CZ282368B6 - 4-Oxocyklické močoviny a faramceutický prostředek je obsahující - Google Patents

Abstract

Nové 4-oxocyklické močoviny a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery předkládaného vynálezu jsou použitelné jako antiarytmické a antifibrilační prostředky a mají následující obecnou strukturu: (l), kde (a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-, 6-, nebo 7-atomový heterocyklus nebo karbocyklus; (b) R je vybrán ze skupiny obsahující kovalentní vazbu, nejsou přítomny, heteroatom, karbonyl, heterocyklický řetězec, karbocyklický řetězec, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino; (c) Y je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-atomový heterocyklický nebo karbocyklický řetězec nebo není přítomen, a kde, když R není přítomen X a Y jsou kondenzované kruhové systémy; a když R je kovalentní vazba, X a Y jsou kruhové systémy spojené kovalentní vazbou; a když není přítomen, R je kovalentní vazba a X je vázán k L prostřednictvím R; (d) R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující, že ŕ

Description

Předkládaný vynález se vztahuje k novým sloučeninám 4-oxocyklické močoviny a farmaceutickým prostředkům z nich připraveným, které jsou použitelné při léčbě lidí nebo jiných savců se srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací.

Dosavadní stav techniky

Nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu jsou účinné jako antifibrilační a antiarytmické prostředky. Předkládané sloučeniny jsou široce účinné proti srdeční arytmii a fibrilací a mohou být uspokojivě použity k podstatnému zmírnění a/nebo prevenci arytmie a fibrilace. Navíc uvedené sloučeniny projevují nižší výskyt některých nežádoucích vedlejších účinků ve srovnání s mnoha konvenčními antiarytmickými léky. Dalším přínosem zde popsaných sloučenin je to, že projevují antifibrilační i antiarytmickou aktivitu; většina konvenčních léků není účinná jako antifibrilační prostředek. Viz např. Coplen, S. E. et al. Effícacy and Safety of Quinodine Therapy for Maintenance of Sinus Rhytm After Cardioversion: A meta-analysis, Circulation, Vol. 82, str. 1106-1116 (1990); Echt, D. S. et al., Mortality and Morbidity iri Patients Receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo. The Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, New England Joumal of Medicíně, Vol. 324, str. 781-788 (1991), zahrnuto v odkazech.

Ve zdravém strukturálně nepoškozeném srdci je přesná, sousledná elektrická aktivace a deaktivace celého srdečního svalu, která nastává bezchybně s každým úderem, charakterizována jako normální srdeční rytmus. Arytmie jsou charakterizovány jako výskyt abnormální elektrické aktivity, která může interferovat s normálním srdečním rytmem. Abnormální elektrická aktivita může interferovat se vznikem a/nebo jednotným šířením elektrické vlny (tj. depolarizace, následovaná repolarizací srdečního svalu), která spouští srdeční kontrakci. Porušení hladkého cyklického procesu srdeční funkce, spojeného s normálním srdečním rytmem, výskytem arytmií je v některých případech život ohrožující.

Arytmie se pohybují v závažnosti od relativně benigních (zahrnujících asymptomatické a vzácně se vyskytující předčasné komorové komplexy (PVC)) k život ohrožujícím (zahrnujícím komorovou fibrilací a setrvalou komorovou tachyarytmii). Vynikající přehled arytmií a přehled antiarytmické léčby podává např. Bigger, Thomas J., Antiarrhytmic Treatment: An Overvlew, Američan Joumal of Cardiology, Vol. 53, str. 8B-16B, 27. února (1984); Goldstein, S. Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Ileart Disease, Circulation, Vol. 87(1), str. 284-88 (1990); a Woolsey, R. L., Antiarrhytmic Drugs, Annual Review Pharmacology and Toxicology, Vol. 31: str. 427-455 (1991), zahrnuto v odkazech.

Život ohrožující arytmie jsou celosvětově uznávány jako hlavní příčina smrti. Odhaduje se například, že náhlá srdeční smrt, vyplývající z komorové fibrilace zabíjí každoročně přibližně 400 000 - 600 000 lidí ve Spojených státech. Viz statistické hlášení U. S. Department of Heaith and Human Services (1985) NCHS Monthly Vital Statistics Report 33: 8-9.

Arytmie jsou obecně rozděleny na dva typy: 1) supraventrikulámí arytmie (např. předsíňová fibrilace a fibrace) a 2) komorové arytmie (např. komorová tachyarytmie a komorová fibrilace a fibrace).

- 1 CZ 282368 B6

Supraventrikulámí arytmie obecně nejsou život ohrožující. Arytmie u takových jedinců mohou zahrnovat širokou škálu příznaků s různou intenzitou. Tito jedinci mohou mít fyzické pocity chybějících tepů, vedlejších tepů (extrasystoly) a/nebo fibrace, mohou příležitostně cítit slabou závrať a mohou mít kratší dech a/nebo bolest v hrudi. Tyto situace vlastně obecně nejsou život ohrožující, proto se někdy nepředpisují intenzivnější léčby konvenčními antiarytmickými léky, protože jejich obvyklé vedlejší účinky nemusí být přijatelné pro stav, neohrožující život. Avšak nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou všeobecně mnohem lépe snášeny, než mnoho konvenčních, v současnosti dostupných antiarytmik, a proto by byly přijatelnou léčbou pro jedince, trpící supraventrikulámími arytmiemi a podstatně by zmírnily nepohodlí, které tito jedinci zažívají.

Na druhé straně jsou komorové arytmie potenciálně mnohem vážnější a rozdělují se do tří skupin: 1) benigní; 2) prognosticky významné (potenciálně letální); a 3) život ohrožující (letální). Viz např. Morganroth, J. aBigger, J. T., Pharmacological Management of Ventrikular Arrhytmias After the Cardiac Arrhytmia Suppression Trlal, Američan Journal of Cardiology, Vol. 65, str. 1497-1503 (1990), zahrnuto v odkazech (pod Morganroth and Bigger).

Jedinci s benigními arytmiemi mají velmi nízké riziko smrti, srdečního infarktu a srdeční choroby. Benigní komorové arytmie jsou relativně běžné a podílejí se přibližně 30 % na všech komorových arytmiích. Benigní arytmie, jako předčasné komorové komplexy (PVC), skýtají jedincům minimální riziko a zřídka vyžadují antiarytmickou léčbu. Avšak PVC mohou být takové frekvence nebo komplexity, nebojsou spojeny s dostatečně znepokojivými příznaky, že nemocní nereagují na ujištění, že tyto arytmie a příznaky nejsou nebezpečné. Nemusí také reagovat na většinu konvenční léčby (např. beta-blokátory). V těchto případech bude pravděpodobně léčba novými sloučeninami předkládaného vynálezu úspěšná.

Prognosticky významné arytmie jsou obvykle spojené s některými dalšími klinickými příznaky srdeční nemoci, jako například mírné srdeční selhání, ischemické příznaky, a/nebo srdeční infarkt (srdeční jizva). Uvádí se, že přibližně 65 % všech komorových arytmií je prognosticky významných. Viz Morganroth and Bigger, str. 1497.

Nemocní s arytmiemi, ohrožujícími život mohou mít synkopu (náhlá ztráta vědomí - obvykle omdlení - spojené s nedostatečným prokrvením mozku), srdeční zástavu, srdeční selhání, a/nebo ischemii myokardu při přítomnosti strukturální choroby srdeční, Život ohrožující arytmie jsou relativně vzácné, pravděpodobně méně než 10 % jedinců, trpících arytmiemi, má život ohrožující formu. Viz Morganroth and Bigger, str. 1497. Avšak musí být léčeny intenzivně vzhledem k život ohrožující povaze letálních komorových arytmií a vážnosti příznaků s nimi spojených.

Nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou účinné proti srdeční fíbrilaci a supraventrikulámím a komorovým arytmiím. Navíc nové sloučeniny předkládaného vynálezu všeobecně mají méně některých nežádoucích účinků, které je nutno snášet pro nedostatek přijatelných alternativních léčeb u mnoha tradičních antiarytmických léků. Například mnoho současných léčeb způsobuje toxické poškození plic, srdeční snížení tlaku a neurologické účinky, nespecifické k srdeční tkáni. Vynikající diskuse o vedlejších účincích, spojených s konvenční antiarytmickou léčbou, uvádí Bigger, J. T. a Hoffman, B. F., Antiarrhytmic Drugs v Goodman and Gilmaďs The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8. vydání, ed. A. G. Gilman, str. 840-873, New York; Pergamon; a Woolsey, R. L. Antiarrhytmic Agents, in The Heart, ed. J. W. Hurst, str. 1682-1711, New York, McGraw-Hill (1990), zahrnuto v odkazech.

Navíc nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou snadno biologicky dostupné. To usnadňuje léčení perorálním podáním a proto velice ulehčuje pacientův souhlas a spolupráci. Navíc nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou relativně nenákladné na výrobu ave formách pro perorální dávkování projevují vysoký stupeň stability.

-2CZ 282368 B6

Podstata vynálezu

Nové 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery jsou použitelné jako antiarytmické a antifibrilační prostředky a mají následující obecnou strukturu:

kde:

(a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-, 6-, nebo 7-atomový heterocyklický nebo karbocyklický řetězec (heterocyklus nebo karbocyklus);

(b) R je vybrán ze skupiny, obsahující kovalentní vazbu, karbonyl, heterocyklický řetězec, karbocyklický řetězec, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino, nebo není přítomen;

(c) Y je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-atomový heterocyklický nebo karbocyklický řetězec, nebo není přítomen, a kde, když R není přítomen, X a Y jsou kondenzované kruhové systémy, a když R je kovalentní vazba, X a Y jsou kruhové systémy, spojené kovalentní vazbou, a když Y není přítomen, Rje kovalentní vazba a X je vázán k L prostřednictvím R;

(d) Ri, R₂ a R₃ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO3H, CH3SO₂NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy, nebo nejsou přítomny;

(e) L je vybrán ze skupiny, obsahující alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, kde atom dusíku L je vázán k atomu dusíku v pozici 1 skupiny 4-oxocyklické močoviny;

(f) R4 je vybrán ze skupiny, obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl;

(g) A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený řetězec, Ci-Cg heteroalkyl; nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, mající 5-, 6- nebo 7 atomů; a A má jeden atom dusíku, který je přilehlý k R4 a (h) R₅ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci nebo C₂ alkyl.

Kruhový systém (X-R-Y)

Nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu jsou obsaženy ve skupině 4oxocyklických močovin, spojených s kruhovým systémem (X-R-Y), přes spojující skupinu (L). 4-Oxocyklické močoviny mají atom dusíku v pozici 3, která je substituována skupinou (A), obsahující aminoskupinu, skládající se z aminoskupiny oddělené od dusíku v pozici 3 skupiny 4oxocyklických močovin oddělující skupinou (R4). Skupina znázorněná (X-R-Y) je skupina s kruhovým systémem a sestává z jednoho nebo více, výhodně jednoho nebo dvou, kondenzo

-3CZ 282368 B6 váných nebo nekondenzovaných, nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných, karbocyklických řetězců nebo heterocyklických řetězců, jak je zde definováno. Každý karbocyklický nebo heterocyklický řetězec obsahuje 5, 6 nebo 7, výhodně 5 nebo 6 atomů;

Je výhodné, když kruhový systém (X-R-Y) je polycyklický a obsahuje dva nekondenzované kruhové systémy, a dokonce je výhodnější, když řetězec představovaný Y, který je přilehlý ke spojující skupině L, je heterocyklus, nejvýhodněji 5-atomový řetězec, který obsahuje heteroatom kyslíku v pozici 1. Navíc, když jsou v kruhovém systému 2 kruhy, je také výhodné, že heterocyklus (Y) je kovalentně vázán k jinému kruhu (X) v pozici 5 heterocyklu a v pozici 1 kruhu X, a že heterocyklus Y je vázán ke skupině L v pozici 2 kruhu Y.

Ačkoliv to není výhodné, je také možné, že se kruhový systém (X-R-Y) skládá ze dvou kruhů (X a Y), které jsou odděleny alkylem, karbonylem nebo heteroatomem, nej výhodněji kyslíkem (R). Navíc kruhový systém může být monocyklický, v tomto případě Y není přítomen a R je připojen k L kovalentní vazbou. Avšak, když je přítomen pouze jeden kruh, je s výhodou, že uvedený kruh je substituován alespoň dvěma a nejvýhodněji alespoň třemi substituenty, vybranými ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, hydroxy, metyl, Cl, metoxy a benzoyl.

Když je kruh substituován, kterýkoliv nebo všechny členy kruhového systému (buď monocyklického nebo polycyklického) mají jeden nebo více substituentů a jsou substituovány Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino nebo acyloxy.

Spojující skupina (L)

L je spojující skupina nových sloučenin 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu. Konec L, obsahující uhlík, je navázán ke kruhovému systému v Y, ale jestliže Y je nepřítomen v X, nejvýhodněji v pozici 2 kruhu Y nebo v pozici 1 kruhu X, jestliže Y je nepřítomen. Atom dusíku skupiny L je vázán k atomu dusíku v pozici 1 skupiny 4-oxocyklické močoviny. Skupina L je vybrána ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, L je výhodně alkylimino, nejvýhodněji Ci alkylimino, CH=N.

Skupina 4-oxocyklické močoviny

Skupina 4-oxocyklické močoviny nových sloučenin předkládaného vynálezu dává novým sloučeninám předkládaného vynálezu jejich charakteristický název. Skupina 4-oxocyklické močoviny je 5- nebo 6-atomový kruhový systém, výhodně 5-atomový kruh. Skupina 4-oxocyklické močoviny je připojena k atomu dusíku spojující skupiny (L) v atomu dusíku v pozici 1 skupiny 4-oxocyklické močoviny. Skupina 4-oxocyklické močoviny má následující strukturu:

—N kde R₅ je Ci nebo C₂ alkyl, výhodně C_t alkyl. A je heteroalkyl nebo heterocyklický řetězec a musí vždy obsahovat alespoň jeden atom dusíku, který je připojen k R4. Když A je heteroalkyl, A je větvený nebo nevětvený řetězec, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný. Když je A heterocyklus, je A 5-, 6- nebo 7-atomový heterocyklický řetězec. Jmenovaný kruh je substituovaný nebo nesubstituovaný, s výhodou substituovaný a nasycený

-4CZ 282368 B6 nebo nenasycený, s výhodou nasycený. R4 je připojený k atomu dusíku v pozici 3 skupiny 4oxocyklické močoviny a k atomu dusíku řetězce A. R4 je vybrán ze skupiny, skládající se z C_rC₈ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₈ alkinyl, C_rC₈ alkylkarbonyl, C_rC₈ alkoxy.

Když A je substituovaný heteroalkyl, substituenty jsou vybrány ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl a metansulfonyl.

Když heterocyklus A má dva heteroatomy a oba jsou dusík, je s výhodou, že atom dusíku, nepřilehlý k R4, je substituován substituenty, vybranými ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl a metansulfonyl. Když heterocyklus A má pouze 1 atom dusíku, je s výhodou, že heterocyklus A je substituován (v pozici para k dusíku, připojenému k R4, jestliže má heterocyklus A 6 atomů) substituenty, vybranými ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, hydroxyetyl, hydroxy, oxo a metyl.

Definice a užití termínů

Následuje seznam definicí pro zde použité termíny.

Heteroatom je dusík, síra nebo kyslík. Skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů, mohou obsahovat různé heteroatomy.

Alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 8 atomů uhlíku a výhodně, není-li stanoveno jinak, od 1 do 4 atomů uhlíku. Výhodné alkylové skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, metyl, etyl, propyl, isopropyi a butyl.

Heteroalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený řetězec, mající 3 až 8 atomů a obsahující atomy uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy.

Alkenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený řetězec, uhlovodíkový řetězec, mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku a mající alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu.

Alkinyl je nesubstituovaný nebo substituovaný, větvený nebo nevětvený uhlovodíkový řetězec, mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu.

Kruhový systém, jak je použito zde, se týká skupin, obsahující kruh, ke které je připojena skupina 4-oxocyklické močoviny prostřednictvím spojující skupiny L. Je zde označena X-R-Y a je to skupina s jedním kruhem nebo skupina s kondenzovanými, můstkem spojenými nebo spiro-polycyklickými řetězci a obsahuje karbocykly, heterocykly nebo oba. Monocyklické kruhy obecně obsahují od 3 do 8 atomů, výhodně 5 až 7 atomů. Polycyklické kruhové systémy, skládající se ze dvou kruhů, obecně obsahují 6 až 16 atomů, výhodně od 10 do 12 atomů. Polycyklické kruhové systémy, skládající se ze tří kruhových systémů, obecně obsahují 13 až 17 atomů, výhodně 14 až 15 atomů.

Karbocyklický řetězec nebo karbocyklus, jak je použito zde, je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický, uhlovodíkový kruhový systém, obecně obsahující 3 až 8 atomů, výhodně 5 až 7 atomů.

Heterocyklický řetězec nebo heterocyklus, jak je použito zde, je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruh, obsahující atomy uhlíku a íeden

-5CZ 282368 B6 nebo více heteroatomů v řetězci. Heterocyklické řetězce obecně obsahují 3 až 8, výhodně 5 až 7 atomů. Není-li stanoveno jinak, heteroatomy jsou nezávisle dusík, síra a kyslík.

Aryl je aromatický karbocyklický řetězec. Výhodné arylové skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

Heteroaryl je aromatický heterocyklický řetězec. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl.

Alkoxy je kyslíkový atom, na který je navázán jako substituent uhlovodíkový řetězec, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (např. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Výhodné alkoxyskupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, metoxy, etoxy, propoxy a alkyloxy.

Hydroxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má hydroxyskupinu jako substituent (např. -OH) a má další substituenty. Výhodné hydroxyalkyl skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, hydroxyetyl, hydroxypropyl, fenylhydroxyalkyl.

Karboxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má karboxyskupinu jako substituent (např. -COOH) a má další substituenty. Výhodné karboxyalkyl skupiny zahrnují karboxymetyl, karboxyetyl ajejich kyseliny a estery.

Aminoalkyl je uhlovodíkový řetězec (např. alkyl), substituovaný aminoskupinou (např. NHalkyl), jako je dimetylaminoalkyl.

Alkylamino je amino skupina, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (např. -N-alkyl).

Alkenylamino je amino skupina, mající jeden nebo dva alkenylové substituenty (např. -Nalkenyl).

Alkinylamino je aminoskupina, mající jeden nebo dva alkinylové substituenty (např. -Nalkinyl).

Alkylimino je imino skupina, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (např. -N-alkyl).

Arylalkyl je alkyl skupina, substituovaná arylovou skupinou. Výhodné arylalkyl skupiny zahrnují benzyl a fenyletyl.

Arylamino je amino skupina, substituovaná arylovou skupinou (např. -NH-aryl).

Aryloxy je atom kyslíku, mající arylový substituent (např. -O-aryl).

Acyl nebo karbonyl je skupina, vzniklá odstraněním hydroxylu z karboxylové kyseliny (např. R-C(=O)-). Výhodné alkylacylskupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, acetyl, propionyl, butanoyl.

Acyloxy je atom kyslíku, mající acylový substituent (např. -O-acyl), např. -O-C(=O)-alkyl.

Acylamino je aminoskupina, mající acylový substituent (např. -N-acyl), např. -NH-(C=O)alkyl.

Halo, halogen nebo halid je atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Výhodné halidy jsou chlorid, bromid a fluorid.

-6CZ 282368 B6

Nižší uhlovodíková skupina, jak je použito zde (např. nižší alkyl), je uhlovodíkový řetězec, obsahující, není-li stanoveno jinak, 1 až 6, s výhodou 1 až 4, atomy uhlíku.

Farmaceuticky přijatelná sůl je kationtová sůl, tvořená každou kyselou skupinou (např. karboxylem), nebo aniontová sůl, tvořená každou bázickou skupinou (např. aminoskupinou). Mnoho takových solí je známo a je popsáno ve World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publikováno 11. září, 1987, zahrnuto v odkazech. Výhodné kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník). Výhodné aniontové soli zahrnují halidy (jako je chlorid).

Biohydrolyzovatelný ester je ester sloučenin 4-oxocyklické močoviny, který neinterferuje s antiarytmickou aktivitou sloučenin, nebo je snadno metabolizován člověkem nebo jiným savcem a poskytuje antiarytmicky aktivní 4-oxocyklickou močovinu. Mnoho takových esterů je známo a je popsáno ve World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publikováno 11. září, 1987, zahrnuto v odkazech. Takové estery zahrnují estery nižších alkylů, estery nižších acyloxyalkyiů (jako estery acetoxylmetylu, acetoxyetylu, aminokarbonyloxymetylu, pivaloyloxymetylu, pivaloyloxyetylu), estery laktonylu (jako esteiy ftalidylu a thioftalidylu), estery nižších alkoxyacyloxyalkylů (jako estery metoxykarbonyloxymetylu, etoxykarbonyloxyetylu a isopropoxykarbonyloxyetylu), estery alkoxyalkylů, estery cholinu a estery acylaminoalkylů (jako estery acetamidometylu).

Jak je definováno výše a jak je použito zde, skupiny substituentů mohou být dále substituovány. Taková substituce může zahrnovat jeden nebo více substituentů. Takové substituenty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, ty, které jsou uvedeny v seznamu C. Hansche a A. Lea, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), zahrnuto v odkazech. Výhodné substituenty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oko, amino, aminoalkyl (např. aminometyl atd.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboetoxy atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.

Předkládaný vynález obsahuje určité nové 4-oxocyklické močoviny, způsoby jejich výroby, farmaceutické prostředky z nich připravené a způsob léčby, využívající uvedené nové sloučeniny a prostředky z nich připravené k léčení srdečních arytmií a/nebo srdeční fíbrilace u lidí nebo jiných savců. Specifické sloučeniny a prostředky, použité ve vynálezu, proto musí být farmaceuticky přijatelné. Jak je použito zde, taková farmaceuticky přijatelná složka je ta, která je vhodná k použití pro nevhodných a nepříznivých vedlejších účinků (jako toxicita, podráždění a alergická odpověď), odpovídajících přiměřenému poměru prospěch/riziko.

Nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny

Sloučeniny tohoto vynálezu, zde nazývané jako 4-oxocyklické močoviny, zahrnují každou z variací sloučenin 4-oxocyklické močoviny, mající obecnou strukturu:

R2 Ř3

-ΊCZ 282368 B6 kde:

(a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-, 6-, nebo 7-atomový heterocyklický nebo karbocyklický řetězec (heterocyklus nebo karbocyklus);

(b) R je vybrán ze skupiny, obsahující kovalentní vazbu, není přítomen heteroatom, karboxyl, heterocyklický řetězec, karbocyklický řetězec, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino;

(c) Y je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-atomový heterocyklický, nebo karbocyklický řetězec nebo není přítomen, a kde, když R není přítomen, X a Y jsou kondenzované kruhové systémy, a když R je kovalentní vazba, X a Y jsou kruhové systémy spojené kovalentní vazbou, a když Y není přítomen, R je kovalentní vazba a X je vázán k L prostřednictvím R;

(d) Ri, R₂ a R₃ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, obsahující Cl, F, Br, NH₂, CF, OH, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy, nebo nejsou přítomny;

(e) L je vybrán ze skupiny, obsahující alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, kde atom dusíku L je vázán k atomu dusíku v pozici 1 skupiny 4-oxocyklické močoviny;

(f) R4 je vybrán ze skupiny, obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl;

(g) A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený řetězec, Ci-C₈ heteroalkyl; nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, mající 5-, 6- nebo 7 atomů; a A má alespoň jeden atom dusíku, který je přilehlý k R4 a (h) R₅ je substituovaný nebo nesubstituovaný C( nebo C₂ alkyl;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Kruhový systém (X-R-Y)

Nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu jsou obsaženy ve skupině 4oxocyklických močovin, připojených ke kruhovému systému (X-R-Y) přes spojující skupinu (L). 4-Oxocyklické močoviny mají atom dusíku v pozici 1 a také v pozici 3. Atom dusíku v pozici 3 je substituován skupinou (A), obsahující aminoskupinu, oddělenou od dusíku v pozici 3 oddělující skupinou (R4).

