DK150475B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af phenylbutylaminer - Google Patents

Description

150475 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte kvaternære ammoniumsalte af phenylbutylaminer med den i krav l's indledning angivne almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejen-5 dommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling af hjertearytmi, og de bevirker en forøgelse af hjertemuskulaturens aktionspotentiale.

På trods af den omfattende forskning, som har været viet 10 hjertesygdomme, og på trods af den relativt store mængde medikamenter, der er udviklet til behandling heraf, forbliver dødeligheden som følge af karsygdomme i hjertet alarmerende høj. Man ved, at nedbrydningen af karrene i hjertet begynder på et tidligt tidspunkt af livet og for-15 stærkes livet igennem. Det har været nævnt, at omkring halvdelen af befolkningen i halvtredsårsalderen har omkring 50% tillukning af mindst en hjertearterie, mens mindre end omkring 20% har helt åbne arterier på dette alderstrin (Rissanen, Advan. Cardiol., 4, 99 (1970)).

20 Virkemåden af en række antiarytmiske midler tilskrives generelt deres indvirkning på de elektrofysiologiske forhold i hjertemuskulaturen og dennes ledningsvæv. Den elektriske potentialeforskel, som findes i hjertemuskulaturen, optræder på grund af de forskelle i ionkoncentration, som 25 forekommer på de to sider af membranen i hjertecellen, i-det denne membran er selektivt permeabel over for forskellige ioner, som passerer igennem porer eller kanaler. Når hjertemuskulaturen er i hvile, er dens indre negativt ladet på grund af en høj intracellulær koncentration af 30 ikke-diffuserbare store anioner. Under aktionspotentialet bliver det indre af hjertemuskulaturen positivt ladet i forhold til det ydre på grund af en pludselig stigning i permeabiliteten af natriumioner, hvilket resulterer i indstrømning af positive ladninger. Indtil der sker en gen-35 polarisering af vævet, er membranerne totalt uigennem- 2 150475 trængelige for passage for yderligere natriumioner. Perioden, hvori membranerne er uigennemtrængelige, er temmelig lang, idet en genpolarisaring tager omkring 100 gange længere tid end en depolarisering. Ethvert medikament, som 5 forkorter varigheden af hjertets aktionspotentiale, vil således nødvendigvis forkorte den periode, hvori membranerne er uigennemtrængelige, og således forøge muligheden for at genvinde en stabil hjerterytme under visse unormale betingelser. Perioden, under hvilken membranerne er u-10 igennemtrængelige for ioner, vil naturligvis blive forlænget, hvis genpolariseringen forsinkes.

En række medikamenter har været anvendt til behandling af rytmeforstyrrelser. Quinidin, procainamid og lidocain hører til de bedst kendte og hyppigst anvendte midler. Alle 15 sådanne midler virker primært ved, at de direkte indvirker på membranens ledningsevne, således at passagen af forskellige ioner forøges eller formindskes. For nylig har en række kvaternære ammoniumsalte vist sig at være nyttige til behandling af arytmi. Til sådanne salte hører en 20 forbindelse, der benævnes bretylium (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 038 004). Bretylium er et salt af o-brom-benzyl)ethyldimethylammonium-kationen. Forbindelsen har vist sig at være effektiv til behandling af forstyrrelser i den ventrikulære rytme, som ikke med held har kunnet be-25 handles med andre, mere almindelige medikamenter (se Morgan et al., J. Pharm. Sci. 6f5 467 (1976)). Uheldigvis bevirker denne forbindelse mange skadelige bivirkninger, herunder sympatomimetiske og sympatolytiske virkninger.

En række forskere er for nylig begyndt at interessere sig 30 for udvikling af kvaternære ammoniumforbindelser, som er virksomme anti-arytmiske og anti-fibrillatoriske midler, som ikke giver bivirkninger på det autonome nervesystem (se specielt Lucchesi et al., "Pharmacological Modification of Arrhythmias After Experimentally Induced Acute 3 150475

Myocardial Infarction", American Heart Association Monograph No. 47, December, 1975). Det kvaternære dimethyl-ammoniumsalt af propranolol har udvist en nyttig anti-arytmisk virkning over for en række eksperimentelt frem-5 kaldte hjerte-arytmier (Schuster et al., J. Pharmacol.

Exp.Ther. 184, 213 (1973) og Kniffen et al., J. Pharmacol.

Exp.Ther. 187, 260 (1973)).

Dén foreliggende opfindelse omhandler en række phenylal-kylammoniumsalte, som er særdeles virksomme med hensyn 10 til at forlænge varigheden af hjertets aktionspotentiale. Forbindelserne kan således forlænge den periode, hvori hjertemuskulaturens og ledningsvævets membraner er uigennemtrængelige, og de kan derfor benyttes til at formindske hjertets sårbarhed overfor tilbagevendende arytmi.

15 Opfindelsen omhandler specifikt og kraftigt anti-arytmisk virkende forbindelser, som er nyttige ved forebyggelse af ventrikel-flimren og andre tilbagevendende arytmier ved selektivt at forlænge aktionspotentialet og dermed uigennemtrængeligheden af hjertevævet.

20 Den formindskelse i stigningshastigheden af aktionspotentialet, som fremkaldes af mange af de hyppigst anvendte cardiovaskulære medikamenter, bevirker en nedsættelse af ledningsevnen i det intakte hjerte. Denne indvirkning, sammenholdt med den forkortede periode for uigennemtrængelig-25 hed, kan disponere hjertet for en række tilbagevendende arytmier, der omfatter ventrikel-flimren og nervøst hjerte, de mest alvorlige former for arytmi.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særligt effektive derved, at de forlænger 30 såvel aktionspotentialet som perioden af uigennemtrængelighed i hjertevævet. Dertil kommer, at forbindelserne er selektive i deres virkning på en sådan måde, at de ikke 4 150475 bevirker nogen hæmning af aktionspotentialets stigningshastighed ved koncentrationer, hvor uigennemtrængeligheden forlænges. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er derfor nyttige ved behandling og forebyggelse af en 5 række forskellige arytmier, der som basis har enkelte eller sammensatte tilbagevendende rytmer. Forbindelserne kan typisk anvendes ved behandling af arytmier såsom nervøst hjerte, ventrikel-flimren, ventrikulær præ-ekscita-tion, atrie-flimren og supraventrikulær tachycardia.

10 Fra Brit. J. Pharmacol. 37, 555-565 og 577-583 (1969) og fra USA patentskrift nr. 4 001 433 kendes forbindelser af den omhandlede art, hvorom det vides, at de har nyttig an-ti-arytmisk virkning. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har imidlertid en anti-arytmisk virkning på hjer-15 tet, som er uventet meget større end virkningen af de forbindelser, der er omtalt i den ovennævnte artikel fra Brit.

J. Pharmacol. Det nævnte USA patentskrift nr. 4 001 433 omtaler kvaternære monophenylalkylammoniumsalte med anti-arytmisk virkning. Forbindelserne er benzylammonium-deri-20 vater, idet alkyl-kæden, der adskiller phenylgruppen og det kvaternære N-atom, kun kan være methylen og dermed kun indeholde ét C-atom. I de omhandlede forbindelser er phenylgruppen og det kvaternære N-atom derimod altid adskilt af fire C-atomer, og det har vist sig, at netop længden 25 af alkylen-kæden er af afgørende betydning for den biologiske aktivitet. De omhandlede forbindelser med 4 C-atomer i alkylenkæden er således væsentligt mere virksomme end de fra ovennævnte USA patentskrift kendte forbindelser.

