CN101735203B - 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 - Google Patents
盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101735203B CN101735203B CN200910244876XA CN200910244876A CN101735203B CN 101735203 B CN101735203 B CN 101735203B CN 200910244876X A CN200910244876X A CN 200910244876XA CN 200910244876 A CN200910244876 A CN 200910244876A CN 101735203 B CN101735203 B CN 101735203B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azimilide dihydrochloride
- crystal form
- azimilide
- dihydrochloride
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N CN1CCN(CCCCN(C(CN2/N=C/c3ccc(-c(cc4)ccc4Cl)[o]3)=O)C2=O)CC1 Chemical compound CN1CCN(CCCCN(C(CN2/N=C/c3ccc(-c(cc4)ccc4Cl)[o]3)=O)C2=O)CC1 MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1 Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAEQUALXGIRHSL-SRZZPIQSSA-N O=C(CN1/N=C/c2ccc(-c(cc3)ccc3Cl)[o]2)N(CCCCCl)C1=O Chemical compound O=C(CN1/N=C/c2ccc(-c(cc3)ccc3Cl)[o]2)N(CCCCCl)C1=O NAEQUALXGIRHSL-SRZZPIQSSA-N 0.000 description 1
- XDICRFJOPMLLET-FRKPEAEDSA-N O=C(CN1/N=C/c2ccc(-c(cc3)ccc3Cl)[o]2)NC1=O Chemical compound O=C(CN1/N=C/c2ccc(-c(cc3)ccc3Cl)[o]2)NC1=O XDICRFJOPMLLET-FRKPEAEDSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及盐酸阿齐利特(Azimilide dihydrochloride)晶型II及其制备方法，还涉及用本发明所得盐酸阿齐利特晶型II制备的药物组合物及用途。该盐酸阿齐利特晶型II以其粉末X-射线衍射图及红外光谱图表征。
Description
技术领域
本发明属于抗心律失常药物领域，更具体地说，是涉及盐酸阿齐利特(Azimilide dihydrochloride)或式(I)的1-{[5-(4-氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二盐酸盐的晶型II及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗心律失常药物中的用途。
背景技术
心律失常是一类严重的致死性疾病，据不完全统计，美国因心室性纤维性颤动导致的心脏猝死人数每年大约为40～60万。目前国际公认的Vaughan Williams分类法按电生理学特性将抗心率失常药物分为I～IV类。基于国外大型临床实验结果可知，I类药物较易诱发严重的室性心律失常，同时在疗效及患者耐受性方面也均有不尽如人意之处。因此，近年来抗心律失常药物治疗有从应用I类药物向III类药物转变的倾向。III类抗心律失常药物的共同作用机制是特异性阻断延迟整流钾通道电流(IK)，延长心肌动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)，从而延长心肌复极。但是，其中以胺碘酮(Amiodarone)、索他洛尔(Sotalol)为代表的第一代药物和以伊布利特(Ibutilide)、多非利特(Dofetilide)为代表的第二代药物已经发生了不良反应且存在逆向心率依赖性(reverse ratedependence)，而且因长期使用已产生耐受性，临床应用受到很多限制。
盐酸阿齐利特(Azimilide dihydrochloride)，化学名为1-{[5-(4-氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二盐酸盐，是第三代复合型III类抗心律失常药物。由美国宝洁公司(Procter&Gamble)研制开发，目前在美国、德国、加拿大已处于临床研究之中。它既可以阻断快速延迟整流外向钾通道(IKr)，也可以阻断慢速延迟整流外向钾通道(IKs)，目前市场上尚没有一个药物具有这种新颖的作用机制。其不良作用相对于许多其他的传统抗心律失常药物显现出较低的发生率，耐受性好，且不存在逆向心率依赖性。在临床上用于室性心动过速、室上性心律失常的治疗、心房颤动及心肌梗死后猝死的预防，也用于预防埋藏式心脏转复除颤器(ICD)病人的室性心动过速。临床研究表明，该药具有以下特点：对血压和心率的影响较低；对人体心电图的PR或QRS间期无影响；口服能完全吸收，不受食物影响；可每天服用一次；使用剂量与年龄、性别、肝、肾功能无关等，因此成为国内外抗心律失常药物研究的热点。
化学结构：
分子式：C23H28ClN5O3·2HCl
分子量：450.5
CAS#：149888-94-8
该产品的制备方法国内外已有报道，如文献US 5462940和文献WO9955700。文章《盐酸阿齐利特的合成》，中国药物化学杂志，2006：16(4)：226-228中也记载了盐酸阿齐利特的制备方法，但均未涉及盐酸阿齐利特的晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。
本发明人重复了《盐酸阿齐利特的合成》，中国药物化学杂志，2006：16(4)：226-228中记载的纯化方法，即无水乙醇-水(9∶2)进行精制。或使用丙酮代替无水乙醇，于丙酮-水(7～5∶2～4)范围内进行尝试，均得到单一的晶体X-粉末衍射数据，特征如下(见附图1)：
红外光谱显示的特征吸收如下(见附图2)：
3435cm-1、2940cm-1、2834cm-1、1777cm-1、1731cm-1、1516cm-1、1417cm-1、1235cm-1、798cm-1、609cm-1。
发明内容
本发明的一个目的是提供盐酸阿齐利特晶型II。
本发明的另一个目的是提供盐酸阿齐利特晶型II的制备方法。
本发明还有一个目的是提供盐酸阿齐利特晶型II作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗心律失常药物方面的应用。
现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的盐酸阿齐利特具有下述结构式：
盐酸阿齐利特晶型II具有以下特征：
用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。
盐酸阿齐利特晶型II，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰：
3454cm-1、3143cm-1、2999cm-1、2936cm-1、2375cm-1、1761cm-1、1705cm-1、1424cm-1、1375cm-1、1238cm-1、960cm-1、792cm-1。
用于制备盐酸阿齐利特晶型II的盐酸阿齐利特，可由三种合成方法制得。
一种为专利US 5462940中报道的方法，反应路线如下：
还有一种是专利WO 9955700中报道的合成方法，反应路线如下：
本发明使用的盐酸阿齐利特采用了发明人发表的论文《盐酸阿齐利特的合成》，中国药物化学杂志，2006：16(4)：226-228中介绍的盐酸阿齐利特的合成工艺，用反应式表示如下：
合成的盐酸阿齐利特用乙醇-水精制，并经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、DEPT135°碳谱确证其化学结构(见附图3，4，5)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氘代试剂为Cambridge IsotopeLaboratories公司的D2O。高效液相色谱(HPLC)测得的最大单一杂质为1.135％。
但上述产物，即使用混合溶剂乙醇-水再精制两次，最大单一杂质仍不低于0.3％。
盐酸阿齐利特的晶型II是在DMF-水的混合液中结晶得到。混合液的使用量为盐酸阿齐利特质量的2～8倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选3～5倍。
水占混合液总体积的10％～20％。
溶解时的温度为35℃～145℃。然后自然降温至室温，放置1～5小时，即得到盐酸阿齐利特的新晶型II型。
具体操作过程为：
取一定量的盐酸阿齐利特，加入DMF-水混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得盐酸阿齐利特晶型II。
然后经X-粉末衍射法，红外吸收光谱法测定了特征。
热重分析显示盐酸阿齐利特晶型II中不含结晶水和结晶溶剂。
该方法制得的晶型II纯度高，单一杂质小于1‰，达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。
本发明盐酸阿齐利特晶型II药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％～70％。
说明书附图
图1为对照盐酸阿齐利特的X-粉末衍射图。
图2为对照盐酸阿齐利特的红外光谱图。
图3为盐酸阿齐利特的核磁共振氢谱图。
图4为盐酸阿齐利特的核磁共振碳谱图。
图5为盐酸阿齐利特的DEPT135°碳谱图。
图6为盐酸阿齐利特晶型II的X-粉末衍射图。
图7为盐酸阿齐利特晶型II的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
称取盐酸阿齐利特20.0g，加入40mL DMF-水混合液(体积比4∶1)，加热至145℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置1小时。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例2：
称取盐酸阿齐利特20.0g，加入100mL DMF-水混合液(体积比17∶3)，加热至90℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置3小时。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例3：
称取盐酸阿齐利特20.0g，加入160mL DMF-水混合液(体积比9∶1)，加热至35℃，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置5小时。析出固体，过滤，真空干燥约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例4：
每片含100mg活性成分的片剂制备：
用量/片
盐酸阿齐利特晶型II 100mg
乳糖 80mg
微晶纤维素 20mg
淀粉 50mg
羟丙甲纤维素 10mg
羧甲淀粉钠 内加5mg，外加5mg
硬脂酸镁 1mg
工艺：将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例5：
每囊含80mg活性成分的胶囊剂制备：
用量/囊
盐酸阿齐利特晶型II 80mg
微晶纤维素 20mg
乳糖 60mg
羧甲基淀粉钠 6mg
羟丙甲纤维素 5mg
微粉硅胶 5mg
硬脂酸镁 1mg
滑石粉 1mg
工艺：将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
Claims (6)
1.一种盐酸阿齐利特(Azimilide Dihydrochloride)的晶型II，其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2θ角)、晶面间距(d值)和相对强度，所述2θ角的单位为度，误差为0.2，
2.一种如权利要求1所述的盐酸阿齐利特(Azimilide Dihydrochloride)晶型II的制备方法，其特征在于：将盐酸阿齐利特在35℃～145℃的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)-水混合液中溶解，其中水的体积占混合液总体积的10％～20％，而后自然冷却至室温，再保温一段时间，析出晶体。
3.一种如权利要求2所述的盐酸阿齐利特晶型II的制备方法，所述DMF-水混合液，混合液的总体积为相应盐酸阿齐利特质量的2～8倍，mL/g。
4.一种如权利要求2所述的盐酸阿齐利特晶型II的制备方法，所述保温一段时间，为2～3小时。
5.一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的如权利要求1所述的盐酸阿齐利特晶型II以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
6.如权利要求1所述的盐酸阿齐利特晶型II在制造抗心律失常药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910244876XA CN101735203B (zh) | 2009-12-17 | 2009-12-17 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910244876XA CN101735203B (zh) | 2009-12-17 | 2009-12-17 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101735203A CN101735203A (zh) | 2010-06-16 |
| CN101735203B true CN101735203B (zh) | 2012-05-23 |
Family
ID=42459281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910244876XA Expired - Fee Related CN101735203B (zh) | 2009-12-17 | 2009-12-17 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101735203B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462940A (en) * | 1991-08-14 | 1995-10-31 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
| CN1298403A (zh) * | 1998-04-29 | 2001-06-06 | 宝洁公司 | 1,3－二取代－4－氧代环状脲的制备方法 |
| CN101558063A (zh) * | 2006-12-15 | 2009-10-14 | 宝洁公司 | 阿齐利特二盐酸盐的组合物 |
-
2009
- 2009-12-17 CN CN200910244876XA patent/CN101735203B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462940A (en) * | 1991-08-14 | 1995-10-31 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
| CN1298403A (zh) * | 1998-04-29 | 2001-06-06 | 宝洁公司 | 1,3－二取代－4－氧代环状脲的制备方法 |
| CN101558063A (zh) * | 2006-12-15 | 2009-10-14 | 宝洁公司 | 阿齐利特二盐酸盐的组合物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 张翌.盐酸阿齐利特的合成.《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士）工程科技Ⅰ辑》.2007,(第5期), * |
| 张翌等.盐酸阿齐利特的合成.《中国药物化学杂志》.2006,第16卷(第4期), * |
| 郑其萍等.盐酸阿齐利特合成工艺的改进.《华西药学杂志》.2009,第24卷(第1期), * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101735203A (zh) | 2010-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2930169B1 (en) | Crystal form of chidamide, preparation method and use thereof | |
| CN102219783B (zh) | 盐酸维拉佐酮及其组合物 | |
| CN101735203B (zh) | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 | |
| CN101735206B (zh) | 盐酸阿齐利特的晶型ⅳ及其制备方法和用途 | |
| CN101735202B (zh) | 盐酸阿齐利特的晶型ⅰ及其制备方法和用途 | |
| CN101735205B (zh) | 盐酸阿齐利特的晶型ⅴ及其制备方法和用途 | |
| CN101735204B (zh) | 盐酸阿齐利特的晶型ⅲ及其制备方法和用途 | |
| CN101774937A (zh) | N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺及其组合物 | |
| CN102304088B (zh) | 一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物 | |
| CN102351881B (zh) | 一种稳定的盐酸左氧氟沙星化合物 | |
| CN101735040B (zh) | 索法酮的晶型ⅲ及其制备方法和用途 | |
| CN101735039B (zh) | 索法酮的晶型ⅱ及其制备方法和用途 | |
| CN101781192B (zh) | 索法酮的晶型ⅵ及其制备方法和用途 | |
| CN101735038B (zh) | 索法酮的晶型ⅰ及其制备方法和用途 | |
| CN101781194B (zh) | 索法酮的晶型ⅴ及其制备方法和用途 | |
| CN101792385B (zh) | 索法酮的晶型ⅷ及其制备方法和用途 | |
| CN101817742B (zh) | 索法酮的晶型ⅹ及其制备方法和用途 | |
| CN101817741B (zh) | 索法酮的晶型ⅸ及其制备方法和用途 | |
| CN102010423B (zh) | (S)-α,α-[(2-氯苯基)-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型Ⅱ及其制备方法 | |
| CN102120746B (zh) | 一种盐酸氯吡格雷晶型ⅱ及其制备方法和用途 | |
| CN102010424B (zh) | (S)-α,α-[(2-氯苯基)-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型Ⅲ及其制备方法 | |
| CN104447671A (zh) | 雏菊叶龙胆酮单晶及其制备方法与应用 | |
| CN101781193B (zh) | 索法酮的晶型ⅳ及其制备方法和用途 | |
| CN101781195B (zh) | 索法酮的晶型ⅶ及其制备方法和用途 | |
| CN109320501A (zh) | 阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 300193 Anshan West Road, Nankai District, Nankai District, Tianjin Patentee after: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.,Ltd. Address before: 300193 Anshan West Road, Nankai District, Nankai District, Tianjin Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120523 Termination date: 20211217 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |