CN101558063A - 阿齐利特二盐酸盐的组合物 - Google Patents

阿齐利特二盐酸盐的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101558063A
CN101558063A CNA2007800464235A CN200780046423A CN101558063A CN 101558063 A CN101558063 A CN 101558063A CN A2007800464235 A CNA2007800464235 A CN A2007800464235A CN 200780046423 A CN200780046423 A CN 200780046423A CN 101558063 A CN101558063 A CN 101558063A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
azimilide
basically
degree
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800464235A
Other languages
English (en)
Inventor
N·L·雷德曼-富里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Ltd
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Ltd filed Critical Procter and Gamble Ltd
Publication of CN101558063A publication Critical patent/CN101558063A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及(E)－1－[[[5－(4－氯苯基)－2－呋喃基]亚甲基]氨基]－3－[4－(4－甲基－1－哌嗪基)丁基]－2，4－咪唑烷二酮二盐酸盐的溶剂化物和各种多晶形物形式以及它们的药物组合物。

Description

阿齐利特二盐酸盐的组合物
技术领域
本发明涉及(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮二盐酸盐的溶剂化物和多晶形物，以及此类组合物在药物产品中的用途。
发明背景
阿齐利特，(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮二盐酸盐，是一种可用于治疗心律失常的化合物。阿齐利特，一种新型的III类抗心律失常剂，同时阻断延时整流钾电流的缓慢激活和快速激活组分，这使其不同于仅阻断快速激活组分的常规钾通道阻断剂，如索他洛尔和多非利特。阿齐利特被开发来延长患有和未患有结构性心脏病患者的心房原纤化、房扑和突发性室上性心动过速复发的时间。
美国专利5,462,940描述了本发明这类4-氧环状尿素化合物(包括阿齐利特及其可药用的盐和酯)可用作抗心律失常剂和抗纤颤剂。美国专利6,414,151和6,420,568描述了制造可用于治疗各种内科疾病的化合物的方法；此类用途包括但不限于用作抗纤颤剂和抗心律失常剂。所述‘151专利提出用于制造1，3-二取代-4-氧环尿素、尤其是阿齐利特或其盐的高收率合成途径。
优化选择合适的固态形式来得到用于药用组合物制造的可用制剂尚未描述。因此，本领域需要开发阿齐利特，(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮二盐酸盐的优化固态形式。
本发明人已发现，阿齐利特的两种溶剂化物和一种无水合物形式尤其有利于药用组合物的制造。使用不同的晶形(即，“多晶形物”)来增强阿齐利特的最终药物制剂。
发明概述
本发明涉及(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮二盐酸盐的半水合物、无水合物和异丙醇溶剂化物。
在本发明的一个方面，存在一种半水合阿齐利特组合物，该半水合阿齐利特组合物具有约0.5％重量至约2.5％重量的水。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图1中图案的X射线衍射图。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图4的固态13C核磁共振谱的固态13C核磁共振谱。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图7的红外光谱的红外光谱。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图10的图案的热重量分析曲线。在一些实施方案中，所述组合物在约5.95度、约11.9度、约14.88度、约17.66度、约20.89度和约26.03度的2θ值处具有X射线衍射峰。在一些实施方案中，所述组合物在约3512和3450波数处具有红外吸收峰。在优选的实施方案中，所述阿齐利特组合物具有约0.5％重量至约2.5％重量的水，并且还包含药用载体。还存在一种治疗或预防需要此类治疗的人或其它动物心律不齐的方法，所述方法包括：(a)识别需要治疗或预防传染性疾病的人或其它动物；和(b)向所述人或其它动物给药有效量的具有约0.5％重量至约2.5％重量水的阿齐利特组合物。
在本发明的另一方面，存在一种无水阿齐利特组合物，该无水阿齐利特组合物具有约0％重量至约0.3％重量的残余水。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图2的图案的X射线衍射图。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图5的固态13C核磁共振谱的固态13C核磁共振谱。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图8的红外光谱的红外光谱。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图11的图案的热重量分析曲线。在一些实施方案中，所述组合物在约4.96度、约9.25度、约9.92度、约14.9度、约21.17度和约24.56度的2θ值处具有X射线衍射峰。在优选的实施方案中，所述阿齐利特组合物具有约0％重量至约0.3％重量的残余水，并且还包含药用载体。还存在一种治疗或预防需要此类治疗的人或其它动物心律不齐的方法，所述方法包括：(a)识别需要治疗或预防传染性疾病的人或其它动物；和(b)向所述人或其它动物给药有效量的具有约0％重量至约0.3％重量残余水的阿齐利特组合物。
