DK142843B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-2',6'-propiono-xylidid eller syreadditionssalte heraf. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-2',6'-propiono-xylidid eller syreadditionssalte heraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142843B DK142843B DK365272AA DK365272A DK142843B DK 142843 B DK142843 B DK 142843B DK 365272A A DK365272A A DK 365272AA DK 365272 A DK365272 A DK 365272A DK 142843 B DK142843 B DK 142843B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- compound
- propionoxylidide
- drug
- acid addition
- Prior art date
Links
- BUJAGSGYPOAWEI-UHFFFAOYSA-N tocainide Chemical compound CC(N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BUJAGSGYPOAWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 9
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical class C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 101100130497 Drosophila melanogaster Mical gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100345589 Mus musculus Mical1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001585714 Nola Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(^)
01) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 142843 'OX
DANMARK (si) int.ci.3 c 07 c 103/50 §(21) Ansøgning nr. 3052/72 (22) Indleveret den 24. Jul. 1 gyg (24) Løbedag 24. Jul. 1972 (44) Ansøgningen fremlagt og fremleggeleeeskriftet offentliggjort den 9· f eb. 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <30> Prioritet begeret fra den
28. Jul. 1971, 167031, US
<71> AKTIEBO LAGET HAESSLE, Kaerragatan 5, 431 83 Moelndal, SE.
(72) Opfinder: Robert Nlchol Boyes, 16 Homestead Avenue, Auburn, Worcester,
Mass., US: Benjamin Randall Duce, 10 Belknap Street, Wes thorough, Wor= cester, Mass., US: Emil Richard Smith, 5 Bryant Avenue, Shrewsbury, Worcester, Mass., US: Eugene WllTlam Byrnes, 191 Nola Drive Holden, Worcester, Mass., US.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Kontor for Industriel Eneret v. Svend Scheming.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-2l,6* -propiono-xyli* did eller syreadditionsealte heraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmå-de til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 2-amino-2',6'-propiono-xylidid eller syreadditionssalte heraf, hvilken forbindelse er anvendelig som et antiarrytmisk lægemiddel til 5 pattedyr.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del omhandlede.
Lige siden indføringen af intensiv koronarpleje har man lagt vægt på behandlingen af ventrikulære ekstrasystoler og 10 andre hjertearrytmier. Ingen konventionelle lægemidler er fuldstændigt tilfredsstillende ved langtidskontrol af sådanne arrytmier. Sådanne lægemidler som kinidin, prokainamid, pro- 2 142843 pranolol og difenylhydrantoin (phenytoin (Brit.Pharm.)) har været anvendt, men udviser uønskede bivirkninger. Visse fen-oxyderivater af aminopropan har også været undersøgt, men deres virkning på centralnervesystemet er en lignende som 5 phenytoins. (Proceedings of the British Pharmacological Society, Vol. 39, pp 183P, 1970). Foruden de ovennævnte forbindelser udviser også andre farmaceutiske præparater antiarryt-miske egenskaber. Fx er lokalbedøvelsesmidlet "Xylocain"® (lidokain), hvis kemiske navn er 2-diætylamino-2',6'-aceto-10 xylidid, et antiarrytmisk lægemiddel, der er egnet til intravenøs eller intramuskulær anvendelse (P.I. Parkinson m.fl.,
Brit.Med.J., Vol. 2, pp. 29-30, 1970, og The Merck Index, 8th Ed., Merck & Company Inc., Rahway, New Jersey, 1968, p.
168), men det er ikke effektivt ved oral indgivelse på grund 15 af lav koncentration af lægemidlet i blodet (Eisinger og Hellier, Lancet, 1969, II, 1303 og Boyes m.fl., Clin. Pharmacol. Therap., 12, nr. 1, pp. 105-116, 1971). Når lidokain indgives oralt er der et betydeligt tab af lægemidlet, sandsynligvis på grund af funktionerne i leveren, gennem hvilken det meste 20 af lægemidlet skal passere umiddelbart efter adsorptionen fra tarmsystemet. Varigheden af de lidokainkoncentrationer, der kan opnås i blodet er også temmelig kort, hvorved en langvarig beskyttelse er udelukket.
Det er også kendt at visse 2-aminotetraliner udviser 25 antiarrytmiske egenskaber (D.M. Graeff m.fl., Journal of Medicinal Chemistry, Vol.14, pp. 60-62, 1971).
