CZ20003950A3 - Způsob přípravy í,3-disubstituovaných-4- oxocyklických močovin - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin obecného vzorce I, kde Rb R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy; Ráje vybrán ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl, a heteroalkyl; a Aje substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenylová amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík; kde 1,3- disubstituovaná-4-oxocyklická močovina se vyrábí bez izolace meziproduktů následujícím způsobem: l-substituovaná-4- oxocyklická močovina reaguje s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, který obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny, v přítomnosti slabí zásady a rozpouštědla za vzniku aduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu a následně adukt kondenzuje s aminem za tvorby 1,3- disubstituované-4-oxocyklické močoviny a izoluje se 1,3- disubstituovaná-4-oxocyklická močovina. Tato metoda je konkrétně výhodná pro přípravu l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká chemických procesů při přípravě sloučenin využitelných při léčbě různých zdravotních poruch; taková využití zahrnují např. protiarytmické a protifibrilační prostředky. Chemické procesy v tomto vynálezu jsou využitelné při přípravě

1.3- disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, konkrétně

-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)-3 - [4-(4-methylpiperazin-1 -yl)butyl]imidazolidin-2,4-dionu a jeho solí.

Dosavadní stav techniky

Předložený vynález se týká chemických procesů při přípravě

1.3- disubstituovaných-4-oxocyklickýchmočovin, konkrétně l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)-3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-dionu nebo jeho solí, kde konečný produkt se získává v čisté formě za vysokého výtěžku.

-( {[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)-3-[4-(4-methylpiperazin-1 -yljbutyljimidazolidin-2,4-dion dihydrochlorid (Azimilid) zveřejnila v americkém patentu číslo 5,462,940 (1995) společnost Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.; zmíněné zveřejnění je zde obsaženo jako literární odkaz. Dva obecné způsoby pro tento typ sloučeniny zveřejnil Yu a kolektiv 31. října 1995 v americkém patentu číslo 5,462,940. Každý z nich popisuje řady reakcí, které zahrnují izolaci třech až pěti meziproduktů. Nevýhodou obou způsobů je použití hydridu sodného, který je vysoce hořlavý a citlivý na vlhkost, potencionálně výbušných směsí DMF/hydrid sodný, nadměrných množství rozpouštědla, jodidu sodného a několika izolačních kroků. Dalšími nevýhodami jednoho způsobu jsou: použité aminové chránící skupiny a potřeba hydrogenační reakce k jejímu odstranění. Z techniky je zjevné, že bezpečnější, ekonomičtější způsob přípravy Azimilidu s vyšším výtěžkem je výhodný.

• · • » • » · · · • · · · * · • · · · • · · · · • · · · «··«··· ··

Konkrétní výhodou je redukce počtu syntetických kroků, zvýšení kapacity reakce (vyšší reakční koncentrace), odstranění hydrogenační reakce, eliminace aminových chránících skupin, vyšší celkové výtěžky, možnost výroby ve větším měřítku a lepší izolace koncového produktu. Překvapivě se zjistilo, že nevýhody syntéz lze překonat tak, že se reakce provádějí se slabou zásadou, jako je uhličitan draselný při alkylací, tím se odstraní použití jodidu sodného při alkylací aminové skupiny a použití rozpouštědel jako je methylsulfoxid (DMSO) aN-methyl pyrrolidon (NMP) umožňuje zřetelně vyšší reakční koncentrace, zvýšený výtěžek a čistotu produktu.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, vhodný pro syntézu l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin s vysokými výtěžky, bez izolace meziproduktů, nejprve alkylací odpovídajících 1-substituovaných-4-oxocyklických močovin s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje až dvě odstupující skupiny, za tvorby adduktu, který se použije, aniž by byl izolován, k alkylací aminu. Vzniká l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina, která na závěr reaguje s kyselinou a tvoří požadovanou sůl. Předložený způsob umožňuje připravit l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny v reakční ch podmínkách, které vylučují potřebu hydrogenačního kroku a použití aminové ochranné skupiny. Tento způsob umožňuje zvýšené výtěžky a čistotu produktu, vyšší kapacitu, a poskytuje další syntetická zjednodušení pro přípravu tohoto typu molekul.

Konkrétně poskytují výhodné způsoby přípravy v předloženém vynálezu novou metodologii, která je zvláště vhodná pro navýšení a výrobu Azimilidu.

·-»

Podstata vynálezu

Předložený vynález opatřuje způsob přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin obecného vzorce I:

kde

Ri, R₂, a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH3SO₂NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy;

R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl, a heteroalkyl; a A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenylová amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík; kde jmenovaná l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina se vyrábí bez izolace meziproduktů následujícím způsobem:

la l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny, v přítomnosti slabé zásady a rozpouštědla za vzniku adduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu a lb kondenzace adduktu s aminem za tvorby l,3-disubstituované-4-oxoeyklické močoviny

II izolace l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny

Tento způsob je především výhodný při přípravě Azimilidu. l-substituovaná-4-oxocyklická močovina, která se používá při přípravě Azimilidu je l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion.

Definice a použití výrazů “kyselina” znamená anorganickou nebo organickou kyselinu. Anorganická kyselina je minerální kyselina, jako kyselina sírová, dusičná, chlorovodíková a fosforečná. Organická kyselina je organická karboxylová kyselina jako kyselina mravenčí, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová a vinná.

“addukt” znamená meziprodukt chemické reakce nebo produkt, který obsahuje novou funkční skupinu.

“alkenyl” znamená uhlovodíkový substituent nejméně jednou dvojnou vazbou, s větveným nebo nevětveným řetězcem, substituovaný nebo nesubstituovaný.

“alkoxy” znamená substituent se strukturou Q-Ο-, kde Q je alkyl nebo alkenyl.

“alkyl” znamená substituent s větveným nebo nevětveným řetězcem, substituovaný nebo nesubstituovaný „zásada“ znamená základní činidlo, které se přidá do reakční směsi, aby usnadnilo alkylací dusíku alkylačním činidlem. Zásady zahrnují dusíkaté zásady a anorganické zásady, jakými je A-ethyldiisopropylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, pyridin, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný.

„halogen“ je radikál chloru, bromu, fluoru nebo jodu, výhodné halogeny jsou brom a chlor, „heterocyklický kruh“ je nasycený, nenasycený nebo aromatický radikál, složený z atomů uhlíku a nejméně jednoho heteroatomu v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované, můstkové nebo spiro polycyklické systémy. Monocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, výhodně 4 až 7 atomů a nejvýhodněji 5 až 6 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, výhodně 7 až 14 atomů a nejvýhodněji 9 až 10 atomů.

„odstupující skupina“ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo aryl sulfonát nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkylhalogenid. Výhodné substituenty jsou halogeny.

„methylen“ je -CH₂- uhlovodíkový zbytek „polární aprotické rozpouštědlo“ je vysoce polární rozpouštědlo, ale není schopno poskytnout proton. Výhodná polární aprotická rozpouštědla zahrnují V,V-dimethylformamid (DMF), V,V-dimethylacetamid (DMAC), V-methylpyrrolidon (NMP), a methylsufoxid (DMSO).

Podle výše uvedených definic mohou být substituentové skupiny substituovány jedním nebo více substituenty. Takové substituenty jsou zahrnuty v literárním odkazu „C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Výhodné substituenty zahrnují (například alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (například aminomethyl, atd.), kyano, halogen, alkoxy, alkoxyacyl (například karboethoxy, atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (například piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace. „Objemy“ jsou udány v litrech solventu na kilogram výchozího materiálu.

Podrobný popis vynálezu

Předložený vynález se týká způsobu přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, včetně, ale ne pouze Azimilidu a dalších jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mohou být získány ve vysokých výtěžcích, vysoké čistotě produktu, vysoké výrobní kapacitě a jednoduchou syntézou. Vynález zahrnuje souvislý postup reakce l-substituované-4-oxocyklické močoviny s činidlem,obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje dvě odstupující skupiny, v polárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti slabé báze, následně reagující s aminem, srážení soli druhým rozpouštědlem, filtrace, a na závěr přídavek kyseliny a izolace přípravy l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny nebo jejích dalších solí.

První alkylace probíhá při teplotách od 40 ° do 120 °C, výhodně od 60 ° do 75 °C. Použitelná zásada je vybrána taková, která tvoří snadno filtrovatelné nebo jinak odstranitelné soli. Typicky, výhodné zásady zahrnují V-ethyldiisopropylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, pyridin, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, • · uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Výhodnější zásady jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Nejvýhodnější zásada je uhličitan draselný, obecně 0,8 až 4,0 ekvivalentů, výhodně

1,2 až 2 ekvivalenty na mol imidazolidindionu. Výhodná činidla, obsahující uhlíkatý řetězec se vybírají ze skupiny, obsahující halogenové skupiny, zahrnující, ale ne omezeny na 1brom-4-chlorbutan, 1,4-dichlor nebo 1,4-dibrombutan, výhodnější je

-brom-4—chlor butan.

Osoby znalé v oboru rozpoznají, že butylalkoholy, butylsulfonyláty a tetrahydrofuran se také používají jako činidla obsahující uhlíkatý řetězec. Obecně se používá 0,8 až 2,5 ekvivalentů, výhodně 1 až 1,2 ekvivalentu na mol imidazolidindionu. Používají se rozpouštědla DMF, DMAC, DMSO a NMP, výhodně NMP. Obecně se používá 2 až 20 objemových jednotek, výhodně 2,5 až 5 objemových jednotek NMP.

Výhodně se l-substituované-4-oxocyklické močoviny vybírají ze skupiny 1 -({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion;

l-({[5-(4-methansulfonamidofenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion; l-({[5-(4-fluorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;

l-({[5-(4-nitrofenyl)oxazolidin-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;

-({[5-(4-methylfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion; l-({[5-(3,4-dimethoxyfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion.

Při přípravě Azimilidu se jako l-substituovaná-4-oxocyklická močovina používá 1 -({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion.

Druhá alkylace probíhá při teplotách 50 ° až 120 °C, výhodně 75 ° až 95 °C. Výhodné aminy v tomto kroku jsou vybrány ze skupiny: dimethylamin; diethylamin; V,V-bis-(2-hydroxyethyl)amin; isopropylamin; V-benzyl-V-methylamin; V-(2-hydroxyethyl)-V-methylamin; V-methylpiperazin; morfolin; 4-hydroxypiperidin; jV-methyl-jV-fenylamin. Amin, použitý pro přípravu Azimilidu je V-methylpiperazin. Obecně se přidává 0,8 až 5 ekvivalentů, výhodně 1,2 až 3 ekvivalenty aminu na mol imidazolidindionu.

Po druhé alkylaci je reakční směs ochlazena na obecně 10 ° až 50 °C, výhodně 5 ° až 35 °C. Ko-rozpouštědlo, použité pro vysrážení solí je aceton, methanol, ethanol nebo jejich • « · · ···· ·« • · · · · « • · · · · · · <

• · · · » « ········ ······· · · směs, výhodně aceton. Obecně se používá 0 až 20 objemových jednotek, výhodně 6 až 10 objemových jednotek. Nerozpustné soli se zfiltrují a promyjí ko-rozpouštědlem.

Jako příprava pro tvorbu soli se do reakční směsi přidává voda. Obecně se používá 0 až 5 objemových jednotek, výhodně 0,5 až 2,8 objemových jednotek vody. Kyselina chlorovodíková se používá pro tvorbu požadované soli.

Obecně se pH udržuje v rozmezí pH 3 až 7, výhodně pH 4,5 až 5 pro nukleaci, které následuje další přídavek kyseliny na pH 0 až 3 za srážení Azimilidu, který se filtruje s 80 až 90% výtěžkem.

Azimilid, vyrobený v souladu se způsobem v předloženém vynálezu je vhodný pro léčbu různých zdravotních poruch; takové použití zahrnuje, ale není omezeno na protifibrilační a protiarytmická činidla. Osoby znalé v oboru také rozpoznají, že v závěrečných fázích mohou být přidány různé kyseliny, které tvoří různé soli, které mohou umožnit izolaci a manipulaci. Další farmaceuticky akceptovatelné soli jako např. síran a hydrobromid mohou být připraveny podle způsobu v předloženém vynálezu a jsou zahrnuty v jeho rámci.

o

Tento způsob je zobrazen v obecné rovnici:

kde

Ri, R₂, a R₃ jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl, F, Br, NH₂, N0₂, COOH, CH₃SO₂NH, S0₃H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy;

R4 je vybrán ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl, a heteroalkyl;

A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenylová amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík; X a Y jsou nezávisle odstupující skupiny, výhodně odlišné odstupující skupiny; kde jmenovaná l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina se vyrábí bez izolace meziproduktů následujícím způsobem:

Ia l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny, v přítomnosti slabé zásady a rozpouštědla za vzniku adduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu a

Ib kondenzace adduktu s aminem za tvorby l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny a

II izolace l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny

Příklady provedení vynálezu

Následují neomezující příklady způsobu přípravy v předloženém vynálezu

Příklad 1

Použití dimethylformamidu (DMF) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu

Baňka objemu 12 1 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMF (4,77 1) a zahřáta na 50 °C. Přidá se l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (597 g) a zahřívání pokračuje. Po úplném rozpuštění se do baňky přidá uhličitan draselný (276 g) a zahřívání • · • * • · · · · » · · • ·· · ······ • · · · ···· ···· ···· ··· ···· ·· ·· pokračuje na 100 °C. Po 35 minutách se přidá N-methylpiperazin (465 g) a směs je míchána 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs je chlazena na 10 °C, nerozpustné fáze jsou odstraněny filtrací. DMF se odstraní za sníženého tlaku při 65 až 68 °C a nahradí se absolutním ethanolem (3,6 1). Směs se zahřívá, aby se rozpustila volná zásada, nerozpustné fáze se filtrují. Produkt se sráží z ethanolu (celkem 6,01) za přídavku 418 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a po filtraci se získá 680 g sloučeniny.

Příklad 2

Použití methylsulfoxidu (DMSO) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu.

Baňka objemu 500 ml se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMSO (200 ml) a l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (20 g). Po rozpuštění se přidá uhličitan draselný (15,5 g) a l-brom-4-chlorbutan (13,6 g) a směs se zahřívá po dobu 30 minut při 70 °C. Po 15 minutách zahřívání na 90 °C se do směsi přidá vV-methyl piperazin (19,8 g). Po celkových 2 hodinách a 15 minutách se reakční směs ochladí na 30 °C a přidá se methanol (200 ml). Směs se ochladí na teplotu místnosti, nerozpustné fáze jsou odstraněny filtrací. Filtrát se okyselí na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se ochladí na 15 °C a filtrací se získá 30,4 g sloučeniny.

Příklad 3

Použití Λζ/V-dimethylacetamidu (DMAC) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu.

Baňka objemu 21 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMAC (200 ml) a 1 -({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion (100 g), l-brom-4-chlorbutanem (59 g) a uhličitanem draselným (73 g). Směs se zahřívá a míchá po dobu 100 minut při 70 °C. Přidá se N-methyl piperazin (59,5 g) a směs se míchá a zahřívá po další 3 hodiny při 86 °C. Reakční směs se ochladí na 20 °C a přidá se aceton (900 ml). Nerozpustné fáze jsou ze směsi odstraněny filtrací. Filtrát se okyselí na pH 1 až 2 • · · · * · · • · ·»···· • · · · · · • ······· · · · · koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, ochladí na 15 °C a filtrací se získá 122,7 g sloučeniny.

Příklad 4

Použití TV-methylpyrrolidonu (NMP) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu.

Baňka objemu 2 1 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna NMP (1,2 1) a 1 -({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (300 g), l-brom-4-chlorbutanem (187 g) a uhličitanem draselným (219 g). Směs se zahřívá a míchá 1 hodinu při 70 °C. Přidá se jV-methylpiperazin (149 g) a směs se míchá a zahřívá 150 minut při 90 °C. Reakční směs se ochladí na 20 °C a přidá se aceton (2,4 1). Nerozpustné fáze jsou ze směsi odstraněny filtrací.

Do filtrátu se přidá voda (0,42 1) a směs se zahřívá na 30 ° až 35 °C. Směs se okyselí na pH

4,5 až 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, naočkuje produktem, míchá 1 hodinu a poté dále okyselí na pH 0 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se ochladí na 10 °C a filtrací se získá 382,8 g sloučeniny.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy sloučenin je použitelný ve farmaceutickém průmyslu.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin obecného vzorce I, o

   Rj kde

   Ri, R₂, a R₃ jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl, F, Br, NH₂, NO₂, COOH, CH₃SO₂NH, S0₃H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy,

   R4 je vybrán ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl, a

   A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenylová amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, nebo A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík, dále vyznačující se t í m, že l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina se vyrábí bez izolace meziproduktů následujícím způsobem:

   Ia 1 -substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny, v přítomnosti slabé zásady a rozpouštědla za vzniku adduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu a

   Ib addukt kondenzuje s aminem za tvorby l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny a

   II izoluje se l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina.

   • ·
2. 2. Způsob podle nároku lvyznačující se t í m, že alkylace v kroku Ia se provádí při teplotě 40 ° až 120 °C, výhodně 60 ° až 75 °C.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2vyznačující se tím, že jako zásada v kroku Ia se použije zásada vybraná ze skupiny skládající se z V-ethyldiisopropylamin, triethylamin, trimethylamin, 4 -(dimethylamino)pyridin, pyridin, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, výhodná zásada je hydrogenuhličitan draselný.
4. 4. Způsob v kterémkoli nároku laž3vyznačující se tím, že jako odstupující skupiny v činidle, obsahujícím uhlíkatý řetězec, se použijí skupiny vybrané ze skupiny skládající se z halogenových skupin, sulfonylátů, alkoholových skupin a etherových skupin.
5. 5. Způsob přípravy v kterémkoli nároku laž4 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se v kroku Ia a Ib použije JV/V-dimethylformamid, JV/V-dimethylacetamid, methylsulfoxid a jV-methylpyrrolidin.
6. 6. Způsob v kterémkoli nároku laž5vyznačující se tím, že alkylace v kroku Ib se provádí při teplotě 50 ° až 120 °C, výhodně 75 ° až 95 °C.
7. 7. Způsob v kterémkoli nároku lažóvyznačující se tím, že jako amin se použije jV-methylpiperazin.

   • ·
8. 8. Způsob v kterémkoli nároku laž7vyznačující se tím, že jako zásada v kroku la se použije zásada vybraná ze skupiny skládající se z uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného a hydrogenuhličitanu sodného.
9. 9. Způsob v kterémkoli nároku laž8vyznačující se tím, že jako činidlo, obsahující uhlíkatý řetězec, se použije činidlo vybrané ze skupiny skládající se z l-brom-4-chlorbutanu,

   1,4-dichlor nebo 1,4-dibrombutanu; výhodně 1 -brom-4-chlorbutanu.
10. 10. Způsob v kterémkoli nároku 1 až 9 vy z n a č uj í c í se tím, že jako l-substituovaná-4-oxocyklická močovina se použije 1 -({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion.
11. 11. Způsob v kterémkoli nároku laž2vyznačující se tím, že v kroku II

    Ha se přidá druhé rozpouštědlo jakým je methanol, ethanol, aceton nebo jejich směs, lib filtrují se vysrážené soli, přidává se voda, líc nastaví se pH kyselinou chlorovodíkovou a lid filtruje se produkt.
12. 12. Způsob v kterémkoli nároku lažllvyznačující se tím, že jako ko-rozpouštědlo v kroku II se použije aceton.