3 30 I forbindelserne med formel (I) betegner R en alkylgrup-pe med 1 til 4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-pro-pyl, n-butyl eller isopropyl. betegner en alkylgruppe med 1 til 8 carbonatomer. Sådanne alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopentyl, 2-methyl- 5 150475 butyl, 2-methylpentyl, 1-ethylpentyl, n-heptyl, n-octyl, isooctyl og lignende. R betegner en alkylgruppe med 6 til 10 carbonatomer, såsom isohexyl, 2-ethylheptyl, n-heptyl, 3-methylheptyl, 1,2-dimethylheptyl, 1,2-dimethyl-5 octyl, 1,1-dimethylheptyl, n-nonyl eller n-decyl.

R® er valgt blandt hydrogen, hydroxy, halogen, alkoxy med 1 til 3 carbonatomer, nitro og alkyl med 1 til 3 carbonatomer. Typiske halogengrupper er fluor, chlor og brom. Eksempler på alkoxygrupper med 1 til 3 carbonato-10 mer omfatter methoxy, ethoxy, isopropoxy, Alkylgrupper med 1 til 3 carbonatomer omfattér methyl, ethyl og n-propyl.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kvaternære ammoniumsalte, og som sådanne 15 kræver de en anion, der i formel (I) er angivet ved X.

Enhver egnet anion, der kan forene sig med ammonium-kationen til dannelse af et terapeutisk acceptabelt salt, kan anvendes. Som eksempler på almindeligvis anvendte anioner kan nævnes chlorid, bromid, sulfonat, p-toluen-20 sulfonat, methansulfonat, p-bromphenylsulfonat, phosphat, carbonat, oxalat, succinat, citrat, benzoat og acetat.

En foretrukken og hyppigt anvendt anion er bromid.

De omhandlede phenylbutylammoniumsalte fremstilles ved en i sig selv kendt fremgangsmåde. Normalt omsætter man 25 på simpel måde en N,N-dialkyl-4-phenylbutylamin med omkring en ækvimolær mængde eller et overskud af et alky-leringsmiddel såsom et alkylhalogenid, et alkylsulfat. eller et alkyltosylat. Nærmere bestemt kan man omsætte en butylamin med formlen 6 150475 jQ^<ch2>4~\4 5 med et alkyleringsmiddel med formlen. R -X i et opløsningsmiddel såsom diethylether. De kvaternære ammoniumsalte fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen eksisterer karakteristisk som udpræget krystallinske, hvide 5 faste stoffer. Når en tertiær amin og et alkyleringsmiddel bringes til at reagere som beskrevet ovenfor, vil det herved dannede salt almindeligvis udfælde af opløsningen og kan derfor let opsamles ved filtrering. Saltet kan om ønsket renses yderligere ved velkendte metoder, 10 f.eks. omkrystallisation ved anvendelse af velkendte organiske opløsningsmidler, såsom ethylacetat, acetone, methanol eller benzen.

Alternativt kan man omsætte en tertiær amin med et phe-nylbutylderivat, som indeholder en velegnet fraspalte-15 lig gruppe i 1-stillingen. sådanne egnede fraspaltelige grupper er velkendte for fagmanden og omfatter grupper som chlor, brom, methansulfonyl, p-toluensulfonyl og azid. Fremstillingen af de omhandlede forbindelser ifølge dénne sidstnævnte metode sker ved at omsætte en ter-20 tiær amin såsom methylethyl-n-octylamin med omkring en ækvimolær mængde af et phenylbutyl-derivat såsom 4—(4— methoxyphényl)butylbromid. En sådan kondensation gennemføres generelt i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom diethylether eller benzen, eller man kan om ønsket 25 gennemføre reaktionen uden tilstedeværelse af opløsningsmiddel. Kondensationen vil typisk være i det væsentlige fuldstændig inden for mellem 1 og 10 dage, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca. 50 °C og ca.

7 150475 200 °C. Produktet, et kvaternært ammoniumsalt, er normalt krystallinsk og kan udvindes ved filtrering og derefter om ønsket omkrystalliseres.

En foretrukken gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen 5 er sådanne phenylbutylammoniumsalte, hvori en af alkyl-substituenterne på ammoniumgruppens nitrogenatom er en lavere alkylgruppe såsom, methyl eller ethyl. Sådanne forbindelser fremstilles hensigtsmæssigt ved en simpel tilsætning af den valgte tertiære amin til en opløsning, 10 som er mættet med et methyl- eller ethylalkyleringsmid-del, såsom et halogenid. F.eks. kan opløsningsmidler, såsom diethylether, diisopropylether, ethylacetat, ace-tonitril og lignende, let mættes med et alkyleringsmiddel, såsom methylbromid eller ethylchlorid. Når en ter-15 tiær amin sættes til en sådan opløsning, sker kvaterni-seringen normalt meget hurtigt, hvorved det tilsvarende salt udfældes som et fast stof. Et phenylbutylammonium- g salt, hvori R betegner hydroxy, kan fremstilles ud fra g et phenylbutylammoniumsalt, hvori R betegner methoxy, 20 ved at danne det kvaternære ammoniumhydroxid og behandle dette med hydrogenbromidsyre i nærværelse af iseddike.

Anionen, som er bundet til den kationiske kvaternære ammoniumdel af saltene fremstillet ifølge opfindelsen, er i formel (I) defineret ved X . Det bemærkes, at arten af 25 anioner til dannelse af salte ifølge opfindelsen ikke er kritisk, så længe saltet som helhed er farmakologisk ac-ceptebelt, og så længde den anioniske del af saltet ikke tilfører uønskede kvaliteter til saltet som helhed. Særligt foretrukne anioner er halogeniderne, og når et halo-30 genid såsom chlorid eller bromid udgør anion-delen af saltet, kan dette halogenid, hvis det ønskes, udskiftes med en anden anion. En sådan udskiftning kan enten foregå direkte med metatese, dvs. ved dobbelt dekomponering, enten i opløsning eller ved anvendelse af en ionbytter- 8 150475 harpiks, eller udskiftningen.kan alternativt ske ved omdannelse af det kvaternære salt til det tilsvarende hydroxid, efterfulgt af en neutralisation af hydroxidet gennem reaktion med en passende syre. F.eks. kan et kva-5 ternært ammoniumhalogenid omsættes med vandigt sølvoxid.

Ved at omsætte hydroxidet med en syre, såsom methansul-fonsyre, myresyre, smørsyre eller salpetersyre, opnår man det kvaternære ammoniumsalt med en anion, der svarer til den anvendte syre.

10 Udgangsmaterialerne, som kræves til syntese af saltene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er for størstedelens vedkommende velkendte forbindelser eller forbindelser, der let kan fremstilles ved velkendte procedurer. En foretrukken procedure til fremstilling af kva-15 ternære ammoniumsalte betår, som beskrevet ovenfor, i at omsætte en tertiær amin med et alkyleringsmiddel. De nødvendige tertiære aminer kan fremstilles ved en række forskellige metoder. F.eks. kan man omsætte et phenylbu-tylhalogenid med en primær amin, såsom n-octylamin eller 20 isopentylamin, til opnåelse af den tilsvarende sekundære amin. Denne sekundære amin kan derefter omsættes med et alkyleringsmiddel til opnåelse af den tilsvarende tertiære amin. Når man ønsker en tertiær amin, hvori en af alkylgrupperne er methyl, kan man anvende en særlig be-25 kvem fremstillingsmetode, der består i at omsætte den valgte primære eller sekundære amin med formaldehyd og myresyre. Primære og sekundære aminer kan let fremstilles ved reduktion af et egnet phenylalkylamid. Reduktion af et amid, såsom N-n-heptyl-4-(3-nitrophenyl)-butyramid, 30 giver f.eks. den tilsvarende N-n-heptyl-4-(3-nitrophenyl)-butylamin. Ved at omsætte sidstnævnte forbindelse med formaldehyd og myresyre opnås N-methyl-N-n-heptyl-4-(3-nitrophenyl)butylamin.

9 150475

De omhandlede forbindelser er, som allerede nævnt, nyttige ved behandling og forebyggelse af forskellige former for tilbagevendende hjerte-arytmi, og forbindelserne har speciel betydning på grund af deres store selektive evne til at forlænge varigheden af hjertevævets aktionspotentiale. I overensstemmelse hermed er de omhandlede forbindelser nyttige til behandling af arytmi derved, at de nedsætter hjertets sårbarhed over for rytmeuregelmæssigheder og ventrikel-flimren ved at forlænge perioden for den elektriske systole. Aktiviteten af de omhandlede forbindelser er analyseret ved anvendelse af en elektrofysiologisk standardteknik til måling af hvilepotentialet, amplituden af aktionspotentialet, varighed, stigningshastighed og effektive tidsperioder for uigennemtrængelighed af normale Purkinje-fibre hos hunde sammensmeltet in vitro med Ringers opløsning ved 35 °C og stimuleret ved 1 Hz.

F.eks. bevirkede N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphe- nyl)butylammoniumbromid, i en molær koncentration på 2 x —8 10 , en 20% forlængelse af aktionspotentialets varighed i Purkinje-fibre, som blev holdt ved en konstant frekvens på 1 Hz.

Foruden de ovenfor beskrevne in vitro forsøg er forbindelserne ifølge opfindelsen også undersøgt på intakte hunde. I et typisk eksperiment blev hundene underkastet elektrisk induceret ventrikel-flimren, og der observeredes en betydelig formindskelse i hjertets sårbarhed over for flimren, når hundene forud for den inducerede flimren var indgivet doser på mellem 0,l^umol/kg legemsvægtog omkring 50^umol/kg legemsvægt af en af de omhandlede forbindelser. Forbindelserne har endvidere vist sig at kunne omdanne nervøse uregelmæssigheder, ventrikel-flimren eller hurtig tachycardia til en normal sinus-bevægelse som et resultat af den forlængede periode for uigennemtrængelighed. Dette er eksperimentelt eftervist såvel in vitro som in vivo. Sådanne virkninger viser, at forbindelserne er nyttige i situationer, hvor hurtige, uregelmæs- ίο 150475 sige ventrikulære bevægelser er tilstede, specielt i tilfælde af ventrikulær præekscitation-tachyarytmi.

De omhandlede forbindelser anvendes fortrinsvis til kontrol af tilbagevendende arytmi hos mennesker og til forebyggelse af pludselige dødsfald, som opstår som følge af ventrikelf limren. I overensstemmelse hermed må det forventes, at forbindelserne først og fremmest finder anvendelse ved profylaktiske behandlinger. Forbindelserne kan indgives såvel oralt som parenteralt, og til profylaktisk behandling indgives forbindelserne mest bekvemt ad oral vej. Den nøjagtige dosis bestemmes naturligvis af de særlige omstændigheder i hvert enkelt tilfælde. Disse omstændigheder omfatter valg af forbindelse, indgivelsesvej samt arten af arytmi, der skal behandles. En typisk dosis til profylaktisk behandling vil imidlertid indeholde fra omkring 50yug/kg til omkring 500yug/kg af den aktive forbindelse, når denne skal indgives oralt. Til intravenøs indgivelse anvendes en dosis på mellem ca. 20^,ug/kg og ca. 200yug/kg.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

Fremstilling af udgangsforbindelser EKSEMPEL_1

Nzl2zS22YlizåzB!lS2YlkEtYi§i!?iD_

En opløsning af 30 g 4-phenylbutylchlorid og 77 g n-nonyl-amin blev opvarmet til 100 °C i 48 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og udhældt i 5000 ml vand. Den vandige reaktionsblanding blev derefter gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Den vandige, basiske opløsning blev ekstraheret flere gange med diethylether, og etherekstrak-terne blev kombineret, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk til opnåelse af en olie. Denne olie blev destilleret, hvilket gab 30,2 g N-(n-nonyl)-4-phenyl-butylamin.

11 150475 EKSEMPEL_2

Til en kold opløsning (5°C) af 28,2 ml 90 % vandig myresyre blev portionsvis i løbet af 10 minutter sat en opløsning af 30,2 g N-(n-nonyl)-4-phenylbutylamin og 27 ml 37 % vandig formaldehyd. Reaktionsblandingen blev omrørt og opvarmet til 100°C i 12 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til 25°C og gjort sur ved tilsætning af 90 ml 4N saltsyre. Den sure opløsning blev koncentreret til et volumen på omkring 20 ml. Derefter blev blandingen fortyndet med vand, og den vandige, sure opløsning blev vasket med diethylether og derefter gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Den vandige, basiske opløsning blev ekstraheret tre gange med hver 100 ml diethylether. Etherekstrakteme blev kombineret, vasket med vand og derefter tørret. Bortdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav 30,16 g produkt i form af en olie. Denne olie blev destilleret til opnåelse af 24,99 g N-(n-nonyl)-N-methyl-4-phenylbu-tylamin. Kogepunkt: 124 - 127°C ved 0,01 torr.

EKSEMPEL_3 ΐ!ζΐ5ζ222ϊ]:2ζί!ζ5®ίΐϊϊ3:Ζ^ζΕ^®2Σΐ^ΗίΣϊΐϊ52ϊϊίΗ52ϊ2ϊ§ί

Til en omrørt opløsning af 24,99 g N-(n-nonyl)-N-methyl-4-phenylbutylamin i omkring 300 ml isopropanol blev på én gang sat en blanding af 7,8 g oxalsyre i 120 ml isopropanol. Produktet udkrystalliserede fra opløsningen og blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 23,9 g N-(n-nonyl)-N-methyl-4-phenylbutylammonium-oxalat. Smeltepunkt: 118 - 120°C.

Analyse beregnet for ^2^37^4

Teoretisk: C, 69,62; H, 9,'83; N, 3,69.

Fundet: C, 69,81; H, 9,60; N, 3,89.

150475 1-2

Fremstilling af slutprodukter EKSEMPEL_4 7 g N- (n-nonyl) -N-methyl-4-phenylbutylainmoniumoxalat blev suspenderet i diethylether og omsat med 5N natri-5 umhydroxid. Den organiske fase blev skilt fra, og opløsningsmidlet blev bortdampet herfra, hvilket gav 5,3 g N- (n-nonyl)-N-methyl-4-phenylbutylamin. Denne forbindelse blev opløst i 150 ml diethylether, og opløsningen blev omrørt ved 25°C i en kolbe forsynet lo med et tørrerør indeholdende calciumsulfat. Etherop- løsningen blev mættet med gasformig methylbromid, og blandingen blev opbevaret ved stuetemperatur i 48 timer.