Fra Archiv der Pharmazie, bind 301 (1968), pp. 780-785, kendes en forbindelse med antiarrytmiske egenskaber, nemlig forbindelsen N-(N-dimetylalanyl)-2,6-dimetylanilin med formlen CH3 -V 9 ^ch, V\_NH-C-CH-N ^ =\ CH, XcH3 CH3 3
Denne forbindelse er strukturelt set den nærmest beslægtede af de kendte forbindelser, hvilket lettest kan illu- 3 142843 streres ved at forbindelsen med den her benyttede terminologi kan betegnes 2-dimetylamino-2',6'-propiono-xylidid, dvs. denne kendte forbindelse adskiller sig kun fra den her omhandlede forbindelse ved de to metylgrupper på 2-aminogruppen.
5 Den ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfin delse fremstillede forbindelse 2-amino-2',6'-propiono-xylidid kan anvendes som antiarrytmisk lægemiddel. Den omhandlede forbindelse og dens terapeutisk acceptable salte giver selv ved oral indgift en forholdsvis høj koncentration af lægemidlet 10 i blodet. Varigheden af denne blodkoncentration er også forholdsvis lang.
Forbindelsen 2-amino-2',6'-propiono-xylidid har den viste strukturelle formel CH3 15 -NHCOCHNH2 ^ CH3
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til syntetisering af den nævnte forbindelse I kan hensigtsmæssigt gennemføres ved at en suspension af 2-brom-26'-propiono-xylidid i en blanding af alkohol og vandig ammoniak mættes med 20 gasformig ammoniak ved stuetemperatur under mekanisk omrøring. Ønskes 2-amino-2',6'-propiono-xylididet i form af et terapeutisk acceptabelt salt kan fremgangsmåden ifølge opfindelsen yderligere omfatte et trin, hvorved den normale baseform, der har den strukturelle formel I, omdannes til det ønskede salt 25 ved omsætning med den pågældende syre.
Udtrykket "terapeutisk acceptabelt salt" kan til dette formål anses som betegnelse for et syreadditionssalt som er fysiologisk uskadeligt når det indgives i en dosis og med et interval (dvs. indgivelseshyppighed), der er effektiv for den 30 angivne terapeutiske anvendelse af moderforbindelsen. Typiske terapeutisk acceptable syreadditionssalte af 2-amino-2',6'-propiono-xylidid omfatter, men er ikke begrænset til, salte med mineralsyrer såsom saltsyre, fosforsyre eller svovlsyre og organiske syrer såsom ravsyre eller vinsyre og sulfonsyrer 35 såsom metansulfonsyre.
4 142843 I klinisk praksis vil de omhandlede forbindelse normalt blive indgivet oralt eller ved injektion.
2-Amino-2',6'-propiono-xylidids evne til at undertrykke cardiale arrytmier har været eftervist i både mus og hunde.
5 Forsøgene på mus udførtes ved en modifikation af den me tode der er beskrevet af J.W. Lawson i "Antiarrhytmic activity of some isoquinoline derivatives determined by rapid screening procedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., Vol. 160, pp. 22-31, 1968. Denne metode er baseret på den iagttagelse, at 10 når en ubedøvet, ubehandlet mus udsættes for kloroformdampe, standser dens åndedræt snart, og på dette tidspunkt viser både en elektro-cardiografisk og en visuel undersøgelse at hjerteventriklerne flimrer. Hvis musen behandles hensigtsmæssigt med kendte antiarrytmiske midler før den udsættes for kloroform, 15 ledsages åndedrætsfejlen ikke af ventrikulær flimren.
Grupper på 10 hunalbinomus af Swiss-stammen (HAM/ICR), hvis vægt var 18-25 qrforbehandledes med en dosis (ca. LD ,, U/ x dvs. den dosis der dræber 1 ud af 1000) af 2-amino-21,6'-pro-piono-xylidid i henholdsvis 10, 20, 40, 80 og/eller 160 minut-20 ter før de anbragtes i et 2000 ml bægerglas, der indeholdt vat og 50 ml kloroform. Umiddelbart efter åndedrættets ophør blev hver mus fjernet fra bægerglasset og dens brystkasse blev åbnet og dens hjerte undersøgtes for tilstedeværelse eller fraværelse af ventrikulær flimren. Den cardiale rytmes beskaffen-25 hed blev derefter fastslået ved elektrocardiogrammer. Hver gang der ikke var tydelig flimren berørtes hjertet med en pincet.
Hjertet blev anset som flimrende hvis der var fine rystebevægelser på ventrikeloverfladen som fortsatte i mindst 5 sekunder efter åbningen af brytshulen eller den mekaniske stimu-30 lering. Ventrikulær flimren ansås som ikke tilstedeværende i de dyr, hvor der var tydelig koordineret ventrikulær aktivitet, når en sådan fremgangsmåde blev fulgt.
