KR20090089416A - 아지밀라이드 다이하이드로클로라이드의 조성물 - Google Patents

아지밀라이드 다이하이드로클로라이드의 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (E)-1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘다이온 다이하이드로클로라이드의 용매화물 및 다양한 다형성 형태 및 그의 약학 조성물에 관한 것이다.
아지밀라이드, 다이하이드로클로라이드, 회절, 스펙트럼, 심부정맥, 약학

Description

아지밀라이드 다이하이드로클로라이드의 조성물{COMPOSITIONS OF AZIMILIDE DIHYDROCHLORIDE}
본 발명은 (E)-1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘다이온 다이하이드로클로라이드의 용매화물 및 다형체와 의약품에서의 그러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
(E)-1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘다이온 다이하이드로클로라이드인 아지밀라이드는 심부정맥(cardiac arrhythmia)의 치료에 유용한 화합물이다. 신규한 클래스 III 항부정맥제인 아지밀라이드는 지연 정류 칼륨 전류(delayed rectifier potassium current)의 느린 활성화 성분 및 신속한 활성화 성분 둘 모두를 차단하고, 이것에 의해 상기 아지밀라이드는 신속한 활성화 성분만을 차단하는 소탈올 및 도페틸라이드와 같은 종래의 칼륨 채널 차단제와 구별된다. 아지밀라이드는 구조적 심장 질환이 있거나 없는 환자에서 심방세동, 심방조동 및 발작성 상심실성 빈맥의 재발 시간을 연장하기 위해 개발되고 있다.
미국 특허 제5,462,940호에는 본 발명의 아지밀라이드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함하는 4-옥소사이클릭 우레아 화합물 부류가 항부정맥제 및 항세동제로서 유용함이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,414,151호 및 미국 특허 제6,420,568호에는 다양한 의학적 질병의 치료에 유용한 화합물의 제조 방법이 기재되어 있고, 그러한 용도는 항세동제 및 항부정맥제로서의 용도를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 '151 특허는 1,3-이치환-4-옥소사이클릭 우레아, 특히 아밀리자이드 또는 그의 염의 고수율 합성 경로를 교시하고 있다.
약학적으로 허용가능한 조성물의 제조에 유용한 제제를 생성시키기 위한 적합한 고체 상태 형태의 최적의 선택은 설명된 적이 없다. 따라서, (E)-1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘다이온 다이하이드로클로라이드인 아지밀라이드의 최적화된 고체 상태 형태의 개발이 당업계에서 요구되고 있다.
본 발명자들은 아지밀라이드의 2가지의 용매화물 및 무수물 형태가 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조에 특히 유리함을 밝혀내었다. 아지밀라이드의 완성된 약학 제제의 품질을 향상시키기 위해서 상이한 결정 형태(즉, "다형체")가 사용된다.
발명의 간단한 개요
본 발명은 (E)-1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘다이온의 다이하이드로클로라이드 염의 반수화물, 무수물 및 아이소프로판올 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 일 태양에서, 약 0.5% 내지 약 2.5% (w/w)의 물을 갖는 반수화물 아지밀라이드 조성물이 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 1에 따라 특성화되는 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 4의 고체 상 태 13C NMR 스펙트럼에 따라 특성화되는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 7의 적외선 스펙트럼에 따라 특성화되는 적외선 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 10의 패턴에 따라 특성화되는 열중량 분석 곡선을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 5.95도, 약 11.9도, 약 14.88도, 약 17.66도, 약 20.89도 및 약 26.03도의 2 세타 값에서 X선 회절 피크를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 3512 및 3450 파수에서 IR 흡광도 피크를 갖는다. 바람직한 실시 형태에서, 아지밀라이드 조성물은 약 0.5% 내지 약 2.5% (w/w)의 물을 가지며, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 또한, (a)감염성 질병의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 다른 동물을 확인하는 단계; 및 (b) 인간 또는 다른 동물에게 약 0.5% 내지 약 2.5% (w/w)의 물을 갖는 유효량의 아지밀라이드 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 심부정맥을 치료 또는 예방하는 처리가 필요한 인간 또는 다른 동물에서 심부정맥을 치료 또는 예방하는 방법이 있다.
본 발명의 다른 태양에서, 약 0% 내지 약 0.3% (w/w)의 잔류수를 갖는 무수물 아지밀라이드 조성물이 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 2의 패턴에 따라 특성화되는 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 5의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에 따라 특성화되는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 8의 적외선 스펙트럼에 따라 특성화되는 적외선 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 11의 패턴에 따라 특성화되는 열중량 분석 곡선을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 4.96도, 약 9.25도, 약 9.92도, 약 14.9도, 약 21.17도 및 약 24.56도의 2 세타 값에서 X선 회절 피크를 갖는다. 바람직한 실시 형태에서, 아지밀라이드 조성물은 약 0% 내지 약 0.3% (w/w)의 잔류수를 가지며, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 또한, (a)감염성 질병의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 다른 동물을 확인하는 단계; 및 (b) 인간 또는 다른 동물에게 약 0% 내지 약 0.3% (w/w)의 잔류수를 갖는 유효량의 아지밀라이드 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 심부정맥을 치료 또는 예방하는 처리가 필요한 인간 또는 다른 동물에서 심부정맥을 치료 또는 예방하는 방법이 있다.
본 발명의 다른 태양에서, 약 9 중량% 내지 약 11 중량%의 아이소프로판올을 갖는 아이소프로판올 용매화물 아지밀라이드 조성물이 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 3에 따라 특성화되는 X선 회절 패턴을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 6의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에 따라 특성화되는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 9의 적외선 스펙트럼에 따라 특성화되는 적외선 스펙트럼을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 사실상 도 12의 패턴에 따라 특성화되는 열중량 분석 곡선을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 4.33, 약 9.51, 약 12.8, 약 17.16, 약 18.5 및 약 21.53도의 2 세타 값에서 X선 회절 피크를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 3428 및 3390 파수에서 IR 흡광도 피크를 갖는다. 바람직한 실시 형태에서, 아지밀라이드 조성물은 약 9 중량% 및 약 11 중량%의 아이소프로판올을 가지며, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 또한, (a) 감염성 질병의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 다른 동물을 확인하는 단계; 및 (b) 인간 또는 다른 동물에게 약 9 중량% 내지 약 11 중량%의 아이소프로판올을 갖는 유효량의 아지밀라이드 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 심부정맥을 치료 또는 예방하는 처리가 필요한 인간 또는 다른 동물에서 심부정맥을 치료 또는 예방하는 방법이 있다.
