CZ283323B6

CZ283323B6 - Cyklické urethany použitelné jako antiarytmická a antifibrilační činidla a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ283323B6
Application number: CZ94278A
Authority: CZ
Inventors: Stanford Salvatore Pelosi Jr.; Chia-Nien Yu
Original assignee: Procter And Gamble Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 1998-02-18
Also published as: CZ27894A3; GR3032432T3; IL102791A0; FI940658A0; RU2125568C1; DK0599968T3; CA2115029C; ATE188696T1; EP0957103A1; MX9204736A; CA2115029A1; IL102791A; NZ243936A; HU9400403D0; EP0599968B1; SK16994A3; WO1993004064A1; FI940658A7; HUT70144A; ES2141725T3

Abstract

Cyklické urethany a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, jsou použitelné jako antiarytmické a antifibrilační činidla a mají obecný vzorec I, kde a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus nebo karbocyklus, b) R je vybrán ze skupiny, zahrnující kovalentní vazbu, nulu, heteroatom, karbonyl, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino, c) Y je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický nebo karbocyklický kruh, nebo je nula a je-li R nula, jsou X a Y fuzované kruhové systémy a je-li R kovalentní vazby, jsou X a Y kruhové systémy spojené přes kovalentní vazbu a je-li Y nula, je R kovalentní vazba a X je karbocyklus navázaný k L přes R, d) R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující nulu, Cl, F, Br, NH.sub.2.n., CF.sub.3.n., OH, SO.sub.3.n.H, CH.sub.3.n.SO.sub.2.n.NH, COOH, alkoxy, alkylŕ

Description

Cyklické urethany a farmaceutický přípravek je obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká cyklických urethanů a farmaceutického přípravku je obsahujícího. Předmětné sloučeniny jsou použitelné jako antiarytmická a antifibrilační činidla při srdeční chorobě.

Dosavadní stav techniky

Popsané cyklické urethanové sloučeniny jsou aktivní jako antifibrilační a antiarytmická činidla. Předložené sloučeniny vykazují značnou účinnost vůči srdeční arytmii afibrilaci a mohou být uspokojivě použity k podstatnému zmírnění a/nebo k prevenci arytmie afíbrilace. Dále tyto sloučeniny vykazují nižší výskyt nežádoucích vedlejších účinků, než způsobují obvyklé antiaiytmické terapie. Další výhodou zde popsaných sloučenin je, že vykazují jak antifibrilační, tak antiarytmickou aktivitu; běžné terapie obecně nevykazují účinnost jako antifibrilační činidla. Viz např. Coplen S. E. a spol., Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenence of Sinus Rhythm after Cardioversion - A meta-analysis, Circulation, Vol.82, str. 1106-1116 (1990) a Echt D. S. a spol., Mortality and Morbidity in Patients receiving Ecainide, Flecainide or Placebo: The Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, N. Engl. J.Med., Vol.324, str. 781-788 (1991).

Ve zdravém strukturně znějícím srdci přesná postupná elektrická aktivace a potom deaktivace celého srdečního svalu, která probíhá zaručeně s každým úderem, je charakterizována jako normální srdeční rytmus. Arytmie jsou charakterizovány jako výskyt abnormální elektrické aktivity, která může interferovat s normálním srdečním rytmem. Abnormální elektrická aktivita může interferovat s počátkem a/nebo jednotným průběhem elektrické vlny (tj. depolarizace, následovaná repolarizací srdečního svalu), která uvádí srdce do stahu. Porušení hladkého cyklického procesu srdeční funkce, spojené s normálním srdečním rytmem, existencí arytmii, je v některých případech životu nebezpečné.

Rozsah nebezpečnosti arytmii se pohybuje od relativně neškodných (zahrnujících asymptomatické a vzácné prematurované ventrikulámí komplexy /PVC/) až k životu nebezpečným (zahrnujícím ventrikulámí fibrilace a přetrvávající ventrikulámí tachyarytmii). Vynikající informace o antiarytmiích a přehled antiarytmické terapie viz např. Bigger Thomas J., Antiarrythmic Treatment: An Overview, Američan Joumal of Cardiology, vol.53, str. 88-168, 27. únor 1984; Goldstein S. Toward aNew Understanding of the Mechanism and Preventing of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, vol.82(l), str.284-88 (1990); a Woosley R. L., Antiarrythmic Drugs Annu. Rev. Pharmacal. Toxical. vol.31, str.427-455 (1991). Život ohrožující arytmie jsou ty, které působí smrt v celém světě. Například se uvažuje, že náhlá srdeční úmrtí, vzniklá z ventrikulámí fibrilace, zabíjejí každoročně ve Spojených státech 400 000 - 600 000 lidí. US Department of Health and Human Service (1985) NCHS Monthly Vital Statistics Report 33:8-9.