Tabel 1 viser den opnåede virkning ved indgift af li-dokain, kinidin, prokainamid og 2-amino-2',6'-propiono-xylidid! 5 142843
Tabel 1
Akut oral toxlcitet og antlfllmmer-virknlnger 1 mus Lægemiddel 24 timer mor- Antal mus i hver gruppe be- talitet (mg/kg) skyttet mod flimren ved LDq ^ LD[-n LDn . (Tid for indgift af lægemiddel ’ før CHCl^-påvirkning) _____ (minutter)_ ____5 10 20 40 80 160
KinidinX 382 348 - - 10/10 9/9 9/9
Prokain", 643 248 0/10 0/10 0/10 - amid xx;
LidokainXx) 224 154 - 9/10 10/10 7/10 0/10 2-Amino-2', 529 382 - - 9/10 9/1010/10 9/10 6'-propiono-xylidid xx)
Antal mus i hver gruppe med ataksi umiddelbart før CHC1 -påvirkning J
(Tid for indgift af lægemidlet før CHCl^-påvirkning) 5 JO 20 4.0 80 160 n·111· min. min, min. min. min.
x)
Kinidin 0/10 2/10+] 9/9+ 1 død 1 død
Prokainamid xx^ 0/10 0/10 0/10 - -
Lidokainxx) - 0/10 9/10 0/10 0/10 - 2-Amino-2',6'-propiono- - - 10/1010/10 8/10 5/10 xylidid xx) x) Som sulfatsalt xx) Som kloridsalt 6 142843
Forbindelsen 2-amino-2',6'-propiono-xylidid blev også afprøvet på hunde ved en modifikation af den metode, der er beskrevet af A.S. Harris i "Delayed Development of Ventricular Ectopic Rhythms Following Experimental Coronary Occlusions”,
Circ. Vol. 1, pp. 1318-1328, 1950. Ved denne metode bedøvedes hundene, hjertet afdækkedes og den forreste nedadgående gren af den venstre kranspulsåre afsnøredes to steder. Brystkassen blev lukket, og man lod hunden vågne op fra bedøvelsen.
Gennem hele perioden på 2-3 dage efter et sådant kirurgisk indgreb, har elektrocardiogrammer vist tilstedeværelsen af ventrikulære arrytmier, og disse arrytmier har vist sig at kunne undertrykkes ved hjælp af kendte antiarrytmiske midler.
(B.B. Clark og J.R. Cummings, "Arrhythmias Following Experimental Coronary Occlusion and Their Response to Drugs", Annals of New York Academy of Sciences, Vol. 65, pp. 543-551, 1956).
For at afprøve den virkning, 2-amino-2',6'-propiono-xylidid har mod disse arrytmier, blev ubedøvede hunde holdt oppe af lærredsremme og behandlet intravenøst eller oralt med lægemidlet. De elektrocardiografiske, cardiovaskulære effekter og andre lægemiddelvirkninger overvågedes. Disse forsøg viste at intravenøse doser giver en tydelig undertrykkelse af de ventrikulære arrytmier uden at være ledsaget af mærkbare bivirkninger. Til andre hunde blev der givet orale doser, som også gav en tydelig undertrykkelse af de ventrikulære arrytmier.
Tabel 2 summerer resultaterne af oral behandling: 7 142843 m tu d d c c c. c a d u ij J]
3j (1)0)0)(1)0)0)(1)(1) · ·3 O CN
L, 73 ¢)11310113)0)0)0)01 o 4-> »<d 4) O' •3 d ddGGGGGG GO &Ϊ1 ,· 0
4J <C ·ι-1 ·Η Ή ·Η ·Μ *r4 ·Η *H M O' W M
__0) Ή Ό CM
O) -- ·Η H O 0) .2 ,^ | 73 i) 4J -o +)
H O' O' M+JOIMC+J
G -M fH Ή O C 3
3, -rf Μ 73 11 ) I I no I i— >0)0)33 W G
0) i—1 (d O Λ ^ -* Λ g -M
4-> 73 > X3 O Λ g +| S
(4_l .—. CM ~ ........ M O 0) 0) M
0)73 (3 0) C -Μ Ό tn O« 0) °
C c n. o m C <0 4J
01(0 o G 73 r- 0 ·2 V ^ !d > .q § « ggggG'-gg >iwa) oo) 73 !fl MM 0) 0) 0) 0) 0) 00 0)11) 73 > c > O' i-iM-U 0101(3)0101(00)0) .-I· O) -M .
0) d 0) 73 ddGGGGGG -M O' “S Λ 6 S'
4_) -ι-l 4-) C ‘Μ ·Η Ή *H *M LO Ή -r4 4-) d Ol tO X
(OG Ή ·Μ "d· · ,. S . , 2 SO m id .-4 73 Ο Ο CM Ε ΙΜ Η m2 η ο JSj« 0)2 to .c > 3 τ3 ο ο —i 4) c ddcddddc μ η i) > ο)ο § S ΰ θ' 0)0)000)0)00)0) ο κη > ·Η
73 p id 0)13) O' t7» O' IT'D) U) 73 144 Xi OiwO
O d 4-) CGGCGGGGO) -H-Md to ΧΊ 73 L/3 -MO) >rl ·Η ·Η ·γΗ ή ·η ή ή η Ή Μ ι-) >0 *Η •Η Ε >, ΕΟΟ'ν.'Μ 73 4-1 -Ξ g id O' <Β Ο O' O' 3 id ------ 0) · Id 4) 2 Ε ο J 4-) Μ θ’ Η Ο <0 *? >, 4) ο ο ddCCdcodcaiiti-MMAlO' ο cm & θ’ 4-> g ΟΟ 0) 00(00 Ο 7) Ή δ 4->·Η Ο i -(-( ο 0'0’0'0'0'·-0’&’ ΙΟ 3 Ο W <44 Ο <—I 1 ο 3 υ μ dGGGGmGG<H μ μ c «μ μ c (44 -Μ Εη -Μ ·γ4 ·Μ ·Μ ·Μ ·ςΤ ·Μ -Μ (0 Ο S « Ο C · O' d -2 O o (3) dPflj^-idEooT) n, 4-1 4Jd (O Η H ^1 4-) .73 Md 0 C -Μ U 30-.-1 04)730 03 mo md o- mxsm (fl«®)i uæ Q. >,4) ·· <D -ri 4-> 3 Xi 4> 1 M f—I (0 CCC C d 73MT3C (MM 3 g·
•g. d o) ooo o (ooG4Joo(dodHdM
0 i-ι o x: 0'D'OiLnO'(N>*‘0'ddE> 730 -h o - o (¾ dddoid (J) G O T30MGE4-) . 4) o<5 O Ή "Μ ‘Μ -Η ι—1 -H i—1 > O1 O G —I -Id O 4-)
CM 04 O _. - Ή 0J r—f (0 -Id W M OP
1 - 4) O H Id M(»i-I*(d d pH O G — ,rl II B , 3 o Od
OdO 4-) X 4-)(d μ ο-Μϋ,-ι O G
Xi -η c o x — -- ajeaio —jtu s >
(B E d 4-1 73— X XX T3MMd Ο Μ B ft O
Ph Id o -M-' O· X XX r-l O « 3 4J »Id O (000
i O' > X x3 d X XX itid^-l M y -id M M
cm -ΗΟ1 θ' -η inininooooM-ippiiM-HffljJmio d 4-)d -H E i σ' μ· >-t σι to m <d ϋ d 3 73 073 144 Ο V ·γ4 Μ w pH r-H θ' Ο Ή > G *- 73 Ο id > idMid 's ss y\ id-UMd dOP-P > o Id > ' ri X 4) O O'—1MO O' 34 ε xi i—i---- (0>id73 τ3 Λ fi -x O' O (oxid MOO +J B 'N. Xi
(0 -Μ -Μ (44 Ο ®4)>χ (Η0)Ε«3 DIN
ο Sid'd— MMCdidOidMEO1
73 4-) 4-) fB · d ft) O O -M M 4-) E
Μ >h pH M d Ο H 73 H ft dO4-)(0 O
o «. Mid 4-) -μ OiiooLninoiooPCidaiOMm ino
P-4 (44 M 4-) 73 E d'-ICNOO,(DiHcn^3S>l73'"d Μ _ O
Id 73 id O d ' *M 1—I Ή -Μ M -C O (0 4) 3 G . I
u C -H Øh *rl MO0 -d·—(04-) o O-H 4) 4->73GMHM3XiOO’ a ----- d 3 Id § &x O' x: 0
m > Id Ο MH d 3 -Η -H
Id o Old > id (44 Ο Ο M i—I (44 34 i—1 l-Η do Id (0 -H 4-) 4-) O·
ox) d ri m d - aidPr-iU-PO-PU
73 g ο m Hi · dd G gg da d .-10730 0)0>o cMjjq c O' -H-HitiMd 0O 0 00 00 0ie(OrM4)d-r-)073olP4) 3 d (0 -4) ι-l 4-) *p4 O'O'O'O'O’d'O'O'S Id 4-) -p4 --4 '—1 d d4) -d -Μ M 3 x: 73 E dddddGdGM(44(M(BMMX3(C · ·Η 3
a id Id (44 d ^ -P4 -p4 -Μ -r4 -Μ -Μ -p4 ·Μ O (0 d (0 S (44 M 6 C
oio s ft id μ daJ73d04-)d-r4
73-Q 30) OU)d4JO OG
o 1-4 _]__________ CHC Ή « m) O'
SO, (44-p4idiB73M073O
•so τ3· id73(n®>0'd'
73 dM LOOOinOOUdlCl (34)- 4)M<440 lO>OI
o O' 3d i-HCNxrHCN'JCNCNOOO’XPMQ)
X3 -p4 X CMCM (N CNCil (NCM Π1 Ο > H (O S73 4JX3 (NOTS
3 . 73 -CO30)(44dO X O
o d 0)0)(441 TldQM · > old Μ O -HldMOPOMO)
Qj old > >G 0(X3 0 (O (0 · 4-) d E to
(0 -MO OirH 4J > O d 4) X