Det udskilte faste bundfald blev opsamlet ved filtrering og derefter omkrystalliseret fra 50 ml ethylacetat og 15 80 ml cyclohexan. Det krystallinske produkt blev skilt fra ved filtrering og tørret i en ekssikator til opnåelse af 2,27 g N,N-dimethyl-N-(n-nonyl)-4-phenylbutyl-ammoniumbromid. Smeltepunkt: 59 - 61°C.

Analyse beregnet for C21-H^gBrN

2o Teoretisk: C, 65,61; H, 9,96; N, 3,64; Br, 20,78.

Fundet: C, 65,94; H, 9,82; N, 3,68; Br, 20,55.

EKSEMPEL_5_til__8_

De følgende forbindelser blev fremstillet ved at omsætte en tertiær amin med et alkylbromid ifølge procedu-25 ren beskrevet i eksempel 4:

Smeltepunkt: 84 - 86°C.

Analyse beregnet for C25H46BrH

Teoretisk: C, 68,16; H, 10,52; N, 3,18; Br, 18,14.

3o Fundet: C, 67,88; H, 10,56; N, 3,27; Br, 18,01.

P

13 150475 N^N-dime^yl-N-n-gctyl-4-ghenylbutylamoniimbromld

Smeltepunkt: 47 - 50°C.

Analyse beregnet for C20H^gBrN

Teoretisk: C, 64,85; Η, 9,80; N, 5,78; Br, 21,57.

Fundet: C, 64,67; H, 9,51; N, 3,56; Br, 21,49.

Ν^Ν-;ά±—N—me^thLYl—^heKLjrlbu^^Xammo^±umbromid.

Smeltepunkt: 65 - 67°C.

Analyse beregnet for C^^H^BrN

Teoretisk: C, 66,97; H, 10,26; N, 3,40; Br, 19,37.

Fundet: C, 66,73; H, 10,11; N, 3,36; Br, 19,45.

N^N-dime^yl-N-n-he^l-4-Ehenylbu^la^oniumbromid

Smeltepunkt: 46 - 48°C.

Analyse beregnet for ^igH^BrN

Teoretisk: C, 63,15; H, 9,42; N, 4,09; Br, 23,34.

Fundet: C, 62,92; H, 9,25; N, 4,17; Br, 23,52.

150475 14 EKSEMPEL_9

Fremstilling af udgangsdforbindelse

En blanding af 125g 4-phenylbutylchlorid og 250 g n-hep-tylamin blev opvarmet til 110 °C og omrørt i 4 dage. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur og tilsætning af 200 ml vand blev blandingen gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Den vandige, basiske opløsning blev ekstraheret med diethylether, og etherekstrakterne blev kombineret og vasket med vand, hvorefter produktet blev ekstraheret over i vandig svovlsyre. Syrefasen blev skilt fra, vasket med frisk diethyl-heter og derefter påny gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Produktet blev ekstraheret fra den vandige, basiske opløsning over i frisk ethylether. Etherekstrakterne blev kombineret, vasket med vand og tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk gav 186 g produkt i form af en olie.

Denne olie blev destilleret til opnåelse af 135,46 g N-n-hepty1-4-pheny1butylamin.

Smeltepunkt 160-166 °C ved 5 torr.

EKSEMPEL_10_

Fremstilling af udgangsforbindelse ^Ii£§Éyl-N-n-heEtYl;4-EhenylbutYlamin_

Til en kold omrørt opløsning af 25,67 g N-n-heptyl- 15 150475 4-phenylbutylamin i 70 ml acetone indeholdende 22,1 g natriumcarbonat og 70 ml vand blev dråbevis over en periode på 60 minutter tilsat en opløsning af 8,1 ml acetylchlorid i 140 ml acetone. Under tilsætningen blev reaktionsblandingens temperatur holdt under ca.

30°C. Efter fuldstændig tilsætning blev reaktions-blandingen omrørt i 12 timer ved 25°C. Derefter blev reaktionsblandingen koncentreret under reduceret tryk til et volumen på omkring 20 ml, hvorpå den yderligere blev fortyndet med 60 ml frisk vand. Den vandige opløsning blev ekstraheret flere gange med diethylether, og etherekstrakteme blev kombineret og vasket med vand, 1M citronsyreopløsning og derefter endnu 4 gange med vand og til sidst tørret. Fjernelse af opløsningsmidlet ved inddampning tinder reduceret tryk gav 19,69 g N-acetyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin.

EKSEMPEL__11

Fremstilling af udqangsforbindelse N^ethYl-N^n-heptyl-^-ghenYlbutylamin

Til en omrørt opløsning af 0,94 M diboran i 220 ml te-trahydrofuran (THF) blev dråbevis i løbet af 20 minutter sat en opløsning af 19,69 g N-acetyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin i 50 ml THF. Reaktionsblandingen blev derefter opvarmet til tilbage svaling i 12 timer. ReaKr-tionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og derefter omrørt, mens 75 ml kold (5°C) 2N saltsyre blev tilsat dråbevis over en periode på 20 minutter. Blandingen blev koncentreret til et volumen på omkring 80. ml og derefter fortyndet med 100 ml koncentreret saltsyre.

Den sure blanding blev omrørt og opvarmet til tilbagesvaling i 1 time, hvorpå reaktionsblandingen blev af- 150475 16 kølet til stuetemperatur og gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Den vandige, basiske opløsning blev·ekstraheret flere gange med diethylether, og ether-ekstrakteme blev kombineret, vasket med vand og ekstraheret med 2N svovlsyre. De sure ekstrakter blev samlet, og blandingen blev gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Den vandige, basiske opløsning blev ekstraheret med diethylether, og etherekstrakteme blev kombineret, vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk til opnåelse af 15,22 g produkt i form af en olie. Denne olie blev destilleret, hvorved opnåedes 15,8 g N-ethyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin.

Kogepunkt: 128 - 129°C ved 0,1 torr.

EKSEMPEL_12

Ved at følge proceduren beskrevet i eksemplerne io og 11 fremstilledes udgangsforbindelsen N-n-heptyl-N-n-pen-tanoyl-4-phenylbutylamin, som blev reduceret ved reaktion med diboran til opnåelse af N-n-pentyl-N-n-heptyl- 4-phenylbutylamin.

Fremstilling af slutprodukter EKSEMPEL_1_3_

NiN-diethYl;N-n-heptyl-4-phenYlbutYlammoniumbromid I en kolbe forsynet med et tørrerør indeholdende calciumsulfat blev en opløsning af 4,53 g N-ethyl-N-n-heptyl- 4-phenylbutylamin i 35 ml ethylbromid omrørt og opvarmet til tilbage svaling i 48 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og det overskydende ethylbromid blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk. Resten blev opløst i 50 ml ethylacetat 17 150475 mættet med vand, og produktet udskiltes fra opløsningen ved afkøling til 0°C. Det udskilte bundfald blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra frisk fugtigt ethylacetat til opnåelse af 5,5 g N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylammoniumbromid som monohydrat. Smeltepunkt: 48 - 50°C.

Analyse beregnet for C2lH40BrN0

Teoretisk: C, 62,67; H, 10,02? N, 3,48; Br, 19,85.

Fundet: C, 62,72; H, 9,88; N, 3,32; Br, 19,65.

EKSEMPEL_14

Ved at følge den i eksempel 14 beskrevne procedure omsattes N-n-pentyl-N-n-heptyl-4-phenylbutylamin, fremstillet som beskrevet i eksempel 27, med methylbromid til opnåelse af N-n-heptyl-N-methyl-N-n-pentyl-4-phenyl-butylammoniumbromid. Smeltepunkt: 55 - 57°C.