전술한 내용은 하기의 본 발명의 상세한 설명이 더 잘 이해될 수 있도록 본 발명의 특징과 기술적 이점을 다소 광범위하게 약술하였다. 본 발명의 청구의 범위의 주제를 형성하는 본 발명의 추가의 특징과 이점이 이하에서 설명될 것이다. 당업자라면, 개시된 개념과 구체적인 실시 형태가 본 발명의 동일한 목적을 실시하기 위해 다른 구조를 변경 또는 고안하기 위한 기초로 쉽게 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 당업자라면, 그러한 등가의 구성은 첨부된 청구의 범위에 개시된 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어나지 않음을 또한 알아야 한다. 본 발명의 조직과 작동 방법 둘 모두에 관하여 본 발명의 특징으로 여겨지는 신규한 특징들은 추가의 목적 및 이점과 함께, 첨부된 도면과 관련하여 고려될 때 하기 설명으로부터 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 도면 각각은 예시와 설명의 목적으로만 제공되며 본 발명의 한계를 정의하고자 하는 것이 아님이 명백히 이해되어야 한다.
이제, 본 발명의 보다 완전한 이해를 위하여 첨부된 도면과 함께 하기 설명을 취하여 참고로 한다.
도 1은 아지밀라이드의 반수화물의 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한 도면.
도 2는 아지밀라이드의 무수물의 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한 도면.
도 3은 아지밀라이드의 아이소프로판올 용매화물의 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한 도면.
도 4는 아지밀라이드의 반수화물의 대표적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 5는 아지밀라이드의 무수물의 대표적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 6은 아지밀라이드의 아이소프로판올 용매화물의 대표적인 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면.
도 7은 아지밀라이드의 반수화물의 대표적인 적외선 스펙트럼을 도시한 도면.
도 8은 아지밀라이드의 무수물의 대표적인 적외선 스펙트럼을 도시한 도면.
도 9는 아지밀라이드의 아이소프로판올 용매화물의 대표적인 적외선 스펙트럼을 도시한 도면.
도 10은 아지밀라이드의 반수화물의 대표적인 열중량 분석 곡선을 도시한 도면.
도 11은 아지밀라이드의 무수물의 대표적인 열중량 분석 곡선을 도시한 도면.
도 12는 아지밀라이드의 아이소프로판올 용매화물의 대표적인 열중량 분석 곡선을 도시한 도면.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부정 관사(a 또는 an)"는 하나 이상을 의미한다. 달리 표시되지 않으면, 단수형은 복수형을 포함하며 복수형은 단수형을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아지밀라이드"는 (E)-1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘다이온의 다이하이드로클로라이드 염을 의미한다. 상기 다이하이드로클로라이드 염은 3중량%만큼 많은 브로마이드를 함유할 수 있거나, 또는 다른 방식으로 계산하면 10% 이하의 반대이온이 하이드로브로마이드일 수 있다.
본 발명에서는 아지밀라이드의 2가지의 용매화물, 즉 반수화물 및 아이소프로판올 용매화물, 및 무수물 형태가 설명된다. 바람직한 특성 (예를 들어, 용해도, 안정성, 제형의 용이성)을 갖는 약학적으로 허용가능한 고체 상태 형태의 선택은 수많은 염 및 생성된 다형체들의 평가를 요구한다 (문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use. Edited by P. H. Stahl, C. G. Wermuth (Wiley-VCH, Zurich, 2002)] 및 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Edited by Harry G. Brittain (Marcell Dekker, New York 1999)] 참조).
고체는 비결정 또는 결정 형태로 존재한다. 결정 형태의 경우에, 분자들은 3차원 격자 위치로 배치된다. 화합물이 용액 또는 슬러리로부터 결정화될 때, 화합물은 "다형성"으로 언급되는 특성인 상이한 공간적 격자 배열로 결정화될 수도 있으며, 이 상이한 결정 형태들은 개별적으로 "다형체"로 언급된다. 주어진 물질의 다른 다형성 형태는 하나 이상의 물리적 특성들, 예를 들어 용해도 및 용해 속도, 진밀도(true density), 결정 모양, 압축 거동, 유동 특성, 및/또는 고체 상태 안정성과 관련하여 서로 다를 수 있다.
결정화
제조 규모의 결정화는 관심 대상인 화합물의 용해도 한계(solubility limit)를 초과하도록 용액을 조작하여 달성된다. 이는 다양한 방법들, 예를 들어 상대적으로 높은 온도에서 화합물을 용해한 후 그 용액을 포화 한계(saturation limit) 미만으로 냉각시킴에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 액체 부피는 비등, 주위 압력 증발, 진공 건조 또는 일부 다른 수단에 의해 감소될 수 있다. 관심 대상인 화합물의 용해도는 역용매(anti-solvent) 또는 그 화합물이 감소된 용해도를 나타내는 용매, 또는 그러한 용매들의 혼합물의 첨가에 의해 감소될 수 있다. 용해도를 감소시키기 위한 다른 선택은 pH 조정일 수 있다. 결정화에 대한 상세한 설명은, 문헌[Crystallization, 3rd edition, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd, 1993, ISBN 0750611294]을 참조한다.