O' t—I *M 4) (0 >it4 (Md 07303 0O\ cp Id O’ DCE-iWM^-IOMddOO' -hqiM ^i(o>; η X3 λ ·<« ·μ O CM ε d(0O 3-p4 \ Ido OO O o — — — — X) (0 G 73
-^dtfl β (I M O' M(T) OLD Ο Ο X X X + M 3 H d X O
34 Id 0 30UG O p-lr-t CM ro XX OXiPOP-MO
-r4MP « 73 33 "" XD(nftcoa3i44r-4 > x: ~ __ 142843 8
Virkningen af intravenøs infusion af lidokain og 2-amino-2',6'-propiono-xylidid i ubedøvede hunde på den første dag efter afsnøring af kranspulsåren ses i den nedenfor viste tabel 3. Doseringsplanen var: 1. time: 15 mg/kg/time; 2. time: 30 mg/ 5 kg/time; 3. time: 60 mg/kg/time. Infusionerne blev afbrudt ved det første tegn på toxicitet ud over opkastninger.
Tabel 3
Afprøvet forbindelse
Lidokain 2-Amino-2',6 *-propiono-__________xy lidid_ 10 Antal afprøvede hunde 2 1
Antal hunde, hvor der sås 2 1 antiarrytmisk virkning x'
Antiarrytmiske doser (ku- 36 & 55 75 muleret (mg/kg))
Varighed af antiarryt-, 5 & 5 71 misk virkning (min.)x
Toxisk dosis (kumule- 55 & 70 81 ret, mg/kg) 15 Maksimal lægemiddelkon- 10 & 15 - centration i plasma _pg/ml
Omtrentlig plasma t'2 xxx^ oo & oo x) Hyppigheden af unormale ventrikulære slag faldet til under 5% af det samlede antal slag.
xx) Tilbagevenden af 50% af de undertrykkede unormale ventrikulære slag.
j.
xxx) t2 betyder halveringstiden for det indgivne lægemiddel .
20 CO betyder at koncentrationen af lægemidlet i blodplasmaet forbliver nogenlunde konstant pr. tidsenhed.
Der blev udført afsnøring i nærheden af den distale rand af det venstre aurikelvedhæng. Et dobbelt ligatur skubbedes under den frigjorte pulsåre og blev skåret således at man fik to ligaturer på det samme sted på pulsåren. Det første blev 25 trukket stramt rundt om pulsåren med en 20 gauge nål, der blev lukket. Efter 30 minutter blev det andet ligatur strammet, så pulsåren lukkedes.
9 1Λ28Λ3
Forbindelsen 2-amino-2',6'-propiono-xylidid udviser uventede antiarrytmiske virkninger. Den har en meget svag lokalan-aestetisk virkning sammenlignet med lidokain, der er et kendt anæstetisk og antiarrytmisk lægemiddel. Til eftervisning af 5 dette sammenlignedes virkningen på en frøs ischiasnerve af opløsninger på 20 ml af 2-amino-261-propiono-xylidid og lidokain in vitro i overensstemmelse med den metode, der angives af Camougis og Takman, i "Nerve and Nervemuscle Preparations (As Applied to Local Anaesthetics)", Kapitel 1 i Methods of 10 Pharmacology, A. Schwartz ed., Appleton-Century Crofts, New York 1970. Det viste sig at lidokainopløsningen efter 5 minutter blokerer hoftenervens aktionspotentiale i et omfang på 78% af det normale potentiale, mens den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse overhovedet ikke bloke-15 rer aktionspotentialet selv efter 96 minutters påvirkning af hoftenerven med opløsningen.
Til trods for den almene velunderbyggede hidtidige lære om at antiarrytmisk virkning og lokalbedøvende virkning er nært forbundne og at primære aminer er meget svagere lokalbedøvel-20 sesmidler end de tilsvarende sekundære aminer, udviser det svage lokalbedøvelsesmiddel, 2-amino-21,6'-propiono-xylidid, kraftige antiarrytmiske egenskaber som er af lang virkningsvarighed. A.P. Truant og B. Takman, "Local Anesthetics", Drills, Pharmacology and Medicine, J.R. DiPalma, ed., McGraw-Hill 25 Book Co., New York, N.Y., 1965 og F.F. Doerge, "Local Anesthetic Agents", Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5th Ed., ved C.O. Wilson m.fl., Lippincott, Philadelphia, Pa,, pp. 597-598, 1966.
Der er foretaget en sammenligning mellem den tidligere 30 nævnte kendte forbindelse N-(N-dimetylalanyl)-2,6-dimetyl-anilin (A) og 2-amino-2',6'-propiono-xylidid (B). Ved denne sammenligning undersøgtes forbindelsernes beskyttende virkning mod kloroformfremkaldt hjerteflimmer hos mus ifølge den metode, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med de i tabel 1 viste 35 resultater. Resultaterne fremgår af tabel 4.
10 142843
Tabel 4
Akut oral toxicitet og anti-flimmereffekt hos mus /-CH3 0 CH, .»1
II I 3 /R
\=/ \h2 \ch3 24 timers Andelen af mus som beskyttedes mod mortalitet flimren ved LDo,l (Tid fra prøveforbindelsen indgives ____før dyrene udsættes for kloroform) 1 2 5 R R LD__ LD_ , 5 min. 10 min. 20 min. 40 min. 80 min.
5U U, 1 CH3 CH3 315 61 20% 0% 20% Η H 529 382 - 90% 90% 100% ;_ _ III ________
Det fremgår af tabellen at forbindelse A har en meget svag beskyttende virkning samtidig med at den er mere toxisk 10 end forbindelse B. Forbindelse B har en tydeligt større beskyttende virkning som desuden er af betydeligt længere varighed.
Disse resultater underbygges af en sammenligning af den farmakologiske halveringstid beregnet på blodkoncentrationer-15 ne efter oral indgift af de to forbindelser hos hunde.
halveringstid (middelværdi af to bestemmelser_ forbindelse A 2 4/10 timer forbindelse B 4 7/10 timer
Det fremgår tydeligt af de ovenfor viste forsøgsresul-20 tater, at den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse B har en særlig fordelagtig virkning i forhold til den kendte og strukturelt nært beslægtede forbindelse A.
11 142843
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen syntetiseres 2-amino-2',6'-propiono-xylidid ved omsætning af det tilsvarende 2-klor-, 2-brom- eller 2-jod-2',6'-propiono-xylidid med ammoniak i alkoholisk/vandig opløsning eller alkoholisk opløsning.
5 Ammoniakken tilsættes som gas enten kontinuert eller med mellemrum ved lav temperatur. En blanding af ammoniumhydroxyd, alkohol og gasformigt ammoniak kan også anvendes. Reaktanterne kan holdes på stuetemperatur eller højere temperaturer i en lukket beholder. Hvis der anvendes stuetemperatur omrøres 10 blandingen i 4-9 dage.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i følgende eksempel:
Eksempel 2-Amino-21,61-propiono-xylidid 15 Forbindelsen 2-amino-2',6'-propiono-xylidid syntetise redes ved at en suspension af 50 g (0,195 mol) 2-brom-2',6'-propiono-xylidid i en blanding af 500 ml 95%'s alkohol og 400 ml koncentreret ammoniakvand mættedes med gasformigt ammoniak ved stuetemperatur. Mætningen udførtes under mekanisk om-20 røring. Efter 25 timer mættedes blandingen atter med ammoniakgas. Omrøringen ved stuetemperatur fortsattes i en samlet periode på 116 timer, og på dette tidspunkt blev der udtaget en prøve. Gaskromatografisk analyse viste at ca. 95% af bromforbindelsen var blevet omdannet til det ønskede produkt. Opløs-25 ningsmidlerne afdampedes i vakuum og remanensen optoges i 80 ml 3M saltsyre. Efter tilsætning af 220 ml vand filtreredes det uopløselige materiale fra og vaskedes med 100 ml vand, hvorpå det tørredes. Det uopløselige materiale vejede 9,5 g og var hovedsageligt uomsat bromforbindelse. Filtratet omsattes med 30 50 ml 7M NaOH, ekstraheredes 3 gange med metylenklorid (50 ml + 2 x 25 ml) og tørredes over kaliumkarbonat, hvorpå det inddampedes. Udbyttet af remanensen var 26,8 g svarende til 71,4% af det teoretiske udbytte. Denne remanens var en farveløs størknende olie som opløstes i 200 ml kloroform. Hydrogenklorid 35 bobledes igennem indtil en prøve af opløsningen viste sur reaktion på vådt indikatorpapir. Der vandtes et bundfald som opsamledes ved filtrering. Det vaskedes med kloroform og tørredes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16703171A | 1971-07-28 | 1971-07-28 | |
