CZ299163B6 - Zpusob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických mocovin - Google Patents
Zpusob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických mocovin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299163B6 CZ299163B6 CZ20003951A CZ20003951A CZ299163B6 CZ 299163 B6 CZ299163 B6 CZ 299163B6 CZ 20003951 A CZ20003951 A CZ 20003951A CZ 20003951 A CZ20003951 A CZ 20003951A CZ 299163 B6 CZ299163 B6 CZ 299163B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazolidinedione
- group
- amino
- chlorophenyl
- process according
- Prior art date
Links
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- -1 {[5- (4-chlorophenyl) -2-furanyl] methylene} amino Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims description 5
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XDICRFJOPMLLET-FRKPEAEDSA-N 1-[(e)-[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 XDICRFJOPMLLET-FRKPEAEDSA-N 0.000 claims 2
- MREBEPTUUMTTIA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XDICRFJOPMLLET-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)NC(=O)C1 XDICRFJOPMLLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 1-butylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1CC(=O)NC1=O NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 claims 1
- QVDMVKFJDXTSGM-UHFFFAOYSA-N imidazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CNC(=O)N1 QVDMVKFJDXTSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 14
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- HHGKSUVQWURIEU-UHFFFAOYSA-N O=C(CN1NCC2=CC=C(C(C=C3)=CC=C3Cl)O2)NC1=O Chemical group O=C(CN1NCC2=CC=C(C(C=C3)=CC=C3Cl)O2)NC1=O HHGKSUVQWURIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JJFUOUHYEITBGB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O JJFUOUHYEITBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEQAOXHAZDORK-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1OC)C1=CC=C(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C1=CC=C(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O KLEQAOXHAZDORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGBSWYPOICACH-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O WRGBSWYPOICACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XHCNCWALEPNSDY-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O XHCNCWALEPNSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAOCTXKPGHJZPV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C1CNC(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C1CNC(O1)CNN1C(NC(C1)=O)=O KAOCTXKPGHJZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických mocovin obecného vzorce I, bez izolace meziproduktu, kde ve vzorci R.sub.1.n., R.sub.2.n., a R.sub.3.n. jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl,F, Br, NH.sub.3.n., NO.sub.2.n., COOH, CH.sub.3.n.SO.sub.2.n.NH, SO.sub.3.n.H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy; R.sub.4.n. je vybrán ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylacyl a heteroalkyl; a A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, vetvený nebo nevetvený alkyl nebo alkenylamino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomu, nebo A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený peti, šesti nebo sedmiclenný heterocyklus obsahující nejméne jeden atom dusíku, a R.sub.4.n. se váže na tento dusík, tak, že I) 1-substituovaná-4-oxocyklická mocovina reaguje s cinidlem, obsahujícím C.sub.4.n. uhlíkatý retezec, které obsahuje nejméne dve odstupující skupiny, v prítomnosti slabé zásady a rozpouštedla za vzniku adduktu, který obsahuje nejméne jednu odstupující skupinu a II) addukt kondenzuje s aminem za tvorby 1,3-disubstituované-4-oxocyklické mocoviny.
Description
Způsob přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin
Oblast techniky
Předložený vynález se týká chemických procesů při přípravě sloučenin využitelných při léčbě různých zdravotních poruch; taková využití zahrnují např. protiarytmické a protifibrilační prostředky. Chemické procesy v tomto vynálezu jsou využitelné při přípravě 1,3-disubstituovaných4-oxocyklických močovin, konkrétně l-({[5-(4-chlorfenyl)2-furyl]methyl}amino )3—[4—(4— ío methyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4,-imidazolidindionu a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
Předložený vynález se týká chemických procesů při přípravě 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, konkrétně l-({[5-(4-chlorfenyl)2-furyl]methyl}amino)-3-[4-(4-methyll-piperazinyl)butyl]-2,4,-imidazolidindionu nebo jeho solí, kde konečný produkt se získává v čisté formě za vysokého výtěžku.
1 -({[5-(4-chlorfenyl)-2-fury ljmethyl} amino)-3-[4-(4-methyl-l -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion dihydrochlorid (Azimilid) zveřejnila v US patentu 5 462 940 (1995) společnost Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.; zmíněné zveřejnění je zde obsaženo jako literární odkaz. Dva obecné způsoby pro tento typ sloučeniny zveřejnil Yu a kolektiv 31. října 1995 v US patentu 5 462 940. Každý žních popisuje řady reakcí, které zahrnují izolaci tří až pěti meziproduktů.