만약 염 형성이 결정화와 동시에 요구된다면, 염이 출발 물질보다 반응 매질에서 덜 용해성일 경우 적절한 산 또는 염기의 첨가가 요구되는 염의 직접적인 결정화로 이어질 수 있다. 마찬가지로, 요구되는 최종 형태가 반응물보다 덜 용해성인 매질에서 합성 반응의 완결은 최종 생성물의 직접적인 결정화를 가능케 할 수 있다.
결정화의 최적화는 요구되는 형태의 결정을 결정화 매질에 접종(seeding)하는 것을 포함할 수 있다. 게다가, 많은 결정화 방법들은 상기에 기술된 전략들의 조합을 이용한다. 일례로는 관심 대상인 화합물을 고온에서 용매에 용해시키고, 이어서 이 시스템을 포화 수준 바로 아래에 이르게 하기에 적당한 부피로 역용매를 조절 첨가하는 것이 있다. 이 시점에서, 요구되는 형태의 종(seed)이 첨가될 수 있고, 상기 종이 온전한 상태로, 이 시스템을 냉각시켜 결정화를 달성한다.
약학 제형 및 사용 방법
본 발명은 또한 심부정맥의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 염 또는 다형체는 심혈관 질환, 예를 들어 심부정맥을 치료 또는 예방하기 위하여 투여된다.
약학 조성물은 (a) 안전하고 유효한 양의 본 발명에 따른 염 또는 다형체; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는 본 발명의 화합물의 투여에 의해 숙주에서 질환 또는 질병이 경감됨을 의미하기 위하여 사용된다. 그와 같이, 용어 "치료"는, 특히 숙주가 질환에 걸리기 쉽지만, 그 질환으로 아직 진단되지는 않았을 때, 숙주에서 질병이 발병하는 것의 방지; 질병의 저해; 및/또는 질병의 완화 또는 역전을 포함한다. 본 발명의 방법이 질병의 예방에 관한 것인 한, "예방하는"이라는 용어는 질환 상태가 완전히 방지될(thwardted) 것을 요구하지는 않는다는 것을 알아야 한다 (문헌[Webster's Ninth Collegiate Dictionary] 참조). 오히려, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 예방하는이라는 용어는 본 발명의 화합물의 투여가 질환 발병 이전에 일어날 수 있도록 질병에 민감한 집단을 확인하는 숙련자의 능력을 포함한다. 이 용어는 질병 상태가 완전히 회피되는 것을 의미하지 않는다. 본 발명의 스크리닝 방법에 의해 동정되는 화합물은 다른 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
확인된 화합물의 안전성 및 치료 효과는 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 기술을 이용한 표준 절차에 의해 결정될 수 있다. 충분한 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직할 수 있지만, 그렇지 않은 불충분한 치료 지수를 갖는 화합물이 또한 유용할 수도 있다. 시험관내 및 생체내 독물학적 및 약리학적 기술로부터 수득되는 데이터를 이용하여 용량 범위를 제형화할 수 있다. 화합물의 유효성은 동물 모델에서 또는 환자의 임상 시험에서 추가로 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 "안전하고 유효한 양"은 심부정맥의 치료에 효과적인 양이며, 이때 부작용 (예를 들어 독성, 자극 또는 알러지 반응)은 허용가능하다. 구체적인 "안전하고 유효한 양"은 치료할 특정 병, 환자의 신체 상태, 치료 기간, (만일 있다면) 동시적인 요법의 성질, 사용될 구체적인 투여 형태, 이용되는 부형제(들), 및 조성물에 요구되는 투여 요법과 같은 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 아지밀라이드의 안전하고 유효한 일일 투여량은 경구 투여될 때 5 내지 500 ㎎, 바람직하게는 25 내지 250 ㎎, 그리고 더 바람직하게는 50 내지 175 ㎎의 범위일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"는, 약학적 투여와 양립가능한, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적 활성 물질을 위한 그러한 매질 및 에이전트의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 에이전트가 본 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 그러한 매질은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 보충 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 그의 의도되는 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예에는 비경구, (예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 근육내), 경구, 흡입, 경피 (국소), 경점막, 및 직장 투여가 포함된다. 비경구, 피내 또는 피하 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 주사용 물, 식염액, 고정유(fixed oil), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 살균 희석제; 항균제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이팅제, 예를 들어 에틸렌다이아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염, 및 장성 조정용 에이전트, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 적합한 산 또는 염기를 이용하여 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰풀, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알 - 유리 또는 플라스틱으로 만들어짐 - 에 봉입될 수 있다.
본 발명의 약학 제형은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 수성 또는 비수성 매질에 용해 및/또는 분산된 본 발명의 조성물의 유효량을 포함한다.
문구 "약학적으로 및/또는 약리학적으로 허용가능한"은 적절할 경우 동물에게 투여될 때 불리한 알러지 및/또는 기타 부적당한 반응을 생성시키지 않는 분자적 실체 및/또는 조성물을 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 약학적으로 허용가능한 담체는 임의의 및/또는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및/또는 항진균제, 등장제 및/또는 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 그러한 매질 및/또는 에이전트의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 및/또는 물질이 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 이들을 치료 조성물에 사용하는 것이 고려된다. 보충 활성 성분도 조성물 내로 혼입될 수 있다. 투여에 있어서, 제제는 감독 기관(Regulatory Agency) 표준에 의해 요구되는 살균성, 발열원성, 일반적인 안전성 및/또는 순도 표준을 충족시켜야 한다.
생물학적 물질은 원하지 않는 소분자량 분자를 제거하기 위해 광범하게 투석되고/되거나, 적절할 경우 원하는 비히클 내로 보다 쉽게 제형화하기 위해 냉동 건조되어야 한다. 활성 화합물은 일반적으로 비경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 병변내 및/또는 심지어 복막내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 및/또는 구성 성분으로서 본 발명의 조성물의 유효량을 함유하는 수성 조성물의 제조는 본 발명의 개시 내용에 비추어 보면 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 일반적으로, 그러한 조성물은 액체 용액 및/또는 현탁액 중 어느 하나로서 주사가능한 물질로 제조될 수 있고/있거나; 주사 전에 액체의 첨가에 의해 용액 및/또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태도 제조될 수 있고/있거나; 제제는 또한 유화될 수 있다.
주사가능 용도에 적합한 약학적 형태는 살균 수성 용액 및/또는 분산액; 참기름, 땅콩유 및/또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형; 및/또는 살균 주사가능 용액 및/또는 분산액의 즉시 제조(extemporaneous preparation)를 위한 살균 분말을 포함한다. 모든 경우, 이 형태는 살균되어야 하고/하거나, 용이한 주사가능성(syringability)이 존재할 정도로 유체여야 한다. 이것은 제조 및/또는 보관 조건 하에서 안정하여야 하며/하거나, 박테리아 및/또는 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.
유리 염기 및/또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서의 본 발명의 조성물의 용액은 계면활성제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스와 적절하게 혼합된 물 중에 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이들의 혼합물 및/또는 오일 중에 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및/또는 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
본 발명의 조성물은 중성 및/또는 염 형태의 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기산, 예를 들어, 염산 및/또는 인산, 및/또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 및/또는 만델산 등을 사용하여 형성된 산 부가 염 (단백질의 유리 아미노기로 형성됨)을 포함한다. 또한, 유리 카르복실기로 형성된 염은 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 및/또는 수산화제2철, 및/또는 유기 염기, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 히스티딘, 및/또는 프로카인 등으로부터 유도될 수 있다.
또한, 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및/또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그의 적합한 혼합물, 및/또는 식물유를 포함하는 용매 및/또는 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및/또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및/또는 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 및/또는 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어 당 및/또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 에이전트, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 및/또는 젤라틴의 조성물 중에의 사용에 의해 초래될 수 있다.
살균 주사가능 용액은, 필요량의 활성 화합물을 적절한 용매에, 필요할 경우 상기에 열거된 다양한 기타 성분과 함께 혼입시키고, 이어서 여과 살균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및/또는 상기에 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 살균 비히클 내로 다양한 살균된 활성 성분을 혼입시켜 제조한다. 살균 주사가능 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및/또는 동결 건조 기술이며, 이는 이전에 살균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분에 더해진 활성 성분의 분말을 생성한다. 매우 신속한 투과, 고농도의 활성제의 작은 종양 영역으로의 전달을 위해 용매로서 DMSO를 사용하는 것이 계획될 경우, 직접 주사를 위한 보다 및/또는 고도로 농축된 용액의 제조도 고려된다.
제형화시에, 용액은 투여 제형과 양립가능한 방식으로 및/또는 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 제형은 다양한 투여 형태, 예를 들어 상기에 기재된 주사가능 용액 형태로 용이하게 투여되지만, 약물 방출 캡슐 등도 사용될 수 있다.
수성 용액으로의 비경구 투여에 있어서, 예를 들어, 상기 용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고/하거나, 먼저 액체 희석제를 충분한 염수 및/또는 글루코스로 등장성이 되게 한다. 상기 특정 수성 용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및/또는 복강내 투여에 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 살균 수성 매질은 본 발명의 개시 내용에 비추어 보면 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 예를 들어, 1회 투여량을 1 ㎖의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고/시키거나 1000 ㎖의 대량 피하 주사 (hypodermoclysis) 유체에 첨가하고/하거나 제안된 주입 부위에서 주사할 수 있다 (예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 and/or 1570-1580] 참조). 치료되는 대상의 상태에 따라 투여량이 일부 변경될 필요가 있을 것이다. 투여 담당자는 어떠한 방식으로든지 개개의 대상에 적절한 용량을 결정할 것이다.
비경구 투여, 예를 들어 정맥내 및/또는 근육내 주사용으로 제형화되는 화합물 외에, 다른 약학적으로 허용가능한 형태는 예를 들어 정제 및/또는 경구 투여를 위한 다른 고체; 리포좀 제형; 지효성 캡슐; 및/또는 크림을 포함하여 현재 사용되는 임의의 다른 형태를 포함한다.
또한, 본 발명에서 비강 용액 및/또는 스프레이, 에어로졸 및/또는 흡입제를 사용할 수도 있다. 비강 용액은 대체로 액적 및/또는 스프레이로 비도(nasal passage)에 투여되도록 디자인된 수성 용액이다. 비강 용액은 정상적인 섬모 작용이 유지되도록 많은 태양에서 비강 분비액과 유사하도록 제조된다. 따라서, 수성 비강 용액은 대체로 등장성이고/이거나, 5.5 내지 6.5의 pH를 유지하도록 약간 완충된다. 게다가, 안과용 제제에 사용되는 것과 유사한 항미생물 보존제, 및/또는 필요한 경우 적절한 약물 안정제가 제형에 포함될 수 있다.
다른 투여 방식에 적합한 추가의 제형은 질 좌약 및/또는 페서리를 포함한다. 직장 페서리 및/또는 좌약이 또한 사용될 수 있다. 좌약은 직장, 질, 및/또는 요도 내에 삽입하기 위한, 대체로 약물이 혼합된 다양한 중량 및/또는 형상의 고체 투여 형태이다. 삽입 후에, 좌약은 연화되고, 용융되고/되거나 체강액에 용해된다. 일반적으로, 좌약의 경우, 전통적인 결합제 및/또는 담체는 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜 및/또는 트라이글리세라이드를 포함할 수 있고; 그러한 좌약은 0.5% 내지 10%, 바람직하게는 1% 내지 2% 범위의 활성 성분을 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다.
경구 제형은 예를 들어 의약품 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 및/또는 탄산마그네슘 등과 같은 일반적으로 사용되는 부형제를 포함한다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 서방성 제형 및/또는 분말의 형태를 취한다. 소정의 규정된 실시 형태에서, 경구용 약학 조성물은 불활성 희석제 및/또는 동화가능한 식용 담체를 포함하고/하거나, 이는 경질 및/또는 연질 쉘(shell) 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있고/있거나, 이는 정제로 타정될 수 있고/있거나, 이는 식품에 직접 혼입될 수 있다. 치료를 위한 경구 투여에 있어서, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고/되거나, 섭취가능한 정제, 구강정(buccal table), 트로키(troche), 캡슐, 엘릭시르(elixir), 현탁제, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물 및/또는 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및/또는 제제의 백분율은 물론 상이할 수 있고/있거나, 편리하게는 단위의 중량의 약 2 내지 약 75%, 및/또는 바람직하게는 25 내지 60%일 수 있다. 치료적으로 유용한 그러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 환제 및/또는 캡슐 등은 또한 다음을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 트래거캔스 고무, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 및/또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 인산이칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및/또는 알긴산 등; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘; 및/또는 감미제, 예를 들어 수크로스, 락토스 및/또는 사카린 - 첨가될 수 있음 - ; 및/또는 착향제, 예를 들어 페퍼민트, 윈터그린유(wintergreen oil), 및/또는 체리향. 투여 단위 형태가 캡슐일 때, 캡슐은 상기 유형의 물질 외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 및/또는 다르게는 투여 단위의 물리적인 형태를 변경하기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 및/또는 캡슐은 셸락(shellac), 당 및/또는 이들 둘 모두로 코팅될 수 있다. 엘릭시르의 시럽은 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및/또는 프로필파라벤, 염료 및/또는 착향제, 예를 들어 체리향 및/또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
상기에 설명된 약학 제제의 예는 단지 예시적인 것으로서, 총망라하는 것이 아니며; 본 발명의 조성물은 대부분의 일반적인 약학 제제에 적응될 수 있다.
주사가능 용도에 적합한 약학 조성물은 살균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉시 제조를 위한 살균 분말과 살균 수성 용액 (수용성일 경우) 또는 분산액을 포함한다. 정맥내 투여에 있어서, 적합한 담체는 염수, 크레모포르 (Cremophor) EL™ (바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 조성물은 용이한 주사가능성(syringability)이 존재할 정도까지 유체일 수 있고 살균될 수 있다. 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야만 하고 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜), 및 그의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 성장의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살에 의해 달성될 수 있다. 등장제에는 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 및 염화나트륨이 포함될 수 있다. 주사가능 조성물의 장기 흡수(prolonged absorption)는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 에이전트, 예를 들면, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
살균 주사가능 용액은 상기에 열거된 성분들 중의 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 아지밀라이드를 혼입하고 이어서 여과 살균함으로써 제조될 수 있다. 분산 매질은 아지밀라이드를 염기성 분산 매질 및 다른 성분들을 포함할 수 있는 살균 비히클 내로 혼입함으로써 제조될 수 있다. 살균 주사가능 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은, 앞서 살균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 요구되는 성분들이 더해진 화합물의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조를 포함한다.
경구 조성물은 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나 정제로 타정될 수 있다. 경구 투여에 있어서, 에이전트는 장용 형태로 포함되어 위에서 살아남을 수 있거나, 공지된 방법에 의해 위장관(GI tract)의 특정 영역에서의 방출을 위해 추가로 코팅되거나 혼합될 수 있다. 치료적 경구 투여 목적에 있어서, 당해 화합물은 부형제와 함께 혼입되고 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 양립가능한 결합제, 및/또는 아쥬반트 물질은 조성물의 일부분으로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미정질 셀룰로오스, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔(Primogel)™, 또는 옥수수 전분; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제(glidant); 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향과 같은 착향제.
흡입에 의한 투여에 있어서, 화합물은 가압된 용기 또는 분배기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있으며, 상기 용기 또는 분배기는 적합한 추진제, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스, 또는 분무기를 포함한다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수도 있다. 경점막 또는 경피 투여에 있어서, 투과될 장벽에 적절한 침투제(penetrant)가 제형 중에 사용될 수 있다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙염, 및 푸시딕산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약을 이용하여 성취될 수 있다. 경피 투여에 있어서, 화합물은 당업계에 일반적으로 알려져 있는 바와 같이 연고, 고약, 젤, 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
화합물은 또한 직장 전달을 위하여 (예를 들어, 코코아 버터 및 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 이용하여) 좌약 또는 정류 관장제(retention enema)의 형태로 제조될 수 있다.
일 실시 형태에서, 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제형과 같이, 화합물이 신체로부터 신속히 제거되는 것을 방지하게 될 담체와 함께 준비된다. 생분해성, 생체 적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수도 있다. 그러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 리포좀 현탁액이 또한 약학적으로 허용가능한 담체로 사용될 수 있다.
투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태(dosage unit form)로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단위 투여 형태"는 치료될 대상에 있어서 단위 투여체로서 적합한 물리적으로 개별적인 단위들을 말하며, 각각의 단위는, 약학적 담체와 공동으로, 요구되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 화합물을 포함한다. 본 발명의 단위 투여 형태에 대한 명세 사항은 화합물의 특징 및 달성될 특정 치료 효과와, 동물 치료를 위하여 그러한 화합물을 제조하는 것에 대한 당업계의 고유한 제한 사항으로 서술될 수 있으며, 그에 의존적일 수 있다.
실시예 1: 아지밀라이드의 반수화물 형태의 제조
1.7 g (무수물 기준)의 아지밀라이드 및 4.5 ㎖의 물을 아지밀라이드가 용해될 때까지 가열하였다. 가열을 위해 제시된 목표 온도는 60 내지 80℃이었다. 용해시에, 불용성 불순물을 제거하기 위해 용액을 고온 여과하는 선택 사항이 존재한다. 반응 온도를 50℃ 근처에서 유지시키면서 13 ㎖의 따뜻한 아세톤을 서서히 첨가하였다. 역-용매 첨가(anti-solvent addition)로 인한 결정화를 최소화하기 위해 이 단계에서 온도 및 느린 첨가 속도를 유지하였다. 이어서, 결정화를 신속하게 유도하기 위해 용액을 냉각시켰다. 원할 경우, 냉각 램프를 종료하기 전에 결정을 20 내지 30℃에서 숙성시켰다. 25℃ 내지 -5℃의 온도 범위 내로 냉각시켰다. 원할 경우, 숙성 후에, 25℃ 내지 -5℃의 온도 범위 내의 저온에서 슬러리를 교반하여 단리하였다. 여과하고 소부피의 아세톤으로 헹구어 단리하였다. 습윤 케이크를 실온에서 건조시키거나 적당히 가열하여 (최대 50℃) 건조시켰다. 일부 경우에, 건조를 돕기 위해 진공이 유용할 수 있다.