Kruhový systém (X-R-Y) je skupina obsahující kruh a skládá se z jednoho nebo více, výhodně jednoho nebo dvou, kondenzovaných nebo nekondenzovaných, nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných kruhů, jak je zde definováno. Proto je kruhový systém monocyklický (Y není přítomen), nebo polycyklický (oba X a Y jsou kruhy nebo všechny X, R a Y jsou kruhy). Každý kruh je buď karbocyklický nebo heterocyklický řetězec a obsahuje 5, 6 nebo 7, výhodně 5 nebo 6 atomů.

Je výhodné, když kruhový systém je polycyklický a obsahuje dva nekondenzované kruhy. Ještě výhodnější je, když kruh Y, který je přilehlý ke spojující skupině L, je heterocyklus, nejvýhodněji 5-atomový kruh, který obsahuje heteroatom kyslíku v pozici 1. Navíc, když jsou v kruhovém systému 2 kruhy, je výhodné, že heterocyklus (Y) je kovalentně vázán (prostřednictvím R) k jinému kruhu (X) v pozici 5 heterocyklu Y a v pozici 1 kruhu X a že heterocyklus Y

-8CZ 282368 B6 je vázán ke konci, obsahujícímu uhlík skupiny L v pozici 2 heterocyklu.

Ačkoliv to není výhodné, je přijatelné, že kruhový systém je polycyklický kruhový systém a obsahuje dva kruhy (X a Y), které jsou odděleny alkylem, karbonylem nebo heteroatornem, výhodněji kyslíkem (R). Navíc vhodný kruhový systém zahrnuje polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X a Y), které jsou kondenzované (R není přítomen), nebo tři kruhy (X, R a Y), které jsou kondenzované. Když R je kruh, je to s výhodou 5- nebo 6-atomový karbocyklus nebo heterocyklus.

Zejména vhodný kruhový systém je monocyklický. Skládá se pouze z jednoho kruhu (X), který je kovalentně vázán k části L, obsahující uhlík (R je kovalentní vazba a Y není přítomen. Avšak když jev kruhovém systému pouze jeden kruh, je s výhodou, že kruh je 6-atomový karbocyklus, který je výhodněji substituován alespoň dvěma a nej výhodněji alespoň třemi substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, hydroxy, metyl, chlor, metoxy a benzoyl.

Když je kruhový systém substituován, kterýkoliv nebo všechny členy kruhového systému, buď monocyklického nebo polycyklického, mají jeden nebo více substituentů. Uvedené substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, acyloxy a karboxyalkyl, zejména Cl, F, Br, OH a CH₃.

Výhodné kruhové systémy nových 4-oxocyklických močovin zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, monocyklické kruhy zahrnující mimo jiné 2-acetoxy-5-chlorfenyl, 3-hydroxy-5hydroxymetyl-2-metyl-4-pyridinyl, 2-thienyl, 4-pyrimidinyl, 5-metoxykarbonyl-2-furanyl, cyklohexyl, 5-chlor-2-hydroxyfenyl, 5-chlor-2-metoxyfenyl, 2-metansulfonylaminofenyl, 3-aminofenyl, 2-metoxyfenyl, 5-etyl-2-furanyl, 3-metoxyfenyl, 2-aminofenyl, 2-furanyl, 3,5-dimetyl-4hydroxyfenyl a 5-acetyloxymetyl-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které se skládají ze dvou nekondenzovaných kruhů, kovalentně vázaných jeden k druhému, zahrnují například mimo jiné, 5-(4-karboxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-metansulfonylfenyl)-2-furanyl, 5-(3,4dimetoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-metansulfonylaminofenyl)-2-furanyl, 5-(4-bromfenyl)-2-oxazolyi, 5-(4-metoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(l-cyklohexen-l-yl)-2-furanyl, 5-cyklohexyl-2-furanyl, 5-(3- trifluormetylfenyl)-2-furanyl, 5-(4-metylfenyI)-2-furanyI, 2-(4-chlorfenyl)-3-furanyI, 5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl, 5-(4-fluorfenyl)-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které se skládají ze dvou nekondenzovaných kruhů, navzájem spojených prostřednictvím heteroatomu, alkylu nebo jiné necyklické skupiny, obsahující uhlík, zahrnují například mimo jiné 2-benzyloxy-5-chlorfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 3-(4-t-butylfenyloxy)fenyl, 3-benzoyl-2,4-dichlorfenyl, 2chlor-3-benzyloxyfenyl, 3-(4-t-chlorfenoxy)fenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, obsahující dva nebo více kondenzovaných kruhů, zahrnují například mimo jiné lH-indol-3-yí, 2fluorfenyl, 2-naftyl, 2-hydroxy-l-nafty 1, 2-chinolinyl, 5-chlor-2-benzofuranyl.

Výhodný kruhový systém (X-R-Y), nových 4-oxocyklických močovin, definovaných zde, zahrnuje mimo jiné

-9CZ 282368 B6

Spojující skupina (L)

L je spojující skupina nových sloučenin 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu. Konec L, obsahující uhlík, je navázán k X-R-Y kruhovému systému v Y, ale jestliže Y není přítomen vX, nejvýhodněji v pozici 2 kruhu Y nebo v pozici 1 kruhu X, jestliže Y není přítomen. Atom dusíku skupiny L je vázán k atomu dusíku v pozici 1 skupiny 4-oxocyklické močoviny. Skupina L je vybrána ze skupiny, skládající se zalkylamino, alkenylamino, alkytimino, alkenylimino a acylamino, s výhodou alkylimino, nejvýhodněji C] alkylimino, CH=N.

Skupina 4-oxocyklické močoviny

Skupina 4-oxocyklické močoviny nových sloučenin předkládaného vynálezu dává novým sloučeninám předkládaného vynálezu jejich charakteristický název. Skupina 4-oxocyklické močoviny je 5- nebo 6-atomový kruh, výhodně 5-atomový kruh. Skupina 4-oxocyklické močoviny má následující strukturu:

kde R₅ je Ci nebo C₂ alkyl, výhodně Ci alkyl. Když R₅ je C_t alkyl, 4-oxocyklická močovina je 5atomový kruh, a když R₅ je C₂ alkyl, 4-oxocyklická močovina je 6-atomový kruh.

A je větvený nebo nevětvený řetězec, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený Ci-Cg heteroalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený 5-, 6- nebo 7-, výhodně 5- nebo 6-atomový heterocyklický řetězec. Skupina A, buď heteroalkyl nebo heterocyklus, musí mít alespoň jeden atom dusíku, který musí být vázán k R4.

Když A je substituovaný heteroalkyl, je výhodné, že substituenty jsou vybrány ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl a metansulfonyl.

Když A má dva atomy dusíku, je s výhodou, že atom dusíku, nepřilehlý k R4 (který v případě 6atomového heterocyklu je v para poloze k atomu dusíku, přilehlému k R4), je substituován substituenty, vybranými ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, merkaptoetyl, metansulfonyl, heterocyklus a arylalkyl. Když heterocyklus A má pouze 1 atom dusíku a A je 6-atomový kruh, pozice para k atomu dusíku, který je přilehlý kR4, je výhodně substituována substituenty, vybranými ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, hydroxyetyl, hydroxy, oxo a metyl.

Výhodné skupiny, obsahující amino (A) nových 4-oxocyklických močovin, definovaných zde, zahrnují, ale nejsou na ně omezeny:

- 10CZ 282368 B6

N-(CH₃)₂

—N N—CH2-CH2-OH

—N N—CH— (CHah —N N—CH2-CH₃-SH

Vhodné skupiny A proto obsahují, ale nejsou na ně omezeny: skupiny, kde Aje heteroalkyl, obsahují, ale nejsou na ně omezeny, dimetylamino, dietylamino, bis-2-hydroxyetylamino, bis((l-metyl)etyl)amino, N-benzyl-N-metylamino, N-(2-hydroxyetyl)-N-metylamino. Vhodné skupiny A, kde Aje heterocyklus, obsahují, ale nejsou na ně omezeny, N-(l-metyletyl)-N-(2hydroxy-2-(4-metansulfonylamino)fenyl)etyl)amino, 4-fenylpiperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl, 4-(l-metyletyl)piperazinyl, 4-(2-metylpropyl)-piperazinyl, 4-hexylpiperazinyl, 4benzylpiperazinyl, 1-piperazinyl, 4-hydroxy-l-piperidinyl, 4-metyl-l-piperazinyl, 4-n-butyl-lpiperazinyl, 4-etyl- 1-piperazinyl, 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-oxopropyl, 4-fenyl-1-piperazinyl, N-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl, N-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl, 4-(4-metoxy-fenyl)- 1-piperazinyl, 4-acetyl-1-piperazinyl, N-metyl-N-fenylamino, 1-imidazolyl, 4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl, 4-(4-metansulfonylaminofenyl)- 1-piperazinyl, N-morfolinyl, N-thiomorfolinyl, 4-oxo-l-piperidinyl, 2-(t-butoxykarbonyl)-1-pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, 4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl, hexahydro-1 H-azepin-1 -yl.

R4 je připojen k atomu dusíku v pozici 3 skupiny 4-oxocyklické močoviny a k atomu dusíku A. R4 je vybrán ze skupiny, skládající se z, ale neomezené na, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl, obzvláště C3-C6 alkyl, tj. propyl, butyl, pentyl a hexyl.

Jak bylo ustanoveno výše, nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu obsahují skupinu 4-oxocyklické močoviny, připojenou spojující skupinou ke kruhovému systému. Proto vhodné sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné estery a soli, zejména jejich hydrochloridové soli:

1- (((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl)-2,4-imidazO lidindion, l-(((4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl2,4-imidazolidindion, 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-( 1 -metyletyl)-1 piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3 (4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyí)metylen)amino)-3-(6-(4-metyl-l-piperazinyl)hexyl)-2,4-imidazolidindion, 1-(((5-(4-chlorfenyl)-

2- furanyl)metylen)amino)-3-(5-(4-metyl-l-piperazinyl)pentyl)-2,4-imidazolidindion, 1-(((5-(4- fluorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindíon, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl)butyl)-2,4imidazolidindion, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)-3-(3-((2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2merkaptoetyl)-1 -piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion, 1 -(((5-(4-bromfenyl)-2-oxazolidiny 1)metylen)amino)-3-(4-(metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion, l-(((5-(4-chlorfenyí)-2· furanyl)metylen)amino)-3-(3-(dimetylamino)propyl)dihydro-2,4-(lH,3H)pyrimidindion, 1-(^(5(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-dimetylaminopropyl)-2,4-imidazolidindion, 1-(((5(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion, l-(((5-(4-fluorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-pipcí-V/“ propyl)-2,4-imidazolidindion, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)-amino)-3-(8-(4-morfolinyl)oktyl)-2,4-imidazolidindion.

- 11 CZ 282368 B6

Příklady A-L dále ilustrují, jak vytvořit výhodné nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny, zde popsané.

Farmaceutické prostředky 4-oxocyklické močoviny, obsahující nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny.

Nové sloučeniny, 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu mohou být podávány lidským subjektům nebo jiným savcům různými cestami, zahrnujícími, ale neomezenými na, formy perorálního dávkování a injekce (intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální a subkutánní). Četné jiné formy dávkování, obsahující nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu, mohou být snadno vyvinuty zkušenou osobou za využití vhodných farmaceutických excipientů, jak je definováno níže. S ohledem na pacientův souhlas a spolupráci jsou obecně nejvýhodnější formy perorálního dávkování.

Termín farmaceutický prostředek, jak je použit zde, znamená kombinaci, zahrnující bezpečné a efektivní množství aktivní složky sloučeniny 4-oxocyklické močoviny nebo její směsi a farmaceuticky přijatelné excipienty.