| US16703171 | 1971-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142843B true DK142843B (da) | 1981-02-09 |
| DK142843C DK142843C (da) | 1981-08-31 |
Family
ID=22605664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK365272AA DK142843B (da) | 1971-07-28 | 1972-07-24 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-2',6'-propiono-xylidid eller syreadditionssalte heraf. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS565220B1 (da) |
| AR (1) | AR193748A1 (da) |
| AT (1) | AT317185B (da) |
| AU (1) | AU476000B2 (da) |
| BE (1) | BE786875A (da) |
| BR (1) | BR7205069D0 (da) |
| CA (1) | CA982148A (da) |
| CH (1) | CH574397A5 (da) |
| CS (1) | CS171171B2 (da) |
| DD (1) | DD101389A5 (da) |
| DK (1) | DK142843B (da) |
| ES (1) | ES404739A1 (da) |
| FI (1) | FI55492C (da) |
| FR (1) | FR2147277B1 (da) |
| GB (1) | GB1374367A (da) |
| HU (1) | HU163818B (da) |
| IE (1) | IE36607B1 (da) |
| NL (1) | NL176254C (da) |
| NO (1) | NO137500C (da) |
| PL (1) | PL84891B1 (da) |
| SE (1) | SE399702B (da) |
| SU (1) | SU441704A3 (da) |
| ZA (1) | ZA724512B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57182525U (da) * | 1981-05-15 | 1982-11-19 | ||
| JPH01128053U (da) * | 1988-02-24 | 1989-08-31 | ||
| JP2514855B2 (ja) * | 1990-08-08 | 1996-07-10 | キッセイ薬品工業株式会社 | 光学活性なアラニンアニリド誘導体の酸付加塩 |
| GB2267709A (en) * | 1992-06-11 | 1993-12-15 | Merck & Co Inc | Novel process for the preparation of alpha-aminoacylanilides |
| EP3485881B1 (en) | 2009-07-10 | 2024-03-13 | President and Fellows of Harvard College | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents |
| DE102012210082A1 (de) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Hilti Aktiengesellschaft | Werkzeugmaschine und Steuerungsverfahren |
| MX2018001447A (es) | 2015-08-03 | 2019-02-21 | Harvard College | Bloqueadores de canal de ion cargado y metodos para su uso. |
| WO2020185881A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10927096B2 (en) | 2019-03-11 | 2021-02-23 | Nocion Therapeutics, Inc. | Ester substituted ion channel blockers and methods for use |
| JP2022527438A (ja) | 2019-03-11 | 2022-06-02 | ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 |
| US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10786485B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-29 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| WO2021091586A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| JP2023500891A (ja) | 2019-11-06 | 2023-01-11 | ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 |
| US11332446B2 (en) | 2020-03-11 | 2022-05-17 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
-
0
- BE BE786875D patent/BE786875A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-06-30 ZA ZA724512A patent/ZA724512B/xx unknown
- 1972-07-04 SE SE7208768A patent/SE399702B/xx unknown
- 1972-07-04 CS CS4729A patent/CS171171B2/cs unknown
- 1972-07-07 FI FI1945/72A patent/FI55492C/fi active
- 1972-07-11 ES ES404739A patent/ES404739A1/es not_active Expired
- 1972-07-17 CA CA147,247A patent/CA982148A/en not_active Expired
- 1972-07-19 CH CH1080572A patent/CH574397A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-20 SU SU1812965A patent/SU441704A3/ru active
- 1972-07-20 GB GB3548172A patent/GB1374367A/en not_active Expired
- 1972-07-24 DK DK365272AA patent/DK142843B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-07-24 AU AU44886/72A patent/AU476000B2/en not_active Expired
- 1972-07-25 NO NO2662/72A patent/NO137500C/no unknown
- 1972-07-25 AR AR243250A patent/AR193748A1/es active
