SK15842000A3 - Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín - Google Patents
Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín Download PDFInfo
- Publication number
- SK15842000A3 SK15842000A3 SK1584-2000A SK15842000A SK15842000A3 SK 15842000 A3 SK15842000 A3 SK 15842000A3 SK 15842000 A SK15842000 A SK 15842000A SK 15842000 A3 SK15842000 A3 SK 15842000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- disubstituted
- substituted
- oxocyclic
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka chemických procesov na prípravu zlúčenín, použitelných na liečbu rôznych zdravotných porúch; použitie zahrnuje napríklad protiarytmické a protifibrilačné prostriedky. Chemické procesy v tomto vynáleze sú použitelné na prípravu 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín, konkrétne 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl}amino)-3-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-diónu a jeho solí.
Doterajší stav techniky
Predložený vynález sa týka chemických procesov na prípravu 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín, konkrétne 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl] metyl}amino)-3-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-diónu a jeho solí, kde sa konečný produkt získava v čistej forme, s vysokým výťažkom.
1—({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl} amino)-3-[4-(4-metylpiperazin-1- yl) butyl] imidazolidin- 2,4- dión dihydrochlorid (Azimilid) uverejnila v americkom patente číslo 5 462 940 (1995) spoločnosť Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.; uverejnenie je uvedené ako literárny odkaz. Dva všeobecné spôsoby pre tento typ zlúčeniny uverejnil Yu a kolektív 31. októbra 1995 v americkom patente číslo 5 462 940. Každý z nich popisuje rad reakcií, ktoré zahrnujú izoláciu troch až piatich medziproduktov. Nevýhodou obidvoch spôsobov je použitie hydridu sodného, ktorý je vysoko horľavý a citlivý na vlhkosť potenciálne výbušných zmesí DMF/hydrid sodný, nadmerného množstva rozpúšťadla, jodidu sodného a niekolkých izolačných krokov. Ďalšie nevýhody jedného spôsobu sú: použité aminové chrániace skupiny a potrebná hydrogenizačná reakcia na jej odstránenie. Z techniky je zrejmé, že bezpečnejší, ekonomickejší
• · · · • · é · • · ··· · • · · ·· · • t ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· spôsob prípravy Azimilidu s vyšším výťažkom je výhodný. Konkrétne, výhodná je redukcia počtu syntetických krokov, zvýšenie kapacity reakcie (vyššia reakčná koncentrácia), odstránenie hydrogenizačnej reakcie, eliminácia aminových chrániacich skupín, vyššie celkové výťažky, možnosť výroby vo väčšom merítku a lepšia izolácia konečného produktu. Prekvapivo bolo zistené, že nevýhody syntéz možno prekonať tak, že sa reakcie uskutočňujú so slabou zásadou, ako je uhličitan draselný pri alkylácii, čím sa odstráni použitie jodidu sodného pri alkylácii amínovej skupiny a použitie rozpúšťadiel ako je metylsulfoxid (DMSO) a N-metyl pyrolidon (NMP) umožňuje zreteľne vyššie reakčné koncentrácie, zvýšený výťažok a čistotu produktu.
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín, vhodný na syntézu 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín s vysokými výťažkami, bez izolácie medziproduktov, najprv alkylácii zodpovedajúcich l-substituovaných-4-oxocyklických močovín s činidlom, obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktoré obsahuje až dve odstupujúce skupiny počas tvorby aduktu, ktorý sa použije, bez izolovania, na alkyláciu amínu. Vzniká 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina, ktorá na záver reaguje s kyselinou a vytvorí požadovanú soľ. Predložený spôsob umožňuje pripraviť 1,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny v reakčných podmienkach, ktoré vylučujú potrebu hydrogenizačného kroku a použitie aminovej ochrannej skupiny. Tento spôsob umožňuje zvýšené výťažky a čistotu produktu, vyššiu kapacitu, a poskytuje ďalšie syntetické zjednodušenie na prípravu tohto typu molekúl.