在本发明的另一方面，还存在一种异丙醇溶剂化的阿齐利特组合物，其具有按重量计约9％至约11％的异丙醇。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图3的图案的X射线衍射图。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图6的固态13C核磁共振谱的固态13C核磁共振谱。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图9的红外光谱的红外光谱。在一些实施方案中，所述组合物具有特征基本上符合图12的图案的热重量分析曲线。在一些实施方案中，所述组合物在约4.33、约9.51、约12.8、约17.16、约18.5和约21.53度的2θ值处具有X射线衍射峰。在一些实施方案中，所述组合物在约3428和3390波数处具有红外吸收峰。在优选的实施方案中，所述阿齐利特组合物具有按重量计约9％至约11％的异丙醇并且还包含药用载体。还存在一种治疗或预防需要此类治疗的人或其它动物心律不齐的方法，所述方法包括：(a)识别需要治疗或预防传染性疾病的人或其它动物；和(b)向所述人或其它动物给药有效量的具有按重量计约9％至约11％异丙醇的阿齐利特组合物。
上文已经相当粗略地概括了本发明的特征和技术优点以便更好地理解下面的发明详述。本发明的其它特征和优点将描述于下文中，其构成了本发明的权利要求的主题。本领域的技术人员应当理解，所公开的概念和具体实施方案可易于用作更改或设计其它结构的基础，以达到与本发明相同的目的。本领域的技术人员还应当理解，此等同构造不应背离如所附的权利要求中所述的本发明的实质和范围。当结合附图一起考虑时，由下面的描述将更好地理解新颖的特征以及其它用途和优点。据信由于其构成和操作方法，所述新颖的特征为本发明的特征。然而应清楚地理解，所提供的每一个附图均仅是为了例示和描述之目的，不旨在作为本发明的限制。
附图概述
为了更加充分地理解本发明，现结合附图参考以下描述，其中：
图1表示阿齐利特半水合物的代表性X射线衍射图。
图2表示阿齐利特无水合物的代表性X射线衍射图。
图3表示阿齐利特异丙醇溶剂化物的代表性X射线衍射图。
图4表示阿齐利特半水合物代表性的固态13C核磁共振谱。
图5表示阿齐利特无水合物的代表性固态13C核磁共振谱。
图6表示阿齐利特异丙醇溶剂化物的代表性固态13C核磁共振谱。
图7表示阿齐利特半水合物特代表性的红外光谱。
图8表示阿齐利特无水合物的代表性红外光谱。
图9表示阿齐利特异丙醇溶剂化物的代表性红外光谱。
图10表示阿齐利特半水合物代表性的热重量分析曲线。
图11表示阿齐利特无水合物的代表性热重量分析曲线。
图12表示阿齐利特异丙醇溶剂化物的代表性热重量分析曲线。
发明详述
如本文所用，“一个/一种”是指一个或多个。除非另外指明，单数包括复数，并且复数包括单数。
如本文所用，“阿齐利特”是指(E)-1-[[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-2，4-咪唑烷二酮的二盐酸盐。这些二盐酸盐可包含按重量计差不多3％的溴化物，或者以另一种方式计算，最多10％的抗衡离子可为氢溴化物。
本文描述了阿齐利特的两种溶剂化物形式，即半水合物和异丙醇溶剂化物，以及阿齐利特的无水合物形式。具有所需特性(例如，溶解度、稳定性、易配制性)的药用固态形式的选择需要评价许多盐和所得的多晶形物(参见Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selectionand Use，P.H.Stahl，C.G.编辑Wermuth(Wiley-VCH，Zurich，2002)，和Polymorphism in Pharmaceutical Solids，编辑Harry G.Brittain(Marcell Dekker，New York 1999))。
固体以非晶形形式或结晶形式存在。在结晶形式的情况下，分子位于三维晶格中。当化合物从溶液或浆液中结晶时，它可能以不同的空间晶格排列结晶，这种性质称之为“多晶形现象”，同时不同的晶形各自被称为“多晶形物”。给定物质的不同多晶形体形式在一种或多种物理特性上，如溶解度和溶解率、真密度、晶形、紧密行为、流动性质和/或固态稳定性可能彼此不同。
结晶
生产规模的结晶通过处理溶液以使得超出所关注化合物的溶解度极限来实现。这可以通过多种方法而达成，例如在相对高的温度下溶解化合物，然后将溶液冷却至饱和极限以下。作为另外一种选择，通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过一些其它方法来减小液体体积。通过加入抗溶剂或化合物在其中表现出溶解度降低的溶剂或此类溶剂的混合物来降低所关注化合物的溶解度。另一种选择可以是调节pH值以降低溶解度。有关结晶的详细描述可参见Crystallization，第3版，J W Mullens，Butterworth-Heineman Ltd，1993，ISBN 0750611294。
如果盐在反应介质中的溶解度小于原料，若期望在结晶的同时生成盐，则加入适当的酸或碱可导致所期望的盐直接结晶。同样，在其中最终所期望形式的溶解度小于反应物的介质中完成合成反应能够使最终产物直接结晶。
结晶优化可包括用所期望形式的晶体作为结晶介质的晶种。此外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实例是在高温下将所关注的化合物溶解在溶剂中，随后受控加入适当体积的抗溶剂以使体系正好低于饱和度。此时，可加入期望形式的晶种，并在晶种保持完整的情况下，将体系冷却以完成结晶。
药物制剂和使用方法
本发明还提供治疗或预防心律不齐的方法。给药本发明的盐或多晶形物以治疗或预防各种心血管病，如心律不齐。
药物组合物可包含：(a)安全和有效量的本发明的盐或多晶形物；和(b)药用载体。
如本文所用，术语“治疗”是指给药本发明化合物以减轻宿主体内疾病或病症。因此，术语“治疗”包括防止在宿主体内出现病症，尤其是当宿主易患疾病，但尚未诊断出该疾病时；抑制病症；和/或减轻或逆转病症。在将本发明方法用于预防病症的情况下，应当理解的是，术语“预防”不需要完全抑制病状。(参见Webster的Ninth CollegiateDictionary。)相反，如本文所用，术语“预防”包括技术人员识别病症易感群体的能力，以使得可在疾病开始发作之前给药本发明的化合物。该术语并不意味着可完全避免病状。用本发明的筛选方法确定的化合物可与其它化合物结合给药。
已识别的化合物的安全性和治疗功效可通过使用体外或体内技术的标准程序来确定。表现出足够治疗系数的化合物可能是优选的，但也可使用具有另外的治疗指数不足的化合物。由体外和体内毒理学和药理学技术获得的数据可用于确定剂量范围。化合物的功效可进一步在动物模型或在患者临床试验中评估。