Nevýhodou obou způsobů je použití hydridu sodného, který je vysoce hořlavý a citlivý na vlhkost, potencionálně výbušných směsí DMF/hydrid sodný, nadměrných množství rozpouštědla, jodidu sodného a několika izolačních kroků. Dalšími nevýhodami jednoho způsobu jsou: použité aminové chránící skupiny a potřeba hydrogenační reakce k jejímu odstranění. Z techniky je zjevné, že bezpečnější, ekonomičtější způsob přípravy Azimilidu s vyšším výtěžkem je výhodný.
Konkrétní výhodou je redukce počtu syntetických kroků, zvýšení kapacity reakce (vyšší reakční koncentrace), odstranění hydrogenační reakce, eliminace aminových chránících skupin, vyšší celkové výtěžky, možnost výroby ve větším měřítku a lepší izolace koncového produktu. Překvapivě se zjistilo, že nevýhody syntéz lze překonat tak, že se reakce provádějí se slabou zásadou, jako je uhličitan draselný při alkylací, tím se odstraní použití jodidu sodného při alkylací aminové skupiny a použití rozpouštědel jako je methylsulfoxid (DMSO) a N-methylpyrrolidon (NMP) umožňuje zřetelně vyšší reakční koncentrace, zvýšený výtěžek a čistotu produktu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, vhodný pro syntézu l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin s vysokými výtěžky, bez izolace meziproduktů, nejprve alkylací odpovídajících l-substituovaných-4-oxocyklických mo45 čovin s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje až dvě odstupující skupiny, za tvorby adduktu, který se použije, aniž by byl izolován, k alkylací aminu. Vzniká 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina, která na závěr reaguje s kyselinou a tvoří požadovanou sůl. Předložený způsob umožňuje připravit l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny v reakčních podmínkách, které vylučují potřebu hydrogenačního kroku a použití aminové ochranné skupiny. Tento způsob umožňuje zvýšené výtěžky a čistotu produktu, vyšší kapacitu, a poskytuje další syntetická zjednodušení pro přípravu tohoto typu molekul.
Konkrétně poskytují výhodné způsoby přípravy v předloženém vynálezu novou metodologii, která je zvláště vhodná pro navýšení a výrobu Azimilidu.
- 1 CZ 299163 B6
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin obecného vzorce I:
kde
Ri, R2, a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy;
R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylacyl, a heteroalkyl; a A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenylová amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík; kde jmenovaná 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina se vyrábí bez izolace meziproduktů následujícím způsobem:
I) l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlem, obsahujícím C4 uhlíkový řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny v poloze 1 a 4 vybranými ze skupiny obsahující 1-brom-4-chlorbutan, 1,4-dichlorbuta nebo 1,4-dibrombutan, v přítomnosti slabé zásady a rozpouštědla za vzniku adduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu a
II) addukt kondenzuje s aminem za tvorby l,3-disubstituovanč-4-oxocyklické močoviny.
Takto získaná l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina z kroku II) se dále izoluje.
Tento způsob je především výhodný při přípravě Azimilidu. l-substituovaná-4-oxocyklická močovina, která se používá při přípravě Azimilidu je l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion.
Definice a použití výrazů:
„kyselina“ znamená anorganickou nebo organickou kyselinu. Anorganická kyselina je minerální kyselina, jako kyselina sírová, dusičná, chlorovodíková a fosforečná. Organická kyselina je organická karboxylová kyselina jako kyselina mravenčí, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová a vinná.
„addukt“ znamená meziprodukt chemické reakce nebo produkt, který obsahuje novou funkční skupinu.
„alkenyl“ znamená uhlovodíkový substituent nejméně jednou dvojnou vazbou, s větveným nebo nevětveným řetězcem, substituovaný nebo nesubstituovaný.
„alkoxy“ znamená substituent se strukturou Q-Ο-, kde Q je alkyl nebo alkenyl.
„alkyl“ znamená substituent s větveným nebo nevětveným řetězcem, substituovaný nebo nesubstituovaný.
„zásada“ znamená základní činidlo, které se přidá do reakční směsi, aby usnadnilo alkylaci dusíku alkylačním činidlem. Zásady zahrnují dusíkaté zásady a anorganické zásady, jakými je jV-ethyldiisopropylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, pyridin, hydrid
-2CZ 299163 B6 sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný.
„halogen“ je radikál chloru, bromu, fluoru nebo jodu, výhodné halo geny jsou brom a chlor.
„heterocyklický kruh“ je nasycený, nenasycený nebo aromatický radikál, složený z atomů uhlíku a nejméně jednoho heteroatomu v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované, můstkové nebo spiro polycyklické systémy. Monocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, výhodně 4 až 7 atomů a nej výhodněji 5 až 6 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, výhodně 7 až 14 atomů a nej výhodněji 9 až 10 atomů.
„odstupující skupina“ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo aryl sulfonát nebo ío substituovaný nebo nesubstituovaný alkylhalogenid. Výhodné substituenty jsou halogeny.
„methylen“ je -CH2- uhlovodíkový zbytek.
„polární aprotické rozpouštědlo“ je vysoce polární rozpouštědlo, ale není schopno poskytnout proton. Výhodná polární aprotická rozpouštědla zahrnují N,N-dimethylformamid (DMF), N,Ndimethylacetamid (DMAC), TV-methylpyrrolidon (NMP), a methylsufoxid (DMSO).
Podle výše uvedených definic mohou být substituentové skupiny substituovány jedním nebo více substituenty. Takové substituenty jsou zahrnuty v literárním odkazu „C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Výhodné substituenty zahrnují (například alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (napří20 klad aminomethyl, atd.), kyano, halogen, alkoxy, alkoxyacyl (například karboethoxy, atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (například piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace. „Objemy“ jsou udány v litrech solventu na kilogram výchozího materiálu.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, včetně, ale ne pouze Azimilidu a dalších jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mohou být získány ve vysokých výtěžcích, vysoké čistotě produktu, vysoké výrobní kapacitě a jednoduchou syntézou. Vynález zahrnuje souvislý postup reakce l-substituované-4-oxocyklické močoviny s činidlem,obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje dvě odstupující skupiny, v polárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti slabé báze, následně reagující s aminem, srážení soli druhým rozpouštědlem, filtrace, a na závěr přídavek kyseliny a izolace přípravy 1,3—disubstituované-4-oxocyklické močoviny nebo jejích dalších solí.
První alkylace probíhá při teplotách od 40 do 120 °C, výhodně od 60 do 75 °C. Použitelná zásada je vybrána taková, která tvoří snadno filtrovatelné nebo jinak odstranitelné soli. Typicky, výhodné zásady zahrnují A-ethyldiisopropylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, pyridin, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogen40 uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Výhodnější zásady jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Nejvýhodnější zásada je uhličitan draselný, obecně 0,8 až 4,0 ekvivalentů, výhodně 1,2 až 2 ekvivalenty na mol imidazolidindionu. Výhodná činidla, obsahující uhlíkatý řetězec se vybírají ze skupiny, obsahující halogenové skupiny, zahrnující, ale ne omezeny na l-brom-4-chlorbutan, 1,4-dichlor nebo 1,4-dibrom45 butan, výhodnější je 1-bronwl-chlorbutan.
Osoby znalé v oboru rozpoznají, že butylalkoholy, butylsulfonyláty a tetrahydrofuran se také používají jako činidla obsahující uhlíkatý řetězec. Obecně se používá 0,8 až 2,5 ekvivalentů, výhodně 1 až 1,2 ekvivalentu na mol imidazolidindionu. Používají se rozpouštědla DMF,
DMAC, DMSO a NMP, výhodně NMP. Obecně se používá 2 až 20 objemových jednotek, výhodně 2,5 až 5 objemových jednotek NMP.
Výhodně se l-substituované-4-oxocyklické močoviny vybírají ze skupiny
-3CZ 299163 B6 l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;
l-({[5-(4-niethansulfonamidofenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;
l-({[5-(4-fluorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;
l-({[5-(4-nitrofenyl)oxazolidin-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;
l-({[5-(4-methylfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;
l-{{[5-(3,4-dimethoxyfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion.
Při přípravě Azimilidu se jako l-substituovaná-4-oxocyklická močovina používá l—({[5—(4— chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion.
Druhá alkylace probíhá při teplotách 50 až 120 °C, výhodně 75 až 95 °C. Výhodné aminy v tomto kroku jsou vybrány ze skupiny: dimethylamin; diethylamin; V,/V-bis-(2-hydroxyethyl)amin; isopropylamin; V-benzyl-V-methylamin; AL(2-hydroxyethyl)-V-methylamin; V-methylpiperazin; morfolin; 4-hydroxypiperidin; V-methyl-V-fenylamin. Amin, použitý pro přípravu
Azimilidu je V-methylpiperazin. Obecně se přidává 0,8 až 5 ekvivalentů, výhodně 1,2 až 3 ekvivalenty aminu na mol imidazolidindionu.
Po druhé alkylaci je reakční směs ochlazena na obecně 10 až 50° C, výhodně 5 až 35 °C. Korozpouštědlo, použité pro vysrážení solí je aceton, methanol, ethanol nebo jejich směs, výhodně aceton. Obecně se používá 0 až 20 objemových jednotek, výhodně 6 až 10 objemových jednotek. Nerozpustné soli se zfiltrují a promyjí ko-rozpouštědlem.
Jako příprava pro tvorbu soli se do reakční směsi přidává voda. Obecně se používá 0 až 5 objemových jednotek, výhodně 0,5 až 2,8 objemových jednotek vody. Kyselina chlorovodíková se používá pro tvorbu požadované soli.
Obecně se pH udržuje v rozmezí pH 3 až 7, výhodně pH 4,5 až 5 pro nukleaci, které následuje další přídavek kyseliny na pH 0 až 3 za srážení Azimilidu, který se filtruje s 80 až 90% výtěžkem.
Azimilid, vyrobený v souladu se způsobem v předloženém vynálezu je vhodný pro léčbu různých zdravotních poruch; takové použití zahrnuje, ale není omezeno na protifibrilační a protiarytmická činidla. Osoby znalé v oboru také rozpoznají, že v závěrečných fázích mohou být přidány různé kyseliny, které tvoří různé soli, které mohou umožnit izolaci a manipulaci. Další farmaceuticky akceptovatelné soli jako např. síran a hydrobromid mohou být připraveny podle způsobu v předloženém vynálezu a jsou zahrnuty v jeho rámci.
Tento způsob je zobrazen v obecné rovnici:
-4CZ 299163 B6 kde
Rb R2, a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy;
R4 je vybrán ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl, a heteroalkyl;
A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenylová amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo A je substituo10 váný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík; X a Y jsou nezávisle odstupující skupiny, výhodně odlišné odstupující skupiny;
kde jmenovaná l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina se vyrábí bez izolace mezi15 produktů následujícím způsobem:
Ia l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny, v přítomnosti slabé zásady a rozpouštědla za vzniku adduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu a
Ib kondenzace adduktu s aminem za tvorby l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny a
II izolace l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny.
Příklady provedení vynálezu
Následují neomezující příklady způsobu přípravy v předloženém vynálezu
Příklad 1
Použití dimethylformamidu (DMF) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu
Baňka objemu 12 1 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMF (4,77 1) a zahřáta na 50 °C. Přidá se l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (597 g) a zahřívání pokračuje. Po úplném rozpuštění se do baňky přidá uhličitan draselný (276 g) a zahřívání pokračuje na
100° C. Po 35 minutách se přidá A-methylpiperazin (465 g) a směs je míchána 1 hodinu při
100 °C. Reakční směs je chlazena na 10 °C, nerozpustné fáze jsou odstraněny filtrací. DMF se odstraní za sníženého tlaku při 65 až 68 °C a nahradí se absolutním ethanolem (3,6 1). Směs se zahřívá, aby se rozpustila volná zásada, nerozpustné fáze se filtrují. Produkt se sráží z ethanolu (celkem 6,0 1) za přídavku 418 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a po filtraci se získá
680 g sloučeniny.
Příklad 2
Použití methylsulfoxidu (DMSO) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu
Baňka objemu 500 ml se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMSO (200 ml) a l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (20 g). Po rozpuštění se přidá uhličitan draselný (15,5 g) a l-brom-4-chlorbutan (13,6 g) a směs se zahřívá po dobu 30 minut při 70 °C. Po 15 minutách zahřívání na 90 °C se do směsi přidá A-methylpiperazin (19,8 g). Po celkových
2 hodinách a 15 minutách se reakční směs ochladí na 30 °Ca přidá se methanol (200 ml). Směs se ochladí na teplotu místnosti, nerozpustné fáze jsou odstraněny filtrací. Filtrát se okyselí na pH 1
-5CZ 299163 B6 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se ochladí na 15 °C a filtrací se získá 30,4 g sloučeniny.
Příklad 3
Použití Λζ/V-dimethylacetamidu (DMAC) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu
Baňka objemu 2 1 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMAC (200 ml) a l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (100 g), l-brom-4-chlorbutanem (59 g) a uhličiío taném draselným (73 g). Směs se zahřívá a míchá po dobu 100 minut při 70 °C. Přidá se
A-methyl piperazin (59,5 g) a směs se míchá a zahřívá po další 3 hodiny při 86 °C. Reakční směs se ochladí na 20 °C a přidá se aceton (900 ml). Nerozpustné fáze jsou ze směsi odstraněny filtrací. Filtrát se okyselí na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, ochladí na 15 °C a filtrací se získá 122,7 g sloučeniny.
Příklad 4
Použití A-methylpyrrolidonu (NMP) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu
Baňka objemu 2 1 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna NMP (1,21) a l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (300 g), 1-brom—4-chlorbutanem (187 g) a uhličitanem draselným (219 g). Směs se zahřívá a míchá 1 hodinu při 70 °C. Přidá se A-methylpiperazin (149 g) a směs se míchá a zahřívá 150 minut při 90 °C. Reakční směs se ochladí na 20 °C a přidá se aceton (2,4 1). Nerozpustné fáze jsou ze směsi odstraněny filtrací.
Do filtrátu se přidá voda (0,42 1) a směs se zahřívá na 30 až 35 °C. Směs se okyselí na pH 4,5 až 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, naočkuje produktem, míchá 1 hodinu a poté dále okyselí na pH 0 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se ochladí na 10 °C a filtrací se získá 382,8 g sloučeniny.
1. A-methylpiperazin
2. Aceton, HCl
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy sloučenin je použitelný ve farmaceutickém průmyslu.
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob přípravy 1,3-disubstituovaných^-oxocyklických močovin obecného vzorce 1 kdeRi, R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl, F, Br, NH3, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy;10 R4 je vybrán ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylacyl a heteroalkyl; aA je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenyl, amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, nebo Aje substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus15 obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík, vyznačující se tím, žel ,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina vzorce I se vyrábí bez izolace meziproduktů následujícím způsobem:I) sloučenina mající následující vzorec kde Rj, R2, a R3 jsou definovány výše, reaguje s činidlem, obsahujícím C4 uhlíkový řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny v poloze 1 a 4, vybraným ze skupiny obsahující l-brom-4-chlorbutan, 1,4-dichlorbutan nebo 1,4-dibrombutan, tetrahydrofuran v přítomností slabé zásady a rozpouštědla za vzniku 3-N-alkylovaného 2,4-imidazolidindionového adduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu aII) addukt z kroku I) kondenzuje s aminem vybraným ze skupiny obsahující dimethylamin, diethylamin, N,N-bis-(2-hydroxyethyl)amin, isopropylamin, N-benzyl-N-methylamin, N-(230 hydroxyethyl)-N-methylamin, N-methylpiperazin, morfolin, 4-hydroxypiperidin, N-methyl-Nfenylamin, za tvorby l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dále 1,3-disubstituovaná-4oxocyklická močovina z kroku II) izoluje z reakční směsi.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkylace v kroku I se provádí při teplotě 40 až 120 °C.-7CZ 299163 B6
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako zásada v kroku I se použije zásada vybraná ze skupiny skládající se z AOV-diisopropylethylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, pyridin, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhli5 čítán sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný.
- 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že jako odstupující skupiny v činidle obsahujícím C4 uhlíkatý řetězec se použijí halogenové skupiny.ío
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako rozpouštědla se v kroku I a II použije VJV-dimethylformamid, V/V-dimethylacetamid, methylsulfoxid a .-V-methylpyrrolidon.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že alkylace v kroku II se provádí při15 teplotě 50 až 120 °C.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako amin se použije TV-methylpiperazin.20
- 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že se v kroku I použije teplota 60 °C až 75 °C.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako zásada v kroku I se použije zásada vybraná ze skupiny skládající se z uhličitanu draselného, uhličitanu sodného,25 hydrogenuhličitanu draselného a hydrogenuhličitanu sodného.
- 11. Způsob podle nároku2, vy zn ač u j í cí se t í m , že se dále v kroku III; lila) přidá ko-rozpouštědlo jakým je methanol, ethanol, aceton nebo jejich směs,Illb) filtrují vysrážené soli a přidává se voda,30 lile) upraví pH kyselinou chlorovodíkovou aIlld) odfiltruje produkt l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny obecného vzorce I.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako ko-rozpouštědlo v kroku lila) použije aceton.
- 13. Způsob přípravy l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-fuiyl]methylen}amino)-3-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindionu následujícího vzorceCl40 vyznačující se tím, žeI) reaguje l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-furyl]methylen}amino)-2,4-imidazolidindion mající vzorec-8CZ 299163 B6O s činidlem obsahujícím C4 uhlíkový řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny na poloze 1 až 4 vybraným ze skupiny obsahující l-brom-4-chlorbutan, 1,4-dichlorbutan nebo 1,4—5 dibrombutan, tetrahydrofuran v přítomnosti slabé zásady a polárního aprotického rozpouštědla za vzniku 3-N alkylovaného -2,4-imidazolidindionu, aII) surový 3-N-alkylovaný -2,4-imidazolidindion reaguje s 4-methylpiperizinem za vzniku 1—( {[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen} amino)-3-[4-(4-methyl-l -piperazinyl)butyl]-2,4ío imidazolidindionu.
- 14. Způsob přípravy podle nároku 13, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako činidlo obsahující uhlíkový řetězec vybere činidlo ze skupiny obsahující 1-brom-4-chlorbutan, 1,4-dichlorbutan nebo 1,4-dibrombutan a jejich směsi.
- 15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako zásada použije zásada vybraná ze skupiny skládající se z/V./V-diisopropylethylaminu, triethylaminu, trimethylaminu, 4-(dimethylamino)pyridinu, pyridinu, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného a hydrogenuhličitanu sodného a jejich směsi.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako zásada použije uhličitan draselný.
- 17. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako polární aprotické 25 rozpouštědlo použije rozpouštědlo ze skupiny Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolídon a jejich směsi.
- 18. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako zásada použije zásada obsahující 0,8 až 4 ekvivalenty uhličitanu draselného.
- 19. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako zásada použije zásada obsahující 1,2 až 2 ekvivalenty uhličitanu draselného.
- 20. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se v kroku 1 použije 0,8 až 2,5 35 ekvivalentů l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-2,4-imidazolidindionu.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se v kroku I použije 1 až 1,2 ekvivalentů 1-bronwl-chlorbutanu na 1 mol l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-2,4-imidazolidindionu.
- 22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok I se provádí při teplotě 40 až 120 °C.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že krok I se provádí při teplotě 60 45 až 75 °C.
- 24. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se dále izoluje l—({[5—(4— chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-3-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion jako sůl hydrochloridu, přičemž se přidá první přídavek kyseliny chlorovodíkové až je-9CZ 299163 B6 pH 4,5 až 5, a druhý přídavek kyseliny chlorovodíkové až je pH 0 až 3, a sbírá se pevná sůl kyseliny chlorovodíkové, která se tvoří.
- 25. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále izoluje 1—({[5—(4— 5 chlorfenyl)-2-furanyl] methylen} amino)-3-[4-(4-methyl-l -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindion, přičemž se přidá ko-rozpouštědlo vybrané ze skupiny obsahující methanol, ethanol, aceton a jejich směsi, a sbírá se pevná látka, která se tvoří.
- 26. Způsob přípravy l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}ammo)-3-[4-(4-methyl-lío piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindionu vzorceO (CHjh-N N—0¾ \_/ vyznačující se tím, žeI) reaguje l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-2,4-imidazolidindion s činidlem15 obsahujícím C4 uhlíkový řetězec vybraným ze skupiny obsahující l-brom-4-chlorbutan,1,4-dichlorbutan nebo 1,4-dibrombutan a jejich směsi v přítomnosti slabé zásady vybrané ze skupiny obsahující Λζ/V-diisopropylethylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, pyridin, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný a jejich směsi a polárního aprotického rozpouštědla vybraného ze skupiny20 obsahující N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon a jejich směsi, při teplotě 40 až 120 °C za vzniku 3-N-alkylového 2,4,-imidazolidindionu, aII) a surový 3-N-alkylovaný -2,4-imidazolidindion reaguje s 4-methylpiperizinem za vzniku 25 l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-3-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4imidazolidindionu.