Analyse beregnet for ^23Η42Β:γΝ

Teoretisk: C, 66,97; H, 10,26; N, 3,40; Br, 19,37.

Fundet: C, 66,76; H, 10,04; N, 3,29; Br, 18,93.

EKSEMPEL_J5 N-n-hegtyl=^( ^chlorghenyl) bu^ramid (Udgangsforbindelse) 4-(4-chlorphenyl)-n-smørsyre blev fremstillet ved at omsætte 4-chlorbenzaldehyd med ethylacetat og natriumcyanid til opnåelse af ethyl 4-(4-chlorphenyl)-4-oxo-butyrat og derefter hydrolysere ethylbutyrat-derivatet til opnåelse af 4-(4-chlorphenyl)-4-oxosmørsyre efterfulgt af en reduktion af 4-oxo-gruppen af denne syre ved reaktion med zink og saltsyre.

Til en omrørt opløsning af 16,15 g 4-(4-chlorphenyl)~ n-smørsyre i 200 ml benzen blev dråbevis i løbet af 30 minutter tilsat 35 ml oxalylchlorid. Efter fuldstændig tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling i 3 timer og derefter afkølet til stuetemperatur. Uomsat oxalylchlorid blev fjernet 150475 18 ved inddampning under reduceret tryk, og den resterende opløsning blev fortyndet med 200 ml diethylether. Reaktionsblandingen afkøledes til 5°C i et isbad, hvorefter der dråbevis i løbet af 60 minutter blev tilsat 28,3 g n-heptylamin i 30 ml diethylether. Reaktionsblandingen omrørtes ved 25°C i 12 timer, hvorefter den blev fortyndet med 100 ml vand. Den vandige reaktionsblanding blev ekstraheret med diethylether, og etherekstrakten blev vasket med vand, med 2N saltsyre og derefter igen med vand, hvorefter den blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra ved inddampning under reduceret tryk til opnåelse af 24,45 g N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)-butyramid. Smeltepunkt: 35 - 38°C.

EKSEMPEL 16 (Udgangsforbindelse)

Til en omrørt opløsning af 268 ml 0,94 molær diboran i THF blev dråbevis i løbet af 90 minutter sat en opløsning af 24,45 g N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butyramid i 100 ml THF. Derefter blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling og omrørt i 12 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 5°C i et isbad tilsattes overskud af 2N saltsyre for at dekomponere eventuel uomsat diboran. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved inddampning tinder reduceret tryk, og inddampningsresten blev fortyndet med 100 ml koncentreret saltsyre. Den sure reaktionsblanding blev opvarmet til tilbagesvaling og omrørt i 45 minutter og derefter påny afkølet til stuetemperatur. Den sure opløsning blev gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid, og produktet blev ekstraheret fra den basiske opløsning over i diethylether. Etherekstrak-terne blev kombineret, vasket med vand og ekstraheret over i 2N svovlsyre. Den vandige, sure opløsning blev gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid, og 155475 19 den basiske opløsning blev derefter ekstraheret flere gange med diethylether. Etherekstrakterne blev kombineret, vasket med vand og tørret. Bortdampning af opløsningsmidlet gav derefter 21,86 g N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin.

EKSEMPEL_17 (udgangs- — - - - forbindelse)

En opløsning af 10 g N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin, 9 ml 90 % myresyre og 8,7 ml 37 % vandig formaldehyd blev opvarmet til 100°C, indtil der observeredes udvikling af carbondioxid. Reaktionsblandingen blev afkølet og hensat ved stuetemperatur i 10 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen igen opvarmet til 100°C og holdt ved denne temperatur i 12 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur blev den fortyndet med 40 ml 4N saltsyre, hvorefter overskydende opløsningsmiddel blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk. Den resterende olie blev fortyndet med vand og derefter gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Den basiske opløsning blev ekstraheret med diethylether, etherekstrakterne blev kombineret, og produktet blev ekstraheret over i 2N svovlsyre. De sure ekstrakter blev blandet, og blandingen blev gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Den basiske opløsning blev ekstraheret med frisk diethylether, og etherekstrakterne blev kombineret, vasket med vand og tørret. Inddampning af opløsningsmidlet gav 9,8 g N-n-heptyl-N-methyl-4-( 4-chlorphenyl) butylamin. Den herved dannede amin blev opløst i 25 ml ethylacetat og på én gang sat til en opløsning af 3,0 g oxalsyre i 150 ml ethylacetat. Det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og lufttørret til opnåelse af 12,13 g N -n-hep tyl-N -me thyl-4- (4-chlorphenyl) butylammoniumoxalat. Smeltepunkt: 102 - 104°C.

Analyse beregnet for c20h32cino4

Teoretisk: C, 62,24; H, 8,36; N, 3,63; Cl, 9,19.

Fundet: C, 62,28; H, 8,45; N, 3,46; Cl, 9,20.

EKSEMPEL^18 150475 20 N^-dlmethyl-M-n-he^^l·-^·- (4-chlorghenyl)~but^lammonium-bromid

Si opløsning af 5,0 g N-n-h.eptyl-N-methyl-4-(4-chlor-phenyl)butylamin i 100 ml diethylether blev omrørt ved 25°C, mens der blev boblet gasformig methylbromid igennem opløsningen indtil mætning. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 25°C i 18 timer og derefter afkølet til 0°C, hvorved et fast bundfald dannedes. Dette bundfald blev hensat ved stuetemperatur i 48 timer og derefter opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra 50 ml ethylacetat til opnåelse af 5,55 g N,N-dimethyl-N-n-heptyl-4- (4-chlorphenyl) butylammoniumbromid.

Smeltepunkt: 58 - 60°C.

Analyse beregnet for C^gH^BrClN

Teoretisk: C, 58,39; H, 8,51; N, 3,58;

Cl, 9,07; Br, 20,44.

Fundet: C, 58,16; H, 8,27; N, 3,58;

Cl, 9,34; Br, 20,58.

21 150475 EKSEMPEL_19_

NaN—diettiyl—N—n—4—(ff^clilorghenYl^touiYl— ammoniumbromid

En opløsning af 1,27 g N-ethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlor-phenyl)butylamin og 20 ml ethylbromid blev opvarmet til tilbagesvaling og omrørt i en uge. Reaktionsblandingen blev derefter afkølet, og overskydende ethylbromid blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket efterlod produktet som en olie.

Denne olie udkrystalliseredes fra ethylacetat, som var mættet med vand, til opnåelse af 1,47 g N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammoniumbromid som et dihydrat. Smeltepunkt: 29 - 30°C.

Analyse beregnet for C^-^H^BrClNO

Teoretisk: C, 55,45; Η, 9,08; N, 3,08;

Cl, 7,79; Br, 17,56.

Fundet: C, 55,15; H, 8,87; N, 3,03;

Cl, 8,08; Br, 17,57.

150475 22 EKSEMPEL_20 ammoniumbromid

En opløsning af 3>0 g N-ethyl-N-n-heptyl-4-(4-nitro-phenyl) butylamin i 20 ml ethylbromid blev omrørt og opvarmet til tilbage svaling i 4,5 dag. Reaktionsblandingen blev afkølet til 25°C og hensat ved denne temperatur i 72 timer. Overskydende ethylbromid blev fjernet ved inddampning under reduceret tryk, hvilket efterlod produktet i form af en olie. Denne olie udkrystalliseredes fra ethylacetat og acetone, hvorefter den blev omkrystalliseret fra ethylacetat og acetone til opnåelse af 2,06 g N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-(4-nitrophenyl)-butylammoniumbromid. Smeltepunkt: 67 - 69°C.

Analyse beregnet for ^21^37^T^Z^2

Teoretisk: C, 58,73» H, 8,68; N, 6,52; Br, 18,61.

Pundet: C, 58,49; H, 8,55; N, 6,55; Br, 18,56.

EKSEMPEL__21 150475 23 ammoniumzEzi2iHE2®llli2E§i 24 g N-ethyl-N-n-heptyl-4-(4-methoxyphenyl)butylamin 5 blev anbragt i en 500 ml rundbundet kolbe, og der til sattes 200 ml ethylbromid. Blandingen blev opvarmet ' til tilbagesvaling i 3,5 dag. Tyndtlagschromatografi viste derefter, at der kun var ubetydelige mængder sekundær amin tilbage. Overskydende ethylbromid blev lo fjernet ved inddampning i vakuum, hvilket efterlod N,N-diethyl-N-n-heptyl-4(4-methoxyphenyl)butylammonium-bromid i fom af en olie, som derefter blev omdannet til hydroxid-f om på følgende måde: Der anvendtes 350 ml af en harpiks (BIO-RAD, hydroxid-f om, 150-75 μ, 15 1,2 milliækv./ml) i en kolonne pakket med vand, og olien blev opsamlet med vand og hældt igennem kolonnen.

Der opsamledes 800 ml udløb fra kolonnen. PH-værdien af dette udløb blev ændret fra 12,4 til 10 ved hjælp af 15 g p-toluensulfonsyre i vand. Herved blev opløsningen 2o olieagtig. Denne suspension blev hældt igennem en ko lonne med 300 ml harpiks, som var blevet omdannet til tosylat-form ved vask med 1000 ml 0,4N p-toluensulfon-syre-opløsning. Der opsamledes ialt 4 1 eluat. Dette blev lyophiliseret i 1,5 dag, hvilket efterlod en rest, 25 som blev opsamlet i vam ethylacetat, filtreret og ind dampet i vakuum. Herved opnåedes 44 g olie, som størknede ved henstand. Materialet blev omkrystalliseret fra 300 ml ethylacetat, hvorved opnåedes 36,76 g N,N-diethyl-N-n-heptyl-4( 4-methoxyphenyl) butylammonium-p-3o toluensulfonat. Smeltepunkt: 65 - 67°C.

Analyse beregnet for

Teoretisk: C, 68,87; H, 9,37; N, 2,77; S, 6,34.

Fundet: C, 68,64; H, 9,08; N, 2,80; S, 6,57· 150476 24 EKSEMPEL_22 br2mid 2,03 g N,N-diethyl-N-n-heptyl-4(4-methoxyphenyl)butyl-5 ammonium-p-toluensulfonat fremstillet i eksempel blev opløst i 1500 ml vand. Dette blev vasket over en kolonne med 30 ml harpiks (BIO-RAD, hydroxid-form, 150-75 u, 1,2 milliækv./ml). Der opsamledes 2,5 1 eluat.

Dette blev lyophiliseret i 2 dage, hvorved der blev en lo olieagtig rest tilbage. Denne olie blev anbragt i en skilletragt sammen med en blanding af vand og diethyl-ether og ekstraheret 3 gange med diethylether. Den vandige del blev gjort sur til pH 2,0 med 48 % hydrogen-bromidsyre. Derefter blev den vandige fase lyophilise-15 ret, hvilket efterlod en brun olie indeholdende en lille mængde af en hvid olieagtig fase, som vejede 1,44 g.

Dette materiale blev opvarmet til tilbagesvaling sammen med 10 ml 48 % hydrogenbromidsyre og 15 ml iseddike i 5 timer. Blandingen afkøledes og inddampedes til tør-2o hed, hvorved et olieagtigt materiale blev tilbage.

Dette blev opsamlet i 50 ml iseddike og inddampet til tørhed 3 gange. Den herved dannede olie blev opbevaret natten over i en ekssikator, der indeholdt kaliumhydroxid og phosphorpentoxid. Der tilsattes 20 ml ethyl-25 acetat til produktet, hvorfra der udskiltes et bundfald, som blev filtreret fra og omkrystalliseret fra 15 ml acetone. Herved opnåedes 460 mg af et materiale med smeltepunkt 82 - 85°C. Dette materiale blev genopløst i 15 ml acetone og omkrystalliseret til opnåelse af 3o 349 mg N,N-diethyl-N-n-heptyl-4(4-hydroxyphenyl)butyl-ammoniumbromid. Smeltepunkt: 83 - 85°C.

Analyse beregnet for C21H38BrN0

Teoretisk: C, 62,99; H, 9,57; N, 3,50; Br, 19,95.

Fundet: C, 63,22; H, 9,37; N, 3,54; Br, 20,20.

EKSEMPEL_23_ 150475 25 ammoniumpho sphat 960 g 4-chlor-N, N-diethyl-N-n-heptylbutylammoniumbromid blev delt i 4 portioner på hver 150 - 200 g, og hver portion blev opløst i 1000 ml vand og hældt igennem en kolonne indeholdende en harpiks af typen Dowe#i-X8, hydroxidform. Elueringen af den kvatemære ammonium-hydroxid-forbindelse med vand blev fortsat, indtil opløsningen kun var svagt basisk (pH omkring 8). Det vandige eluat (2 liter) fra ionbytterkolonnen blev vasket 3 gange med hver 150 ml diethylether. Den vandige fase blev skilt fra og gjort sur med fortyndet phosphor-syre til pH 4,5 og derefter lyophiliseret til tørhed.

Den krystallinske rest blev opløst i 1,5 1 varm acetone, og der tilsattes 0,5 1 diethylether, hvilket bevirkede, at opløsningen blev tåget. Opløsningen blev anbragt i et kølebad indeholdende tøris og acetone, og der tilførtes et podekrystal. Det herved dannede krystallinske materiale blev frasuget på et filter og vasket med frisk diethylether til dannelse af 548 g produkt med smeltepunkt 116 - 119°C.

Omkrystallisation fra 8 1 acetone, 1 1 dichlormethan og 3 1 diethylether gav 459 g N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl) butylammoniumpho sphat.

Analyse beregnet for C^H^NO^CIP (molvægt 435,973)

Teoretisk: C, 57,85; H, 9,02; N, 3,21; P, 7,10; Cl, 8,13.

Fundet: C, 57,59; H, 9,21; N, 3,11; P, 6,88; Cl, 8,39.

EKSEMPEL_24 150475 26 di N-n—^“£hlo^henYl2butjlamm°nium-benzensulfonat

Til hver kolonne anvendtes 100 ml ionbytterharpiks (BIORAD, hydroxid-form, 150-75 μ, 1,2 milliækv./ml). Kolonnerne blev vasket med vand indtil neutral reaktion.

9,9 g N,N-diethyl-N-n-heptyl-4(4-chlorphenyl)butyl-ammoniumbromid blev opløst i 50 ml vand. Denne opløsning blev hældt igennem kolonnen, og eluatet blev opsamlet, indtil udløbet igen var neutralt (300 ml). Eluatet blev tilsat 0,2M p-toluensulfonsyre, indtil pH havde ændret sig fra 12,4 til 10,4. Herved blev opløsningen tåget på grund af dannelse af en olieagtig suspension. Denne suspension blev hældt igennem en kolonne indeholdende 100 ml harpiks, som var omdannet fra hydroxidform til benzensulfonsyreform. Der opsamledes 800 ml eluat, og resten forblev i kolonnen natten over. Der opsamledes yderligere tre portioner å 800 ml eluat. Den totale mængde opsamlet stof blev lyophiliseret med en resulterende rest af olie, som var begyndt at størkne. Denne olie blev opsamlet i ethylacetat, de faste stoffer blev fjernet ved filtrering, og opløsningen blev inddampet i vakuum til opnåelse af 11,994 g af en olie. Denne olie blev opsamlet i 100 ml ethylacetat, afkølet i køleskab og podet med krystaller. Krystallisationen startede i løbet af natten og gav 9,325 g produkt med smeltepunkt 46 - 48°C. Derefter blev materialet omkrystalliseret fra 100 ml ethylacetat, hvilket gav 8,82 g produkt med smeltepunkt 47 - 49°C.

Analyse beregnet for Cg^H^CINO^S

Teoretisk: G, 65,36; H, 8,53; N, 2,82;

Cl, 7,15; S, 6,46.

Pundet: C, 65,34; H, 8,26; N, 3,14;

Cl, 7,23; S, 6,66.

150475 27 EKSEMPEL_25 5»787 g N,N-di-n-octyl-4-phenylbutylamin blev sammen med 150 ml diethylether anbragt i en 300 ml rundbundet kolbe. Der blæstes gasformig methylbromid igennem blandingen, indtil denne var mættet. Derefter blev blandingen omrørt ved rumtemperatur i 48 timer. Tyndt-lagschromatografi viste, at der på dette tidspunkt kun var små mængder sekundær amin til stede. De faste stoffer blev filtreret fra suspensionen, og omkrystallisation fra 50 ml ethylacetat gav 5,848 g N,N-di-n-octyl-N-methyl-4-phenylbutylammoniumbromid.

Smeltepunkt: 65 - 67°C.

Analyse beregnet for C2^H^0BrN

Teoretisk: C, 69,20; H, 10,76; N, 2,99; Br, 17,05.

Fundet: C, 69,25; H, 10,56; N, 3,09; Br, 16,93.

EKSEMPEL_26 butylammoniumb^mid 4-phenylbutyrylchlorid blev omsat med 1-methylheptyl-amin til dannelse af N-(l-methylheptyl)-4-phenylbutyr-amid, som derefter ved reaktion med diboran i tetra-hydrofuran gav N-(l-methylheptyl)-4-phenylbutylamin.

Den herved dannede amin blev omsat med myresyre og formaldehyd til opnåelse af N-methyl-N-(l-methylheptyl)- 4-phenylbutylamin. 5,07 g af denne forbindelse blev blandet med 150 ml diethylether og mættet med gasformig methylbromid. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 3 dage. Det dannede bundfald blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 3,76 g N,N-dimethyl-N-(l-methylheptyl)-4-phenylbutyl-ammoniumbromi d. Smeltepunkt: 111 - 113°C.

Analyse beregnet for C^H^BrN

Teoretisk: C, 64,85; H, 9,80; N, 3,78; Br, 21,57.

Fundet: C, 64,64; H, 9,65; N, 3,68; Br, 21,45.

150475 28

Biologisk rapport I den ovennævnte artikel af R.B. Barlow et al., Br. J.

Pharmac. 32, 555-384 (1969), nævnes et antal kvaternære monophenylalkylammoniumsalte, men artiklen nævner intet om en eventuel antiarrhytmisk virkning af disse forbindelser.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har en antiarrhytmisk virkning på hjertet, som er uventet meget større end virkningen af de i den ovennævnte artikel omhandlede forbindelser. Dette vil fremgå af den følgende forsøgsrapport, som beskriver foretagne sammenligninger imellem forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og udvalgte kendte forbindelser, herunder, forbindelser, der kendes fra ovennævnte artikel.

* 29 150475

Ved forsøgene anvendtes voksne hunde af blandet -race, som vejede mellem 8 og 15 kg. De blev bedøvet ved intravenøs indgivelse af 30 mg/kg natriumpentobarbital, hvorefter hjerterne hurtigt blev udtaget og dissekeret. Efter dissektionen blev de distale dele af de fritløbende sener fastgjort til bunden.af et 1,4 ml eSler 5 ml voksbehand-. let bad og perfuseret kontinuerligt (6 ml/min) med en modificeret Tyrode-opløsning med en pH-værdi på 7,4 ved 35 °C idet der beluftedes med 95¾ og 5¾ Opløsningen inde holdt de følgende ioner (mækv./l): Na+ 156,7; K+ 4,0;

Mg2+ 1,0; Ca2+ 4,0; Cl” 145,9; H2P04~ 1,8 og HC03" 18,0. Opløsningen indeholdt endvidere 5,5 mmol glucose. Vævene blev stimuleret via bipolære teflon-belagte rustfri stål-elektroder med en firkantbølgepuls med en varighed på 0,5 sek. og en spænding lige over den supra-maksimale „· (omkring 4-6 V). De intracellulære potentialer blev målt med mikro-glaselektroder fyldt med 3M KC1 (5-20 Mj\.resis-tans), idet der anvendtes elektro-fysiologiske standard-teknikker. Der benyttedes elektronisk differentiering til bestemmelse af stigningshastigheden af aktionspotentialet.

Varigheden af aktionspotentialet blev målt ved hjælp af en on-line-computer. Værdierne af aktionspotentialet blev bestemt ved 70 og 95% af den fulde repolarisation. Signi-• fikansen af forskellen imellem middelværdierne blev be stemt ved en t-test, der sammenlignede kontrolværdierne _ med de værdier, som opnåedes, efter at den samme celle . " havde været udsat for test forbindelsen. Forlængelsen af varigheden af aktionspotentialet blev målt, efter at vævet var blevet gennemskyllet med opløsninger, der indeholdt den aktive forbindelse i forskellige koncentrationer. De anvendte koncentrationer af test forbindelsen var mellem 1 x 10 ® og 1 x 10-^ M.

Resultaterne fremgår af den efterfølgende tabel: 150475 30 • . · Procentvis forlængelse af

Forbindelse aktionspotentialets varighed nr._Struktur_(molær koncentration)_ 1 x 10~7 1 x 10~6 o=a CHzCHa 1 \-CH2CH2CH2CHsPcH2CH3 ' 35,5 - 39,5 —S nep+yl </ ^»-CHa-fecHa ! 3,6 11,4 2 \ /- L - i X0--s/ CH3 or . j 6=0 ^Hs , < >-CHal&H3 6,8 16,6 s / 1 + .· c--ar heptyl {

•=o CH3 I

4 Z \-CH2CH2CH2CHzlpCH3 '19,8 41,0 \—Z' neptyl 31 150475

Procentvis forlængelse af

Forbindelse aktionspotentialets varighed nr._Struktur__(molær koncentration)_ .

3 x.10~7 1 x 10~6 5 y*-CHaCH2CHaCH2^Ha 1,5 6,7 /0===\ ' . 9H= ) 6 V y^CHzCHzCHzCHaCHa-pCHs/ 0,0 7,6 •-0 CHs / ; / /e==\ K3 7 y°-CHzCHzCHzCHz$CHa ; 10,7 32,7 ® 0 nexyl /°===\ fH3 i 8 \ ' ^0“CHzCH?-CH:3ai2ipCH3 j 34,2 41,0 • t> nepty! 1 x 10~7 3 x 10~7 1 x 1Q~6.