Fráze bezpečné a efektivní množství, jak je použita zde, znamená množství sloučeniny nebo prostředku, dostatečně velké ktomu, aby významně pozitivně změnilo příznaky a/nebo stav, který je léčen, ale dostatečně malé, aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (v rozumném poměru prospěch/riziko) v rozsahu zdravého lékařského úsudku. Bezpečné a efektivní množství aktivní složky pro použití ve farmaceutických prostředcích, použitých podle způsobu tohoto vynálezu, je různé podle konkrétního stavu, který je léčen, věku a fyzického stavu léčeného pacienta, vážnosti stavu, trvání léčby, povahy další souběžné léčby, použité konkrétní aktivní složky, použitých konkrétních farmaceuticky přijatelných excipientů a podobných faktorů v oblasti znalosti a odbornosti ošetřujícího lékaře.

Termín farmaceuticky přijatelné excipienty, jak je použit zde, zahrnuje každý fyziologicky inertní, farmakologicky inaktivní materiál, známý zkušené osobě, který je kompatibilní s fyzikálními a chemickými charakteristikami pro použití vybrané aktivní složky konkrétní sloučeniny 4-oxocyklické močoviny. Farmaceuticky přijatelné excipienty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, polymery, pryskyřice, plasticizéry, plnidla, tmely, lubrikanty, glidanty, dezintegranty, rozpouštědla, ko-rozpouštědla, pufrovací systémy, detergenty, konzervační prostředky, sladidla, aromatické přísady, barvy nebo pigmenty pro farmaceutické použití a viskózní prostředky.

Termín forma perorálního dávkování, jak je použit zde, znamená každý farmaceutický prostředek, zamýšlený být systémově podáván jedinci za účelem dopravení uvedeného prostředku do trávicího traktu jedince ústy. Pro účely předkládaného vynálezu dodávaná forma může být ve formě tablety, potažené nebo nepotažené, roztoku, suspenze nebo kapsle, potažené nebo nepotažené.

Termín injekce, jak je použit zde, znamená každý farmaceutický prostředek, zamýšlený být systémově podáván člověku nebo jinému savci dodáváním roztoku nebo emulze, obsahující aktivní složku, punkcí kůže uvedeného jedince, za účelem dodání uvedeného roztoku nebo emulze do oběhového systému jedince, buď intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí.

Dávka při systémovém podávání může být uspokojivě kontrolována zkušenou osobou za použití jednoho či více následujících faktorů:

(a) vlastní aktivní složky,

- 12CZ 282368 B6 (b) farmaceuticky přijatelného excipientu, pokud varianty neinterferují s aktivitou vybrané konkrétní aktivní složky, (c) typ excipientu a průvodní požadovaná tloušťka a propustnost (bobtnavé vlastnosti) uvedeného excipientu, (d) na čase závislé poměry excipientu samotného a/nebo v excipientu, (e) velikost částic granulované aktivní složky a (f) podmínky pH závislosti excipientů.

Zejména rozpustnost, kyselost a náchylnost k hydrolýze různých aktivních složek 4-oxocyklické močoviny, jako solí, vzniklých přídavkem kyseliny, solí, tvořených karboxylovou skupinou, např. soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin, atd. a estery, např. alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, jsou užity jako vodítka k vlastnímu výběru. Navíc pro formy perorálního dávkování mohou být stanoveny vhodné podmínky pH přidáním vhodného pufru k aktivní složce v souladu s požadovanými charakteristikami uvolňování.

Jak je konstatováno výše, farmaceuticky přijatelné excipienty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, pryskyřice, plnidla, tmely, lubrikanty, rozpouštědla, glidanty, dezintegranty, korozpouštědla, detergenty, konzervační prostředky, sladidla, aromatické přísady, pufrovací systémy, barvy nebo pigmenty pro farmaceutické použití a viskózní prostředky.

Výhodné rozpouštědlo je voda.

Využitelné aromatické přísady jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300, zahrnuto v odkazech. Farmaceutické prostředky, vhodné pro použití, obecně obsahují 0-2 % aromatických přísad.

Využitelné barvy nebo pigmenty jsou popsány v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, 1986 od Američan Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Society of Great Britain, zahrnuto v odkazech. Farmaceutické prostředky obecně obsahují 0-2 % barev nebo pigmentů.

Výhodná ko-rozpouštědla zahrnují, ale nejsou omezena na, etanol, glycerin, propylenglykol, polyetylenglykol. Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu obsahují 0-50 % ko-rozpouštědel.

Výhodné pufrovací systémy zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, kyselinu octovou, boritou, fosforečnou, jantarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, mléčnou, glycerovou, glukonovou, glutarovou a glutamovou a jejich sodné, draselné a amonné soli. Zejména výhodná je kyselina fosforečná, vinná, citrónová a octová a jejich soli. Farmaceutický prostředek předkládaného vynálezu obecně obsahuje 0-5 % pufrovacích systémů.

Výhodné detergenty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, polyoxyetylenové sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyetylenové monoalkylétery, monoestery sacharózy a estery a étery lanolinu, soli alkylsulfonových kyselin a sodné, draselné a amonné soli mastných kyselin. Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu obsahují 0-2 % detergentů.

Výhodné konzervační prostředky zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, fenol, alkylové estery para-hydroxybenzoové kyseliny, o-fenylfenol, kyselinu benzoovou ajejí soli, kyselinu boritou a její soli, kyselinu sorbovou ajejí soli, chlorbutanol, benzylalkohol, thimerosal, fenylmerkuriacetát a nitrát, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, metylparaben a propylparaben. Prostředky předkládaného vynálezu obecně obsahují 0-2 % konzervačních prostředků.

- 13 CZ 282368 B6

Výhodná sladidla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, sacharózu, glukózu, sacharin, sorbitol, mannitol a aspartam. Zejména výhodné jsou sacharóza a sacharin. Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu obsahují 0-5 % sladidel.

Výhodné viskózní prostředky zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, metylcelulózu, natrium karboxymetylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, alginát sodný, karbomér, povidon, akácii, guarovou gumu, xantanovou gumu atragakant. Zejména výhodné jsou metylcelulóza, karbomér, xantanová guma, guarová guma, povidon, natrium karboxymetylcelulóza a silikát hořečnato-hlinitý.

Prostředky předkládaného vynálezu obsahují 0-5 % viskózních prostředků.

Výhodná plnidla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, laktózu, mannitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, slisovatelný cukr, škrob, síran vápenatý, dextroa mikrokrystalickou celulózu. Prostředky předkládaného vynálezu obsahují 0-75 % plnidel.

Výhodné lubrikanty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a talek. Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu obsahují 0,5-2 % lubrikantů.

Výhodné glidanty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, talek akoloidní oxid křemičitý. Prostředky předkládaného vynálezu obsahují 1-5 % glidantů.

Výhodné dezintegranty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, škrob, glykolát sodný škrobu, krospovidon, natriumkroskarmelózu a mikrokrystalickou celulózu. Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu obsahují 4-15 % dezintegrantů.

Výhodné tmely zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, akácii, tragakant, hydroxypropylcelulózu, preželatinizovaný škrob, želatinu, povidon, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, roztoky cukrů, jako je sacharóza a sorbitol, a etylcelulózu. Prostředky předkládaného vynálezu obsahují 1-10 % tmelů.

Farmaceutické prostředky předkládaného vynálezu tedy obsahují 15-95 % aktivní složky sloučeniny 4-oxocyklické močoviny nebo její směsi, 0-2 % aromatických přísad, 0-50 % korozpouštědel, 0-5 % pufrovacích systémů, 0-2 % detergentů, 0-2 % konzervačních prostředků, 05 % sladidel, 0-5 % viskózních prostředků, 0-75 % plnidel, 0,5-2 % lubrikantů, 1-5 % glidantů, 4-15 % dezintegrantů a 1-10 % tmelů.

Vhodné farmaceutické prostředky jsou zde popsány v příkladech M - Q. Je zcela ve schopnostech zkušené osoby pozměnit zde popsané nelimitující příklady a dosáhnout široké řady farmaceutických prostředků.

Způsob léčby arytmií novými sloučeninami 4-oxocyklické močoviny

Nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou účinné při léčbě lidí nebo jiných savců, postižených supraventrikulámími a komorovými arytmiemi a/nebo srdeční fibrilaci. Jak je konstatováno výše, supraventrikulámí arytmie se kromě vzácných případů nepovažují za život ohrožující a nejsou obecně intenzivně léčeny konvenčními antiarytmickými léky, které ale způsobují nežádoucí vedlejší účinky. Proto není tento typ arytmie obvykle intenzivně léčen pro pouhou úlevu od příznaků, které jsou charakterizovány od mírných k těžkým. Avšak nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou obecně dobře snášeny a obecně vykazují méně nežádoucích vedlejších účinků, než mnoho konvenčních antiarytmických léků, a proto jsou dobře přijatelnou léčbou ke zmírnění příznaků jedinců s projevy supraventrikulámích arytmií, kteří zažívají nepohodlí, i když ne v život ohrožující situaci.

- 14CZ 282368 B6

Jak je konstatováno výše, nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu jsou také účinné při léčení komorových arytmií, které jsou zpravidla mnohem vážnější než supraventrikulámí arytmie, a proto vyžadují intenzivní léčbu. Pro potenciální vážnost některých komorových arytmií vzniklo mnoho klasifikací typů pacientů.

Jedinci, trpící benigními komorovými arytmiemi, jsou z filozofického stanoviska zda léčit, podobní jedincům, trpícím supraventrikulámí arytmií. Tito jedinci nemají srdeční chorobu a trpí závratěmi a bušením srdce a často trpí emoční tísní, pocházející z nejistoty, způsobené jejich fyzickými příznaky. Tito jedinci obecně trpí PVC, které jsou většinou tělesně neškodné, ale pochopitelně vyvolávají určitý stupeň úzkosti. Nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu obecně vykazují méně nežádoucích vedlejších účinků, jaké při použití způsobuje mnoho konvenčních antiarytmických léků, až dosud rezervovaných pro vážnější a/nebo život ohrožující chorobné stavy, nežádoucí u těchto jedinců. Avšak tito jedinci by pravděpodobně měli prospěch z léčby, která je obecně lépe snášena.

Další skupina jedinců, kteří mohou mít prospěch z léčby, využívající nové sloučeniny 4oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu, jsou jedinci, kteří mají prognosticky významné arytmie. Tito jedinci obecně prodělali infarkt myokardu a mají PVC a/nebo epizody nesetrvalé komorové tachyarytmie, buď symptomatické nebo asymptomatické. Neprojevují stejný stupeň náhlých, naléhavých, život ohrožujících příznaků, jako jedinci popsaní dále, a nejsou, dle konvenční charakteristiky, v nebezpečí náhlé nebo blízké smrti. Avšak jsou ve významně větším riziku srdečního selhání než obyčejná populace, a proto při léčbě novými sloučeninami předkládaného vynálezu by měli menší riziko náhlé smrti. Viz Morganroth & Bigger str. 1498.

Existují další jedinci, kteří mají trvale projevy život ohrožující arytmie a jsou v nebezpečí náhlé nebo blízké smrti. U těchto jedinců se obecně projevuje setrvalá komorová tachyarytmie nebo komorová fibrilace. Komorové arytmie u nich obecně produkují hemodynamicky významné znaky nebo příznaky, jako synkopy, srdeční selhání, ischemie myokardu nebo hypotenze. Tito pacienti mají nejvyšší riziko náhlé srdeční smrti a obvykle nejvážnější formu choroby srdeční. Viz Morganroth & Bigger str. 1498. Nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou účinnou intenzivní antiarytmickou léčbou, vhodnou pro použití v této skupině jedinců, ale mají méně některých nežádoucích vedlejších účinků, až dosud obecně tolerovaných u konvenčních antiarytmik z nezbytnosti a nedostupnosti vhodné alternativy k léčbě život ohrožujících arytmií.

Jak je konstatováno výše, nové antiarytmické prostředky předkládaného vynálezu mají méně z mnoha nežádoucích vedlejších účinků, spojovaných s mnoha konvenčními antiarytmickými léky. Tyto vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, periodu během každého srdečního úderu. Konvenční léčby projevují anestetické a/nebo srdečně depresivní vlastnosti, které pouze činí srdce méně citlivým, ale ne méně fibrilujícím.

Proto nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu jsou použitelné při léčení srdečních arytmií a/nebo srdeční fibrilace u lidí nebo jiných savců. Z toho důvodu se předkládaný vynález týká způsobu léčení lidí nebo jiných savců, trpících srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací, která zahrnuje podávání uvedeným lidem nebo jiným savcům bezpečného a efektivního množství farmaceutického prostředku, obsahujícího 15-90 % aktivní složky sloučeniny 4-oxocyklické močoviny nebo její směsi a 10-85 % farmaceuticky přijatelných excipientů.

Příklady S-Y zde znázorňují jisté situace pacientů a ilustrují způsoby, ve kterých mohou být použity farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny 4-oxocyklické močoviny předkládaného vynálezu k léčení srdečních arytmií a fibrilace. Je zcela ve schopnostech zkušené pozměnit nelimitující příklady zde popsané a léčit širokou řadu jedinců, trpících srdeční aiytmií a fibrilací.

-15CZ 282368 B6

Následující příklady slouží k další ilustraci předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Syntéza 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochloridu

Výše uvedená sloučenina je připravena a syntetizována, jak je popsáno níže.

I. Syntéza l-fenylmetylenamino-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu l-fenylmetylenamino-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid se připravuje přidáváním 60 % hydridu sodného v minerálním oleji (7,8 g, 0,1944 mol) po dobu 1 hodiny k míchanému roztoku l-(benzylidenamino)hydantoinu (připravenému, jak je popsáno J. Gutem, A. Nováčkem a P. Fiedlerem, Coll. Czech. Chem. Commun., Vol. 33, str. 2087-2096 (č. 7) (1968), zahrnuto v odkazech) (39,5 g, 0,1944 mol) v dimetylformamidu (1 000 ml). Po dokončeném přidání je roztok zahříván při teplotě parní lázně (přibližně 100 °C) po dobu 1,5 hodiny. Výsledná směs je ponechána chladnout na teplotu místnosti (30 °C). Za míchání při teplotě místnosti se jednorázově přidá 1-brom-4-chlorbutan (100 g, 0,5832 mol, 3 eq). Směs se stane exotermickou při dosažení 35 °C během přibližně 30 minut. Téměř roztok je zahříván při 80 °C v parní lázni po dobu 4 hodin, chladí a míchá se po dobu přibližně 8 hodin při teplotě místnosti (30 °C). Kalná směs je filtrována a zanechá malé množství nerozpustné hmoty. Filtrát je koncentrován za sníženého tlaku na polotuhý zbytek. Tento zbytek je rozmělněn s H₂O (400 ml), odfiltrován, rekrystalizován z acetonitrilu a poté usušen na vzduchu za vzniku 43,1 g (0,1467 mol) l-fenylmetyl-enamino-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindionu.

II. Syntéza l-fenylmetylenamino-3-(4-jodbutyl)-2,4-imidazolidindionu

Směs l-fenylmetylenamino-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindionu (připravena, jak je popsáno v části I výše) (43,1 g, 0,1467 mol), acetonu (1 200 ml) aNaCl (48,4 g, 0,3227 mol) je zahřívána k refluxu. Reflux je udržován po dobu 5 hodin. Směs je filtrována a je odebrána pevná látka. Filtrát je doplněn NaCl (10 g) aje pokračováno v refluxu, který je udržován po dobu 15 hodin. Po vychladnutí na teplotu místnosti je směs odfiltrována za odstranění nerozpustného NaCl (úplná regenerace, 9,5 g, 110 %. Filtrát je za míchání nalit do H₂O (2 000 ml). Po míchání po dobu 30 minut je pevná látka odebrána a usušena na vzduchu za vzniku 51,5 g (0,1337 mol) 1fenylmetylenamino-3-(4-jodbutyl)-2,4-imidazolidindionu.

- 16CZ 282368 B6

III. Syntéza l -fenylmetylenamino-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu

Roztok l-fenylmetylenamino-3-(4-jodbutyl)-2,4-imidazolidindionu (10,0 g, 0,0260 mol) (připraven jak je popsáno v části II výše), dimetylformamidu (150 mg) a 1-metylpiperazinu (11,5 ml, 10,4 g, 0,1040 mol) je zahřát k refluxu. Reflux je udržován po dobu 3 hodin. Po vychladnutí na 40 °C je roztok koncentrován za sníženého tlaku na rotační odparce a je získán olejovitý pevný zbytek. Tento zbytek je rozpuštěn v H₂O (200 ml) a zalkalizován nasyceným roztokem NaHCO₃ (200 ml). Výsledná směs je přibližně 2 hodiny míchána. Pevná látka je odfiltrována a usušena na vzduchu a následně rozpuštěna v absolutním etanolu (150 ml), odfiltrována a okyselena na vlhký lakmusový papírek EtOH/HCl. Po několikahodinovém chladnutí je pevná látka odebrána a usušena na vzduchu za vzniku 8,04 g (0,0187 mol) l-fenylmetylenamino-3-(4-(4-metyl-lpiperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu.

IV. Syntéza l-amino-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion hydrochloridu

Směs l-fenylmetylenamino-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu (8,04 g, 0,0187 mol), 2M HCl (125 ml) a 5% Pd/C:50% H₂O (1,5 g) je hydrogenována v Parrově přístroji při 40 psi při teplotě místnosti. Po 2 hodinách je katalyzátor odstraněn filtrací. Filtrát je rozdělen na dvě stejné části. Každá je koncentrována za sníženého tlaku na rotační odparce na olejovitý zbytek l-amino-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion hydrochloridu.

V.

l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-((4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochlorid

Roztok l-amino-3-((4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion hydrochloridu (0,0094 mol), dimetylformamidu (75 ml) a 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarbaldehydu (připraven, jak je popsáno v US patentu 4 882 354, dle Huanga et al., uděleného Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne., vydáno 21. listopadu, 1984, viz sl. 7 a 8, zahrnuto v odkazech) (1,94 g, 0,0094 mol) je míchán po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Směs je odfiltrována a pevná látka odebrána. Rekrystalizace z absolutního etanolu/H₂O a usušení na vzduchu dává 2,63 g (0,0050 mol) l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)-amino)-3-(4-(4-metyl-l -piperazinyl)bu“ tyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu.

Příklad B

Syntéza

-(((5-(4-chlorfenyl)-2-fiiranyl)metylen)amino)-3-(8-(4-metyl-1 -piperaziny l)-oktyl)-2,4-imídazoidindion dihydrochloridu

N—(CH2)_e—N N-CHs

O

- 17CZ 282368 B6

Výše uvedená sloučenina je připravena a syntetizována, jak je popsáno níže.

I. Syntéza l-benzylidenamino-3-(8-hydroxyoktyl)-2,4-imidazolidindionu l-(benzylidenamino)hydantoin je připraven podle způsobu, vypracovaného J. Gutem, A. Nováčkem aP. Fiedlerem, Coll. Czech. Chem. Commun., Vol. 33, str. 2087-2096 (č. 7) (1968), zahrnuto v odkazech.

K roztoku 30,5 g (0,15 mol) l-(benzylidenamino)hydantoinu v 500 ml dimetylformamidu (DMF) je přidáno během 15 minut za míchání 6 g (0,15 mol) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji). Teplota reakční směsi je zvýšena z 25 °C na 35 °C, zatímco do pěti minut po přidání je ukončeno vylučování pevné bílé látky. Je přidáno dalších 700 ml dimetylformamidu k usnadnění míchání. Směs je jednu hodinu zahřívána na 80 °C (parní lázeň) a pak se nechá vychladnout. Ktéto lehce vychladlé směsi je pak při 50 °C přidáno 24,7 g (0,15 mol) 8-chlor-loktanolu. Směs je pak po dobu 3 hodin zahřívána na 100-110 °C a pak je ponechána chladnout přibližně 16 hodin. Bílá pevná látka zmizí po první hodině zahřívání a pak se postupně vylučuje jiná pevná látka.

Výsledná směs je odfiltrována a filtrát je koncentrován na 1/3 svého původního objemu a pak je nalit do 1,2 1 H2O. Bílý precipitát je odfiltrován, dobře promyt vodou a usušen na vzduchu. Pevná látka váží 24 g (48 %). Rekrystalizace 3,5 g z 50 ml nitrometanu dává 2,86 g 1benzylidenamino-3-(8-hydroxyoktyl)-2-4-imidazolidindionu jako krystalické bílé pevné látky.

II. Syntéza

-benzylidenamino-3-(8-(4-metyl-1 -piperazinyl)oktyI))-2-4-imidazolidindion dihydrochloridu

Směs 9,95 g (0,03 mol) výše uvedeného surového alkoholu ve 125 ml benzenu a 3,0 ml (0,04 mol) thionylchloridu je zahřívána k refluxu po dobu přibližně 4 hodin. Reakční směs je odfiltrována ještě horká aje odebráno trochu nerozpustné látky. Malé množství pevné látky je z filtrátu vyloučeno během chladnutí. Směs je nalita do 400 ml hexanu a bílá pevná látka, oktylchlorid, okamžitě precipituje. Precipitovaný oktylchlorid je odfiltrován, dobře promyt hexanem a usušen na vzduchu.

Směs 4,85 g (0,014 mol) výše uvedeného precipitátu a 1,5 g (0,015 mol) N-metylpiperazinu ve 125 ml dimetylformamidu je zahřívána k refluxu. Po 28 hodinách zahřívání k refluxu je směs koncentrována za sníženého tlaku za vzniku hnědého zbytku. Rozmělnění s nasyceným roztokem NaHCO3 dává hnědou pevnou látku. Směs je odfiltrována a odebraná lepkavá hnědá látka je dále rozmělněna éterem a opět filtrována. Tato lepkavá pevná látka je l-benzylidenamino-3-(8-(4metyl-l-piperazinyl)oktyl))-2-4-imidazolidindion dihydrochlorid (1,96 g).

III. Syntéza l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(8-(4-metyl-l-piperazinyl)-oktyl)-2,4imidazolidindion dihydrochloridu

Směs l-benzylidenamino-3-(8-(4-metyl-l-piperazinyl)oktyl))-2-4-imidazolidindion dihydrochloridu ve 100 ml roztoku 2M HC1, spolu s 1,5 g 5% palladia na uhlíku je hydrogenována v Parrově přístroji. Konečná redukce zabere 2 dny, zatímco je po 24 hodinách přidáno dalších 1,5 g palladia na uhlíku. Absorpce vodíku je zastavena po dosažení 110 % teoretického množství a katalyzátor je odfiltrován. Filtrát je koncentrován při sníženém tlaku a dává tmavý roztok s malým množstvím pevné látky, vylučující se při stání.

- 18CZ 282368 B6

Výše uvedený zbytek je ředěn 10 ml dimetylformamidu (DMF) aje přidán roztok 0,98 g 5-(4chlorfenyl)-2-furankarbaldehydu (připraveného, jak je popsáno v US patentu 4 882 354, dle Huanga et al., uděleného Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne., vydáno 21. listopadu, 1984, viz sl. 7 a 8, zahrnuto v odkazech) v 10 ml dimetylformamidu. Téměř okamžitě je vyloučena žlutavá pevná látka. Po 4 hodinách míchání je směs odfiltrována a pevná látka je dokonale promyta SDA-32, pak éterem a usušena na vzduchu za vzniku 1,5 g surového produktu. Rekrystalizace 2,27 g tohoto surového produktu z 350 ml nitrometanu dává 0,9 g l-(((5-(4-chlorfenyl)-2furanyl)metylen)amino)-3-(8-(4-metyl-l-piperazinyl)oktyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu.

Příklad C

Syntéza l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(8-(4-morfolinyl)oktyl)-2,4-imidazolidindion hydrochloridu

Výše uvedená sloučenina je připravena a syntetizována, jak je popsáno níže.

Směs 5,0 g (0,015 mol) oktylchloridu (syntetizovaného v části II příkladu B) ve 100 ml dimetylformamidu (DMF) a 1,5 g morfolinu je zahřívána po dobu 32 hodin. Směs je koncentrována při sníženém tlaku a dává tmavě narudlý zbytek. Rozmělnění s nasyceným roztokem NaHCO₃ poskytuje hnědou pevnou látku, která je odfiltrována, dobře promyta vodou a pak usušena na vzduchu. Tato trochu lepkavá hnědá pevná látka je rozpuštěna v acetonu, podrobena působení aktivního uhlí a odfiltrována. Acetonový filtrát se ředí vodou, dokud se nezačne vylučovat pevná látka. Směs je ochlazena, a pak odfiltrována. Pevná látka je odebrána, dobře promyta vodou, a pak usušena na vzduchu za vzniku 3,18 g (0,008 mol) lepkavé pevné látky.

Výše uvedená pevná látka je vložena do 100 ml 2M HC1 spolu s 1 g katalyzátoru 5% palladia na uhlíku a hydrogenována v Parrově přístroji. Absorpce vodíku je zastavena po 6 hodinách (18 lb, 110 % a směs je odfiltrována. Žlutý filtrát je koncentrován při sníženém tlaku na rotační odparce a dává hnědý, viskózní tekutý zbytek. K tomuto tekutému zbytku v 10 ml dimetylformamidu je za míchání při teplotě místnosti přidán roztok 1,65 g (0,008 mol) 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaldehydu (připraveného, jak je popsáno v US patentu 4 882 354, dle Huanga et al, uděleného Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne., vydáno 21. listopadu, 1984, viz sl. 7 a 8, zahrnuto v odkazech) ve 20 ml dimetylformamidu. Směs je míchána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, a pak je koncentrována při sníženém tlaku za vzniku hnědého zbytku. Přidá se čerstvý dimetylformamid, aby se rozpustila pevná látka a přidá se také 15 ml etanolového roztoku HC1. Roztok je zahříván při 40-45 °C po dobu 2 hodin, a pak je koncentrován při sníženém tlaku. Výsledný zbytek je rozmělněn absolutním etanolem a etanol se odstraní při sníženém tlaku na rotační odparce. Tento proces je ještě jednou opakován a hnědý poiotuhý zbytek je rozmělněn éterem a odfiltrován. Tato lepkavá blátivá pevná látka je dále rozmělněna isopropanolem a odfiltrována. Surová pevná látka váží 2,38 g a je rekrystalizována ze SDA 22 za vzniku l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(8-(4-morfolinyl)oktyl)-2,4-imidazolidindion hydrochloridu.

- 19CZ 282368 B6

Příklad D

Syntéza 1-(((3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl)-

2,4-imidazolidindion dihydrochloridu

Výše uvedená sloučenina je připravena a syntetizována, jak je popsáno níže.

Směs 3,23 g (0,0075 mol) l-fenylmetylenamino-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu (připraveného, jak je popsáno v částech I, II a III příkladu A) ve 125 ml 2M HCI, spolu s 2 g 5% palladia na uhlíku (50% vlhký) je hydrogenována v Parrově přístroji. Absorpce vodíku je zastavena při dosažení 125 % teoretického množství. Katalyzátor je odstraněn filtrací a filtrát je koncentrován za sníženého tlaku na rotační odparce a dává lepkavý pevný zbytek. Tento zbytek je opakovaně rozmělňován SDA-32 a rozpouštědlo je odstraněno za sníženého tlaku na rotační odparce. Získá se bílá pevná látka.

Výše uvedená pevná látka je umístěna do 100 ml dimetylformamidu. Po 10 minutách varuje roztok odpařen. Směs je pomalu ochlazena a přidá se 1,13 g (0,0075 mol) 3,5-dimetyl-4hydroxybenzaldehydu. Směs je míchána přes noc, a pak je zahřívána po dobu 45 minut v parní lázni. Po vychladnutí je směs odfiltrována a pevná látka je promyta dimetylformamidem, SDA32, éterem a usušena na vzduchu. Výtěžek je 3,75 g (větší než 100 %). Rekrystalizace ze směsi 100 ml SDA-32 a přibližně 30 ml H₂O dává 2,17 g (66 %) l-(((3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)metylen)amino)-3-((4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu.

Příklad E

Syntéza l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu

I. Syntéza l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-chlorpropyl)-2,4-imidazolidindionu

Roztok l-(5-(4-chlorfenyl)-2-furfurylidenamino)hydantoinu (připraveného, jak je popsáno v US patentu 3 415 821, Davisem a Snyderem, uděleného Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne., vydáno 10. prosince, 1968, viz sl. 2 a 3, zahrnuto v odkazech) (25,0 g, 0,082 mol) v dimetyl formamidu o stupni čistoty AR (423 ml) je míchán a probubláván dusíkem. Roztok se po čistech

-20CZ 282368 B6 nechá reagovat se směsí hydridu sodného (60%) v minerálním oleji (3,29 g, 0,082 mol) po 5 minutových obdobích. Reakční směs (později roztok, následován hustou směsí) je zahříván v parní lázni po dobu 15 minut. Reakční směs je ochlazena na teplotu místnosti a probublávání dusíkem je pak přerušeno. Do reakce se přidá l-brom-3-chlorpropan (26,9 g, 0,165 mol) a ta je zahřívána v parní lázni po dobu 4 hodin. Reakční směs je ochlazena a nalita do 1 500 ml vody za vzniku olejovité směsi. Během 5 minutového stání je vyloučena žlutá pevná látka. Žlutá pevná látka je odfiltrována apromyta vodou a dává l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3(3-chlorpropyl)-2,4-imidazolidindion (33,0 g).

II. Syntéza l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metyien)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-

2,4-imidazolidindion dihydrochloridu

Míchaný roztok 4-(2-hydroxyetyl)piperazinu (3,83 g, 0,03 mol) v dimetylformamidu o stupni čistoty AR (130 ml) se nechá reagovat s l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl)metylen)amino)-3-(3chlorpropyl)-2,4-imidazolidindionem (6,92 g, 0,015 mol). Reakční roztok je zahříván téměř krefluxu po dobu 1,5 hodiny, a pak je koncentrován za sníženého tlaku za vzniku olejovitého zbytku. Uvedený zbytek je nechán reagovat s nasyceným roztokem NaHCO₃ a dává žlutou směs. Směs je odfiltrována a promyta vodou za vzniku 3,92 g surového produktu jako volné báze. Pevná látka se rozpustí v alkoholu a přidá se etanol, nasycený HCl. Roztok vytvoří po pěti minutách krystalickou pevnou látku. Pevná látka je odfiltrována a dává surový produkt. 1-(((5(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metyIen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid je izolován během jedné rekrystalizace z 95% alkoholu (2,57 g).

Příklad F

Syntéza 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperidinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion hydrochloridů

H2“CH2~OH l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-(2-hydroxyetyl)-piperidinyl)butyl)-2,4imidazolidindion hydrochlorid je připravován a syntetizován jak je popsáno níže.

I. Syntéza l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindionu

K míchanému roztoku 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarbaldehydu (připraveného, jak je popsáno v US patentu 4 882 354, dle Huanga et al., uděleného Norwich Eaton Pharmaceuticab lne., vydáno 21. listopadu, 1984, viz sl. 7 a 8, zahrnuto v odkazech) (26,0 g, 0,0856 mol) v dimetylformamidu (500 ml) se po částech přidává po 2 minutách 60% NaH v minerálním oleji (3,4 g, 0,0856 mol). Po přidání je směs míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a pak je zahřívala při teplotě parní lázně po dobu 1 hodiny. Výsledná hustá směs je ochlazena na teplotu místnosti. Přidá se l-brom-3-chlorbutan (22,0 g, 0,1284 mol) a směs je míchána po dobu 30 minut při

-21 CZ 282368 B6 teplotě místnosti a pak 2 hodiny při 80-90 °C. Po vychladnutí je směs koncentrována při sníženém tlaku na 1/3 svého objemu. Redukovaná směs je pak nalita do H₂O a míchána. Pevná látka je odfiltrována, usušena na vzduchu a pak sušena při 70 °C za vzniku 35,5 g (0,090 mol, více než 100% výtěžek) l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(4-chlorbutyl)-2,4imidazolidindionu.

II. Syntéza l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-(2-hydroxyetyl)-piperidinyl)butyl)-2,4imidazolidindion hydrochloridu

Míchaný roztok l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-chlorbutyl)-2,4-imidazolidindionu (5,0 g, 0,0127 mol) (připravený a popsaný výše), dimetylformamidu (150 ml), Nal (3,8 g, 0,0254 mol), K₂CO₃ (1,76 g, 0,0127 mol) a 4-piperidinetanolu (4,1 g, 0,0318 mol) je zahříván v parní lázni po dobu 1,5 hodiny. Po vychladnutí je směs koncentrována při sníženém tlaku na polotuhý zbytek. Tento zbytek je suspendován v H₂O (300 ml), a pak je extrahován CH₂C1₂. Extrakt je promyt H₂O (3x100 ml), a pak usušen přes MgSO₄ (aktivované uhlí). Filtrovaný roztok je koncentrován při sníženém tlaku na pevný zbytek. Ten je rozmělněn bezvodým éterem, odfiltrován a usušen na vzduchu. Tato pevná látka je rozpuštěna v absolutním EtOH (300 ml) zahřátím, ochlazena a okyselena EtOH/HCl. Po několikahodinovém chlazení na ledu je odfiltrována pevná látka, promyta bezvodým éterem, usušena na vzduchu a vysušena při 70 °C za vzniku 4,05 g (0,077 mol) l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(4-(4-(2hydroxyetyl)piperidinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion hydrochloridu.

Příklad G

Syntéza 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindionu

-(((5-(4-chlorfeny l)-2-furany l)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperaziny l)butyl)-2,4imidazolidindion, volná báze, je připraven, jak je popsáno níže.

Dihydrochloridová sůl, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)buty 1)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid, (6,56 g, 0,0124 mol), připravená, jak je popsáno zde v příkladu A, je rozpuštěna vH₂O (300 ml) a promyta H₂O (1x100 ml). Vodná fáze je zalkalizována nasyceným roztokem NaHCO₃. Výsledná směs je extrahována CH₂C1₂ (4x100 ml). Extrakt je promyt nasyceným roztokem NaCl (2x50 ml), usušen přes MgSO₄ (aktivní uhlí), odfiltrován a při sníženém tlaku je koncentrován k pevnému zbytku. Tato pevná látka je rozmělněna v bezvodém éteru, odfiltrována a usušena na vzduchu. Je rekrystalizována jednou z absolutního EtOH a pak z toluenu (aktivní uhlí), následuje promytí bezvodým éterem a usušení na vzduchu, což dává 2,05 g (0,0045 mol) l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindionu.

-22CZ 282368 B6

Příklad H

Jakákoliv z nových sloučenin hydrochloridových solí 4-oxocyklické močoviny, zde připravených v příkladech A-F, může být přeměněna na formu své volné báze využitím procedury podle příkladu G.

Příklad I

Syntéza soli 1 -(((-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-

2,4-imidazolidindion di-2-Z-butendiové kyseliny

Sůl di-2-Z-butendiové kyseliny l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-lpiperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion je připravena, jak je popsáno níže.

Volná báze l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-

2,4-imidazolÍdindion (připravená, jak je popsáno zde v příkladu G), (4,4 g, 0,0096 mol) je rozpuštěna vMeOH (125 ml), podrobena působení aktivního uhlí a odfiltrována. K. tomuto roztoku je jednorázově přidán roztok kyseliny jablečné (2,23 g, 0,0192 mol). Výsledná směs je míchána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, a pak je odfiltrována a sušena na vzduchu. Tato pevná látka je rekrystalizována z absolutního EtOH/FTO (aktivní uhlí), odfiltrována a chlazena. Pevná látka je odfiltrována, promyta bezvodým éterem, usušena na vzduchu a sušena při 70 °C za vzniku 4,99 g (0,0072 mol) soli di-2-Z-butendiové kyseliny, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2furany l)mety len)amino)-3 -(4-(4-mety 1-1 -piperaziny l)butyl)-2,4-imidazolidindionu.

Příklad J

Jakákoliv z hydrochloridových solí 4-oxocyklické močoviny, připravených v příkladech A-F a přeměněných na svou volnou bázi, jak je popsáno zde v příkladu H, může být přeměněna na formu soli kyseliny di-2-Z-butendiové využitím procedury podle příkladu I.

Příklad K

Syntéza 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindionu

-23CZ 282368 B6 l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-

2,4-imidazolidindion je připraven a syntetizován, jak je popsáno níže.

l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-

2,4-imidazolidindion dihydrochlorid, připravený, jak je popsáno v příkladu E, je rozpuštěn ve vodě (300 ml) a přidá se nasycený roztok NaHCO₃. Bílý pevný precipitát je odfiltrován a po promytí vodou je získáno 5,21 g l-(((5(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindionu ve formě volné báze sloučeniny hydrochloridové soli 4-oxocyklické močoviny, syntetizované v příkladu E.

Příklad L

Jakákoliv ze sloučenin, syntetizovaných v příkladech A-F může být přeměněna na formu volné báze využitím procedury podle příkladu K.

Příklad M

Příprava 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochloridových tablet pro perorální podávání.

Tableta, obsahující sloučeninu l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl)-2,4-imi dazolidindion dihydrochlorid, připravenou, jak je popsáno zde v příkladu A, má následující složení:

Aktivní látka

-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochlorid 350 mg

Excipienty

Laktóza 192 mg

Glykolát sodný škrobu 50mg

Preželatinizovaný škrob 30mg

Talek 12mg

Stearát hořečnatý 6mg

Deset tisíc tablet, majících výše uvedené složení, je připravováno, jak je popsáno níže:

3,50 kg l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochloridu, 1,92 kg laktózy, 0,50 kg glykolátu sodného škrobu a 0,30 kg preželatinizovaného škrobu je smícháno v Patterson-Kellyho mísidle, a pak je granulováno vodou za použití zesíťovacího činidla.

Granulát je následně sušen na tácech v peci nebo v sušičce.

Granulát je drcen za použití oscilátoru se sítem o počtu 12 ok na délkový palec, nebo jiného vhodného mlýnu.

Granulát je smíchán se 120 g talku a 60 g stearátu hořečnatého.

-24CZ 282368 B6

Směs talku hořečnatého a granulátu se lisuje do 640 mg tablet ve vhodné tabletovačce.

Tablety, připravené výše popsaným postupem, jsou podávány jedinci, trpícímu srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilaci za využití režimu dávkování, vhodného pro konkrétního pacienta.

Příklad N

Příprava l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridových tablet pro perorální podávání.

Tableta pro perorální podávání obsahující l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(3(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid, připravený, jak je popsáno zde v příkladu E, má následující složení:

Aktivní látka l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-

2,4-imidazolidindion dihydrochlorid 300 mg

Excipienty

Hydrogenfosforečnan vápenatý 219mg

Krospovidon 60mg

Povidon 12mg

Talek 6mg

Stearát hořečnatý 3mg

Deset tisíc tablet, majících výše uvedené složení, je připravováno, jak je popsáno níže:

3,00 kg l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu, 2,19 kg hydrogenfosforečnanu vápenatého, 0,60 kg krospovidonu a 0,12 kg povidonu je smícháno v Patterson-Kellyho mísidle, a pak granulováno vodou za použití zesíťovacího činidla.

Granulát je následně sušen na tácech v peci nebo v sušičce. Granulát je pak drcen za použití oscilátoru se sítem o počtu 12 ok na délkový palec, nebo jiného vhodného mlýnu.

Granulát je smíchán se 120 g talku a 60 g stearátu hořečnatého.

Směs talku, stearátu hořečnatého a granulátu se lisuje do 640 mg tablet ve vhodné tabletovačce. Nakonec se granulát, talek a stearát hořečnatý lisuje do 600 mg tablet ve vhodné tabletovačce.

Tablety, připravené výše popsaným postupem, jsou podávány pacientovi, trpícímu srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilaci za využití režimu dávkování, vhodného pro konkrétního pacienta.

Příklad O

Příprava 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochloridových kapslí pro perorální použití

Kapsle pro perorální použití, obsahující l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(4-(4metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid, připravený, jak je popsáno zde

-25 CZ 282368 B6 v příkladu A, má následující složení:

Aktivní látka l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochlorid 300 mg

Excipienty

Laktóza

G lýko lát sodný škrobu

Preželatinizovaný škrob

Talek

Stearát hořečnatý

Tvrdý želatinový obal kapsle mg mg mg mg mg na kapsli

Deset tisíc perorálních kapslí, majících výše uvedené složení, je připravováno, jak je popsáno níže:

3,00 kg l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochloridu, 0,92 kg laktózy, 0,40 kg glykolátu sodného škrobu a 0,25 kg preželatinizovaného škrobu jsou smíchány v Patterson-Kellyho mísidle a granulovány vodou za použití zesíťovacího činidla.

Granulát je sušen na tácech v peci nebo v sušičce.

Granulát je pak drcen za použití oscilátoru se sítem o počtu 12 ok na délkový palec, nebo jiného vhodného mlýnu.

Granulát je smíchán se 120 g talku a 30 g stearátu hořečnatého.

Nakonec je 472 mg směsi granulátu, talku a stearátu hořečnatého naplněn každý tvrdý želatinový obal kapsle na vhodném přístroji na plnění kapslí.

Kapsle připravená výše popsaným postupem, je podávána pacientovi, trpícímu srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací ve vhodném režimu dávkování.

Příklad P

Příprava l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridových kapslí pro perorální podávání.

Kapsle pro perorální podávání obsahující l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(3(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid, připravený jak je popsáno zde v příkladu E, má následující složení:

Aktivní látka l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-

2,4-imidazolidindion dihydrochlorid 175 mg

-26CZ 282368 B6

Excipienty

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Povidon

Talek

Stearát hořečnatý

Tvrdý želatinový obal kapsle

120 mg mg mg mg mg na kapsli

Deset tisíc kapslí, majících výše uvedené složení, je připravováno, jak je popsáno níže:

1,75 kg 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridu, 1,20 kg mikrokrystalické celulózy, 0,25 kg krospovidonu a 0,05 kg povidonu je smícháno v Patterson-Kellyho nebo jiném vhodném mísidle, a pak granulováno vodou za použití zesíťovacího činidla.

Granulát je sušen na tácech v peci nebo v sušičce. Granulát je pak drcen za použití oscilátoru se sítem o počtu 12 ok na délkový palec, nebo jiného vhodného mlýnu.

Granulát je smíchán s 50 g talku a 20 g stearátu hořečnatého.

Nakonec je 332 mg směsi granulátu, talku a stearátu hořečnatého naplněn každý tvrdý želatinový obal kapsle na vhodném přístroji na plnění kapslí.

Kapsle, připravené výše popsaným postupem, jsou podávány pacientům, trpícím srdeční ary tm i í a/nebo srdeční fibrilací, za využití vhodného režimu dávkování.

Příklad Q

Příprava 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4imidazolidindion dihydrochloridu

Lyofilizovaná injekce

Roztok, vhodný k použití jako intravenózní (i.v.) injekce, má následující složení:

Aktivní látka l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(etyl-l-piperazinyl)butyl) -2,4-imidazolidindion dihydrochlorid 400 mg

Excipienty

Mannitol

Kyselina citronová/citrát sodný

500 mg množství postačující k adjustaci pH na 5,5 - 6,5

Níže je popsán způsob na přípravu 1 000 ampulí výše uvedeného roztoku k i.v. injekci.

400 g l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)buiyí)-2,4imidazolidindion dihydrochloridu, 500 g mannitolu a citrátu sodného a/nebo kyseliny citrónové v množství, postačujícím k adjustaci pH roztoku mezi 5,5 až 6,5, je rozpuštěno v 10 ¹

-27CZ 282368 B6 vody pro injekce.

Výsledný roztok je asepticky odfiltrován přes 0,2 mikronový filtr a naplněn do ampulí v množství 10 ml na ampulí. Ampule jsou naloženy do lyofilizátoru, zmrazený, usušeny a zazátkovány. Lyofilizovaný produkt se ředí 10 ml sterilní vody těsně před injekcí.

Pacientovi, trpícímu srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilaci, je podávána i.v. injekce výše uvedeného roztoku za využití vhodného režimu dávkování.

Příklad R

Kterákoliv aktivní složka sloučeniny 4-oxocyklické močoviny, připravená v kterémkoliv z příkladů A-L, může být substituována v aktivní složce, využité v přípravě různých forem dávkování v příkladech M-Q.

Příklad S

57- letý bílý muž je doma nalezen v bezvědomí a bez hmatatelného pulzu. Člen rodiny zahajuje kardiopulmonální resuscitaci. První srdeční rytmus, zaznamenaný záchrannou službou, je komorová fibrilace. Pacient je úspěšně resuscitován.

Pacient prodělal před třemi lety infarkt myokardu a od té doby měl stabilní angínu pectoris.

Během následující hospitalizace není shledáno, že by pacient měl infarkt myokardu. Programovou elektrickou stimulací je indukována monomorfní setrvalá komorová tachyarytmie.

Pacientův kardiolog předepisuje l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-lpiperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindior dihydrochlorid v dávce 350 mg dvakrát denně, po jídle. Po čtyřech dnech léčby již nelze vyvolat arytmii při opakované programové elektrické stimulační studii. Pacient nemá další epizody srdeční zástavy po příští 2 roky a léčba pokračuje.

Příklad T

65-letý černý muž má období synkop, předcházených pocity palpitací. Po předchozích několik měsíců pacient zažil četné palpitace, jednou s obdobím téměř mdloby. V anamnéze má hypertenzní chorobu kardiovaskulárního původu, diabetes, slabý infarkt myokardu a obezitu.

Programovou elektrickou stimulací je vyvolána setrvalá monomorfní komorová tachykardie. Pacientův kardiolog předepisuje l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-lpiperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid v perorální dávce 350 mg jednou denně po jídle. Po několika dnech léčby nelze indukovat arytmii při opakované programové elektrické stimulaci. Během dalších třech let pozorování nejsou žádné další epizody synkop nebo presynkop.

Příklad U

58- letá žena orientálního původu trpí kardiomyopatií s periodickou synkopou. Její ejekční frakce je 35%. Programová elektrická stimulace (PES) vyvolává špatně snášenou setrvalou komorovou tachyarytmii, neodpovídající na tři odlišné antiarytmické léky. Čtvrtý lék, moricizin, snižuje rychlost tachyarytmie a pokračuje se s ním, ale tachyarytmie stále vyvolává hypotenzi Tena se

-28CZ 282368 B6 podrobila implantaci automatického implantabilního kardiovertoru-defibrilátoru (AICD).

V roce po implantaci AICD defíbrilátor dvakrát defibriluje. Monitor přístroje zaznamenává v době defíbrilace setrvalou komorovou tachyarytmii. Po druhém výboji je pacientka hospitalizována. Při PES je vyvolána setrvalá monomorfní komorová tachyarytmie. Moricizin je vysazen apacientčin kardiolog začíná léčbu l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochloridem v perorální dávce 350 mg dvakrát denně po jídle. O několik dní později při opakované PES arytmie již není indukovatelná a defibrilační práh je nezměněn. Během následujícího roku pozorování pacientka nezažila žádné další defíbrilace.

Příklad V

35-letá žena má 15-letou anamnézu častých (2 za měsíc) období rychlé srdeční akce trvající několik hodin a spojené se závratí a únavou. Tato období způsobují její časté pracovní absence. Transtelefonní monitorování prokazuje paroxysmální supraventrikulámí tachykardii. Pacientčin lékař předepisuje l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid perorálně v dávce 175 mg denně. Během následujícího roku pozorování se frekvence těchto období sníží najedno každý druhý měsíc, se znatelným zlepšením její pracovní docházky.

Příklad W

75-letý muž bělošského původu, který má padesátiletou anamnézu kouření, má známé epizody atriální fibrilace, zaznamenané transtelefonním monitorováním, v četnosti tři za měsíc při léčbě digoxinem a chinidinem. Tato období někdy trvají přes osm hodin a brání pacientovi v činnosti při jeho normálních denních aktivitách, jako zahradničení, neboť vyvolávají slabost. Pacientův lékař převedl pacienta zchinidinu na l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(4-(2hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid perorálně v dávce 175 mg na den. Během následujících čtyř měsíců pozorování se četnost příhod snížila na jednu měsíčně.

Příklad X

40-letý muž bělošského původu má několikaletou anamnézu častých palpitací. Během palpitací pacient zažívá úzkost a krácení dechu aje pronásledován strachem ze smrti. Rozsáhlá vyšetření demonstrovala nepřítomnost strukturální choroby srdeční. Monitorování srdeční činnosti dle Holtera prokázalo 2 500 PVC za den, unifokálních, s 50 kuplety denně. Ale ani uklidňování ani následná léčba propranololem nebyla účinná.

Lékař předepisuje 1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3 -(4-(4-metyl-1 -piperaziny 1)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid v perorální dávce 350 mg denně pojidle.

Četnost palpitací se snížila a zmírnila se přidružená úzkost i krácení dechu. Holterovo monitorování nyní ukazuje 250 PVC denně aje bez repetitivních forem. Zaujetí smrtí za několik měsíců. Pacient je často monitorován a dobře se mu daří následných pět let.

Příklad Y

58-letý černý muž s desetiletou anamnézou non-inzulin dependentního diabetes melHtus

-29CZ 282368 B6 a hladinou cholesterolu, přesahující 300 mg/dl, má infarkt myokardu. Dva týdny po infarktu je asymptomatický kromě dusnosti při námaze. Jeho ejekční frakce je 29% a 24-hodinové Holterovo monitorování odhalilo 50 unifokálních PVC za hodinu, příležitostné kuplety, a jeden pětitepový běh komorové tachykardie.

Jeho kardiolog předepisuje l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-lpiperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid v perorální dávce 350 mg denně pojidle. Opakované Holterovo monitorování ukazuje vymizení všech repetitivních forem a průměr 9 PVC za hodinu. Pacientovi se daří dobře během příštích tří let sledování.

Příklad Z

Kteiýkoliv z pacientů, popsaných v příkladech S-Y, by mohl být podroben léčbě jakoukoliv dávkovou formou, syntetizovanou v příkladech M-Q, za využití jakékoliv z výše uvedených látek, popsaných v příkladech A-L.

Průmyslová využitelnost

Nové sloučeniny 4-oxocyklické močoviny podle předkládaného vynálezu lze použít pro výrobu antiarytmických a antifibrilačních farmaceutických prostředků.

Claims (11)

1. 4-Oxocyklické močoviny obecného vzorce I kde

X je nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny, zahrnující kyslík a dusík, nebo nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný karbocyklus, skupiny Ri, R₂ a R₃ nezávisle na sobě představují atom H, Cl, F, Br, skupiny amino, trifluormethyl, hydroxy, sulfonyl, methylsulfonylamino, karboxy, C₁ - Cg alkoxy, Ci - Cg alkoxykarbonyl, C_t - Cg alkyl, Ci - Cg hydroxyalkyl, karboxy-Cj - Cg alkyl, C] - Cg aminoalkyl, Cj - Cg alkanoylamino nebo Ci - Cg alkanoyloxy;

R je kovalentní vazba, popřípadě nepřítomný, nebo je zvolen ze skupiny, obsahující kyslík, karbony 1, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7 členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny, zahrnující atom kyslíku a atom dusíku,

-30CZ 282368 B6 nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7 členný karbocyklus, substituenty heterocyklu akarbocyklu jsou zvoleny ze skupiny, zahrnující atom H, Cl, F, Br, skupiny amino, trifluormethyl, hydroxy, sulfonyl, methylsulfonylamino, karboxy, Ci -C₈ aíkoxy, Ci - C_g alkoxykarbonyl, Ci - C₈ alkyl, Ci - C₈ hydroxyalkyl, karboxy-Ci - C₈ alkyl, C_t - C₈ aminoalkyl, C] - C₈ alkanoylamino a Ci - Cg alkanoyloxy; C] - C₈ alkyl, C₂ - C₈ alkenyl, Ci - C₈ alkoxy Ci - C₈ alkylamino, fenyl-Ci - C₈ alkyl, fenoxy, C] - C₈ alkanoyl, Ci - C₈ alkanoyloxy nebo Ci - C₈ alkanoylamino;

skupina Y je nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7 členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny, zahrnující atom kyslíku a atom dusíku, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7 členný karbocyklus, substituenty heterocyklu a karbocyklu jsou zvoleny ze skupiny, zahrnující atom H, Cl, F, Br, skupiny amino, trifluormethyl, hydroxy, sulfonyl, methylsulfonylamino, karboxy, Ci - C₈ alkoxy, Ci - C₈ alkoxykarbonyl, Ci - Cg alkyl, C_t - C₈ hydroxyalkyl, karboxy-C] - Cg alkyl, C] - Cg aminoalkyl, Cj - Cg alkanoylamino nebo C_t - Cg alkanoyloxy;

nebo skupina Y není přítomna, a když skupiny Y a R nejsou přítomny, skupina X je karbocyklus nebo heterocyklus, definovaný výše, a když R není přítomen, skupiny X a Y jsou nezávisle heterocykly nebo karbocykly, jak jsou definovány výše, které jsou spojeny, a

když R je kovalentní vazba, skupiny X a Y jsou nezávisle heterocykly nebo karbocykly, jak jsou definované výše, vázané dohromady uvedenou kovalentní vazbou, a když skupina Y není přítomna, R je kovalentní vazba a skupina X je karbocyklus nebo heterocyklus, jak je definován výše, pak skupina X je vázána ke skupině L prostřednictvím R;

L je vazebná skupina, zvolená z následujících skupin: C_t - Cg alkylamino, C₂ - Cg alkenylamino, Ci - Cg alkylimino, C₂ - Cg alkenylimino, Cj - Cg alkanoylamino, kde uhlíkaté zakončení skupiny L je vázáno k X-Y-R kruhovému systému v Y, ale když skupina ϊ není přítomna, přes R k X, a kde dusíkový atom skupiny L je vázán k dusíkovému atomu kruhu v 1-poloze 4-oxocyklické močovinové skupiny,

Rt představuje skupiny Ci - Cg alkyl, C₂ - Cg alkenyl, C₂ - Cg alkinyl, C] - Cg alkylkarbonyl a Ci - Cg alkoxy,

A je substituovaná nebo nesubstituovaná, nasycená nebo nenasycená, s přímým nebo rozvětveným řetězcem skupina: Ci - Cg alkylamino, kde substituenty jsou vybrány ze souboru, zahrnujícího methyl, hydroxyethyl, C] - Cg alkyl, fenyl, 5 nebo 6 ei^nný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, fenyl- Ci - Cg alkyl, merkaptoethy! a methansulfonyl, nebo je nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7 členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny, zahrnující atom kyslíku a atom dusíku, a

-31 CZ 282368 B6 substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího: hydroxyethyl, Ci - C₈ alkyl, fenyl, merkaptoethyl, methansulfonyl, 5 až 6 členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, skupiny fenyl- C] - C₈ alkyl, hydroxy a oxo, a A obsahuje jeden atom dusíku, spojený s Rj,

R₅ je C] - C₂ alkyl;

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich biohydrolyzovatelné estery.

2. 4-Oxocyklické močoviny obecného vzorce I podle nároku 1, kde

X je nasycený nebo nenasycený šestičlenný karbocyklus,

Ri, R₂, R₃ nezávisle na sobě představují atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, methyl nebo hydroxy skupinu, nebo nejsou přítomny,

R je kovalentní vazba, popřípadě není přítomen,

Y je nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný pětičlenný heterocyklus, obsahující atom kyslíku, kde substituenty jsou stejné jako v nároku 1, nebo není přítomen,

A je substituovaný nebo nesubstituovaný šestičlenný heterocyklus, nasycený nebo nenasycený s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím dva dusíkové atomy, kde substituenty jsou stejné jako v nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich biohydrolyzovatelné estery.

3. 4-Oxocyklické močoviny podle nároků 1 a 2, kde R je kovalentní vazba, vázající polohu 1 ve skupině X a polohu 1 ve skupině Y.

4. 4-Oxocyklické močoviny podle nároků 1 až 3, kde skupina Y je 5 členný heterocyklus, popřípadě obsahující kyslík, přičemž skupina Y je vázána k uhlíkatému konci skupiny L v poloze 2 ve skupině Y.

5. 4-Oxocyklické močoviny podle nároků 1 až 4, kde heteroatomem ve skupině Y je kyslík v poloze 1 heterocyklu.

6. 4-Oxocyklické močoviny podle nároků 1 až 5, kde jedna ze skupin R|, R₂ nebo R₃ je atom Cl, F nebo Br a dvě ze skupin R_b R₂ nebo R₃ nejsou přítomny.

7. 4-Oxocyklické močoviny podle nároků 1 až 6, kde dusíkový atom skupiny A, nepřipojený ke skupině R4, je substituovaný a substituenty jsou zvoleny ze skupiny, obsahující methyl, hydroxyethyl, C₂ - C₆ alkyl, fenyl merkaptoethyl, methansulfonyl, pěti nebo šestičlenný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy, a fenyl-C₁.₆ alkyl.

8. 4-Oxocyklické močoviny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, kterými jsou

1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindionu, l-(((4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)-metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl)-2,4 Unidazolidindionu,

-32CZ 282368 B6

1 -(((5-(4-chlorfeny l)-2-furanyl)metylen)amino)-3 -(3-(4-( 1 -mety lety I)-1 -piperazinyl)propyl)-2,4imidazolidindionu, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl)propyl)-

2,4-imidazolidindionu, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(6-(4-metyl-l-piperazinyl)hexyl-2,4-imidazolidindionu, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)-metylen)-amino)-3-(5-(4-metyl-l-piperazinyl)pentyl)-2,4-imidazolidindionu,

1 -(((5-(4-fluorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl)-2,4-imidazolidindionu,

1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(4-(4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperidinyl)butyl)-2,4imidazolidindionu, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl)-propyl)-2,4-imidazolidindionu, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-merkaptoethyl)-l-piperazinyl)propyl)-

2,4-imidazolidindionu, l-(((5-(4-bromfenyl)-2-oxazolidinyl)metylen)amino)-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl)-2,4-imidazolidindionu,

1 -(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(dimetylamino)propyl)dihydro-2,4-( 1H,

3 H)pyrimidindionu, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-dimetylaminopropyl)-2,4-imidazolidindionu, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl)-2,4-imidazolidindionu,

1 -(((5-(4-fluorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(3-(4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl)propyl)-

2,4-imidazolidindionu, l-(((5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl)metylen)amino)-3-(8-(4-morfolinyl)oktyl)-2,4-imidazolidindionu a jejich farmaceuticky přijatelné hydrochloridové a malátové soli.

9. Farmaceutický prostředek pro léčbu arytmie afibrilace, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4-oxocyklickou močovinu obecného vzorce I nebo jejich směsi, a farmaceuticky přijatelné excipienty, jakož i jejich farmaceutické soli a estery.

10. Farmaceutický prostředek pro léčbu arytmie a fibrilace podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 15-90 % hmotn., 4-oxocyklické sloučeniny močoviny obecného vzorce I nebo jejich směsí, a 10-85 % hmotn. farmaceuticky přijatelných excipientů, vybraných ze skupiny, obsahující do 2 % hmotn. chuťových přísad, do 50 % hmotn. korozpouštědel, do 5 % hmotn. pufrovacích systémů, do 2 % hmotn. povrchově aktivních látek, do 2 % hmotn. konzervačních prostředků, do 5 % hmotn. sladidel, do 5 % hmotn. viskczních činidel, do 75 % hmotn. plnidel, 0,5-2 % hmotn. lubrikantů, 1-5 % hmotn. glidantů, 4-15 % hmotn. dezintegrantů a 1-10 % hmotn. pojidel, jakož i jejich farmaceutické soli a estery.

-33CZ 282368 B6

11. Farmaceutický prostředek pro léčbu arytmie a fibrilace podle nároků 9 až 10, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné excipienty jsou zvoleny ze skupiny, zahrnující polymery, pryskyřice, změkčovadla, plnidla, pojivá, lubrikanty, glidanty, dezintegranty, rozpouštědla, korozpouštědla, pufrovací systémy, povrchově aktivní látky, 5 konzervační prostředky, sladidla, chuťové přísady, barvy nebo pigmenty pro farmaceutická použití, a činidla, upravující viskozitu.