- 27. Způsob přípravy l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-3-[4-(4-methyl-lpiperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindionu, vyznačující se tím, žeI) reaguje l-({[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-2,4-imidazolidindion mající vzorecO s l-brom-4-chlorbutanem v přítomnosti slabé zásady definované v nároku 15 a polárního aprotického rozpouštědla definovaného v nároku 17 při teplotě 40 až 120 °C za vzniku 3-N35 alkylového-2,4-imidazolidindionu majícího vzorec-10CZ 299163 B6II) a surový 3-N-alkylovaný -2,4-imidazolidindion reaguje s 4-methylpiperizinem za vzniku2,4-imidazolidindionu majícího vzorec
- 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že se dále izoluje l-({[5-(4chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-3-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4imidazolidindion jako sůl kyseliny chlorovodíkové, přičemž se přidá první přídavek kyseliny ío chlorovodíkové až je pH 4,5 až 5, a druhý přídavek kyseliny chlorovodíkové až je pH 0 až 3, a sbírá se pevná sůl kyseliny chlorovodíkové, která se tvoří.
- 29. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že se dále izoluje l—({[5—(4— chlorfenyl)-2-furanyl]methylen}amino)-3-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl]-2,415 imidazolidindion jako sůl hydrochloridu, přičemž se přidá ko—rozpouštědlo vybrané ze skupiny obsahující methanol, ethanol, aceton a jejich směsi, a sbírá se pevná látka, která se tvoří.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8349398P | 1998-04-29 | 1998-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003951A3 CZ20003951A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ299163B6 true CZ299163B6 (cs) | 2008-05-07 |
Family
ID=22178700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003951A CZ299163B6 (cs) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Zpusob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických mocovin |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6414151B1 (cs) |
| EP (1) | EP1075473B1 (cs) |
| JP (1) | JP4549531B2 (cs) |
| KR (1) | KR100400050B1 (cs) |
| CN (1) | CN1298403A (cs) |
| AR (1) | AR015044A1 (cs) |
| AT (1) | ATE366251T1 (cs) |
| AU (1) | AU751681B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910074A (cs) |
| CA (1) | CA2330686C (cs) |
| CO (1) | CO5070625A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299163B6 (cs) |
| DE (1) | DE69936449T2 (cs) |
| DK (1) | DK1075473T3 (cs) |
| ES (1) | ES2288020T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0102666A3 (cs) |
| ID (1) | ID27452A (cs) |
| IL (1) | IL138404A (cs) |
| MY (1) | MY133753A (cs) |
| NO (1) | NO20005424D0 (cs) |
| PE (1) | PE20000925A1 (cs) |
| PL (1) | PL197776B1 (cs) |
| RU (1) | RU2194706C2 (cs) |
| SG (1) | SG120901A1 (cs) |
| SK (1) | SK15842000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003137T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999055700A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200004712B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU747237B2 (en) * | 1998-04-29 | 2002-05-09 | Procter & Gamble Company, The | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
| CN100443473C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-12-17 | 中国药科大学 | 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 |
| TW200840578A (en) * | 2006-12-15 | 2008-10-16 | Procter & Gamble | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| US20120178762A1 (en) | 2006-12-15 | 2012-07-12 | Warner Chilcott Company, Llc | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| CN101735203B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-23 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
| CN101735202B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-30 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| CN101735205B (zh) * | 2009-12-17 | 2013-05-15 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅴ及其制备方法和用途 |
| US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
| USD718435S1 (en) | 2012-05-30 | 2014-11-25 | Medicines360 | Intrauterine insertion device |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462940A (en) * | 1991-08-14 | 1995-10-31 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919231A (en) | 1974-06-17 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3906010A (en) | 1974-06-17 | 1975-09-16 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3946049A (en) | 1975-04-03 | 1976-03-23 | Morton-Norwich Products, Inc. | 5-phenyl-2-furamidoximes |
| US4001222A (en) * | 1975-10-14 | 1977-01-04 | Morton-Norwich Products, Inc. | 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof |
| JPS5726653A (en) | 1980-05-09 | 1982-02-12 | Ciba Geigy Ag | Substituted phenyl ether |
| US4720580A (en) * | 1984-09-21 | 1988-01-19 | American Home Products Corporation | N-(aminoalkylene)benzenesulfonamides |
| IL82856A0 (en) | 1986-06-26 | 1987-12-20 | Norwich Eaton Pharma | Pharmaceutical compositions containing 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles and certain such novel compounds |
| US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| JP3031973B2 (ja) * | 1990-08-16 | 2000-04-10 | 富士レビオ株式会社 | フェニトイン誘導体 |
| RU2125568C1 (ru) | 1991-08-14 | 1999-01-27 | Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Соединения циклического уретана или их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения людей и других млекопитающих, страдающих сердечной аритмией и/или сердечной фибрилляцией, фармацевтическая композиция для лечения аритмии и фибрилляции |
| EP0703913B1 (en) * | 1993-06-14 | 1997-06-11 | Pfizer Inc. | Imidazoles as lipoxygenase inhibitors |
| AU747237B2 (en) * | 1998-04-29 | 2002-05-09 | Procter & Gamble Company, The | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
-
1999
- 1999-04-27 KR KR10-2000-7011921A patent/KR100400050B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 HU HU0102666A patent/HUP0102666A3/hu unknown
- 1999-04-27 JP JP2000545860A patent/JP4549531B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 CZ CZ20003951A patent/CZ299163B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 ID IDW20002481A patent/ID27452A/id unknown
- 1999-04-27 TR TR2000/03137T patent/TR200003137T2/xx unknown
- 1999-04-27 RU RU2000129803/04A patent/RU2194706C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 IL IL13840499A patent/IL138404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 ES ES99917668T patent/ES2288020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 WO PCT/US1999/009092 patent/WO1999055700A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-27 PL PL343734A patent/PL197776B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 DK DK99917668T patent/DK1075473T3/da active
- 1999-04-27 CN CN99805366A patent/CN1298403A/zh active Pending
- 1999-04-27 SG SG200207219A patent/SG120901A1/en unknown
- 1999-04-27 SK SK1584-2000A patent/SK15842000A3/sk unknown
- 1999-04-27 EP EP99917668A patent/EP1075473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 AU AU35735/99A patent/AU751681B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 US US09/674,231 patent/US6414151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 AT AT99917668T patent/ATE366251T1/de active
- 1999-04-27 BR BR9910074-6A patent/BR9910074A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 CA CA002330686A patent/CA2330686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 DE DE69936449T patent/DE69936449T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 AR ARP990101996A patent/AR015044A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 PE PE1999000353A patent/PE20000925A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 CO CO99025954A patent/CO5070625A1/es unknown
- 1999-04-29 MY MYPI99001687A patent/MY133753A/en unknown
-
2000
- 2000-09-07 ZA ZA200004712A patent/ZA200004712B/en unknown
- 2000-10-27 NO NO20005424A patent/NO20005424D0/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462940A (en) * | 1991-08-14 | 1995-10-31 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
| CZ282368B6 (cs) * | 1991-08-14 | 1997-07-16 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | 4-Oxocyklické močoviny a faramceutický prostředek je obsahující |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2339918A1 (en) | Preparation of a quinolinyloxydiphenylcyclopropanedicarboxamide | |
| CZ286503B6 (en) | Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components | |
| CZ299163B6 (cs) | Zpusob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických mocovin | |
| AU746721B2 (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| SU1387877A3 (ru) | Способ получени пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей | |
| EP1075474B1 (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| SK14802002A3 (sk) | Nový spôsob prípravy medziproduktu torsemidu | |
| CS203172B2 (en) | Method of producing 2-/4-furoylpiperazin-1-yl-/4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives | |
| DK146625B (da) | 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin | |
| CZ20003950A3 (cs) | Způsob přípravy í,3-disubstituovaných-4- oxocyklických močovin | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| MXPA00010534A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| MXPA00010539A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| DE2339664A1 (de) | Alkoxyzimtsaeureester basisch substituierter heterocyclischer verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120427 |