Arytmie jsou obecně klasifikovány do dvou typů: 1) supraventrikulámí arytmie (například atriální fibrilace a kmitání) a 2) ventrikulámí arytmie (například ventrikulámí tachyarytmie a ventrikulámí fibrilace a kmitání).

Supraventrikulámí arytmie nejsou obecně život ohrožující. Individuálně se tyto arytmie mohou projevovat širokým rozsahem symptomů, od slabých do obtížných. Toto je možno cítit jako chybné údery, extra údery a/nebo kmitání, může být popřípadě pociťována slabě lehká hlava nebo závratě a mohou tito nemocní pociťovat krátký dech a/nebo bolest na hrudi. Jelikož tato situace ve skutečnosti obecně neohrožuje život, nejsou někdy předepisována obvyklá

- 1 CZ 283323 B6 antiarytmická léčiva, protože vedlejší účinky, které jsou s nimi spojeny, nemusejí být přijatelné pro stav, neohrožující život. Nicméně jsou zde popsané cyklické urethanové sloučeniny obecně lépe tolerovatelné než mnohá běžná, v současnosti dostupná antiarytmika. Mohly by proto představovat pro mnoho pacientů, trpících supraventrikulámí arytmií, přijatelnější terapii a mohly by podstatně snížit nepříjemnost těchto individuálních pocitů.

Ventrikulámí arytmie naopak jsou potenciálně mnohem vážnější a byly klasifikovány do tří skupin: 1) benigní, 2) prognosticky významné (potenciálně letální), a 3) život ohrožující (letální). Viz např. Morganroth J. aBigger J. T., Pharmacological Management of Ventricular Arrythmias after the Cardiac Arrythmia Suppression Trial, , Amer. J.Cardiol. Vol.65, str. 14971503, 1990 (dále Morganroth and Bigger).

Individua s benigními arytmiemi vykazují velmi nízké riziko náhlého úmrtí, srdeční úzkosti a srdeční choroby. Benigní ventrikulámí arytmie jsou relativně běžné a činí přibližně 30 % všech ventrikulámích arytmií. Benigní arytmie, jako prematurované ventrikulámí komplexy (PVC), vykazují minimální rizika u jednotlivců a zřídka vyžadují antiarytmickou terapii. Nicméně PVC mohou být časté nebo trvalé, nebo jsou spojeny s dostatečně alarmujícími symptomy, takže jednotlivce, kteří jsou jimi postiženi, je jen obtížné uklidnit tím, že arytmie a symptomy nejsou nebezpečné. Nemusejí také odpovídat na běžná léčení (např. beta-blokátory). V takových případech bude pravděpodobně léčba zde popsanými sloučeninami výhodná.

Prognosticky signifikantní arytmie jsou spojeny s přítomností některých dalších srdečních chorob, jako je mírné srdeční selhání, ischemické symptomy a/nebo srdeční úzkost. Bylo zjištěno, že přibližně 65 % všech ventrikulámích arytmií je prognosticky významných. Viz např. Morganroth and Bigger, 1497.

Pacienti s arytmiemi, ohrožujícími život, mohou být postihováni náhlým bezvědomím (náhlá ztráta vědomí obvykle mdloba - spojená s nedostatečnou perfuzí mozku), srdeční zástavou, srdečním infarktem a/nebo myokardiální ischemií, za přítomnosti strukturální choroby srdce. Arytmie, ohrožující život nejsou relativně běžné; pravděpodobně méně než 10 % zjednotlivců, postižených arytmiemi, trpí letální formou. Viz Morganroth and Bigger, 1497. Nicméně vzhledem k život ohrožujícímu charakteru letálních ventrikulámích arytmií a obtížnosti symptomů, je nutno je agresivně léčit.

Cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány, jsou účinné vůči srdečním fibrilacím a supraventrikulámím a ventrikulámím arytmiím. Dále vykazují uvedené sloučeniny méně vedlejších účinků, které musí být tolerovány v tradiční antiarytmické terapii pro nedostatek přijatelných alternativních terapií. Například mnohé současné terapie působí pulmonámí toxicitu, srdeční deprese a neurologické efekty, nespecifické k srdeční tkáni. Vynikající přehled vedlejších účinků, spojených s konvenčními antiarytmickými terapiemi, viz Bigger J. T. a Hoffman B. F., Antiarrhythmic Drugs v Goodman and Gilmaďs The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8.vyd. vyd. A. G. Gilman, str.840-873, New York: Pergamon; a Woolsey R. L. Antiarrhythmic Agents v The Heart, vyd. J.W. Hurst, str. 1682-1711, New York: McGraw-Hill (1990).

Navíc jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu snadněji biovyužitelné, což usnadňuje léčbu orálním podáním aje tím umožněno větší pacientovo pohodlí. Dále, sloučeniny podle vynálezu jsou relativně nenákladně připravitelné a vykazují vysoký stupeň stability v orálních dávkových formách.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou cyklické urethany obecného vzorce I

-2CZ 283323 B6 (I),

ve kterém

X je nasycený nebo nenasycený 5 až 7členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané z kyslíku a dusíku, nebo nasycený či nenasycený 5 až 7členný karbocyklus,

Ri, R₂ a R₃ značí jednotlivě vodík, chlor, fluor, brom, aminoskupinu, trifluormethyl, hydroxyl, sulfonyl, methylsulfonylaminoskupinu, karboxyl, Ci.g-alkoxyl, Ci-g-alkoxykarbonyl, Ci-g-alkyl, Ci-r-hydroxyalkyl, karboxy-Ci-g-alkyl, C^g-aminoalkyl, Ci_g-alkanoylaminoskupinu nebo Ci.galkanoyloxyl,

R je kovalentní vazba, kyslík, karbonyl, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané z kyslíku a dusíku, nasycený nebo nenasycený, substituovaný či nesubstituovaný 5 až 7členný karbocyklus, přičemž substituenty heterocyklu a karbocyklu jsou jednotlivě vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, chlor, fluor, brom, aminoskupinu, trifluormethyl, hydroxyl, sulfonyl, methylsulfonylaminoskupinu, karboxyl, Cj-g-alkoxyl, Q.g-alkoxykarbonyl, Ci^-alkyl, Ci.ghydroxyalkyl, karboxy-Ci-g-alkyl, Cj-g-aminoalkyl, Ci_g-alkanoylaminoskupinu a Ci-g-alkanoyloxyl,

Ci-g-alkyl, C₂.s-alkenyl, Ci-g-alkoxyl, Ci-g-alkylaminoskupina, fenyl-Ci-g-alkyl, fenoxyl, Cj-galkanoyl, Cj.8-alkanoyloxyl nebo Ci.j-alkanoylaminoskupina, nebo substituent R schází,

Y je nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané z kyslíku a dusíku, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7členný karbocyklus, přičemž substituenty heterocyklu a karbocyklu jsou jednotlivě vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, chlor, fluor, brom, aminoskupinu, trifluormethyl, hydroxyl, sulfonyl, methylsulfonylaminoskupinu, karboxyl, Cj^-alkoxyl, Ci.g-alkoxykarbonyl, Ci^-alkyl, Ci-g-hydroxyalkyl, karboxy-Cus-alkyl, Ci-g-aminoalkyl, Ci-g-alkanoylaminoskupinu a Ci.8-alkanoyloxyl, nebo substituent Y schází, přičemž schází-li Y a R, pak X značí shora definovaný heterocyklus nebo karbocyklus, a scházíli R, pak X a Y značí jednotlivě heterocyklus nebo karbocyklus, definované shora, které jsou kondenzované, a značí-li R kovalentní vazbu, jsou X a Y nezávisle shora definované heterocykly nebo karbocykly, spojené navzájem uvedenou kovalentní vazbou, a schází-li Y, pak R je kovalentní vazba a X je shora definovaný heterocyklus nebo karbocyklus a X je pak vázán na L pomocí R,

L je spojovací zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující Ci-g-alkylaminoskupinu, C₂.g-alkenylaminoskupinu, Ci.8-alkyliminoskupinu, C₂.8~alkenyliminoskupinu a Ci-g-alkanoylaminoskupinu, přičemž konec L, obsahující uhlík, je vazbou k Y v kruhovém systému X-Y-R, avšak schází-li Y, značí L vazbu na X přes R, přičemž dusíkový atom substituentu L značí vazbu na dusíkový atom v poloze 3 zbytku kruhu cyklického urethanu,