실시예 2: 아지밀라이드의 반수화물 형태의 제조
1.7 g (무수물 기준)의 아지밀라이드 및 5.0 ㎖의 물을 아지밀라이드가 용해될 때까지 가열하였다. 가열하여 용해시키기 위해 제시된 목표 온도는 60 내지 80℃이었다. 용해시에, 불용성 불순물을 제거하기 위해 용액을 고온 여과하는 선택 사항이 존재한다. 반응 온도를 50℃ 근처에서 유지시키면서 14 ㎖의 따뜻한 메탄올을 첨가하였다. 역-용매 첨가로 인한 결정화를 최소화하기 위해 이 단계에서 온도 및 느린 첨가 속도를 유지하였다. 이어서, 결정화를 신속하게 유도하기 위해 용액을 냉각시켰다. 필요한 경우, 반수화물 형태의 상 순도를 보장하기 위해서 결정을 약 25℃에서 숙성시켰다. 원할 경우, 단리 전에 저온으로 냉각시켰다. 여과하고 소부피의 90% 메탄올로 헹구어 단리하였다. 습윤 케이크를 실온에서 건조시키거나 적당히 가열하여 (최대 40℃) 건조시켰다. 일부 경우에, 건조를 돕기 위해 진공이 유용할 수 있다.
실시예 3: 반수화물로부터의 아지밀라이드의 무수물 형태의 제조
적어도 100 ㎖의 건조 메탄올 중에 1 g의 아지밀라이드 반수화물을 슬러리화하였다. 실온 내지 60℃ 범위 내의 온도에서 교반하거나 진탕하였다. 건조 분위기로 퍼징하거나 수분 흡수로부터 보호하였다. 전환이 완료될 때까지 고체를 진탕하거나 교반하였다. 출발 입자 크기 및 온도에 따라 수시간 내지 수일의 시간 요건이 필요하였다. 전환이 2 내지 3주 내에 완료되지 않으면, 메탄올 공급원을 조사하여 이것이 건조한지를 확인하였다. 필요한 경우, 부분적으로 전환된 고체를 여과하고, 새로운 건조 메탄올 분취액에 재현탁시켰다. 전환 완료시에, 여과하였다. 진공을 인가하거나 인가하지 않은 상태에서, 60℃ 이하의 적당한 가열을 이용하여 건조시켰다.
실시예 4: 아지밀라이드의 무수물 형태의 제조
1.7 g (무수물 기준)의 아지밀라이드 및 5.1 ㎖의 물을 아지밀라이드가 용해될 때까지 가열하였다. 가열하여 용해시키기 위해 제시된 목표 온도는 60 내지 80℃이었다. 용해시에, 불용성 불순물을 제거할 수 있기 위해 용액을 고온 여과하는 선택 사항이 존재한다. 26 ㎖의 메탄올을 첨가하고 60℃의 온도를 유지시켰다. 필요한 경우, 무수물 형태의 상 순도를 보장하기 위해서 결정을 약 60℃에서 숙성시켰다. 고온 여과하고 소부피의 메탄올로 헹구어 단리하였다. 습윤 케이크를 실온에서 건조시키거나 적당히 가열하여 (최대 60℃) 건조시켰다. 일부 경우에, 건조를 돕기 위해 진공이 유용할 수 있다.
실시예 5: 아이소프로판올 용매화물로부터의 아지밀라이드의 무수물 형태의 제조
아지밀라이드의 아이소프로판올 형태를 85%의 상대 습도, 20 내지 25℃에 노출시켰다. 이 물질을 무수물 상으로 전환될 때까지 85%RH 조건에서 유지시켰다. 전환이 48시간 내에 완료되지 않으면, 샘플층 전체에 걸쳐 습도 노출을 증가시키고, 전환 중인 용매화물로부터 아이소프로판올이 빠져나갈 때 아이소프로판올을 제거하는 선택 사항을 고려하였다.
실시예 6: 반수화물로부터의 아이소프로판올 용매화물의 제조
4 g의 아지밀라이드의 반수화물 형태를 50 ㎖의 건조 아이소프로판올 중에서 고체가 아이소프로판올 용매화물 형태로 전환될 때까지 약 60℃에서 진탕하거나 교반하였다. 무수물이 아니라 반수화물을 출발 물질로 사용하였다. 출발 물질, 실제 온도 및 교반에 따라, 전환을 위해 수일 또는 수주가 필요할 수 있다.
실시예 7: 다형체의 분석
상기에 기술된 방법들을 이용하여 수득될 수 있는 다양한 다형체들을 하기에 기재된 기술들을 이용하여 추가로 특성화할 수 있다.
조심스럽게 제조한 반수화물에 대해 관찰된 수분 함량은 전형적으로 1% 내지 2%이었고, 1.4 내지 1.8%가 가장 일반적으로 관찰되었다. 반수화물의 이론적인 수 함량은 1.67%이다. 반수화물은 보다 낮은 수 함량까지 건조되고, 완전 수화된 물질의 분광 및 XRD 시그너처(signature)를 여전히 유지할 수 있다. 무수물에 대해 관찰된 잔류수 함량은 미검출 내지 약 0.3%의 범위였다. 아이소프로판올 용매화물의 아이소프로판올 함량은 전형적으로 8% 내지 12%이었고, 9.5 내지 10.5%가 가장 일반적으로 관찰되었다. 모노 아이소프로판올 용매화물의 이론적인 용매 함량은 10.2%이다.
X-선 회절 분석: X-선 분말 회절은 브루커(Bruker) D5000 X-선 회절계를 이용하여 샘플에서 실시한다. D5000은 2.2 ㎾ Cu 양극 X-선 관, 안톤 파르(Anton Parr) TTK-1 저온 스테이지, 및 고속 위치 민감형 검출기(position sensitive detector, PSD)를 구비하고 있다. Cu K 방사 (=1.5418 Å)를 이용하여 분말 패턴을 얻는다. 이중 포일, 니켈 필터를 X-선의 수신 경로 내에 두어 K β-방사를 제거한다. 물질을 전방 로딩 샘플 홀더 상에 탑재하여 분석하였다. 단계 당 0.2초 동안 0.02 단계 크기로, 3.5-40의 2 세타의 범위에 걸쳐 스캔을 실시한다. 반수화물, 무수 염, 및 아이소프로필 알코올 용매화물의 X선 회절 패턴이 각각 도 1, 도 2, 및 도 3에 제공되어 있다.
고체 상태 핵 자기 공명(Solid-state Nuclear Magnetic Resonance, SSNMR) 분석: 모든 데이터는 5 ㎑로 회전하는 7 ㎜ CPMAS 탐침자가 구비된 배리안 300 유니티 이노바 분광계(Varian 300 Unity Inova spectrometer)에서 기록된다. 13C 스펙트럼은 CP/MAS(cross-polarization magic angle spinning) TOSS(Total Suppression of Spinning Sideband) 실험을 이용하여 기록한다. 샘플은 분쇄되지 않으며 7 ㎜ 질화규소 회전자(rotor) 내로 직접 패킹된다. 반수화물, 무수 염, 및 아이소프로필 알코올 용매화물의 13C NMR 스펙트럼이 각각 도 4, 도 5, 및 도 6에 제공되어 있다.
적외선(IR) 분석: 샘플을 바이오라드(BioRad) FTS-3000 FTIR 분광계를 사용하여 분석하였다. 기기 파라미터는 16회 스캔에서 4 ㎝-1의 기기 분해능을 사용하여 4,000 ㎝-1 내지 1350 ㎝-1 범위를 포함하였다. 플루오로루브 멀 (fluorolube mull)을 각각의 샘플에 대해 준비하고, 분석을 위해 KBr 디스크에 위치시켰다. 투명한 KBr 디스크의 배경을 샘플 수집 전에 기록하였다. 반수화물, 무수 염, 및 아이소프로필 알코올 용매화물의 적외선 스펙트럼이 각각 도 7, 도 8, 및 도 9에 제공되어 있다.
열중량 분석(TGA)에 의해 용매화 수준을 결정하였다. 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) TGA-7을 사용하여 물 및 용매 분석을 하였다. 샘플 (5 내지 12 ㎎)을 5℃/분의 스캔 속도로 개방 알루미늄 샘플 팬에서 건조 질소 하에서 진행시켰다. 반수화물, 무수 염, 및 아이소프로필 알코올 용매화물의 TGA 곡선이 각각 도 10, 도 11, 및 도 12에 제공되어 있다.
실시예 8: 다양한 염 용매화물의 특징
반수화물
평가된 용매 시스템에서, 반수화물은 무수물 및 IPA 용매화물 형태보다 화학적 공정 여과 및 헹굼에 더 우수하게 적합한 입자 크기 및 형상을 생성하였다. 큰 판상 결정이 전형적으로 반수화물로부터 얻어지며, 반면에, 다른 두 가지의 형태는 가공시에 보다 치밀하게 충전되어 여과 및 유동을 더 어렵게 만드는 보다 작은 바늘, 막대 또는 매우 좁은 긴 판을 생성시켰다.
반수화물의 겉보기 수용해도는 실온에서 약 170 ㎎/㎖이어서, 무수물 형태 (160 ㎎/㎖)에서 관찰된 것보다 더 높은 용해도 및 더 신속한 용해 속도를 제공한다.
반수화물의 수 함량은 12% 내지 85% RH의 실온 상대 습도 범위에 걸쳐서 안정하지만, 건조 처리(desiccation) 하에서 화합물로부터 건조될 수 있다. 활성 물질의 중량 기준은 변하는 습도 조건에서 변하지 않기 때문에, 상기 RH 범위에 걸친 반수화물의 수 함량 안정성은 반수화물을 분말로서 직접 고체 투여 형태 내로 혼입하기에 특히 적합하게 만든다. 극도로 건조시, 반수화물 결정은 부서진다. 따라서, 이 형태에 있어서 건조는 입자 크기를 감소시키기 위한 비기계적 수단으로서 사용될 수 있다.
무수물
무수물은 물을 함유하지 않기 때문에, 특히 물 민감성인 제형에서 반수화물에 비해 이점을 제공할 수 있다. 반수화물만큼 용해성인 것은 아니지만, 무수물은 USP 용해도 규정에 따르면 여전히 자유롭게 용해될 수 있다 (160 ㎎/㎖). 무수물은 흡습성이 아니어서, 4주 이하 동안 85% 상대 습도 하에서 실온에서 물을 흡수한다는 증거를 나타내지 않는다.
아이소프로판올 용매화물
아이소프로판올 용매화물은 3가지 형태 중에서 220 ㎎/㎖의 가장 높은 겉보기 수용해도를 제공하여, 매우 신속한 용해 또는 높은 용해도가 요구될 때 이점을 제공한다. 무수물 및 반수화물과는 달리, 아이소프로판올 용매화물은 습도에 노출시에 안정하지 않고, 85%의 상대 습도에서 수일 내지 수주 내에 무수물 형태로 전환된다.