本发明化合物的“安全和有效量”是“有效治疗心律不齐并且副作用(如毒性、刺激性或变应性反应)可接受”的量。具体的“安全和有效量”将随一些因素而变化，例如所治疗的具体症状、患者的身体状况、治疗持续时间、协同治疗的特性(如果存在的话)、待用的具体剂型、所用的赋形剂、以及所述组合物期望的剂量疗程。例如，当口服给药时，每天给药的阿齐利特的安全和有效量可在5-500mg，优选25-250mg，更优选50-175mg的范围内。
如本文所用，“药用载体”旨在包括符合药物管理的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。药物活性物质的此类介质与试剂的使用为本领域所熟知。除了任何常规的介质或试剂与所述化合物不相容的情况之外，此类介质可用于本发明的组合物中。补充化合物也可被掺入到所述组合物中。本发明的药学组合物被配制成与其预期的给药途径一致。给药途径的实例包括肠胃外给药(例如，静脉注射、皮内注射、皮下注射、肌内注射)、口服、吸入、透皮注射(局部用药)、经粘膜给药和经直肠给药。用于肠胃外给药、皮内注射或皮下注射应用的溶液或悬浮液包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可使用合适的酸或碱来调节pH值。肠胃外给药制剂可以包封在一次用量的针剂内、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多重剂量小瓶中。
本发明的药物制剂包含溶解和/或分散在药用载体和/或含水或无水介质中的有效量的本发明组合物。
短语药物的和/或药用是指分子实体和/或组合物在适当情况下向动物给药时，不会产生有害、过敏或其它不适反应。
如本文所用，药用载体包括任何和/或所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和/或抗真菌剂、等渗和/或吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和/或试剂的使用为本领域所熟知。除了任何常规介质和/或试剂与所述活性成分不相容的情况之外，可设想将它们用于所述治疗组合物中。补充活性成分也可掺入到所述组合物中。为了给药，制剂应满足管理机构标准所要求的无菌、致热性、一般性安全和/或纯度标准。
生物材料应充分透析以除去不可取的小分子量分子和/或冻干以便在适当的情况下更容易配制到需要的载体中。活性化合物一般可配制成非肠道给药，例如配制成经静脉注射、肌内注射、皮下注射、病灶内注射、和/或甚至腹膜内注射途径来注射。按照本公开，包含有效量的本发明组合物作为活性组分和/或成分的含水组合物的制剂是本领域的技术人员所已知的。通常，此类组合物可制备成注射剂，液体溶液和/或悬浮液中任一种形式；也可制备成当注射前加入液体时适用于制备溶液和/或悬浮液的固体形式；和/或所述制剂也可被乳化。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液和/或分散体；制剂，包括芝麻油、花生油和/或含水的丙二醇；和/或用于即时制备无菌注射剂溶液和/或分散体的无菌粉末。在所有情况下，药物形式必须无菌的和/或必须是流动的，达到易于注射的程度。在制造和/或储存条件下其必须稳定，和/或必须保护其免受微生物例如细菌和/或真菌的污染。
游离碱和/或可药用盐形式的本发明组合物的溶液可配制在适当混有如羟丙基纤维素的表面活性剂的水中。分散体也可配制在甘油、液态聚乙二醇、和/或其混合物，和/或油中。在通常的储存和/或使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
本发明的组合物可配制成中性和/或盐形式的组合物。可药用的盐，包括酸性加成盐(与蛋白质的游离氨基形成)和/或与无机酸，如盐酸和/或磷酸；和/或有机酸，如乙酸、草酸、酒石酸、苯基乙醇酸等等形成的盐。与游离羧基形成的盐也可衍生自无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、和/或氢氧化铁，和/或有机碱如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等等。
载体也可为溶剂和/或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和/或液体聚乙二醇等)、它们的合适混合物，和/或植物油。可如下所述来维持适当的流动性：例如通过使用包衣，如卵磷脂；通过在分散体的情况下维持所需的粒度；和/或通过使用表面活性剂。微生物作用的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等来实现。在许多情况下，优选的是包含等渗剂，例如糖和/或氯化钠。延长注射组合物的吸收可通过使用延迟吸收的试剂组合物例如单硬脂酸铝和/或明胶来实现。
无菌注射溶液如下制备：将所需量的活性化合物根据需要与各种其它上文列举成分一起掺入到合适的溶剂中，接着过滤除菌。通常，分散体通过将各种无菌活性成分掺入到无菌载体中来制备，所述载体包含碱性分散介质和/或上文列举的那些中所需的其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和/或冷冻干燥技术，这些方法可获得所述化合物与任何附加所需成分的粉末，所述化合物和所述成分来自其先前无菌过滤后的溶液。也设想了制备直接注射用的进一步浓缩的和/或高度浓缩的溶液，其中设想使用DMSO作为溶剂以产生极其迅速的渗透，从而将高浓度的活性试剂递送到小的肿瘤区域。
配制时，溶液将以与剂量制剂相容的方式和/或以治疗上有效的量来给药。制剂易于以多种剂型给药，如上述的注射溶液型，但也可使用药物释放胶囊等。
例如，对于以水溶液的非肠道给药，如果需要的话，溶液应适当地缓冲，和/或首先用足够的生理盐水或和/或葡萄糖使液体稀释剂保持等渗。这些特别的水溶液尤其适于静脉注射、肌内注射、皮下注射和/或腹膜内注射给药。关于这一点，按照本公开，可使用的无菌含水介质是本领域的技术人员已知的。例如，一次剂量可溶解在1mL等渗NaCl溶液和/或加入1000mL皮下灌注液中和/或在建议的输注位点注射(参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第15版，第1035至1038页和/或第1570至1580页)。有必要根据所治疗的受试者的状况进行一些剂量变化。无论如何，负责给药的人将决定各个受试者的合适剂量。
除了配制成非肠道给药如静脉注射和/或肌内注射的化合物之外，其它药用形式还包括例如口服的片剂和/或其它固体；脂质体制剂；定时释放胶囊；和/或任何其它目前使用的形式，包括霜膏。
本发明中也可使用鼻溶液和/或喷剂、气溶胶和/或吸入剂。鼻溶液是通常设计成以滴剂和/或喷剂经鼻腔给药的水溶液。鼻溶液被制备得使它们在许多方面与鼻分泌物相似，以便保持正常的纤毛作用。因此，含水的鼻溶液通常是等渗的和/或稍微缓冲的以保持5.5至6.5的pH。此外，如果需要，所述制剂中也可包含抗微生物防腐剂(类似于在眼科制剂中使用的那些)和/或合适的药物稳定剂。
适于其它给药模式的其它制剂包括阴道栓剂和/或药栓。也可使用直肠给药药栓和/或栓剂。栓剂为各种重量和/或形状的固体剂型，通常加入药物以用于插入直肠、阴道和/或尿道。插入后，栓剂在腔体流体中软化、熔融和/或溶解。一般来讲，对于栓剂，可包含传统的粘合剂和/或载体，例如聚亚烷基二醇和/或甘油三酯；此类栓剂可由包含在0.5％至10％，优选1％至2％范围内的活性成分的混合物制成。
口服制剂包括通常使用的赋形剂，例如药品级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。这些组合物采取溶液、悬浮液、片剂、药丸、胶囊、缓释制剂和/或粉末的形式。在某些规定的实施方案中，口服药物组合物包含惰性稀释剂和/或可吸收的可食用载体，和/或它们可包封在硬壳和/或软壳明胶胶囊中，和/或它们可压成片剂，和/或它们可直接掺入到饮食食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂一起掺入和/或以可吸收的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、包药糯米纸等形式使用。此类组合物和/或制剂应当包含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和/或制剂的百分比可不同，和/或可方便地介于按所述单元的重量计约2％至约75％之间，和/或优选介于25％至60％之间。此类治疗用组合物中的活性化合物的量是将获得合适的剂量的量。
片剂、锭剂、药丸、胶囊等也可包含以下组分：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉和/或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等等；润滑剂，如硬脂酸镁；和/或甜味剂，如可加入蔗糖、乳糖和/或糖精，和/或调味剂，如胡椒薄荷、冬青油和/或樱桃风味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可包含液体载体。各种其它材料可以包衣形式存在和/或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、药丸和/或胶囊可用紫胶、糖和/或两者包衣。酏剂糖浆可包含活性化合物蔗糖作为甜味剂；对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂；染料和/或风味剂；如樱桃和/或橙风味剂。
上述药物制剂的实例仅是例证性的，并不是详尽的；本发明的组合物可被称为是最普遍的药物制剂。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体以及用以临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉给药，合适的载体包括盐水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。所述组合物可以是无菌的和流动的，达到具有易于注射性的程度。在制备和储存条件下，其应当稳定，并且应当保护其免受如细菌和真菌的微生物的污染。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇)、以及它们的合适混合物。可如下所述来维持流动性：例如通过使用包衣，例如卵磷脂：通过在分散体情况下维持所需的粒度；以及通过使用表面活性剂。微生物生长的防止可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂来实现，如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、抗坏血酸、乙基汞硫代水杨酸钠。可包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露糖醇)、山梨醇以及氯化钠。延长注射组合物的吸收可以通过在所述组合物中包含能延迟吸收的试剂如一硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌注射溶液可如下制备：将所需量的阿齐利特与上文列举成分中的一种或组合一起掺入到合适的溶剂中，接着过滤除菌。分散介质可通过将阿齐利特掺入到可包含碱性分散介质和其它成分的无菌载体中来制备。对于用以制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，这些方法可获得所述化合物与任何附加所需成分的粉末，所述化合物和所述成分来自其先前无菌过滤后的溶液。
口服组合物可包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可被包封到明胶胶囊中或压缩成片剂。对于口服给药，通过已知的方法，试剂能以肠衣的形式被包被通过胃，或进一步被包被或混和以在胃肠道的特定区域释放。为了达到口服治疗给药的目的，所述化合物可掺入赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。药物相容的接合剂和/或辅剂物质可作为所述组合物的一部分被包括。片剂、药丸、胶囊、锭剂等可包含任何下述成分或包含具有相似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、PrimogelTM、或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶态的二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯，或橙风味剂。
对于经由吸入的给药而言，化合物可以气溶胶喷雾的形式被递送，所述气溶胶喷雾来自加压的容器或分配器或喷雾器，所述分配器包含合适的推进剂，例如二氧化碳之类的气体。
系统给药还可以为经粘膜给药或透皮给药方式。对于经粘膜或透皮给药而言，在制剂中可使用适于渗透过壁障的渗透剂。这些渗透剂是本领域通常已知的，并且对于经粘膜给药，包括例如洗涤剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可以使用鼻喷剂或栓剂来完成。对于透皮给药而言，所述化合物可被配制成本领域通常已知的油膏剂、药膏、凝胶或霜膏。