- 1972-07-26 PL PL1972156947A patent/PL84891B1/pl unknown
- 1972-07-27 IE IE1058/72A patent/IE36607B1/xx unknown
- 1972-07-27 HU HUAA709A patent/HU163818B/hu unknown
- 1972-07-27 FR FR7227161A patent/FR2147277B1/fr not_active Expired
- 1972-07-27 DD DD164729A patent/DD101389A5/xx unknown
- 1972-07-28 JP JP7518072A patent/JPS565220B1/ja active Pending
- 1972-07-28 AT AT650472A patent/AT317185B/de active
- 1972-07-28 NL NLAANVRAGE7210418,A patent/NL176254C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 BR BR5069/72A patent/BR7205069D0/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO137500B (no) | 1977-11-28 |
| NL7210418A (da) | 1973-01-30 |
| AU476000B2 (en) | 1976-09-09 |
| DD101389A5 (da) | 1973-11-05 |
| CA982148A (en) | 1976-01-20 |
| HU163818B (da) | 1973-11-28 |
| FR2147277B1 (da) | 1976-04-16 |
| AT317185B (de) | 1974-08-12 |
| PL84891B1 (en) | 1976-04-30 |
| AR193748A1 (es) | 1973-05-22 |
| CH574397A5 (da) | 1976-04-15 |
| NO137500C (no) | 1978-03-08 |
| DE2235745A1 (de) | 1973-02-22 |
| SE399702B (sv) | 1978-02-27 |
| NL176254C (nl) | 1985-03-18 |
| IE36607L (en) | 1973-01-28 |
| BE786875A (fr) | 1973-01-29 |
| BR7205069D0 (pt) | 1973-07-17 |
| DK142843C (da) | 1981-08-31 |
| FR2147277A1 (da) | 1973-03-09 |
| ZA724512B (en) | 1973-08-29 |
| IE36607B1 (en) | 1976-12-08 |
| SU441704A3 (ru) | 1974-08-30 |
| JPS565220B1 (da) | 1981-02-04 |
| ES404739A1 (es) | 1975-07-16 |
| GB1374367A (en) | 1974-11-20 |
| AU4488672A (en) | 1974-01-31 |
| FI55492B (fi) | 1979-04-30 |
| CS171171B2 (da) | 1976-10-29 |
| NL176254B (nl) | 1984-10-16 |
| FI55492C (fi) | 1979-08-10 |
| DE2235745B2 (de) | 1976-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK142843B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-2',6'-propiono-xylidid eller syreadditionssalte heraf. | |
| JP4112015B2 (ja) | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 | |
| NO148583B (no) | Kohesive, bare til seg selv og ikke til fremmedlegemer klebende bind for fremstilling av fikseringsbandasjer, og fremgangsmaate til fremstilling av slike bind | |
| HU218766B (hu) | Neuromuszkuláris blokkoló hatású izokinolin-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| RU94046141A (ru) | Замещенные производные /арилалкоксибензил/ аминопропанамида, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| JPH06157465A (ja) | 窒素架橋テトラヒドロイソキノリン | |
| US3726980A (en) | Pharmaceutical preparations containing anilides of quinuclidine-2-and quinuc lidine-3-carboxylic acid and methods for using them | |
| NO137752B (no) | Analogifremgangsm}ter til fremstilling av forbindelser med antiarrytmisk virkning | |
| DK150475B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af phenylbutylaminer | |
| US4218477A (en) | Primary aminoacylanilides, methods of making the same and use as antiarrhythmic drugs | |
| DE69006338T2 (de) | Neue Derivate substituierter Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten. | |
| DE2924880A1 (de) | 2-aminooctahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| US4237068A (en) | Primary aminoacylanilides | |
| JPS63500796A (ja) | アミノシクロアルキルアミドの抗不整脈剤用途 | |
| DE3781783T2 (de) | N-alkyl-derivate von 2-amino-6,7-dimethoxytetralin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit antihypertensiver wirkung. | |
| CN112939896A (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
| JPS5838283A (ja) | ビンカミン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする脳塞栓症治療剤 | |
| US4855497A (en) | Novel diamine derivatives | |
| HUT72634A (en) | Process for preparing new compounds and pharmaceutical compositions for containing diamines | |
| US3868463A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| US3067240A (en) | New dicarbamate and process of preparing same | |
| DE2618936B2 (de) | N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US4474707A (en) | N-3-Propenylaminopropyl-N'-phenylureas | |
| US4259354A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| DE2840747C2 (de) | N,N'-bis(Phenylcarbamoylmethyl)amidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |