DE2235745B2

DE2235745B2 - 2-amino-2',6'-propionoxylidid, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2235745B2
Application number: DE19722235745
Authority: DE
Inventors: Robert N. Auburn; Duce Benjamin R. Westborough; Smith Emil R. Shrewsbury; Byrnes Eugene W. Worcester; Mass. Boyes (V.St.A.)
Original assignee: Astra Pharmaceutical Products Inc
Current assignee: Astra USA Inc
Priority date: 1971-07-28
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1976-08-19
Also published as: NO137500B; NL7210418A; AU476000B2; DD101389A5; CA982148A; HU163818B; FR2147277B1; AT317185B; PL84891B1; AR193748A1; CH574397A5; NO137500C; DE2235745A1; SE399702B; NL176254C; IE36607L; BE786875A; BR7205069D0; DK142843C; FR2147277A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Amino-2'.6'-propionoxylidid, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie dieses enthaltende Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung bei Säugetierea

Seit der Einführung intensiver Beachtung der Herzkranzgefäße wurde immer Nachdruck auf die Behandlung ventrikulärer Extrasystoien und anderer Herzarrhythmien gelegt Es ist kein bekanntes Mittel vollständig zufriedenstellend für eine Langzeitkontrolle Solcher Arrhythmien. Mittel, wie Chinidin, Procainamid, Propranolol und Phenytoin wurden verwendet zeigen aber unerwünschte Nebenwirkungea l-(2'-6'-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan wurde ebenfalls untersucht doch seine Wirkung auf das Zentralnervensystem ist ähnlich jener von Phenytoin (Proceedings of the British Pharmacological Society, 39 [1970], Seite 183 P). Auch das Lokalanästhetikum Lidocain ist ein antiarrhythmisches Mittel das für die intravenöse oder intramuskuläre Verwendung geeignet ist das aber für orale Verabreichung nicht sehr geeignet ist cia es dabei Nebenwirkungen ergibt und da zu geringe Mengen dieser Verbindung in das Blut gehen (siehe B ο y e s et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 12, Nr. 1, Seiten 105 bis 116, besonders Seiten 114 bis 115 [1971]). Wenn Lindocain oral verabreicht wird, tritt ein wesentlicher Wirkungsverlust ein, wahrscheinlich infolge Metabolisierung in der Leber, die die Hauptmenge des Wirkstoffs unmittelbar nach der Resorption aus dem Intestinaltrakt passiert Die so mit Lidocain erhaltenen Blutspiegel bleiben nur verhältnismäßig kurze Zeit erhalten, was somit eine lang dauernde Wirkung ausschließt.

Dagegen ergeben antiarrhythmische Mittel auf der Grundlage von erfindungsgemäßen 2-Amino-2'-,6-propionoxylidid und seiner therapeutisch verträglichen Salze selbst bei oraler Verabreichung einen relativ hohen Wirkstoffspiegel im Blut, der auch relativ lange bestehen bleibt.

2-Amino-2'-.6'-propionoxylidid hat die folgende Strukturformel:

CH₃

CH₃

NHCOCHNH₂
CH₃

misch aus Alkohol und wäßrigem Ammoniak mit gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren in an sich bekannter Weise synthetisiert kann jedoch auch ausgehend von 2-Chlor- oder 2-Iod-2'-.6'-propionoxylidid mit Ammoniak in einer alkoholisch wäßrigen Lösung oder einer alkoholischen Lösung hergestellt werden. Das Ammoniak wird als Gas entweder kontinuierlich oder intermittierend bei niedriger Temperatur eingeleitet Die Reaktionspartner können auf Raumtemperatur oder höheren Temperaturen in einem geschlossenen Kessel gehalten werden. Das Gemisch wird 4 bis 9 Tage gerührt wenn bei Raumtemperatur gearbeitet wird

Wenn das 2-Amino-2'-,6'-propionoxylidid in Form eines therapeutisch verträglichen Salzes erforderlich ist schließt sich die Umsetzung mit einer geeigneten Säure

Es wird vorzugsweise durch Sättigen einer Suspension von 2-Brom-2'-,6'-propionoxylidid in einem Gean.

Der Ausdruck »therapeutisch verträgliches Salz« bedeutet ein Säureadditionssalz, das physiologisch unschädlich ist wenn es in einer Dosierung und mi« einer Häufigkeit verabreicht wird, die für die angegebene therapeutische Verwendung der betreffenden Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze von 2-Amino-2',6'-propionoxylidid sind beispielsweise die Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Bernsteinsäure und Weinsäure, sowie mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure.

Durch das folgende Beispiel wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter erläutert:

Beispiel
Synthese von D.L-2-Amino-2'.6'-propionoxylidid

Eine Suspension von 50 g (0.195 Mol) D,L-2-Brom-2',6'-propionoxylidid in 500 ml 95%igem Alkohol und 400 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak wurde mit gasförmigem Ammoniak bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren gesättigt. Nach 25 Stunden wurde das Gemisch erneut mit Ammoniakgas gesättigt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde insgesamt 116 Stunden fortgesetzt, wonach etwa 95% der Bromverbindung umgesetzt waren. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 80 ml 3 N- Salzsäure aufgenommen. Nach Zugabe von 220 ml Wasser wurde das unlösliche Material abfiltriert, das Filtrat mit 50 ml 7 N NaOH versetzt dreimal mit Methylenchlorid (50 ml + zweimal 25 ml) extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Die Ausbeute an Rückstand betrug 26,8 g (71,4%). Dieser Rückstand war ein farbloses, sich verfestigendes öl und wurde in 200 ml Chloroform aufgelöst.

Xwc Darstellung des Hydrochloride wurde Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion eingeleitet Der erhaltene Niederschlag wurde mit Chloroform gewaschen und getrocknet F. = 246 bis 247,5"C

Berechnet: C 57,8, H 7,49, N 122. Cl 15,5%;
gefunden: C 57,7, H 7,69, N 12£ α 154%.

Infrarotanalyse (KBr-Preßling), Hydrochlorid: Charakteristische Banden bei 2000 -1850 (eine breite Bande mit SchuIter,-NH₃ ^e), 167O(Amid I), 1540 (Amid II), 1386, 1375 (symmetrische Methylgruppen), 760 cm-' (drei benachbarte Wasserstoffatome am Phenylrest).

!n der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestandteil als freie Base oder eines der üblichen therapeutisch verträglichen Salze, wie des Hydrochlorids, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche Kapsel sein kann. Gewöhnlich umfaßt die aktive Substanz 0,1 bis 10Gew.-% des Präparates, beispielsweise in einer wäßrigen Lösung eines löslichen Säureadditionssalzes. In festen Präparaten, d.h. in Tabletten oder Kapseln, kann die Konzentration der Verbindungen nach der Erfindung jedoch auch bis zu 2 00 Gew.-% der Tablette oder Kapsel betragen.

Die Dosierungseinheit für Kapseln kann im Bereich von 100 bis 250 mg sowohl für die Base als auch für Säureadditionssalze sein.

Zur parenteralen Verabreichung durch Injektion umfassen die Präparate nach der Erfindung vorteilhafterweise eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen, therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der aktiven Substanz und enthalten gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz. Die Lösungen können durch Zugabe von Natriumchlorid isotonisch gemacht werden. Die bevorzugte Dosierungseinheit für diese Lösungen liegt auch bei 100 bis 250 mg 2-Amino-2',6'-propionoxyIidid oder der therapeutisch verträglichen Salze hiervon.

2-Amino-2',6'-propionoxylidid wurde an Hunden getestet, und zwar gemäß einer Modifizierung der von

A. S. H a r r i s beschriebenen Methode (vgl. Circulation 1 [1950], 1318-1328). Bei dieser Methode wurden die Hunde anästhesiert das Herz wurde freigelegt und der vorher absteigende Ast der linken Herzkranzarterie wurde in 7wei Stufen abgebunden. Der Thorax wurde geschlossen, und man ließ den Hund sich von der Anästhesie erholen. Während der ersten zwei bis drei Tage nach einer solchen Operation offenbarten Elektrokardiogramme das Vorhandensein ventrikulärer Arrhythmien, und diese Arrhythmien ließen sich durch bekannte antiarrhythmische Mittel unterdrücken (vgl. B.

B. Clark und J. R. Cummings. »Arrhythmias Following Experimental Coronary Occlusion and Their Response to Drugs«, Annals New York Academy of Sciences, 65 [1956], 543 - 551).

Das Ansprechen nichtanästhesierter Hunde auf intravenöse Infusion von Lidocain und 2-Amino-2',6'-Propionoxylidid am ersten Tag nach der Herzkranzarterienabbindung ist nachfolgend in der Tabelle gezeigt. Das Dosierungsschema war das folgende:

1. Stunde: 15 mg/kg,

2. Stunde: 30 mg/kg,

3. Stunde: 60 mg/kg.

Die Infusionen wurden beim ersten Anzeichen einer anderen Toxizität als Emesis abgebrochen.

S Tabelle

	lido cain	2-Amino- 2',6'-propion- oxylidid
Getestete Hunde	2	1
Zahl der Hunde, bei denen antiarrhythmische Wirkung beobachtet wurde	2a)	1
Antiarrhythmische Dosierung (insgesamt mg/kg)	36 55	75
Dauer der antkrrhythmischen Wirkung (Minuten)	5b) 5	71
Toxische Dosierungen (insgesamt mg/kg)	55 70	81
Maximaler Plasmaspiegel (ug/ml)	10 15	c)
Halbwertszeit des Plasma spiegels		c)

a) Das Auftreten abnormer ventrikulärer Schläge nahm auf weniger als 5% der Gesamtschläge ab.

b) Rückkehr von 50% der unterdrückten abnormen ventrikulären Schläge.

c) Noch keine zuverlässige Bestimmungsmethode bekannt. 00 Bedeutet daß die Menge des Mittels im Blutplasma je

Zeiteinheit annähernd konstant bleibt

2-Amino-2',6'-propionoxylidid besitzt überraschenderweise antiarrhythmische Wirkungen, während seine lokalanästhetische Wirkung im Vergleich mit Lidocain, einem bekannten anästhetischen und antiarrhythmischen Mittel, mur sehr schwach ausgeprägt ist Um dies demonstrieren, wurden Lösungen von je 20 mg

2-Amino-2',6'-propionoxylidid und Lidocain in vitro hinsichtlich ihrer Wirkung auf den Ischiasnerv des Frosches miteinander verglichen (vgl. A.Schwartz, »Methods of Pharmacology«, Appleton-Century-Crofts, New York [1970], Kapitel 1). Es wurde gefunden, daß Lidocainlösung das Aktionspotential des Nervs nach 5 Minuten in einem Umfang von 78% des normalen Potentials blockiert während die beanspruchte Verbindung das Wirkungspotential überhaupt nicht blockiert, selbst wenn der Nerv der Lösung 96 Minuten ausgesetzt wurde.

Abweichung von der nach dem Stand der Technik

ss bekannten Regel, daß antiarrhythmische Aktivität und lokalanästhetische Aktivität in enger Beziehung zueinander stehen und daß primäre Amine wesentlich weniger potente Lokalanästhetika sind als die entsprechenden sekundären Amine (vgl. J. R. Di P a 1 m a, Drill's Pharmacology in Medicine, McGraw-Hill Book Co, New York, 3. Auflage [1965J Seiten 136 und 142), zeigt das schwache Lokalanästhetikum 2-Amino-2',6'-propionoxylidid starke antiarrhythmische Eigenschaften, die von langer Dauer sind.

2-Amino-2',6'-propionoxylidid und seine therapeutisch verträglichen Salze erwiesen sich als antiarrhythmisch wirksam, wenn sie Hunden in oralen Dosen von 50 mg/kg bis 100 mg/kg und in einer Gesamtdosis von

75 mg/kg an Mäuse mit einer maximalen oralen Dosis von etwa 380 rag/kg verabreicht wurden, und diese Verbindungen sollten auch wirksam sein, wenn sie Menschen in einer Dosierung von etwa 6 g/Tag oral verabreicht werden.

Die akute Toxizität bei oraler Verabreichung an weiße Mäuse wurde für 2-Amino-2',6'-propionoxylidid und Udocain wie folgt ermittelt (jeweils als Hydrochlorid in mg/kg):

LD₅₀ LDo.1

2-Amino-2',6'-propionoxylidid 529 382

Lidocain 224 154

Claims

Patentansprüche:

L 2-Ammo-2',6'-propionoxylidid und dessen therapeutischverträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung voa 2-Amino-2',6'-propioncxylidid oder dessen therapeutischVertraglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jod-2',6'-propionoxylidid mit Ammoniak in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls durch Umsetzung mit*der entsprechenden Säure in deren Salz überführt
3. Arzneimittel, enthaltend 2-Amino-2',6'-propionoxylidid oder ein thennapeutisch verträgliches Salz hiervon.