化合物也可以制备成栓剂形式(例如，使用常规栓剂基质，如椰子油和其它甘油酯)或用于直肠递送的保留灌肠剂形式。
在一个实施方案中，所述化合物和载体一起制备，所述载体将保护化合物不从身体迅速的消除，例如包括植入物和微胶囊化递送体系的控释制剂。可使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚羟基乙酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这些制剂的方法对于本领域的技术人员来讲是显而易见的。也可使用脂质悬浮液作为药用的载体。
有利的是，以剂量单位的形式配制口服或肠胃外给药组合物，以易于给药和剂量的同一化。如本文所用，“剂量单位形式”是指对待治疗的受试者而言适于用作单位剂量的物理离散单位，每个单位包含经计算可与药物载体联合使用以产生所需治疗功效的预定量化合物。本发明的剂量单位形式的规格可被指示，并且可取决于化合物的特性和期望获得的具体治疗效果，以及制备用于动物治疗的此类化合物领域的内在限制。
实施例1：制备阿齐利特的半水合物形式
加热1.7g(无水基)阿齐利特和4.5mL水直至阿齐利特溶解。加热的建议目标温度为60℃至80℃。溶解后，可选择热过滤该溶液以除去不溶解的杂质。缓慢加入13mL温丙酮，同时保持反应温度接近50℃。在该步骤中，保持温度和缓慢的加入速率，以最小化由于加入抗溶剂而造成的结晶。然后使溶液冷却以迅速引起结晶。如果需要，在结束冷却斜率之前，于20℃至30℃使晶体成熟。冷却至25℃至-5℃范围的温度内。如果需要，分离之前，通过使浆液在25℃至-5℃范围内的低温下搅拌来成熟。过滤分离，然后用少量的丙酮冲洗。室温下或温和加热(最多50℃)使湿滤饼干燥。在一些情况下，可使用真空来帮助干燥。
实施例2：制备阿齐利特的半水合物形式
加热1.7g(无水基)阿齐利特和5.0mL水直至阿齐利特溶解。加热溶解的建议目标温度为60℃至80℃。溶解后，可选择热过滤该溶液以除去不溶解的杂质。加入14mL温甲醇，同时保持反应温度接近50℃。在该步骤中，保持温度和缓慢的加入速率，以最小化由于加入抗溶剂而造成的结晶。然后使溶液冷却以迅速引起结晶。如果需要，于大约25℃使晶体成熟，以确保半水合物形式的相纯度。如果需要，分离前冷却至低温。过滤分离，然后用少量的90％甲醇冲洗。室温下或温和加热(最多40℃)使湿滤饼干燥。在一些情况下，可使用真空来帮助干燥。
实施例3：由半水合物制备阿齐利特的无水合物形式
将1g阿齐利特半水合物在至少100mL无水甲醇中打成浆液。在室温至60℃范围内的温度下搅拌或摇动。在干燥环境内吹扫或防止摄入水。使固体摇动或搅拌直至转化完全。几小时到几天的时间是必需的，这取决于起始粒度和温度。如果2至3周内转化未完成，则检查甲醇源以确保它是无水的。如果必要，过滤部分转化的固体，然后重新悬浮在一等份新的无水甲醇中。完全转化后过滤。在有真空或没有真空下使用温和加热最多至60℃来干燥。
实施例4：制备阿齐利特的无水合物形式
加热1.7g(无水基)阿齐利特和5.1mL水，直至阿齐利特溶解。加热溶解的建议目标温度为60℃至80℃。溶解后，可选择热过滤该溶液以除去不溶解的杂质。加入26mL甲醇并保持60℃的温度。如果需要，在大约60℃使晶体成熟，以确保无水合物形式的相纯度。热过滤分离，然后用少量的甲醇冲洗。室温下或温和加热(最多60℃)使湿滤饼干燥。在一些情况下，可使用真空来帮助干燥。
实施例5：由异丙醇溶剂化物制备阿齐利特的无水合物形式
将阿齐利特的异丙醇形式暴露于85％的相对湿度和20℃至25℃的温度下。使材料保持在85％RH条件下，直至转化成无水合物相。如果在48小时内转化未完成，则考虑选择增加通过样品床的湿度暴露，以及当异丙醇从转化的溶剂化物中排出时除去异丙醇。
实施例6：由半水合物制备异丙醇溶剂化物
于大约60℃下在50mL无水异丙醇中摇动或搅拌4g阿齐利特的半水合物形式直至固体转化为异丙醇溶剂合物形式。使用半水合物而不是无水合物来作为原料。依据原料、实际温度和搅拌，转化可能需要几天或几周。
实施例7：多晶形物的分析
通过使用上述方法获得的各种多晶形物可采用下述技术来进一步表征。
观察到仔细制备的半水合物的含水量通常在1％至2％的范围内，其中1.4至1.8％最常观察到。半水合物的理论水含量为1.67％。半水合物可干燥至更低的水含量，并且仍保持全水合材料的光谱和XRD标记。观察到无水合物的残余水含量在从检测不到至约0.3％的范围内。异丙醇溶剂化物的异丙醇含量通常在8％至12％的范围内，其中9.5至10.5％最常观察到。一异丙醇溶剂化物的理论溶剂含量为10.2％。
X射线衍射分析：使用Bruker D5000X射线衍射仪对样本进行X射线粉末衍射。所述D5000配备有2.2kW Cu阳极X射线管、Anton Parr TTK-1低温台和高速方位传感检测器(PSD)。使用Cu K射线(＝
Figure A20078004642300181
)以获得粉末图案。将双箔镍滤光器置于X射线的接收路径上，以除去Kβ-射线。材料在前加载式样本夹持器上安装并分析。在3.5-402θ的范围内，以0.02步长、每步0.2秒进行扫描。半水合物、无水盐和异丙醇溶剂化物的X射线衍射图分别在图1、2和3中提供。
固态核磁共振(SSNMR)分析：所有数据记录在一台Varian 300UnityInova波谱仪上，其配备有7mm CPMAS探头，所述探头以5kHz度旋转。用交叉极化魔角旋转(CP/MAS)TOSS(旋转边带全抑制)实验记录13C谱。样本不碾碎而直接装入7mm氮化硅转子中。半水合物、无水盐和异丙醇溶剂化物的13C核磁共振谱分别在图4、5和6中提供。
红外(IR)分析：样本使用BioRad FTS-3000傅立叶红外变换光度计分析。仪器参数包括4,000cm-1至1350cm-1范围，使用16扫描4cm-1的仪器分辨率。为每个样本准备氟碳润滑剂研糊，然后放在KBr盘中进行分析。在样本采集之前，记录清洁KBr盘的背景。半水合物、无水盐和异丙醇溶剂化物的红外光谱分别在图7、8和9中提供。
热重量分析(TGA)确定溶剂化程度。使用Perkin-Elmer TGA-7来产生水和溶剂检测分析法。在干燥氮气下，在敞口的铝样本盘中以5℃/分钟的扫描速率运行样本(5至12mg)。半水合物、无水盐和异丙醇溶剂化物的TGA曲线分别在图10、11和12中提供。
实施例8：各种盐溶剂化物的特性
半水合物
在评估的溶剂体系中，半水合物得到比无水合物和IPA溶剂化物形式更适于化学处理过滤和冲洗的粒度和形状。大的、板状晶体通常由半水合物获得，而其它两种形式得到更小的针状、杆状或非常狭窄细长的板状，它们在处理时堆积更紧密，使得过滤和流动更困难。
