ES2288020T3 - Procedimiento para preparar ureas 1,3-disustituidas-4-oxociclicas. - Google Patents
Procedimiento para preparar ureas 1,3-disustituidas-4-oxociclicas. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la fabricación de dihidrocloruro de 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil]-2, 4-imidazolidindiona que comprende las etapas de: (Ia) hacer reaccionar 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2, 4-imidazolidindiona con un reactivo de cadena de carbono C4 que contiene dos grupos salientes en presencia de una base suave y N-metilpirrolidona a temperaturas de 40 °C a 120 °C para formar un aducto que contiene un grupo saliente, y (Ib) condensar el aducto con N-metilpiperacina a temperaturas de 50 °C a 120 °C para formar una urea 1, 3-disustituida-4-oxocíclica; y (II) recuperar dicha urea 1, 3-disustituida-4-oxocíclica mediante las siguientes etapas: (IIa) añadir un codisolvente tal como metanol, etanol, acetona o mezclas de los mismos; (IIb) filtrar las sales precipitadas, añadir agua; (IIc) regular el pH con ácido clorhídrico, ajustando primero el pH de 4, 5 a 5 y regulando seguidamente el pH de 0 a 3; y (IId) filtrar el producto.
Description
Procedimiento para preparar ureas
1,3-disustituidas-4-oxocíclicas.
La presente invención se refiere a un proceso
químico para elaborar dihidrocloruro de
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil]-2,4-imidazolidindiona.
El dihidrocloruro de
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil]-2,4-imidazolidindiona
(azimilida) se describe en la patente US-5.462.940,
concedida en 1995 a Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. En la
patente US-5.462.940, concedida a Yu y col. el 31 de
octubre de 1995, se describen dos métodos generales para este tipo
de compuesto. Cada una describe una serie de reacciones que implican
aislamiento de tres a cinco compuestos intermedios. Las desventajas
de ambos métodos son el uso de hidruro de sodio muy inflamable y
sensible a la humedad, mezclas de hidruro de sodio/DMF
potencialmente explosivas, volúmenes excesivos de disolvente,
yoduro de sodio y varias etapas de aislamiento. Las desventajas
añadidas de un método son: el uso de un grupo protector de amina y
la necesidad de una reacción de hidrogenación para su
eliminación.
Resulta evidente en la técnica que sería
ventajoso disponer de métodos más seguros, más productivos y más
económicos para preparar azimilida. Especialmente, sería ventajoso
reducir el número de etapas sintéticas, aumentar el rendimiento de
la reacción (mayores concentraciones de reacción), eliminar una
reacción de hidrogenación, eliminar un grupo protector de amina,
obtener mayores rendimientos globales, poder procesar a gran escala
y aislar mejor el producto final. Se ha descubierto
sorprendentemente que las desventajas de la síntesis de estos
compuestos de la bibliografía se pueden resolver llevando a cabo la
secuencia de reacciones con una base suave tal como carbonato
potásico para alquilación, eliminando el uso de yoduro de sodio para
facilitar la alquilación del resto amina y utilizando disolventes
tales como sulfóxido de metilo (MDSO) y
N-metilpirrolidona (NMP) para permitir
concentraciones de reacción considerablemente mayores y un mayor
rendimiento y pureza del producto.
El asunto de esta patente es un proceso para
elaborar azimilida en el que se sintetiza convenientemente en altos
rendimientos, sin aislamiento de productos intermedios, alquilando
en primer lugar la correspondiente urea
1-sustituida-4-oxocíclica
con una cadena de carbono que contiene hasta dos grupos salientes
para formar un aducto que se utiliza sin aislamiento para alquilar
una amina y formar una urea
1,3-disustituida-4-oxocíclica
que se hace reaccionar finalmente con un ácido para formar la sal
deseada. El presente proceso permite la preparación de azimilida en
condiciones de reacción que eliminan la necesidad de una etapa de
hidrogenación y el uso de un grupo protector de amina. Este proceso
permite mejores rendimientos y pureza del producto, mayor
productividad y proporciona simplicidad sintética adicional para
preparar estas clases de moléculas.
En particular, los procesos preferidos de la
presente invención proporcionan una nueva metodología que es
especialmente adecuada para el escalado y la fabricación de
azimilida.
La presente invención proporciona un proceso,
según se expone en la reivindicación 1, para elaborar azimilida. La
urea
1-sustituida-4-oxocíclica
utiliza para elaborar azimilida es
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidindiona.
A continuación se incluye una lista de las
definiciones de las expresiones utilizadas en la presente
memoria:
En la presente memoria, "ácido" significa
un ácido inorgánico u orgánico. Un ácido inorgánico es un ácido
mineral, tal como ácido sulfúrico, nítrico, clorhídrico y fosfórico.
Un ácido orgánico es un ácido carboxílico orgánico, tal como ácido
fórmico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético,
ácido propiónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido succínico y ácido tartárico.
En la presente memoria, "aducto" significa
un producto intermedio o producto de reacción química que contiene
un grupo funcional recientemente instalado.
En la presente memoria, "alquilo" significa
un sustituyente hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o
ramificada, sustituido o no sustituido.
En la presente memoria, "base" significa un
reactivo básico que se añade a una mezcla de reacción para facilitar
la alquilación de nitrógeno utilizando un agente alquilante. Las
bases incluyen bases de tipo nitrógeno y bases inorgánicas tales
como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina,
trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina,
hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato potásico, carbonato
sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato sódico.
En la presente memoria, "halógeno" es un
radical de tipo átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Halógenos
preferidos son bromo y cloro.
En la presente memoria, "grupo saliente"
significa cualquier sulfonato de alquilo o arilo sustituido o no
sustituido o haluro de alquilo sustituido o no sustituido. Los
sustituyentes preferidos son halógenos.
En la presente memoria, "metilen" es un
radical -CH_{2}-.
En la presente memoria, "disolvente aprótico
polar" es un disolvente que posee la propiedad de gran polaridad,
aunque no tiene capacidad para donar un protón. Los disolventes
apróticos polares preferidos incluyen
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMAC),
N-metilpirrolidona (NMP) y sulfóxido de metilo
(DMSO).
En la presente memoria, "volúmenes" se
refiere a litros de disolvente indicado por kilogramo de material de
partida.
La presente invención se refiere a procesos para
fabricar azimilida que se puede obtener en altos rendimientos, gran
pureza de producto, alta productividad y con simplicidad sintética.
La invención implica un procedimiento secuencial de hacer
reaccionar una urea
1-sustituida-4-oxocíclica
con un reactivo de cadena de carbono que contiene dos grupos
salientes en un disolvente aprótico polar, en presencia de una base
suave, hacer reaccionar además con una amina, precipitar sales con
un codisolvente, filtrar y, finalmente, añadir un ácido y recuperar
azimilida.
La primera alquilación tiene lugar a
temperaturas de 40ºC a 120ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC
a 75ºC, en presencia de una base suave y
N-metilpirolidona. La base que se puede utilizar se
selecciona de aquellas que tienen sales fácilmente filtrables o
eliminables de otro modo. Específicamente, las bases preferidas
incluyen N,N-diisopropiletilamina, trietilamina,
trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina,
hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato potásico, carbonato
sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato sódico. Las bases más
preferidas son carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato
potásico y bicarbonato sódico. La base más preferida es carbonato
potásico, generalmente de 0,8 a 4,0 equivalentes, preferiblemente
de 1,2 a 2 equivalentes, por mol de imidazolidindiona. Los reactivos
de cadena de carbono preferidos se seleccionan del grupo que
contiene grupos halógeno, incluyendo de forma no exclusiva,
1-bromo-4-clorobutano,
1,4-dicloro-butano o
1,4-dibromobutano; siendo más preferido
1-bromo-4-clorobutano.
Los expertos en la técnica reconocerán que los alcoholes butílicos,
sulfonilatos butílicos y tetrahidrofurano también se utilizan como
reactivos de cadena de carbono. Generalmente, se utilizan de 0,8 a
2,5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 1,2 equivalentes, por mol
de imidazolidindiona. Los disolventes que se utilizan son DMF, DMAC,
DMSO y NMP, preferiblemente NMP. Generalmente, se utilizan de 2 a
20 volúmenes, preferiblemente de 2,5 a 5 volúmenes, de NMP.
La urea
1-sustituida-4-oxocíclica
es
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidindiona.
La segunda alquilación tiene lugar a
temperaturas de 50ºC a 120ºC, preferiblemente a aproximadamente 75ºC
a 95ºC. La amina utilizada es N-metilpiperacina.
Generalmente, se añaden de 0,8 a 5 equivalentes, preferiblemente de
1,2 a 3 equivalentes, de amina por mol de imidazolidindiona.
Después de la segunda alquilación, la mezcla de
reacción se enfría a generalmente -10ºC a 50ºC, preferiblemente 5ºC
a 35ºC. El codisolvente utilizado para precipitar las sales es
generalmente acetona, metanol, etanol o mezclas de los mismos,
preferiblemente acetona. Generalmente se utilizan de 0 a 20
volúmenes, preferiblemente de 6 a 10 volúmenes. Las sales
insolubles se recogen mediante filtración y se lavan con
codisolvente.
Se añade agua a la mezcla de reacción para
preparar la formación de sal. Generalmente se utilizan de 0 a 5
volúmenes, preferiblemente de 0,5 a 2,8 volúmenes, de agua. El ácido
que se utiliza para formar la sal deseada es ácido clorhídrico.
Generalmente el pH se controla en el intervalo
de 3 a 7, preferiblemente pH de 4,5 a 5 para la nucleación con
adición posterior de ácido a pH de 0 a 3 para precipitar dicha
azimilida que se recoge mediante filtración con rendimiento de 80% a
90%.
La azimilida elaborada según el proceso de la
presente invención es útil para el tratamiento de diversos
trastornos médicos; incluyendo tales usos, aunque no de forma
limitativa, usos como agentes antifibriladores y antiarrítmicos.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
los procesos de la presente invención:
Se carga un matraz de 12 l de tres bocas
equipado con un termómetro, agitador mecánico, manta calefactora,
condensador de reflujo y embudo adicional con DMF (4,77 l) y se
calienta a 50ºC. Se añade
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidindiona
(597 g) y se continúa el calentamiento. Una vez completada la
disolución, se carga carbonato potásico en el matraz y se continúa
el calentamiento a 85ºC. Transcurridos 10 minutos, se añade
1-bromo-4-clorobutano
(370 g) y se continúa el calentamiento a aproximadamente 100ºC.
Transcurridos 35 minutos, se añade N-metilpiperacina
(465 g) y se deja agitar la mezcla durante 1 hora a 100ºC. La
mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 10ºC y se filtra
para eliminar insolubles. Se retira el DMF bajo presión reducida a
65-68ºC y se sustituye por etanol absoluto (3,6 l).
La mezcla se calienta para disolver la base libre y se filtra para
eliminar insolubles. El producto se precipita del etanol (6,0 l en
total) con la adición de 418 g de ácido clorhídrico concentrado y,
a continuación, se filtra para obtener 680 g del compuesto.
Se carga un matraz de 500 ml y tres bocas
equipado con un termómetro, agitador mecánico, manta calentadora,
condensador de reflujo y embudo adicional con DMSO (200 ml) y
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidindiona
(20 g). Tras la disolución, se añade carbonato potásico (15,5 g) y
1-bromo-4-clorobutano
(13,6 g) y la mezcla se calienta a 70ºC durante 30 minutos. Se añade N-metilpiperacina (19,8 g) a la mezcla durante 15 minutos, mientras se calienta a 90ºC. Después de un total de 2 horas y 15 minutos, la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 30ºC y se añade metanol (200 ml). La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra para eliminar insolubles. El filtrado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH de 1 a 2. La mezcla se enfría a 15ºC y se filtra para obtener 30,4 g del compuesto.
(13,6 g) y la mezcla se calienta a 70ºC durante 30 minutos. Se añade N-metilpiperacina (19,8 g) a la mezcla durante 15 minutos, mientras se calienta a 90ºC. Después de un total de 2 horas y 15 minutos, la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 30ºC y se añade metanol (200 ml). La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra para eliminar insolubles. El filtrado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH de 1 a 2. La mezcla se enfría a 15ºC y se filtra para obtener 30,4 g del compuesto.
Se carga un matraz de 2 l de tres bocas equipado
con un termómetro, agitador mecánico, manta calefactora,
condensador de reflujo y embudo adicional con DMAC (200 ml),
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidindiona
(100 g),
1-bromo-4-clorobutano
(59 g) y carbonato potásico (73 g). La mezcla se agita durante
aproximadamente 100 minutos mientras se calienta a 70ºC. Se añade
N-metilpiperacina (59,5 g) y la mezcla se agita
durante un tiempo adicional de 3 horas, con calentamiento a 86ºC.
La mezcla de reacción se enfría a 20ºC y se añade acetona (900 ml).
La mezcla se filtra para eliminar insolubles. El filtrado se
acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH de 1 a 2, se
enfría a 15ºC y se filtra para obtener 122,7 g del compuesto.
Se carga un matraz de 5 l de tres bocas equipado
con un termómetro, agitador mecánico, manta calentadora,
condensador de reflujo y embudo adicional con NMP (1,2 l),
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidindiona
(300 g),
1-bromo-4-clorobutano
(187 g) y carbonato potásico (219 g). La mezcla se agita durante
aproximadamente 1 hora mientras se calienta a 70ºC. Se añade
N-metilpiperacina (149 g) y la mezcla se agita
durante aproximadamente 150 minutos con calentamiento a 90ºC. La
mezcla de reacción se enfría a 20ºC y se añade acetona (2,4 l). La
mezcla se filtra para eliminar insolubles. Se añade agua (0,42 l) al
filtrado y la mezcla se calienta a 30ºC a 35ºC. La mezcla se
acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH de 4,5 a 5, se
siembra con producto, se agita durante 1 hora y, a continuación, se
acidifica adicionalmente con ácido clorhídrico concentrado a pH de
0 a 3. La mezcla se enfría a 10ºC y se filtra para obtener 382,8 g
del compuesto.
Claims (2)
1. Un proceso para la fabricación de
dihidrocloruro de
1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)butil]-2,4-imidazolidindiona
que comprende las etapas de:
- (Ia)
- hacer reaccionar 1-[[[5-(4-clorofenil)-2-furanil]metilen]amino]-2,4-imidazolidindiona con un reactivo de cadena de carbono C_{4} que contiene dos grupos salientes en presencia de una base suave y N-metilpirrolidona a temperaturas de 40ºC a 120ºC para formar un aducto que contiene un grupo saliente, y
- (Ib)
- condensar el aducto con N-metilpiperacina a temperaturas de 50ºC a 120ºC para formar una urea 1,3-disustituida-4-oxocíclica; y
- (II)
- recuperar dicha urea 1,3-disustituida-4-oxocíclica mediante las siguientes etapas:
- (IIa)
- añadir un codisolvente tal como metanol, etanol, acetona o mezclas de los mismos;
- (IIb)
- filtrar las sales precipitadas, añadir agua;
- (IIc)
- regular el pH con ácido clorhídrico, ajustando primero el pH de 4,5 a 5 y regulando seguidamente el pH de 0 a 3; y
- (IId)
- filtrar el producto.
2. El proceso según la reivindicación 2, en el
que en las etapas:
- (Ia)
- la base suave se selecciona de bases que tienen sales fácilmente filtrables o eliminables de otro modo, seleccionándose dicha base preferiblemente del grupo que consiste en N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato sódico, y siendo aún más preferiblemente de 0,8 a 4,0 equivalentes de carbonato potásico por mol de imidazolidindiona;
- \quad
- el reactivo de cadena de carbono se selecciona del grupo que contiene grupos halógeno, alcoholes butílicos, butilsulfonatos y tetrahidrofurano, preferiblemente del grupo que consiste en 1-bromo-4-clorobutano, 1,4-dicloro-butano o 1,4-dibromobutano, aún más preferiblemente en una cantidad de 0,8 a 2,5 equivalentes por mol de imidazolidindiona;
- \quad
- el disolvente se selecciona del grupo que consiste en DMF, DMAC, DMSO y NMP, preferiblemente de 2 a 20 volúmenes de NMP;
- (Ib)
- la amina se selecciona del grupo que consiste en dimetilamina, dietilamina, N,N-bis-(2-hidroxietil)amina, isopropilamina, N-bencil-N-metilamina, N-(2-hidroxietil)-N-metilamina, N-metilpiperacina, morfolina, 4-hidroxipiperidina y N-metil-N-fenilamina, preferiblemente en una cantidad de 0,8 a 5 equivalentes por mol de imidazolidindiona;
- (IIb)
- se utilizan de 6 a 10 volúmenes de agua.
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