CZ20003951A3 - Způsob přípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin - Google Patents
Způsob přípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003951A3 CZ20003951A3 CZ20003951A CZ20003951A CZ20003951A3 CZ 20003951 A3 CZ20003951 A3 CZ 20003951A3 CZ 20003951 A CZ20003951 A CZ 20003951A CZ 20003951 A CZ20003951 A CZ 20003951A CZ 20003951 A3 CZ20003951 A3 CZ 20003951A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- disubstituted
- substituted
- oxocyclic
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Způsob přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin
Oblast techniky
Předložený vynález se týká chemických procesů při přípravě sloučenin využitelných při léčbě různých zdravotních poruch; taková využití zahrnují např. protiarytmické a protifíbrilační prostředky. Chemické procesy v tomto vynálezu jsou využitelné při přípravě l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, konkrétně l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)-3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-dionu a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
Předložený vynález se týká chemických procesů při přípravě l,3-disubstituovaných-4-oxocyklickýchmočovin, konkrétně l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)-3-[4-(4-methylpiperazin-l -yl)butyl]imidazolidin-2,4-dionu nebo jeho solí, kde konečný produkt se získává v čisté formě za vysokého výtěžku.
-({[5 -(4-chlorfenyl)íur-2-y ljmethyl} amino)-3 - [4-(4-methylpiperazin-1 -yl)butyl] imidazolidin-2,4-dion dihydrochlorid (Azimilid) zveřejnila v americkém patentu číslo 5,462,940 (1995) společnost Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.; zmíněné zveřejnění je zde obsaženo jako literární odkaz. Dva obecné způsoby pro tento typ sloučeniny zveřejnil Yu a kolektiv 31. října 1995 v americkém patentu číslo 5,462,940. Každý z nich popisuje řady reakcí, které zahrnují izolaci třech až pěti meziproduktů. Nevýhodou obou způsobů je použití hydridu sodného, který je vysoce hořlavý a citlivý na vlhkost, potencionálně výbušných směsí DMF/hydrid sodný, nadměrných množství rozpouštědla, jodidu sodného a několika izolačních kroků. Dalšími nevýhodami jednoho způsobu jsou: použité aminové chránící skupiny a potřeba hydrogenační reakce k jejímu odstranění. Z techniky je zjevné, že bezpečnější, ekonomičtější způsob přípravy Azimilidu s vyšším výtěžkem je výhodný.
• · · · ♦ · · · * ·· ··· ·· ··· ·· ··«
Konkrétní výhodou je redukce počtu syntetických kroků, zvýšení kapacity reakce (vyšší reakční koncentrace), odstranění hydrogenační reakce, eliminace aminových chránících skupin, vyšší celkové výtěžky, možnost výroby ve větším měřítku a lepší izolace koncového produktu. Překvapivě se zjistilo, že nevýhody syntéz lze překonat tak, že se reakce provádějí se slabou zásadou, jako je uhličitan draselný při alky láci, tím se odstraní použití jodidu sodného při alkylaci aminové skupiny a použití rozpouštědel jako je methylsulfoxid (DMSO) a N-methyl pyrrolidon (NMP) umožňuje zřetelně vyšší reakční koncentrace, zvýšený výtěžek a čistotu produktu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, vhodný pro syntézu l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin s vysokými výtěžky, bez izolace meziproduktů, nejprve alkylací odpovídajících 1-substituovaných-4-oxocyklických močovin s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje až dvě odstupující skupiny, za tvorby adduktu, který se použije, aniž by byl izolován, k alkylaci aminu. Vzniká l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina, která na závěr reaguje s kyselinou a tvoří požadovanou sůl. Předložený způsob umožňuje připravit l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny v reakčních podmínkách, které vylučují potřebu hydrogenační ho kroku a použití aminové ochranné skupiny. Tento způsob umožňuje zvýšené výtěžky a čistotu produktu, vyšší kapacitu, a poskytuje další syntetická zjednodušení pro přípravu tohoto typu molekul.
Konkrétně poskytují výhodné způsoby přípravy v předloženém vynálezu novou metodologii, která je zvláště vhodná pro navýšení a výrobu Azimilidu.
····
Podstata vynálezu
Předložený vynález opatřuje způsob přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin obecného vzorce I:
kde
Ri, R2, a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl, F, Br, NH2, NO2, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy;
R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl, a heteroalkyl; a A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenylová amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík; kde jmenovaná l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina se vyrábí bez izolace meziproduktů následujícím způsobem:
Ia l-substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny, v přítomnosti slabé zásady a rozpouštědla za vzniku adduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu a
Ib kondenzace adduktu s aminem za tvorby l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny
II izolace l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny
Tento způsob je především výhodný při přípravě Azimilidu. l-substituovaná-4-oxocyklická močovina, která se používá při přípravě Azimilidu je l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion.
Definice a použití výrazů “kyselina” znamená anorganickou nebo organickou kyselinu. Anorganická kyselina je minerální kyselina, jako kyselina sírová, dusičná, chlorovodíková a fosforečná. Organická kyselina je organická karboxylová kyselina jako kyselina mravenčí, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová a vinná.
“addukt” znamená meziprodukt chemické reakce nebo produkt, který obsahuje novou funkční skupinu.
“alkenyl” znamená uhlovodíkový substituent nejméně jednou dvojnou vazbou, s větveným nebo nevětveným řetězcem, substituovaný nebo nesubstituovaný.
“alkoxy” znamená substituent se strukturou Q-Ο-, kde Q je alkyl nebo alkenyl.
“alkyl” znamená substituent s větveným nebo nevětveným řetězcem, substituovaný nebo nesubstituovaný „zásada“ znamená základní činidlo, které se přidá do reakční směsi, aby usnadnilo alkylací dusíku alkylačním činidlem. Zásady zahrnují dusíkaté zásady a anorganické zásady, jakými je JV-ethyldiisopropylamin, triethylamin, trimethylamin, 4-(dimethylamino)pyridin, pyridin, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný.
„halogen“ je radikál chloru, bromu, fluoru nebo jodu, výhodné halogeny jsou brom a chlor, „heterocyklický kruh“ je nasycený, nenasycený nebo aromatický radikál, složený z atomů uhlíku a nejméně jednoho heteroatomu v kruhu. Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo kondenzované, můstkové nebo spiro polycyklické systémy. Monocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, výhodně 4 až 7 atomů a nej výhodněj i 5 až 6 atomů. Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, výhodně 7 až 14 atomů a nejvýhodněji 9 až 10 atomů.
9999 • 9 999 ·« « · · · • · ·«·· 9 9 9 9 · • * ···· ··*
999 99 999 ·· ··· „odstupující skupina“ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo aryl sulfonát nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkylhalogenid. Výhodné substituenty jsou halogeny.
„methylen“ je -CH2- uhlovodíkový zbytek „polární aprotické rozpouštědlo“ je vysoce polární rozpouštědlo, ale není schopno poskytnout proton. Výhodná polární aprotická rozpouštědla zahrnují V,V-dimethylforrnamid (DMF), V,V-dimethylacetamid (DMAC), V-methylpyrrolidon (NMP), a methylsufoxid (DMSO).
Podle výše uvedených definic mohou být substituentové skupiny substituovány jedním nebo více substituenty. Takové substituenty jsou zahrnuty v literárním odkazu „C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Výhodné substituenty zahrnují (například alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (například aminomethyl, atd.), kyano, halogen, alkoxy, alkoxyacyl (například karboethoxy, atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (například piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace. „Objemy“ jsou udány v litrech solventu na kilogram výchozího materiálu.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu přípravy l,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin, včetně, ale ne pouze Azimilidu a dalších jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mohou být získány ve vysokých výtěžcích, vysoké čistotě produktu, vysoké výrobní kapacitě a jednoduchou syntézou. Vynález zahrnuje souvislý postup reakce l-substituované-4-oxocyklické močoviny s činidlem,obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje dvě odstupující skupiny, v polárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti slabé báze, následně reagující s aminem, srážení soli druhým rozpouštědlem, filtrace, a na závěr přídavek kyseliny a izolace přípravy l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny nebo jejích dalších solí.
První alkylace probíhá při teplotách od 40 0 do 120 °C, výhodně od 60 0 do 75 °C. Použitelná zásada je vybrána taková, která tvoří snadno filtrovatelné nebo jinak odstranitelné soli. Typicky, výhodné zásady zahrnují V-ethyldiisopropylamin, triethylamin, trimethylamin,
4-(dimethylamino)pyridin, pyridin, hydrid sodný, hydrid draselný, uhličitan draselný, ······ ·· · 9 9 · • · · · · ·· 9 9·· • · ··· · · · · · · • · 9 9·· ···· « • · ···« ··· ·· ··· ·· ··· ·· ··« uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Výhodnější zásady jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Nej výhodnější zásada je uhličitan draselný, obecně 0,8 až 4,0 ekvivalentů, výhodně 1,2 až 2 ekvivalenty na mol imidazolidindionu. Výhodná činidla, obsahující uhlíkatý řetězec se vybírají ze skupiny, obsahující halogenové skupiny, zahrnující, ale ne omezeny na 1brom-4-ehlorbutan, 1,4-dichlor nebo 1,4-dibrombutan, výhodnější je
-brom-4-chlorbutan.
Osoby znalé v oboru rozpoznají, že butylalkoholy, butylsulfonyláty a tetrahydrofuran se také používají jako činidla obsahující uhlíkatý řetězec. Obecně se používá 0,8 až 2,5 ekvivalentů, výhodně 1 až 1,2 ekvivalentu na mol imidazolidindionu. Používají se rozpouštědla DMF, DMAC, DMSO a NMP, výhodně NMP. Obecně se používá 2 až 20 objemových jednotek, výhodně 2,5 až 5 objemových jednotek NMP.
Výhodně se l-substituované-4-oxocyklické močoviny vybírají ze skupiny 1 -({[5 -(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion;
l-({[5-(4-methansulfonamidofenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;
-({[5-(4-fluorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion;
-({[5-(4-nitrofenyl)oxazolidin-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion;
-({[5-(4-methylfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion;
-({[5-(3,4-dimethoxyfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion.
Při přípravě Azimilidu se jako l-substituovaná-4-oxocyklická močovina používá 1 -({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl} amino)imidazolidin-2,4-dion.
Druhá alkylace probíhá při teplotách 50 ° až 120 °C, výhodně 75 0 až 95 °C. Výhodné aminy v tomto kroku jsou vybrány ze skupiny; dimethylamin; diethylamin; V,V-bis-(2-hydroxyethyl)amin; isopropylamin; V-benzyl-V-methylamin; V-(2-hydroxyethyl)-V-methylamin; V-methylpiperazin; morfolin; 4-hydroxypiperidin; V-methyl-V-fenylamin. Amin, použitý pro přípravu Azimilidu je V-methylpiperazin. Obecně se přidává 0,8 až 5 ekvivalentů, výhodně 1,2 až 3 ekvivalenty aminu na mol imidazolidindionu.
Po druhé alkylaci je reakční směs ochlazena na obecně 10 ° až 50 °C, výhodně 5 ° až 35 °C. Ko-rozpouštědlo, použité pro vysrážení solí je aceton, methanol, ethanol nebo jejich
0000 0 0 0 000
směs, výhodně aceton. Obecně se používá 0 až 20 objemových jednotek, výhodně 6 až 10 objemových jednotek. Nerozpustné soli se zfiltrují a promyjí ko-rozpouštědlem.
Jako příprava pro tvorbu soli se do reakční směsi přidává voda. Obecně se používá 0 až 5 objemových jednotek, výhodně 0,5 až 2,8 objemových jednotek vody. Kyselina chlorovodíková se používá pro tvorbu požadované soli.
Obecně se pH udržuje v rozmezí pH 3 až 7, výhodně pH 4,5 až 5 pro nukleaci, které následuje další přídavek kyseliny na pH 0 až 3 za srážení Azimilidu, který se filtruje s 80 až 90% výtěžkem.
Azimilid, vyrobený v souladu se způsobem v předloženém vynálezu je vhodný pro léčbu různých zdravotních poruch; takové použití zahrnuje, ale není omezeno na protifibrilační a protiarytmická činidla. Osoby znalé v oboru také rozpoznají, že v závěrečných fázích mohou být přidány různé kyseliny, které tvoří různé soli, které mohou umožnit izolaci a manipulaci. Další farmaceuticky akceptovatelné soli jako např. síran a hydrobromid mohou být připraveny podle způsobu v předloženém vynálezu a jsou zahrnuty v jeho rámci.
kde o
--NR,V
Tento způsob je zobrazen v obecné rovnici:
···« • · · · 9 9 · ··· · « • 9 9 9 9 9 •9 9 9 9
Ri, R2, a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny H, Cl, F, Br, NH2, N02, COOH, CH3SO2NH, SO3H, OH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, a acyloxy;
R4 je vybrán ze skupiny obsahující substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl, a heteroalkyl;
A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, větvený nebo nevětvený alkyl nebo alkenylová amino skupina, obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů; nebo A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující nejméně jeden atom dusíku a R4 se váže na tento dusík; X a Y jsou nezávisle odstupující skupiny, výhodně odlišné odstupující skupiny; kde jmenovaná l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina se vyrábí bez izolace meziproduktů následujícím způsobem:
Ia 1 -substituovaná-4-oxocyklická močovina reaguje s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje nejméně dvě odstupující skupiny, v přítomnosti slabé zásady a rozpouštědla za vzniku adduktu, který obsahuje nejméně jednu odstupující skupinu a lb kondenzace adduktu s aminem za tvorby l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny a
II izolace l,3-disubstituované-4-oxocyklické močoviny
Příklady provedení vynálezu
Následují neomezující příklady způsobu přípravy v předloženém vynálezu
Příklad 1
Použití dimethylformamidu (DMF) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu
Baňka objemu 12 1 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMF (4,77 1) a zahřáta na 50 °C. Přidá se l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (597 g) a zahřívání pokračuje. Po úplném rozpuštění se do baňky přidá uhličitan draselný (276 g) a zahřívání ·· ···· . ·· >>
• · · · · ·« » .
• · ··· · · · · · « • ♦ ···« ···· · ·· ··»» ··· ·· ··· ♦· ·»· »· ··· pokračuje na 100 °C. Po 35 minutách se přidá A-methylpiperazin (465 g) a směs je míchána 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs je chlazena na 10 °C, nerozpustné fáze jsou odstraněny filtrací. DMF se odstraní za sníženého tlaku při 65 až 68 °C a nahradí se absolutním ethanolem (3,61). Směs se zahřívá, aby se rozpustila volná zásada, nerozpustné fáze se filtrují. Produkt se sráží z ethanolu (celkem 6,01) za přídavku 418 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové a po filtraci se získá 680 g sloučeniny.
Příklad 2
Použití methylsulfoxidu (DMSO) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu.
Baňka objemu 500 ml se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMSO (200 ml) a l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (20 g). Po rozpuštění se přidá uhličitan draselný (15,5 g) a l-brom-4-chlorbutan (13,6 g) a směs se zahřívá po dobu 30 minut při 70 °C. Po 15 minutách zahřívání na 90 °C se do směsi přidá A-methyl piperazin (19,8 g). Po celkových 2 hodinách a 15 minutách se reakční směs ochladí na 30 °C a přidá se methanol (200 ml). Směs se ochladí na teplotu místnosti, nerozpustné fáze jsou odstraněny filtrací. Filtrát se okyselí na pH 1 až 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se ochladí na 15 °C a filtrací se získá 30,4 g sloučeniny.
Příklad 3
Použití Α,Α-dimethylacetamidu (DMAC) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu.
Baňka objemu 21 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna DMAC (200 ml) a 1 -({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (100 g), l-brom-4-chlorbutanem (59 g) a uhličitanem draselným (73 g). Směs se zahřívá a míchá po dobu 100 minut při 70 °C. Přidá se N-methyl piperazin (59,5 g) a směs se míchá a zahřívá po další 3 hodiny při 86 °C. Reakční směs se ochladí na 20 °C a přidá se aceton (900 ml). Nerozpustné fáze jsou ze směsi odstraněny filtrací. Filtrát se okyselí na pH 1 až 2 • · • ··· koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, ochladí na 15 °C a filtrací se získá 122,7 g sloučeniny.
Příklad 4
Použití A-methylpyrrolidonu (NMP) jako reakčního rozpouštědla při přípravě Azimilidu.
Baňka objemu 2 1 se třemi hrdly sestavená s teploměrem, mechanickým míchadlem, topným pláštěm, refluxem a přídavnou nálevkou je naplněna NMP (1,2 1) a 1 -({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)imidazolidin-2,4-dion (300 g), l-brom-4-chlorbutanem (187 g) a uhličitanem draselným (219 g). Směs se zahřívá a míchá 1 hodinu při 70 °C. Přidá se A-methylpiperazin (149 g) a směs se míchá a zahřívá 150 minut při 90 °C. Reakční směs se ochladí na 20 °C a přidá se aceton (2,4 1). Nerozpustné fáze jsou ze směsi odstraněny filtrací.
Do filtrátu se přidá voda (0,42 1) a směs se zahřívá na 30 ° až 35 °C. Směs se okyselí na pH 4,5 až 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, naočkuje produktem, míchá 1 hodinu a poté dále okyselí na pH 0 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se ochladí na 10 °C a filtrací se získá 382,8 g sloučeniny.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy sloučenin je použitelný ve farmaceutickém průmyslu.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy l-({[5-(4-chlorfenyl)fiir-2-yl]methyf}amino)-3-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)butyl]imidazolidin-2,4-dionudihydrochloriduvyznačující se t í m, že:la nechá se reagovat l-({[5-(4-chlorfenyl)fur-2-yl]methyl}amino)-3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butyl]imidazolidin-2,4-dion s činidlem, obsahujícím uhlíkatý řetězec, které obsahuje dvě odstupující skupiny, v přítomnosti slabé zásady a V-methylpyrrolidonu, vytváří se addukt obsahující jednu odstupující skupinu, aIb addukt kondenzuje s V-methylpiperazinem, vytváří se l,3-disubstituovaná-4-oxocyklickámočovina, aII izoluje se l,3-disubstituovaná-4-oxocyklická močovina:Ila přidá se druhé rozpouštědlo jakým je methanol, ethanol, aceton, nebo jejich směsi, lib filtrují se vysrážené soli, přidává se voda, líc nastaví se pH kyselinou chlorovodíkovou nejprve na pH 4,5 až 5, následovně pH 0 až 3, a lid produkt se filtruje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8349398P | 1998-04-29 | 1998-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003951A3 true CZ20003951A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ299163B6 CZ299163B6 (cs) | 2008-05-07 |
Family
ID=22178700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003951A CZ299163B6 (cs) | 1998-04-29 | 1999-04-27 | Zpusob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických mocovin |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6414151B1 (cs) |
| EP (1) | EP1075473B1 (cs) |
| JP (1) | JP4549531B2 (cs) |
| KR (1) | KR100400050B1 (cs) |
| CN (1) | CN1298403A (cs) |
| AR (1) | AR015044A1 (cs) |
| AT (1) | ATE366251T1 (cs) |
| AU (1) | AU751681B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910074A (cs) |
| CA (1) | CA2330686C (cs) |
| CO (1) | CO5070625A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299163B6 (cs) |
| DE (1) | DE69936449T2 (cs) |
| DK (1) | DK1075473T3 (cs) |
| ES (1) | ES2288020T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0102666A3 (cs) |
| ID (1) | ID27452A (cs) |
| IL (1) | IL138404A (cs) |
| MY (1) | MY133753A (cs) |
| NO (1) | NO20005424L (cs) |
| PE (1) | PE20000925A1 (cs) |
| PL (1) | PL197776B1 (cs) |
| RU (1) | RU2194706C2 (cs) |
| SG (1) | SG120901A1 (cs) |
| SK (1) | SK15842000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003137T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999055700A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200004712B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0101356A3 (en) * | 1998-04-29 | 2003-08-28 | Procter & Gamble | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
| CN100443473C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-12-17 | 中国药科大学 | 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法 |
| TW200840578A (en) * | 2006-12-15 | 2008-10-16 | Procter & Gamble | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| US20120178762A1 (en) | 2006-12-15 | 2012-07-12 | Warner Chilcott Company, Llc | Compositions of azimilide dihydrochloride |
| CN101735202B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-30 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
| CN101735205B (zh) * | 2009-12-17 | 2013-05-15 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅴ及其制备方法和用途 |
| CN101735203B (zh) * | 2009-12-17 | 2012-05-23 | 天津药物研究院 | 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
| US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919231A (en) | 1974-06-17 | 1975-11-11 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3906010A (en) | 1974-06-17 | 1975-09-16 | Morton Norwich Products Inc | Series of 5-aryl-2-furamidines |
| US3946049A (en) | 1975-04-03 | 1976-03-23 | Morton-Norwich Products, Inc. | 5-phenyl-2-furamidoximes |
| US4001222A (en) | 1975-10-14 | 1977-01-04 | Morton-Norwich Products, Inc. | 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof |
| JPS5726653A (en) | 1980-05-09 | 1982-02-12 | Ciba Geigy Ag | Substituted phenyl ether |
| IL82856A0 (en) | 1986-06-26 | 1987-12-20 | Norwich Eaton Pharma | Pharmaceutical compositions containing 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles and certain such novel compounds |
| US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| JP3031973B2 (ja) * | 1990-08-16 | 2000-04-10 | 富士レビオ株式会社 | フェニトイン誘導体 |
| CZ282368B6 (cs) * | 1991-08-14 | 1997-07-16 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | 4-Oxocyklické močoviny a faramceutický prostředek je obsahující |
| CA2115029C (en) | 1991-08-14 | 2002-03-26 | Stanford Salvatore Pelosi, Jr. | Cyclic urethanes useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
| HUP0101356A3 (en) * | 1998-04-29 | 2003-08-28 | Procter & Gamble | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
-
1999
- 1999-04-27 RU RU2000129803/04A patent/RU2194706C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 KR KR10-2000-7011921A patent/KR100400050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 DE DE69936449T patent/DE69936449T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 US US09/674,231 patent/US6414151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 ID IDW20002481A patent/ID27452A/id unknown
- 1999-04-27 AT AT99917668T patent/ATE366251T1/de active
- 1999-04-27 WO PCT/US1999/009092 patent/WO1999055700A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-27 TR TR2000/03137T patent/TR200003137T2/xx unknown
- 1999-04-27 SK SK1584-2000A patent/SK15842000A3/sk unknown
- 1999-04-27 HU HU0102666A patent/HUP0102666A3/hu unknown
- 1999-04-27 PL PL343734A patent/PL197776B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 BR BR9910074-6A patent/BR9910074A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 IL IL13840499A patent/IL138404A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 ES ES99917668T patent/ES2288020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 JP JP2000545860A patent/JP4549531B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 CZ CZ20003951A patent/CZ299163B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-27 AU AU35735/99A patent/AU751681B2/en not_active Ceased
- 1999-04-27 EP EP99917668A patent/EP1075473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-27 DK DK99917668T patent/DK1075473T3/da active
- 1999-04-27 CN CN99805366A patent/CN1298403A/zh active Pending
- 1999-04-27 CA CA002330686A patent/CA2330686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 SG SG200207219A patent/SG120901A1/en unknown
- 1999-04-29 MY MYPI99001687A patent/MY133753A/en unknown
- 1999-04-29 CO CO99025954A patent/CO5070625A1/es unknown
- 1999-04-29 PE PE1999000353A patent/PE20000925A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 AR ARP990101996A patent/AR015044A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-07 ZA ZA200004712A patent/ZA200004712B/en unknown
- 2000-10-27 NO NO20005424A patent/NO20005424L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2010036831A1 (en) | Preparation of a quinolinyloxydiphenylcyclopropanedicarboxamide | |
| SK285215B6 (sk) | Spôsob prípravy sildenafilu a jeho medziprodukty | |
| CZ20003951A3 (cs) | Způsob přípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovin | |
| EP1075474B1 (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| CZ20003950A3 (cs) | Způsob přípravy í,3-disubstituovaných-4- oxocyklických močovin | |
| DK146625B (da) | 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin | |
| WO2009071638A2 (en) | Process for the preparation of 2-(primary/secondary amino)hydrocarbyl)- carbamoyl-7-oxo-2,6-diaza-bicyclo[3.2.0.]heptane-6-sulfonic acid derivatives | |
| MXPA00010534A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| MXPA00010539A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| JPWO2002076958A1 (ja) | ５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物の製造方法 | |
| KR100566319B1 (ko) | 카바졸온 유도체의 제조방법 | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| SI9700167A (sl) | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata in novi intermediati, uporabni v tem postopku | |
| JPS60228467A (ja) | ２−ベンゾチアゾリノン誘導体の製造法 | |
| JPH0331287A (ja) | セファロスポリン化合物の合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120427 |