Konkrétne, výhodné spôsoby pripravy v predloženom vynáleze poskytujú novú metódu, ktorá je zvlášť vhodná na výrobu Azimilidu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález obsahuje spôsob prípravy 1,3-disub·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·· ···· · · · · · • ······ · · · · · stituovaných-4-oxocyklických močovín všeobecného vzorca I.:
·· a« ·· ···« ··
kde
R1, R2 a R3, sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Cl, F, Br, NH2, N02, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl a acyloxy;
R4, je substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl; a
A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl alebo alkenylová amino skupina, obsahujúca 1 až 7 uhlíkových atómov; alebo A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený päť, šesť alebo sedemčlenný heterocyklus, obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka a R4, sa viaže na tento dusík;
kde uvedená 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina sa vyrába bez izolácie medziproduktov nasledujúcim spôsobom: la l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlom, obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktorý obsahuje najmenej dve odstupujúce skupiny, za prítomnosti slabej zásady a rozpúšťadla pri vzniku aduktu, ktorý obsahuje najmenej jednu odstupujúcu skupinu a
Ib kondenzácia aduktu s amínom pri tvorbe 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny a • · • · ·· ·· • · ··· · • · · · ·· ·· • · · · • · · ·· ···· ··
II izolácia 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny.
Tento spôsob je výhodný najmä na prípravu Azimilidu.
l-substituovaná-4-oxocyklická močovina, ktorá sa používa na prípravu Azimilidu je 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2,4dión.
Definícia a použitie výrazov kyselina znamená anorganickú alebo organickú kyselinu. Anorganická kyselina je minerálna kyselina, ako kyselina sírová, dusičná, chlorovodíková a fosforečná. Organická kyselina je organická karboxylová kyselina, ako kyselina mravčia, benzoová, maleínová, fumarová, jantárová a vínna, adukt znamená medziprodukt chemickej reakcie alebo produkt, ktorý obsahuje novú funkčnú skupinu, alkenyl znamená uhlovodíkový substituent s najmenej jednou dvojitou väzbou, s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, substituovaný alebo nesubstituovaný, alkoxy znamená substituent so štruktúrou Q-Ο-, kde Q je alkyl alebo alkenyl, alkyl znamená substituent s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, substituovaný alebo nesubstituovaný, zásada znamená základné činidlo, ktoré sa pridá do reakčnej zmesi, aby uľahčilo alkyláciu dusika alkylačným činidlom. Zásady zahrnujú dusikaté zásady a anorganické zásady, akými sú N-etyldiizopropylamin, trietylamín, trimetylamín, 4-(dimetylamino)pyridín, pyridín, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný, halogén je radikál chlóru, brómu, fluóru alebo jódu, výhodné halogény sú bróm a chlór, heterocyklický kruh je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický radikál, zložený z atómov uhlíka a najmenej jedného hetero• · · • · • · • · • · · · · • · · · · • · ··· e · • · · · ·· ·· • · · • · • · · • · ·· · atómu v kruhu. Heterocyklické kruhy sú monocyklické alebo kondenzované, mostíkové alebo spiro polycyklické systémy. Monocyklické kruhy obsahujú 3 až 9 atómov, výhodne 4 až 7 atómov a najvýhodnejšie 5 až 6 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, výhodne 7 až 14 atómov a najvýhodnejšie 9 až 10 atómov, odstupujúca skupina znamená substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl alebo aryl sulfonát alebo substituovaný alebo nesubstituovaný alkylhalogenid. Výhodné substituenty sú halogény, metylén je -CH2- uhlovodíkový zvyšok, polárne aprotické rozpúšťadlo je vysoko polárne rozpúšťadlo, ale nie je schopné poskytnúť protón. Výhodné polárne aprotické rozpúšťadlá zahrnujú Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMAC), N-metylpyrolidon (NMP) a metylsufoxid (DMSO).
