KR100400050B1

KR100400050B1 - 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소의 제조 방법

Info

Publication number: KR100400050B1
Application number: KR10-2000-7011921A
Authority: KR
Inventors: 맷손패트리시아앤; 고드레스키마이클셀던
Original assignee: 더 프록터 앤드 갬블 캄파니; 론자 리미티드
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-27
Publication date: 2003-09-29
Also published as: ZA200004712B; DE69936449D1; EP1075473B1; DK1075473T3; RU2194706C2; IL138404A; HUP0102666A2; NO20005424L; CZ299163B6; PL343734A1; IL138404A0; HUP0102666A3; JP2002513021A; AU3573599A; NO20005424D0; JP4549531B2; CA2330686C; BR9910074A; CA2330686A1; TR200003137T2

Abstract

중간체의 단리없이 제조되는 것과 하기 단계들로 이루어진 것을 특징으로 하는, 하기 화학식의 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소 제조 방법이 기재되어 있다:

[식중,

R₁, R₂, 및 R₃은 독립적으로, H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 아실옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₄는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아실 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; A 는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 측쇄 C_1-7알킬 또는 알케닐 아미노기이거나; A 는 하나 이상의 질소를 함유하는 5, 6 또는 7원의 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 헤테로고리이고, R₄는 상기 질소에 부착된다]:

(Ia) 약염기 및 용매의 존재하에 1-치환-4-옥소시클릭 요소를 2 이상의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬과 반응시켜 하나 이상의 이탈기를 함유하는 첨가 생성물을 형성하는 단계, (Ib) 첨가 생성물을 아민으로 축합시켜 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소를 형성하는 단계, 및 (II) 상기 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소를 회수하는 단계.

상기 방법은 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸)-2,4-이미다졸리딘디온의 제조에 특히 바람직하다.

Description

1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소의 제조 방법 {PROCESS FOR MAKING 1,3-DISUBSTITUTED-4-OXOCYCLIC UREAS}

기술분야

본 발명은 각종 의학적 질병의 치료에 유용한 화합물의 화학적 제조 방법에 관한 것인데; 상기 용도는 항세동성제(antifibrillatory) 및 항부정맥제로서의 용도를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소, 특히 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온 및 이의 염의 제조에 유용하다.

배경기술

본 발명은 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소, 특히 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이고, 최종 생성물을 순수 형태 및 고수율로 수득한다.

1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온 디히드로클로라이드(아지밀라이드)는 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 사에 허여된 미국 특허 제 5,462,940 호(1995)에 개시되어 있고; 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용되었다. 이러한 종류의 화합물에 대해 두 가지의 일반적 방법이 1995 년 10 월 31 일 Yu 등에 허여된 미국 특허 제 5,462,940 호에 개시되어 있다. 각각은 3 내지 5 개의 중간체 화합물의 단리를 포함하는 일련의 반응들에 대해 기재한다. 양 방법의 단점은 고가연성 및 수분 민감성의 수소화나트륨, 잠재적 폭발성의 DMF/수소화나트륨 혼합물, 과도한 용매 부피, 요오드화나트륨, 및 수 개의 단리 단계를 사용한다는 것이다. 한 방법의 부수적인 단점은 아민 보호기의 사용 및 이의 제거를 위한 수소화 반응의 필요성이다.

더욱 안전하고, 고수율이면서, 더욱 경제적인 아지밀라이드의 제조 방법이 이로울 것이라는 점은 당업계에서 명백하다. 특히, 합성 단계 수의 감소, 반응 산출량의 증가(높은 반응 농도), 수소화 반응의 제거, 아민 보호기의 제거, 높은 전체 수율, 대규모 가공능력, 및 양질의 최종 생성물 단리가 이로울 것이다. 놀랍게도, 문헌에 나타난 상기 화합물들의 합성의 단점들이, 알킬화를 위해 탄산칼륨과 같은 약염기와의 반응을 일련적으로 수행하고, 아민 부분의 알킬화를 촉진시키기 위해 요오드화나트륨의 사용을 제거하여, 메틸 술폭시드(DMSO) 및 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 용매의 사용으로 상당히 높은 반응 농도, 증가된 반응 수율 및 순도를 허용함으로써, 극복될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 주제는 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소가 중간체의 단리없이 고수율로 간편하게 합성되는 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소의 제조 방법으로서, 먼저 2 개 이하의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬을 사용하여 상응하는 1-치환-4-옥소시클릭 요소를 알킬화시킴으로써, 단리없이 사용되는 첨가 생성물을 형성시키고, 아민을 알킬화시켜, 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소를 형성시키며, 이를 최종적으로 산과 반응시켜, 목적하는 염을 형성시키는 방법이다. 본 방법은 수소화 단계의 필요성 및 아민 보호기의 사용을 제거하는 반응 조건하에서, 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소의 제조를 가능하게 한다. 본 방법은 수율 및 생성물 순도을 향상시키고, 산출량을 높이며, 상기 종류의 분자의 제조 합성을 더욱 단순하게 한다.