종합적으로, 아지밀라이드의 3가지의 상이한 고체 상태 형태의 이용가능성은 결정화를 통한 정제를 시도하는 공정 화학자에게 이점을 제공한다. 각각의 형태는 명백하게 상이한 용매 시스템으로부터 단리된다. 불순물은 이들 시스템 내에서 상이한 용해도를 나타낼 것으로 예상될 수 있다. 또한, 다양한 결정 형태는 불순물과의 동시-결정화에 대한 상이한 성향을 나타낼 것으로 예상된다. 3가지의 별개의 고체 상태 형태의 이용가능성은 관심있는 불순물을 가장 잘 배제할 수 있는 형태를 단리하기 위한 선택권을 공정 화학자에게 제공한다. 또한, 아지밀라이드의 3가지의 상이한 고체 상태 형태의 이용가능성은 제조 공정에 부합하는 가장 적합한 물리적 취급 특성을 선택할 수 있는 제품 조제자에게 이점을 제공한다.
실시예 9: 아지밀라이드 다이하이드로클로라이드 필름-코팅된 정제
75 ㎎ 및 125 ㎎의 아지밀라이드를 함유하는 정제를 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112009035859261-PCT00001
달리 기재된 경우를 제외하고는, 양, 백분율, 부, 및 비율을 포함한 모든 양은 단어 "약"의 수식을 받는 것으로 이해되며, 양은 유효 숫자를 나타내는 것으로 의도되지 않는다.
달리 기재된 경우를 제외하고는, 단수 명사는 "하나 또는 그 이상"을 의미한다.
발명의 상세한 설명에서 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서 본 명세서에 참고로 포함되며; 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 서면으로 된 본 문헌에서의 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참고로 포함된 문헌에서의 용어의 임의의 의미 또는 정의와 상충될 경우, 서면으로 된 본 문헌에서의 용어에 할당된 의미 또는 정의가 지배한다.
본 발명의 특정한 실시 형태가 예시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.
본 발명 및 그 이점이 상세하게 개시되었지만, 다양한 변화, 치환 및 변경이 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고서도 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본 출원의 범주는 명세서에서 개시된 물질의 조성물, 및 방법의 특정 실시 형태들로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 당업자라면 본 발명의 개시 내용으로부터 쉽게 이해하는 바와 같이, 본 명세서에서 개시된 상응하는 실시 형태와 사실상 동일한 기능을 수행하거나 사실상 동일한 결과를 달성하는 현재 존재하거나 나중에 개발될 물질의 조성물, 방법 또는 단계가 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 그러한 공정, 물질의 조성물, 방법 또는 단계를 그 범주 내에 포함하고자 한다.

Claims (26)

  1. 약 0.5% 내지 약 2.5% (w/w)의 물을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 사실상 도 1의 패턴에 따라 특성화되는 X선 회절 패턴을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 사실상 도 4의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에 따라 특성화되는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 사실상 도 7의 적외선 스펙트럼에 따라 특성화되는 적외선 스펙트럼을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 사실상 도 10의 패턴에 따라 특성화되는 열중량 분석 곡선을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약 5.95도, 약 11.9도, 약 14.88도, 약 17.66도, 약 20.89도 및 약 26.03도의 2 세타 값에서 X선 회절 피크를 갖는 아지밀라이드 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약 3512 및 3450 파수에서 IR 흡광도 피크를 갖는 아지밀라이드 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 아지밀라이드 조성물.
  9. (a) 감염성 질병의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 다른 동물을 확인하는 단계; 및
    (b) 인간 또는 다른 동물에게 약 0.5% 내지 약 2.5% (w/w)의 물을 갖는 유효량의 아지밀라이드 조성물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 심부정맥을 치료 또는 예방하는 처리가 필요한 인간 또는 다른 동물에서 심부정맥을 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 약 0% 내지 약 0.3% (w/w)의 잔류수를 갖는 아지밀라이드 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 사실상 도 2의 패턴에 따라 특성화되는 X선 회절 패턴을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 사실상 도 5의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에 따라 특성화되는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 사실상 도 8의 적외선 스펙트럼에 따라 특성화되는 적외선 스펙트럼을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 사실상 도 11의 패턴에 따라 특성화되는 열중량 분석 곡선을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 약 4.96도, 약 9.25도, 약 9.92도, 약 14.9도, 약 21.17도 및 약 24.56도의 2 세타 값에서 X선 회절 피크를 갖는 아지밀라이드 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 아지밀라이드 조성물.
  17. (a) 감염성 질병의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 다른 동물을 확인하는 단계; 및
    (b) 인간 또는 다른 동물에게 약 0% 내지 약 0.3% (w/w)의 잔류수를 갖는 유효량의 아지밀라이드 조성물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 심부정맥을 치료 또는 예방하는 처리가 필요한 인간 또는 다른 동물에서 심부정맥을 치료 또는 예방하는 방법.
  18. 약 9 중량% 내지 약 11 중량%의 아이소프로판올을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 사실상 도 3의 패턴에 따라 특성화되는 X선 회절 패턴을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 사실상 도 6의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에 따라 특성화되는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 사실상 도 9의 적외선 스펙트럼에 따라 특성화되는 적외선 스펙트럼을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 사실상 도 12의 패턴에 따라 특성화되는 열중량 분석 곡선을 갖는 아지밀라이드 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 약 4.33, 약 9.51, 약 12.8, 약 17.16, 약 18.5 및 약 21.53도의 2 세타 값에서 X선 회절 피크를 갖는 아지밀라이드 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 약 3428 및 3390 파수에서 IR 흡광도 피크를 갖는 아지밀라이드 조성물.
  25. 제18항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 아지밀라이드 조성물.
  26. (a) 감염성 질병의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 다른 동물을 확인하는 단계; 및
    (b) 인간 또는 다른 동물에게 약 9 중량% 내지 약 11 중량%의 아이소프로판올을 갖는 유효량의 아지밀라이드 조성물을 투여하는 단계
    를 포함하는, 심부정맥을 치료 또는 예방하는 처리가 필요한 인간 또는 다른 동물에서 심부정맥을 치료 또는 예방하는 방법.
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