Podlá horeuvedených definícií môžu byť substituentové skupiny substituované jedným alebo viacerými substituentami. Také substituenty sú zahrnuté v literárnom odkaze C.Hansch and A.Leo, Substituent Constans for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Výhodné substituenty zahrnujú (napríklad alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (napríklad aminometyl atď.), kyano, halogén, alkoxy, alkoxyacyl (napríklad karboetoxy atď.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napríklad piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl atď.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie. Objemy sú uvádzané v litroch solventu na kilogram východzieho materiálu.
Podrobný popis vynálezu
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín, vrátane, ale nielen Azimilidu a ďalších ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré môžu byť získané s vysokým výťažkom, vysokou čistotou produktu, vy• · · · • · · • · · • · ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · ·· ·· ·· ·· ···· ·· · sokou výrobnou kapacitou a jednoduchou syntézou. Vynález zahrnuje súvislý postup reakcie l-substituovanej-4-oxocyklickej močoviny s činidlom, obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktoré obsahuje dve odstupujúce skupiny, v polárnom aprotickom rozpúšťadle za prítomnosti slabej bázy, nasledovne reagujúcej s amínom, zrážanie soli druhým rozpúšťadlom, filtráciu a nakoniec prídavok kyseliny a izoláciu prípravy 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny alebo ich ďalších solí.
Prvá alkylácia prebieha pri teplotách od 40° do 120° C, výhodne od 60° do 75° C. Použiteľná zásada je taká, ktorá lahko tvorí filtrovatelné alebo inak odstrániteľné soli. Typicky, výhodné zásady zahrnujú N-etyldiizopropylamín, trietylamín, trimetylamín, 4-(dimetylamino)pyridín, pyridín, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Výhodnejšie zásady sú uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný a hydrogénuhličitan sodný. Najvýhodnejšia zásada je uhličitan draselný, všeobecne 0,8 až 4,0 ekvivalentov, výhodne 1,2 až 2 ekvivalenty na mol imidazolidindiónu. Výhodné činidlá, obsahujúce uhlíkatý reťazec sa vyberajú zo skupiny, obsahujúcej halogénové skupiny, zahrnujúce, ale nie obmedzené na l-bróm-4-chlórbután, 1,4-dichlór alebo 1,4-di-brómbutan, výhodnejší je l-bróm-4-chlórbutan.
Osoby s vedomosťami v odbore poznajú, že butylalkoholy, butylsulfonyláty a tetrahydrofurán sa tiež používajú ako činidlá obsahujúce uhlíkatý reťazec. Všeobecne sa používa 0,8 až 2,5 ekvivalentov, výhodne 1 až 1,2 ekvivalentu na mol imidazolidindiónu. Používajú sa rozpúšťadlá DMF, DMAC, DMSO a NMP, výhodne NMP. Všeobecne sa používa 2 až 20 objemových jednotiek, výhodne 2,5 až 5 objemových jednotiek NMP.
Výhodne sa l-substituované-4-oxocyklické močoviny vyberajú zo skupiny
1- ({ [5- (4-chlórfenyl) fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2,4-dión;
• · · e · · • ··
99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ·· ···· ·· ·
1-({[5-(4-metánsulfonamidofenyl)fur-2-yl]metyl}amino)imidazolidin-2,4-dión;
1- ({ [5- (4-fluórfenyl) fur-2-yl]metyl Jamino) imidazolidin-2,4-dión;
1-( { [5- (4-nitrofenyl)oxazolidin-2-yl]metyl}amino)imidazolidin-2,4-dión;
1- ({ [5- (4-metyl f enyl) fur-2-yl]metylJamino) imidazolidin-2,4-dión;
1- ({ [5- (3,4-dimetoxyfenyl) fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2,4— dión.
Na prípravu Azimilidu sa ako l-substituovaná-4-oxocyklická močovina používa
1“ (í [5- (4-chlórfenyl) fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2, 4-dión. Druhá alkylácia prebieha pri teplotách 50° až 120° C, výhodne
75° až 95° C. Výhodné amíny v tomto kroku sú vybrané zo skupiny: dimetylamín; dietylamín;
Ν,Ν-bis-(2-hydroxyetyl)amín; izopropylamín; N-benzyl-N-metylamín;
N- (2-hydroxyetyl)-N-metylamín; N-metylpiperazin; morfolín; 4-hydroxypiperidin;
N-metyl-N-fenylamín. Amín, použitý na prípravu Azimilidu je N-metylpiperazin. Všeobecne sa pridáva 0,8 až 5 ekvivalentov, výhodne 1,2 až 3 ekvivalenty amínu na mol imidazolidindiónu.
Po druhej alkylácii je reakčná zmes ochladená na 10° až 50° C, výhodne 5° až 35° C. Ko-rozpúšťadlo, použité na vyzrážanie solí je acetón, metanol, etanol alebo ich zmes, výhodne acetón. Všeobecne sa používa 0 až 20 objemových jednotiek, výhodne 6 až 10 objemových jednotiek. Nerozpustné soli sa sfiltrujú a premyjú ko-rozpúšťadlom.
Ako príprava na tvorbu soli sa do reakčnej zmesi pridáva voda. Všeobecne sa používa 0 až 5 objemových jednotiek, výhodne 0,5 až 2,8 objemových jednotiek vody. Kyselina chlorovodíková sa používa na tvorbu požadovanej soli.
Všeobecne sa pH udržiava v rozmedzí pH 3 až 7, výhodne pH 4,5 až 5 pre nukleáciu, po ktorej nasleduje ďalší prídavok kyseliny na pH 0 až 3 pri zrážani Azimilidu, ktorý sa filtruje s 80 až 90% výťažkom.
·· ··
B · · ·· ····
Azimilid, vyrobený v súlade so spôsobom v predloženom vynáleze je vhodný na liečbu rôznych zdravotných porúch; také použitie zahrnuje, ale nie je obmedzené na protifibrilačné a protiarytmické činidlá. Osoby s vedomosťami v odbore tiež poznajú, že v záverečných fázach môžu byť pridané rôzne kyseliny, ktoré tvoria rôzne soli, ktoré môžu umožniť izoláciu a manipuláciu. Ďalšie farmaceutický akceptovateľné soli, ako napríklad síran a hydrobromid môžu byť pripravené podľa spôsobu v predloženom vynáleze a sú zahrnuté v jeho rámci.
Tento spôsob je zobrazený vo všeobecnej rovnici;
kde
R1, R2 a R3, sú nezávisle vybrané zo skupiny H, Cl, F, Br, NH2, N02, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl a acyloxy;
R4, je vybraný zo skupiny obsahujúcej substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl;
A, je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl alebo alkenylová amino skupina, obsahujúca 1 až 7 uhlíkových atómov; alebo A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený
99 ·· ·· ·· ···· ···· ··· ···· · · · ·· • · ··· · · · · · · · • Ο ···· ·· ·· 99 99 9999 99 9 päť, šesť alebo sedemčlenný heterocyklus, obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka a R4 sa viaže na tento dusík;
X a Y sú nezávisle odstupujúce skupiny, výhodne odlišné odstupujúce skupiny;
kde uvedená 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina sa vyrába bez izolácie medziproduktov nasledujúcim spôsobom:
la l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlom, obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktoré obsahuje najmenej dve odstupujúce skupiny, za prítomnosti slabej zásady a rozpúšťadla pri vzniku aduktu, ktorý obsahuje najmenej jednu odstupujúcu skupinu a
Ib kondenzácia aduktu s amínom pri tvorbe 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny a
II izolácia 1,3-disubstituovanej-4-oxocyklickej močoviny
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujú príklady, neobmedzujúce spôsob prípravy v predloženom vynáleze.
Príklad 1
Použitie dimetylformamidu (DMF) ako reakčného rozpúšťadla na prípravu Azimilidu
Banka s objemom 12 1 s tromi hrdlami, vybavená s teplomerom, mechanickým miešačom, vykurovacím plášťom, refluxom a prídavným lievikom je naplnená DMF (4,77 1) a zohriata na 50°
C. Pridá sa 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl)amino)imidazolidin-2, 4-dión (597 g) a zohrievanie pokračuje. Po úplnom roz10 ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · · ··· ···· ·· · · · • · ··· · · · · · · · • t · · · · · · ·· ·· ·· ···· ·· · pustení sa do banky pridá uhličitan draselný (276 g) a zohrievanie pokračuje na 100° C. Po 35 minútach sa pridá N-metylpiperazin (465 g) a zmes sa mieša 1 hodinu pri 100° C. Reakčná zmes je ochladená na 10° C, nerozpustné fáze sú odstránené filtráciou.
DMF sa odstráni pri zníženom tlaku, pri 65° až 68° C a nahradí sa absolútnym etanolom (3,6 1). Zmes sa zohrieva, aby sa roz» pustila voľná zásada, nerozpustné fáze sa filtrujú. Produkt sa zráža z etanolu (celkom 6,0 1), s prídavkom 418 g koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a po filtrácii sa získa 680 g zlúčeniny.
Príklad 2
Použitie metylsulfoxidu (DMSO) ako reakčného rozpúšťadla na prípravu Azimilidu.
Banka s objemom 500 ml s tromi hrdlami, vybavená s teplomerom, mechanickým miešačom, vykurovacím plášťom, refluxom a prídavným lievikom je naplnená DMSO (200 ml) a
1- ({[5- (4- chlórfenyl) f ur-2-yl] metyl Jamino) imidazolidin-2,4-dión (20 g). Po rozpustení sa pridá uhličitan draselný (15,5 g) a 1-bróm-4-chlórbután (13,6 g) a zmes sa zohrieva počas 30 minút pri 70° C.
Po 15 minútach zohrievania na 90° C sa do zmesi pridá N-metylpiperazin (19,8 g). Po 2 hodinách a 15 minútach sa reakčná zmes ochladí na 30° C a pridá sa metanol (200 ml) . Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, nerozpustné fáze sú odstránené filtráciou. Filtrát sa okyslí na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa ochladí na 15° C a filtráciou sa získa 30,4 g zlúčeniny.
Príklad 3
Použitie Ν,Ν-dimetylacetamidu (DMAC) ako reakčného rozpúšťadla na prípravu Azimilidu.
Banka s objemom 2 1 s tromi hrdlami, vybavená s teplomerom, mechanickým miešačom, vykurovacím plášťom, refluxom a prídavným lievikom je naplnená DMAC (200 ml) a ·· • · ll ·· • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · ·· ···· ·· ··
1- ({ [5- (4- chlórfenyl) fur-2-yl]metyl}amino) imidazolidin-2, 4-dión (100 g), l-bróm-4-chlórbutánom (59 g) a uhličitanom draselným (73 g). Zmes sa zohrieva a mieša počas 100 minút pri 70° C. Pridá sa N-metyl piperazín (59,5 g) a zmes sa mieša a zohrieva počas ďalších 3 hodín pri 86° C. Reakčná zmes sa ochladí na 20° C a pridá sa acetón (900 ml). Nerozpustné fáze sú zo zmesi odstránené filtráciou. Filtrát sa okyslí na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, ochladí na 15° C a filtráciou sa získa 122,7 g zlúčeniny.
Príklad 4
Použitie N-metylpyrolidonu (NMP) ako reakčného rozpúšťadla na prípravu Azimilidu.
Banka s objemom 2 1 s tromi hrdlami, vybavená s teplomerom, mechanickým miešačom, vykurovacím plášťom, refluxom a prídavným lievikom je naplnená NMP (1,2 1) a
1- ({ [5- (4-chlórfenyl) fur-2-yl] metyljamino) imidazolidin-2,4-dión (300 g), l-bróm-4-chlórbutanom (187 g) a uhličitanom draselným (219 g) . Zmes sa zohrieva a mieša 1 hodinu pri 70° C. Pridá sa N-metylpiperazin (149 g) a zmes sa mieša a zohrieva 150 minút pri 90° C. Reakčná zmes sa ochladí na 20° C a pridá sa acetón (2,4 1). Nerozpustné fáze sú zo zmesi odstránené filtráciou.
Do filtrátu sa pridá voda (0,42 1) a zmes sa zohrieva na 30° až 35° C. Zmes sa okyslí na pH 4,5 až 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, naočkuje produktom, mieša 1 hodinu a potom ďalej okyslí na pH 0 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa ochladí na 10° C a filtráciou sa získa 382,8 g zlúčeniny.
►
►
JÚHCI ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob prípravy zlúčenín je použiteľný vo farmaceutickom priemysle .
Claims (5)
- Patentové nároky1. Spôsob prípravy 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-
- 2-yl]metyl}amino)-
- 3-[
- 4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-diónu dihydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že la nechá sa reagovať 1-({[5-(4-chlórfenyl)fur-2-yl]metyl} amino)-3-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-dión s činidlom obsahujúcim uhlíkatý reťazec, ktoré obsahuje dve odstupujúce skupiny, za prítomnosti slabej zásady a N-metylpyrolidonu vytvára sa adukt, obsahujúci jednu odstupujúcu skupinu, aIb adukt kondenzuje s N-metylpiperazinom, vytvára sa 1,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina, a II izoluje sa 1,3-disubstiuovaná-4-oxocyklická močovina:Ha pridá sa druhé rozpúšťadlo, akým sú metanol, etanol, acetón alebo ich zmesi,Ilb filtrujú sa vyzrážané soli, pridáva sa voda, líc nastaví sa pH kyselinou chlorovodíkovou najskôr na pH 4,5 až
- 5, nasledovne na pH 0 až 3, aIld produkt sa filtruje
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8349398P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
| PCT/US1999/009092 WO1999055700A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15842000A3 true SK15842000A3 (sk) | 2001-06-11 |
Family
ID=22178700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1584-2000A SK15842000A3 (sk) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6414151B1 (sk) |
| EP (1) | EP1075473B1 (sk) |
| JP (1) | JP4549531B2 (sk) |
| KR (1) | KR100400050B1 (sk) |
| CN (1) | CN1298403A (sk) |
| AR (1) | AR015044A1 (sk) |
| AT (1) | ATE366251T1 (sk) |
| AU (1) | AU751681B2 (sk) |
| BR (1) | BR9910074A (sk) |
| CA (1) | CA2330686C (sk) |
| CO (1) | CO5070625A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299163B6 (sk) |
| DE (1) | DE69936449T2 (sk) |
| DK (1) | DK1075473T3 (sk) |
| ES (1) | ES2288020T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0102666A3 (sk) |
| ID (1) | ID27452A (sk) |
| IL (1) | IL138404A (sk) |
| MY (1) | MY133753A (sk) |
| NO (1) | NO20005424D0 (sk) |
| PE (1) | PE20000925A1 (sk) |
| PL (1) | PL197776B1 (sk) |
| RU (1) | RU2194706C2 (sk) |
| SG (1) | SG120901A1 (sk) |
| SK (1) | SK15842000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200003137T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999055700A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200004712B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6420568B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-07-16 | The Procter & Gamble Company | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
| CN100443473C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-12-17 | 中国药科大学 | 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 |
| TW200840578A (en) * | 2006-12-15 | 2008-10-16 | Procter & Gamble | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| US20120178762A1 (en) | 2006-12-15 | 2012-07-12 | Warner Chilcott Company, Llc | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| CN101735205B (zh) * | 2009-12-17 | 2013-05-15 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅴ及其制备方法和用途 |
| CN101735202B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-30 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| CN101735203B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-23 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
| US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3906010A (en) | 1974-06-17 | 1975-09-16 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3919231A (en) | 1974-06-17 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3946049A (en) | 1975-04-03 | 1976-03-23 | Morton-Norwich Products, Inc. | 5-phenyl-2-furamidoximes |
| US4001222A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-04 | Morton-Norwich Products, Inc. | 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof |
| JPS5726653A (en) | 1980-05-09 | 1982-02-12 | Ciba Geigy Ag | Substituted phenyl ether |
| IL82856A0 (en) | 1986-06-26 | 1987-12-20 | Norwich Eaton Pharma | Pharmaceutical compositions containing 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles and certain such novel compounds |
| US4882354A (en) | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| JP3031973B2 (ja) * | 1990-08-16 | 2000-04-10 | 富士レビオ株式会社 | フェニトイン誘導体 |
| CA2115029C (en) | 1991-08-14 | 2002-03-26 | Stanford Salvatore Pelosi, Jr. | Cyclic urethanes useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
| EP1231208A3 (en) * | 1991-08-14 | 2003-12-10 | Procter & Gamble Pharmaceuticals | 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
| US6420568B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-07-16 | The Procter & Gamble Company | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
-
1999
- 1999-04-27 ES ES99917668T patent/ES2288020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 IL IL13840499A patent/IL138404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 EP EP99917668A patent/EP1075473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 TR TR2000/03137T patent/TR200003137T2/xx unknown
- 1999-04-27 AU AU35735/99A patent/AU751681B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 BR BR9910074-6A patent/BR9910074A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 ID IDW20002481A patent/ID27452A/id unknown
- 1999-04-27 CN CN99805366A patent/CN1298403A/zh active Pending
- 1999-04-27 KR KR10-2000-7011921A patent/KR100400050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 DK DK99917668T patent/DK1075473T3/da active
- 1999-04-27 PL PL343734A patent/PL197776B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 WO PCT/US1999/009092 patent/WO1999055700A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-27 AT AT99917668T patent/ATE366251T1/de active
- 1999-04-27 US US09/674,231 patent/US6414151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 DE DE69936449T patent/DE69936449T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 CZ CZ20003951A patent/CZ299163B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 HU HU0102666A patent/HUP0102666A3/hu unknown
- 1999-04-27 SK SK1584-2000A patent/SK15842000A3/sk unknown
- 1999-04-27 SG SG200207219A patent/SG120901A1/en unknown
- 1999-04-27 JP JP2000545860A patent/JP4549531B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 RU RU2000129803/04A patent/RU2194706C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 CA CA002330686A patent/CA2330686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 CO CO99025954A patent/CO5070625A1/es unknown
- 1999-04-29 PE PE1999000353A patent/PE20000925A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 MY MYPI99001687A patent/MY133753A/en unknown
- 1999-04-29 AR ARP990101996A patent/AR015044A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-07 ZA ZA200004712A patent/ZA200004712B/en unknown
- 2000-10-27 NO NO20005424A patent/NO20005424D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK15842000A3 (sk) | Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín | |
| SK15832000A3 (sk) | Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín | |
| JP2668816B2 (ja) | ベンゾチアジアゾール誘導体の製法 | |
| CZ20003950A3 (cs) | Způsob přípravy í,3-disubstituovaných-4- oxocyklických močovin | |
| NZ281460A (en) | Processes for preparation of clonidine derivatives, intermediate complexes and process for preparation of the intermediates | |
| JPS5830308B2 (ja) | トリアセトンアミンノ カイリヨウセイホウ | |
| MXPA00010534A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| FI89918B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
| MXPA00010539A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| KR100566318B1 (ko) | 카바졸온 유도체 제조 방법 | |
| KR100566319B1 (ko) | 카바졸온 유도체의 제조방법 | |
| JPH11152267A (ja) | ピロリジノン誘導体の製造方法 | |
| JPS60228467A (ja) | ２−ベンゾチアゾリノン誘導体の製造法 | |
| JPH0331287A (ja) | セファロスポリン化合物の合成法 | |
| HU184780B (en) | Process for producing thiocyanato-benzimidazoles |