/β==\ K3 9 Cl-·* ye"CHsCKaCHapCHa 4,6 18,8 33,3 * --« . CHa o~e CHo 10 Cl-·^ y*-CHaCHaCHaCHapCKa 33,7 47,4 52,3 0 c ncptyi 150475 32

Procentvis forlængelse af

Forbindelse aktionspotentialets varighed nr. _Struktur__(molær koncentration_ 1 x 10~7 3 x 10~7 1 x 10~6 /0==\ 11 CH30 ^»-CHaCHaCHsaia-jFtHa ' 6,6 17,2 c—6 CHo /=% pHs 12 CHso-o^ . -o-CHaCHaCHaCHz-SbaHsr 20,5 22,5 23,3 0 e neptyl lix 10~8 3 x 10~8 1 x 10~7 /e=\ i 3 OsN-o ,o-CH?GH2^CHa — — 9,3 Λ / l i O J tøs 14 OsN-o ,«-CHaCHaCHz|ftHa ' — 4,8 15,9 0--0 Ctb /°=\ CHa 15 OsN-o. .e-CHsCHzCHECHaPcHs · 7,2 17,2 27,1 •---CHa y°=«k ' Czlls ,

OaN-β ,e-CHaCH7.CHaCH?lPb2H5 37,3 45,2

V V I

6 * noptyl 33 150475

Blandt de i ovenstående tabel angivne forbindelser er forbindelsen 5 kendt fra artiklen af Barlow et al., medens forbindelesrne 7 og 8 er forbindelser, der omfattes af den foreliggende opfindelse. De afviger kun fra for-5 bindeisen 5 ved, at den ene af N-alkylsubstituenterne er en Cg- eller Cy-alkylgruppe i stedet for methyl, men som det fremgår af de angivne data, er de omhandlede forbindelser 7 og 8 mange gange mere effektive end den kendte forbindelse 5.

10 Forbindelsen 9 er en phenyl-substitueret forbindelse, som er omtalt på side 577 i artiklen af Barlow et al.

Forbindelsen 10 er den nærmest hermed beslægtede forbindelse, der omfattes af nærværende ansøgning, og det ses, at dens aktivitet er overraskende meget større end akti-15 viteten af den kendte forbindelse.

Forbindelsen 11 er ikke specifikt omtalt i den ovennævnte artikel, men en sammenligning med forbindelsen 12, der omfattes af nærværende ansøgning, viser betydningen af at have en langkædet alkylgruppe knyttet til det kvater-20 nære nitrogenatom.

En endnu mere drastisk forskel i den biologiske aktivitet imellem kendte forbindelser og forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen fremgår af en sammenligning imellem de kendte forbindelser 13, 14 og 15 og den omhandlede forbindelse 16. Alle disse fire forbindelser er kvaternæ-25 re p-nitrophenyl-alkyl-forbindelser, og det fremgår klart, at den omhandlede forbindelse 16 er væsentligt mere aktiv end den nærmest beslægtede kendte forbindelse, som er forbindelsen 13. Denne er specifikt omtalt på side 561 i artiklen af Barlow et al», og heraf ses det, at 30 forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er væsent ligt mere effektive end de fra artiklen af Barlow et al. kendte forbindelser.

150475 34 · US patentskrift nr. 4 001 433 omtaler kvaternære monophe-nylalkylammoniumsalte til anvendelse som antiarrhytmiske imdler. De fra det ovennævnte US patentskrift kendte forbindelser er benzylammonium-derivater, idet alkylen-kæ-den, der adskiller phenylgruppen og det kvaternære N-atom, kun kan være methylen (og dermed kun indeholde ét C-atom). I de omhandlede forbindelser er phenylgruppen og det kvaternære N-atom derimod altid adskilt af en al-kylen-kæde med fire C-atomer.

Det har vist sig, at netop længden af alkylen-kæden er af afgørende betydning for den biologiske aktivitet, og at forbindelser, der indeholder 4 carbonatomer i alkylen-kæden (jvf. opfindelsen), er væsentligt mere virksomme end de forbindelser, hvis alkylen-kæde kun indeholder et enkelt carbonatom (jvf. US patentskrift nr. 4 001 433).

I den ovenstående tabel sammenlignes kvaternære phenyl-methylen-forbindelser af den type, der er omtalt i ovennævnte US patentskrift (forbindelse 2 og 3 ) med en kva-ternær phenylbutyl-forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen (forbindelse 4 ). Det ses, at der i koncentrationer på 1 x 10 M opnås en varighed af aktionspotentialet, der er 3-5 gange større for 4-C-derivatets vedkommende i forhold til 1-C-derivatet. Tilsvarende er 1-C-derivaterne 3-4 gange mindre aktive end de analoge 4-C-derivater ved koncentrationer på 1 x 1Q~^ M.

Claims (7)

150475 Patentkrav :

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af kvaternære ammoniumsalte af phenylbutylaminer med den almene formel ft V r3 (L M—(CH2)4-^-R-χΡ (I) 1*6^==/ U K. hvori betegner alkyl med 1-4 carbonatomer; 4 R betegner alkyl med 1-8 carbonatomer;

2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N,N-dimethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammo-niumbromid, kendetegnet ved, at man omsætter

3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammo-niumbromid, kendetegnet ved, at man omsætter

10 N-ethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin med ethyl- bromid.

4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N,N-diethyl-N-n-hepty1-4-(4-methoxyphenyl)butylammo-nium-p-toluensulfonat, kendetegnet ved, at 15 man omsætter N-ethyl-N-n-heptyl-4-(4-methoxyphenyl)butyl amin med ethylbromid og derefter udskifter bromidanionen med p-toluensulfonat-anionen.

5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-(4-hydroxyphenyl)butylammo-niumbromid, kendetegnet ved, at man omsætter

20 N-ethyl-N-n-heptyl-4-(4-hydroxyphenyl)butylamin med ethylbromid.

5 N-methyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylamin med me- thylbromid.

5 R3 betegner alkyl med 6-10 carbonatomer; g R betegner hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller alkyl med 1-3 carbonatomer; og X betegner en terapeutisk acceptabel anion, kendetegnet ,· 10 ved, at man omsætter en tertiær amin med formlen O Q 1 Ω O Q 1 Π NR R R , hvori R , R og R tilsammen er valgt blandt 3 4 5 11 11 grupperne R , R , R og R , hvor R betegner gruppen R 3 4 5 11 idet hver af grupperne R , R , R og R kun anvendes 12 én gang, med en forbindelse med formlen R Y, hvori 12 3 4 5 11 15. er den af grupperne R , R , R og R , der ikke 8 9 10 indgår i forbindelsen NR R R , hvori Y betegner X eller en anden fraspaltelig gruppe, og at man, om nødvendigt eller om ønsket, udskifter anionen Y med en anden 150475 anion X.

6. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-(4-methoxyphenyl)butylammo-niumbromid, kendetegnet ved, at man omsætter

25 N-ethyl-N-n-heptyl-4-(4-methoxyphenyl)butylamin med ethylbromid.

7. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N,N-diethyl-N-n-heptyl-4-(4-chlorphenyl)butylammonium-phosphat, kendetegnet ved, at man omsætter