室温下半水合物的表观水溶解度为大约170mg/mL，提供比无水合物形式所观察到的(160mg/mL)更高的溶解度和更迅速的溶解率。
半水合物的水含量在室温以及12％至85％RH的相对湿度范围内是稳定的，但在干燥条件下可从化合物中干燥出来。半水合物在此RH范围内的水含量稳定性使它尤其适于直接以粉末形式掺入到固体剂型中，因为活性物质的重量基准在变化的湿度条件下不会变化。当过度干燥时，半水合物晶体破裂。因此对于这种形式，干燥可用作减小粒度的一种非机械手段。
无水合物
由于无水合物不含水，因此在尤其对水敏感的制剂中，其可提供优于半水合物的有利条件。虽然不如半水合物易溶解，但是按照美国药典关于溶解度的定义(160mg/mL)，它仍是自由溶解的。无水合物不吸湿，在室温以及85％相对湿度下显示无摄取水的迹象可最多4周。
异丙醇溶剂化物
异丙醇溶剂化物提供三种形式中最高的表观水溶解度220mg/mL，当需要非常迅速的溶解或高溶解度时提供有利条件。与无水合物和半水合物不同的是，异丙醇溶剂化物在暴露于湿度中时不稳定，并且在85％的相对湿度下在几天至几周内就转化成无水合物。
阿齐利特的三种不同固态形式共同为试图通过结晶来提纯的工艺化学师提供了有利条件。每一种形式从不同的溶剂体系中分离。可预期杂质在这些体系中显示不同的溶解度。同样，还期望各种晶形表现出不同的与杂质的共结晶倾向。三种不同固态形式的可用性为工艺化学师提供了选择从最能够除去所含杂质的形式中分离的选项。同样，阿齐利特的三种不同固态形式的可用性为产品配制人员提供了有利条件，他们可选择与制造工艺一致的最合适的物理处理性质。
实施例9：阿齐利特二盐酸盐膜包衣的片剂
包含75mg和125mg阿齐利特的片剂如下制备：
Figure A20078004642300201
片剂目标总重量＝618mg
除非另外说明，包括数量、百分比、分数和比例在内的所有量均被理解为受词“约”修饰，并且量并不旨在表示有效数字。
除非另外说明，“一个”、“一种”、“所述”是指“一个或多个”。
在发明详述中引用的所有文件都在相关部分中以引用方式并入本文中。对于任何文件的引用不应当解释为承认其是有关本发明的现有技术。当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明实质和范围的情况下可以做出多个其他改变和变型。因此，所附的权利要求书中意欲包括属于本发明范围内的所有这些改变和变型。
虽然已详细描述了本发明及其优点，但是应当理解，在不背离由所附的权利要求限定的本发明实质和范围的情况下，本文可作出各种变型、代替和更改。此外，本专利申请范围不旨在限于说明书中所描述的物质组合物和方法这些特定实施方案。从本发明公开中，本领域的普通技术人员将易于理解，可根据本发明使用现存或后续开发的物质组合物、方法或步骤，其可实现与本文所述的相应实施方案基本相同的功能，或达到基本相同的效果。因此，附加权利要求旨在将这些工艺、物质组合物、方法或步骤包括在它们的范围内。

Claims (26)

1.一种阿齐利特组合物，所述组合物具有约0.5％重量至约2.5％重量的水。
2.如权利要求1所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图1的图案的X射线衍射图。
3.如权利要求1所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图4的固态13C核磁共振谱的固态13C核磁共振谱。
4.如权利要求1所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图7的红外光谱的红外光谱。
5.如权利要求1所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图10的图案的热重量分析曲线。
6.如权利要求1所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物在约5.95度、约11.9度、约14.88度、约17.66度、约20.89度和约26.03度的2θ值处具有X射线衍射峰。
7.如权利要求1所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有在约3512和3450波数处的红外吸收峰。
8.如权利要求1所述的阿齐利特组合物，所述组合物还包含药用载体。
9.一种治疗或预防需要此类治疗的人或其它动物心律不齐的方法，所述方法包括：
(a)识别需要治疗或预防传染性疾病的人或其它动物；和，
(b)向所述人或其它动物给药有效量的具有约0.5％重量至约2.5％重量水的阿齐利特组合物。
10.一种阿齐利特组合物，所述组合物具有约0％重量至约0.3％重量的残余水。
11.如权利要求10所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图2的图案的X射线衍射图。
12.如权利要求10所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图5的固态13C核磁共振谱的固态13C核磁共振谱。
13.如权利要求10所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图8的红外光谱的红外光谱。
14.如权利要求10所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图11的图案的热重量分析曲线。
15.如权利要求10所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物在约4.96度、约9.25度、约9.92度、约14.9度、约21.17度和约24.56度的2θ值处具有X射线衍射峰。
16.如权利要求10所述的阿齐利特组合物，所述组合物还包含药用载体。
17.一种治疗或预防需要此类治疗的人或其它动物心律不齐的方法，所述方法包括：
(a)识别需要治疗或预防传染性疾病的人或其它动物；和，
(b)向所述人或其它动物给药有效量的具有约0％重量至约0.3％重量残余水的阿齐利特组合物。
18.一种阿齐利特组合物，所述组合物具有按重量计约9％至约11％的异丙醇。
19.如权利要求18所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图3的图案的X射线衍射图。
20.如权利要求18所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图6的固态13C核磁共振谱的固态13C核磁共振谱。
21.如权利要求18所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图9的红外光谱的红外光谱。
22.如权利要求18所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有特征基本上符合图12的图案的热重量分析曲线。
23.如权利要求18所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物在约4.33、约9.51、约12.8、约17.16、约18.5和约21.53度的2θ值处具有X射线衍射峰。
24.如权利要求18所述的阿齐利特组合物，其中所述组合物具有在约3428和3390波数处的红外吸收峰。
25.如权利要求18所述的阿齐利特组合物，所述组合物还包含药用载体。
26.一种治疗或预防需要此类治疗的人或其它动物心律不齐的方法，所述方法包括：
(a)识别需要治疗或预防传染性疾病的人或其它动物；和，
(b)向所述人或其它动物给药有效量的具有按重量计约9％至约11％异丙醇的阿齐利特组合物。
CNA2007800464235A 2006-12-15 2007-12-11 阿齐利特二盐酸盐的组合物 Pending CN101558063A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87505106P 2006-12-15 2006-12-15
US60/875,051 2006-12-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101558063A true CN101558063A (zh) 2009-10-14

Family

ID=39401118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800464235A Pending CN101558063A (zh) 2006-12-15 2007-12-11 阿齐利特二盐酸盐的组合物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20080182858A1 (zh)
EP (1) EP2125791A2 (zh)
JP (1) JP2010513264A (zh)
KR (1) KR20090089416A (zh)
CN (1) CN101558063A (zh)
AR (1) AR064367A1 (zh)
AU (1) AU2007331033A1 (zh)
BR (1) BRPI0720265A2 (zh)
CA (1) CA2672132A1 (zh)
CL (1) CL2007003643A1 (zh)
IL (1) IL198807A0 (zh)
MA (1) MA30992B1 (zh)
MX (1) MX2009006475A (zh)
PE (1) PE20081481A1 (zh)
RU (1) RU2009117558A (zh)
SM (1) SMAP200900061A (zh)
TW (1) TW200840578A (zh)
WO (1) WO2008072190A2 (zh)
ZA (1) ZA200903390B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735203B (zh) * 2009-12-17 2012-05-23 天津药物研究院 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN113861164A (zh) * 2021-10-29 2021-12-31 迪嘉药业集团有限公司 一种烟碱的结晶制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016256776B2 (en) * 2009-03-18 2018-04-12 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
EP3552603A1 (en) 2009-03-18 2019-10-16 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
AU2013248242B2 (en) * 2009-03-18 2016-08-18 Incarda Therapeutics, Inc Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
US10918798B2 (en) * 2015-11-27 2021-02-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medicament injection device
EP3411030A4 (en) 2016-02-01 2019-09-04 InCarda Therapeutics, Inc. COMBINING ELECTRONIC SURVEILLANCE WITH INHALATION PHARMACOLOGICAL THERAPY FOR MANAGING CARDIAC ARRHYTHMIAS WITH ATRIAL FIBRILLATION
EP3621616A4 (en) 2017-05-10 2021-01-13 InCarda Therapeutics, Inc. UNIT DOSE, AEROSOLS, KITS AND METHODS FOR TREATMENT OF HEART DISEASE BY PULMONAL ADMINISTRATION
WO2019183470A2 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Incarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032645A (en) * 1975-06-19 1977-06-28 G. D. Searle & Co. Injectable metronidazole composition
HU221317B1 (en) * 1991-08-14 2002-09-28 Procter & Gamble Pharma 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them
JP4514950B2 (ja) * 1998-04-29 2010-07-28 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
WO1999055700A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 The Procter & Gamble Company Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