특히, 본 발명의 바람직한 방법은 아지밀라이드의 스케일업(scale-up) 및 제조에 특히 적합한 새로운 방법론을 제공한다.

[발명의 간단한 설명]

본 발명은 하기 화학식의 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소의 제조 방법으로서:

[식중,

R₁, R₂, 및 R₃은 독립적으로, H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 아실옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₄는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아실 및 헤테로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;

A 는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-7알킬 또는 알케닐 아미노기이거나; A 는 하나 이상의 질소를 함유하는 5, 6 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로고리이고, R₄가 상기 질소에 결합된다]:상기 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소는 중간체의 단리없이 제조되고, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:

(Ia) 약염기 및 용매의 존재하에 1-치환-4-옥소시클릭 요소를 2 개 이상의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬과 반응시켜, 하나 이상의 이탈기를 함유하는 첨가 생성물을 형성시키는 단계,

(Ib) 상기 첨가 생성물을 아민과 축합시켜, 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소를 형성시키는 단계, 및

(II) 상기 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소를 회수하는 단계.

상기 방법은 아지밀라이드의 제조에 특히 바람직하다. 아지밀라이드 제조에 사용되는 1-치환-4-옥소시클릭 요소는 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노-2,4-이미다졸리딘디온이다.

용어의 정의 및 용법

다음은 본원에서 사용된 용어에 대한 정의 목록이다:

본원에서 사용된 "산" 은 무기 또는 유기산을 의미한다. 무기 산은 황산, 질산, 염산 및 인산과 같은 미네랄산이다. 유기산은 포름산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 타르타르산과 같은 유기 카르복실산이다.

본원에서 사용된 "첨가 생성물" 은 새롭게 생성된 작용기를 함유하는 화학적 반응 중간체 또는 생성물을 의미한다.

본원에서 사용된 "알케닐" 은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 치환되지 않거나 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 치환체를 의미한다.

본원에서 사용된 "알콕시" 는 구조식 Q-O- [식중, Q 는 알킬 또는 알케닐이다]를 갖는 치환체를 의미한다.

본원에서 사용된 "알킬" 은 치환되지 않거나 치환된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 치환체를 의미한다.

본원에서 사용된 "염기" 는, 알킬화제를 이용하여 질소의 알킬화를 촉진시키기 위해 반응 혼합물에 첨가되는 염기성 시약을 의미한다. 염기는 질소 염기 및 무기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨을 포함한다.

본원에서 사용된 "할로겐" 은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도 원자 라디칼이다. 브로모 및 클로로가 바람직한 할로겐이다.

본원에서 사용된 "복소환식 고리" 는 고리내에 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 포화, 불포화 또는 방향족 고리 라디칼이다. 복소환식 고리는 단환식이거나 융합, 다리 걸침 또는 스피로(spiro) 다환식 고리계이다. 단환식 고리는 3 내지 9 개의 원자, 바람직하게는 4 내지 7 개의 원자, 가장 바람직하게는 5 또는 6 개의 원자를 함유한다. 다환식 고리는 7 내지 17 개의 원자, 바람직하게는 7 내지 14 개의 원자, 가장 바람직하게는 9 또는 10 개의 원자를 함유한다.

본원에서 사용된 "이탈기" 는 임의의 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴 술포네이트 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 할라이드를 의미한다. 바람직한 치환체는 할로겐이다.

본원에서 사용된 "메틸렌" 은 -CH₂- 라디칼이다.

본원에서 사용된 "극성 비양성자성 용매" 는 고극성의 성질을 갖지만, 양성자를 공여할 능력은 갖지 않는 용매이다. 바람직한 극성 비양성자성 용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N-메틸피롤리돈(NMP), 및 메틸 술폭시드(DMSO)를 포함한다.

상기 정의되고 본원에서 사용된 치환기는 자체가 치환될 수 있다. 상기 치환은 하나 이상의 치환체로 될 수 있다. 그러한 치환체는 본원에 참조로 인용된 C. Hansch 및 A. Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979) 에 나열된 것을 포함한다. 바람직한 치환체는 (예를 들어) 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 아미노알킬(예. 아미노메틸 등), 시아노, 할로겐, 알콕시, 알콕시아실(예. 카르보에톡시 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬(예. 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이들의 조합물을 포함한다.

본원에서 사용된 "부피" 는 출발 물질의 1 kg 당 지시 용매의 리터를 말한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은, 아지밀라이드 및 이의 기타 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 화합물은 고수율, 고순도, 고산출량 및 합성 단순성으로 수득될 수 있다. 본 발명은, 약염기의 존재하에 1-치환-4-옥소시클릭 요소를 극성 비양성자성 용매 중에서 2 개의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬 시약과 반응시키고, 추가로 아민과 반응시키며, 염을 보조용매로 침전시키고, 여과시키며, 마지막으로 산을 첨가하고, 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소 또는 이의 기타 염을 회수하는 연속 공정에 관한 것이다.

제 1 알킬화는 40 내지 120℃, 바람직하게는 약 60 내지 75℃ 에서 일어난다. 사용될 수 있는 염기는 용이하게 여과되거나 달리는 제거될 수 있는 염을 갖는 것으로부터 선택된다. 구체적으로, 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨을 포함한다. 더욱 바람직한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 중탄산나트륨이다. 가장 바람직한 염기는 이미다졸리딘디온 1 몰 당 통상 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 1.2 내지 2 당량의 탄산칼륨이다. 바람직한 탄소 사슬 시약은 할로겐기를 함유하는 기에서 선택되는데, 1-브로모-4-클로로부탄, 1,4-디클로로- 또는 1,4-디브로모부탄을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다; 더욱 바람직한 것은 1-브로모-4-클로로부탄이다. 당업자는 부틸알콜, 부틸술포닐레이트 및 테트라히드로푸란이 또한 탄소 사슬 시약으로서 사용된다는 것을 인지할 것이다. 통상 이미다졸리딘디온 1 몰 당 0.8 내지 2.5 당량, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량이 사용된다. 사용되는 용매는 DMF, DMAC, DMSO 및 NMP 이고, 바람직하게는 NMP 이다. 통상, 2 내지 20 부피, 바람직하게는 2.5 내지 5 부피의 NMP 가 사용된다.

바람직한 1-치환-4-옥소시클릭 요소는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(4 -메탄술폰아미도페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(4-플루오로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(4-니트로페닐)-2-옥사졸리디닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(4-메틸페닐) -2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온; 1-[[[5-(3,4-디메톡시페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온. 아지밀라이드의 제조에서, 사용되는 1-치환-4-옥소시클릭 요소는 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4 -이미다졸리딘디온이다.

제 2 알킬화는 50 내지 120℃, 바람직하게는 약 75 내지 95℃ 에서 일어난다. 상기 단계에 바람직한 아민은, 디메틸아민; 디에틸아민; N,N-비스-(2-히드록시에틸)아민; 이소프로필아민; N-벤질-N-메틸아민; N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 4-히드록시피페리딘; N-메틸-N-페닐아민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 아지밀라이드의 제조에 사용되는 아민은 N-메틸피페라진이다. 통상 이미다졸리딘디온 1 몰 당 0.8 내지 5 당량, 바람직하게는 1.2 내지 3 당량의 아민이 첨가된다.

제 2 알킬화 후, 반응 혼합물을 통상 -10 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 35℃ 로 냉각시킨다. 염을 침전시키는 데 사용되는 보조 용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 이의 혼합물이며, 바람직하게는 아세톤이다. 통상 0 내지 20 부피, 바람직하게는 6 내지 10 부피를 사용한다. 불용성 염을 여과로 수집하고 보조 용매로 세척한다.

물을 반응 혼합물에 첨가하여 염 형성을 준비한다. 통상 0 내지 5 부피, 바람직하게는 0.5 내지 2.8 부피의 물을 사용한다. 목적하는 염을 형성시키는 데 사용되는 산은 염산이다.

통상 pH 는 핵형성을 위해 pH 3 내지 7, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5 로 조절한 후, 추가로 산을 첨가하여 pH 0 - 3 으로 하여 상기 아지밀라이드를 침전시키며, 이는 80 내지 90 % 수율로 여과에 의해 수집한다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 아지밀라이드는 각종 의학적 질병의 치료에 유용하고; 상기 용도는 항세동성제 및 항부정맥제로서의 용도를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 공정의 최종 단계에서 각종 산을 첨가하여, 단리 및 취급을 용이하게 할 수 있는 각종 염 형태를 형성시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 기타 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 술페이트 및 히드로브로마이드가 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이의 범위에 포함된다.

상기 방법은, 하기 반응식으로 설명되며:

[식중,

R₁, R₂및 R₃은 독립적으로 H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH₃SO₂NH, SO₃H, OH, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 아실옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;

A 는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-7알킬 또는 알케닐 아미노기이거나; A 는 하나 이상의 질소를 함유하는 5, 6 또는 7원의 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 헤테로고리이고, R₄가 상기 질소에 결합되고;

X 및 Y 는 독립적으로 이탈기, 바람직하게는 상이한 이탈기이다],상기 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소는 중간체의 단리없이 제조되며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:

(Ib) 첨가 생성물을 아민과 축합시켜, 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소를 형성시키는 단계, 및

(II) 상기 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소를 회수하는 단계.

실시예

하기의 비제한적인 예는 본 발명의 방법을 설명한다:

실시예 1

아지밀라이드의 제조용 반응 용매로서 디메틸포름아미드(DMF)의 사용

온도계, 기계적 교반기, 히팅 맨틀, 환류 냉각기 및 부가 깔때기가 장착된 3구 12 L 플라스크에 DMF(4.77 L)를 채우고, 50℃ 로 가열한다. 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온(597 g)을 첨가하고, 가열을 계속한다. 완전히 용해시킨 후, 탄산칼륨(276 g)을 플라스크에 채우고 85℃로 가열을 계속한다. 10 분 후, 1-브로모-4-클로로부탄(370 g)을 첨가하고, 약 100℃로 가열을 계속한다. 35 분 후, N-메틸피페라진(465 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 100℃ 에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 약 10℃ 로 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. DMF 를 감압하에 65 - 68℃ 에서 제거하고, 무수 에탄올(3.6 L) 로 대체시킨다. 혼합물을 가열시켜 유리 염기를 용해시키고 여과시켜 불용성 물질을 제거한다. 418 g 의 진한 염산을 첨가하여, 생성물을 에탄올(총 6.0 L)로부터 침전시킨 후, 여과하여 680 g 의 화합물을 수득한다.

실시예 2

아지밀라이드 제조용 반응 용매로서 메틸 술폭시드(DMSO)의 사용

온도계, 기계적 교반기, 히팅 맨틀, 환류 냉각기 및 부가 깔때기가 장착된 3구 500 mL 플라스크에 DMSO(200 mL) 및 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온(20 g)을 채운다. 용해시, 탄산칼륨(15.5 g) 및 1-브로모-4-클로로부탄(13.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 로 30 분간 가열한다. N-메틸피페라진(19.8 g)을 혼합물에 15 분 동안 첨가하면서, 90℃ 로 가열한다. 총 2 시간 15 분 후, 반응 혼합물을 약 30℃ 로 냉각시키고, 메탄올 (200 mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여과액을 진한 염산으로 pH 1 - 2 로 산성화시킨다. 혼합물을 15℃ 로 냉각시키고 여과하여, 30.4 g 의 화합물을 수득한다.

실시예 3

아지밀라이드 제조용 반응 용매로서 N,N-디메틸아세트아미드(DMAC)의 사용

온도계, 기계적 교반기, 히팅 맨틀, 환류 냉각기 및 부가 깔때기가 장착된 3구 2 L 플라스크에 DMAC(200 mL), 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노] -2,4-이미다졸리딘디온(100 g), 1-브로모-4-클로로부탄(59 g) 및 탄산칼륨(73 g)을 채운다. 혼합물을 약 100 분간 교반시키면서, 70℃ 로 가열한다. N-메틸피페라진(59.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반시키면서, 86℃ 로 가열한다. 반응 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 아세톤(900 mL)을 첨가한다. 혼합물을 여과하여, 불용성 물질을 제거한다. 여과액을 진한 염산으로 pH 1 - 2 로 산성화시키고, 15℃ 로 냉각시키고 여과하여, 122.7 g 의 화합물을 수득한다.

실시예 4

아지밀라이드 제조용 반응 용매로서 N-메틸피롤리돈(NMP)의 사용

온도계, 기계적 교반기, 히팅 맨틀, 환류 냉각기 및 부가 깔때기가 장착된 3구 5 L 플라스크에 NMP(1.2 L), 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온(300 g), 1-브로모-4-클로로부탄(187 g) 및 탄산칼륨(219 g)을 채운다. 혼합물을 약 1 시간 동안 교반시키면서, 70℃ 로 가열한다. N-메틸피페라진(149 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 150 분 동안 교반시키면서, 90℃ 로 가열한다. 반응 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 아세톤(2.4 L)을 첨가한다. 혼합물을 여과하여, 불용성 물질을 제거한다. 물(0.42 L)을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 30 내지 35℃ 로 가열한다. 혼합물을 진한 염산으로 pH 4.5 내지 5 로 산성화시키고, 생성물로 결정 형성을 유도하고, 1 시간 동안 교반한 후, 추가로 진한 염산으로 pH 0 내지 3 으로 산성화시킨다. 혼합물을 10℃ 로 냉각시키고 여과하여, 382.8 g 의 화합물을 수득한다.

Claims

하기 화학식을 갖는 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온의 제조 방법으로서:

상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

a) 하기 화학식을 갖는 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온을, 약염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에서, 1- 및 4-위치에 두 개의 이탈기를 함유하는 탄소 사슬 시약과 반응시켜, 3-N-알킬화 2,4-이미다졸리딘디온을 형성시키는 단계; 및

b) 상기 미정제 3-N-알킬화 2,4-이미다졸리딘디온을 4-메틸피페리진과 반응시켜, 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-l-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온을 형성시키는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 탄소 사슬 시약은 1-브로모-4-클로로부탄, 1,4-디클로로부탄, 1,4-디브로모부탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노 피리딘, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 DMF, DMAC, DMSO, NMP 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 염기는 0.8 내지 4 당량의 탄산칼륨을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 염기는 1.2 내지 2 당량의 탄산칼륨을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (a)에서 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온 1 몰 당 0.8 내지 2.5 당량의 1-브로모-4-클로로부탄을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 단계 (a)에서 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온 1 몰 당 1 내지 1.2 당량의 1-브로모-4-클로로부탄을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 (a)는 40℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 단계 (a)는 60℃ 내지 75℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-l-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온을 히드로클로라이드 염으로서 단리하는 단계를 추가 포함하며,

상기 단계는 첫 번째로 pH가 4.5 내지 5가 되도록 염산을 첨가하고, 두 번째로 pH가 0 내지 3이 되도록 염산을 첨가하고, 형성된 고체 히드로클로라이드 염을 수집함을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 방법은 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-l-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온을 히드로클로라이드 염으로서 단리하는 단계를 추가 포함하며,

상기 단계는 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 공용매를 첨가하고, 형성된 고체를 수집함을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식을 갖는 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온의 제조 방법으로서:

상기 방법은 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

a) 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온을, 약염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하, 40℃ 내지 120℃의 온도 하에서, 1-브로모-4-클로로부탄, 1,4-디클로로부탄, 1,4-디브로모부탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 탄소 사슬 시약과 반응시켜, 3-N-알킬화 2,4-이미다졸리딘디온을 형성시키는 단계로서,

상기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 극성 비양성자성 용매는 DMF, DMAC, DMSO, NMP 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 단계; 및

b) 상기 미정제 3-N-알킬화 2,4-이미다졸리딘디온을 4-메틸피페리진과 반응시켜, 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온을 형성시키는 단계.
하기의 단계를 포함하는, 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-1-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온의 제조 방법:

a) 하기 화학식을 갖는 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-2,4-이미다졸리딘디온을:

탄산칼륨 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하, 40℃ 내지 120℃의 온도 하에서, 1-브로모-4-클로로부탄과 반응시켜, 하기 화학식을 갖는 3-N-알킬화 2,4-이미다졸리딘디온을 형성시키는 단계:

b) 상기 미정제 3-N-알킬화 2,4-이미다조릴딘디온을 4-메틸피페리진과 반응시켜, 하기 화학식을 갖는 2,4-이미다졸리딘디온을 형성시키는 단계:
제 15 항에 있어서, 상기 방법은 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-l-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온을 히드로클로라이드 염으로서 단리하는 단계를 추가 포함하며,

상기 단계는 첫 번째로 pH가 4.5 내지 5가 되도록 염산을 첨가하고, 두 번째로 pH가 0 내지 3이 되도록 염산을 첨가하고, 형성된 고체 히드로클로라이드 염을 수집함을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 방법은 1-[[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸렌]아미노]-3-[4-(4-메틸-l-피페리지닐)부틸]-2,4-이미다졸리딘디온을 히드로클로라이드 염으로서 단리하는 단계를 추가 포함하며,

상기 단계는 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 공용매를 첨가하고, 형성된 고체를 수집함을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.