US7060712B2 (en) * 2003-05-08 2006-06-13 Theravance, Inc. Crystalline form of aryl aniline β2 adrenergic receptor agonist

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101735203B (zh) * 2009-12-17 2012-05-23 天津药物研究院 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN113861164A (zh) * 2021-10-29 2021-12-31 迪嘉药业集团有限公司 一种烟碱的结晶制备方法
CN113861164B (zh) * 2021-10-29 2022-09-20 迪嘉药业集团有限公司 一种烟碱的结晶制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2672132A1 (en) 2008-06-19
AR064367A1 (es) 2009-04-01
US20080182858A1 (en) 2008-07-31
JP2010513264A (ja) 2010-04-30
IL198807A0 (en) 2010-02-17
BRPI0720265A2 (pt) 2014-01-28
EP2125791A2 (en) 2009-12-02
WO2008072190A2 (en) 2008-06-19
RU2009117558A (ru) 2011-01-20
WO2008072190A3 (en) 2008-11-06
MA30992B1 (fr) 2009-12-01
AU2007331033A1 (en) 2008-06-19
CL2007003643A1 (es) 2008-03-24
TW200840578A (en) 2008-10-16
SMAP200900061A (it) 2009-09-07
ZA200903390B (en) 2010-04-28
US20110237603A1 (en) 2011-09-29
PE20081481A1 (es) 2008-11-07
KR20090089416A (ko) 2009-08-21
MX2009006475A (es) 2009-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101558063A (zh) 阿齐利特二盐酸盐的组合物
RU2466992C2 (ru) Моногидрат 4-[4-({[4-хлор -3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-n-метилпиридин-2-карбоксамида
AU2017242867B9 (en) Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
KR101129105B1 (ko) 약물 결정 형태의 변형 방법
JP6225113B2 (ja) 固体粒子の製造方法
TW200524638A (en) Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method
RU2578606C2 (ru) Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения
KR20010020592A (ko) 파로세틴 고형물 분산액을 제조하기 위한 새로운 방법
TW201247680A (en) Amorphous N-benzoyl-staurosporine, processes for the preparation, and use thereof
CN108602761A (zh) 四环素类的盐
WO2017153958A1 (en) Novel polymorphic forms and amorphous form of olaparib
JP2015508090A (ja) 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法
JP5457632B2 (ja) エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法
WO2010060387A1 (zh) 硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途
DE60221683T2 (de) Pseudopolymorphe formen von carvedilol
RU2288218C2 (ru) Формы гатифлоксацина для применения в педиатрии
WO2002045750A1 (fr) Medicaments combines
CN111825547B (zh) 一种芳基丙酸类化合物的盐及其制药用途
CN100591689C (zh) 苯并氮杂环庚三烯化合物的固体盐及其在制备药物化合物中的应用
CN114773336B (zh) 一种游离态plx5622晶型及其制备方法
JP2003527424A (ja) オキサゾリジノン錠剤製剤
JP2003527207A (ja) リネゾリド静脈内溶液用容器
JP2001525405A (ja) （Ｅ）−３−［１−ｎ−ブチル−５−［２−（２−カルボキシフェニル）メトキシ−４−クロロフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［（５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル］−プロプ−２−エン酸一アルギニル塩
CN1838943A (zh) 氟吡汀可注射盖伦剂型
JPWO2006132217A1 (ja) ベンズイミダゾール化合物の塩の結晶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1137436

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20091014

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1137436

Country of ref document: HK