R4 je Ci.g-alkyl, C₂.g-alkenyl, C₂.r-alkinyl, Ci-g-alkylkarbonyl a Ci-g-alkoxyl,

A je nasycená nebo nenasycená, přímá nebo rozvětvená, substituovaná nebo nesubstituované Ci.g-alkylaminoskupina, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující methyl, hydroxyethyl, Ci-g-alkyl, fenyl, 5 nebo óčlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma atomy dusíku, fenyl-Ci.g-alkyl, merkaptoethyl a methansulfonyl, nebo nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané z kyslíku a dusíku, a substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující hydroxyethyl, Cj-g-alkyl, fenyl, merkaptoethyl, methansulfonyl, 5 nebo óčlenný heterocyklus sjedním nebo dvěma atomy dusíku, fenyl-Ci.8-alkyl, hydroxyl a oxoskupinu, přičemž A má jeden atom dusíku přilehlý k R4,

Rs je Ci.₂-alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a biohydrolyzovatelné estery.

Jednou výhodnou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou cyklické urethany shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R je kovalentní vazba, napojená na X v poloze 1 X a na Y v poloze 5 Y vzhledem k polohám atomu uhlíku nebo heteroatomu v X, Y a A, značí-li tyto cyklické skupiny, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

Druhou výhodnou skupinou jsou cyklické uterhany podle vynálezu obecného vzorce I, v němž Y je napojen na uhlík obsahující konec L v poloze 2 Y vzhledem k poloze atomu uhlíku nebo heteroatomu v X, Y a A, značí-li tyto cyklické skupiny, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

Třetí výhodnou skupinu předmětných sloučenin tvoří cyklické urethany uvedeného obecného vzorce I, v němž heteroatom Y je kyslík v poloze 1 uvedeného heterocyklu vzhledem k poloze atomu uhlíku nebo heteroatomu v X, Y a A, značí-li tyto cyklické skupiny, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

Do čtvrté skupiny výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu patří cyklické urethany shora uvedeného obecného vzorce I, v němž jeden ze substituentů Ri, R₂ a R3 značí chlor, fluor nebo brom a dva ze substituentů R], R₂ a R3 scházejí.

Pátou výhodnou skupinu představují cyklické urethany obecného vzorce I, v němž A obsahuje dva atomy dusíku, přičemž atom dusíku v A nepřipojený k R4 je substituován substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující methyl, C₂.6-alkyl, hydroxyethyl, fenyl, merkaptoethyl, methansulfonyl, 5 nebo óčlenný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, a fenylCi.6~alkyl, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

Šestou výhodnou skupinu tvoří cyklické urethany shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R je kovalentní vazba, X je óčlenný karbocyklus, R|, R₂ a R₃ značí jednotlivě vodík, chlor, brom, fluor, methyl a hydroxyl, A je óčlenný heterocyklus s dvěma atomy dusíku, Y je óčlenný heterocyklus, obsahující kyslík, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

Zvlášť výhodné jsou tyto konkrétní cyklické urethany podle vynálezu:

3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-5-(l-piperidinyl-methyl)-2-oxazolidinon,

3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-5-[3-(l-piperidinyl)propyl]-2-oxazolidinon,

-4CZ 283323 B6

3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-5-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl]-2oxazolidinon,

3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-5-[3-(4—methyl-l-piperazinyl)propyl]-2oxazolidinon,

3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen]arnino]-5-[[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperidinyl]methyl]-2-oxazolidinon a

3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]rnethylen]amino]-5-[(4-methyl-l-piperazinyl)methyl]-2oxazolidinon a jejich farmaceuticky přijatelné hydrochloridové soli.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky pro léčbu arytmie afibrilace, které jako účinnou látku obsahují shora definované cyklické urethany podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelnými přísadami.

Obvykle obsahuje farmaceutický přípravek podle vynálezu hmotnostně 15 až 90% cyklického urethanu nebo jakékoliv směsi cyklických urethanů a 10 až 85 % farmaceuticky přijatelných přísad, vybraných ze skupiny, zahrnující do 2 % ochucovacích činidel, do 50 % korozpouštědel, do 5 % pufrovacího systému, do 2 % povrchově aktivních látek, do 2 % ochranných látek, do 5 % sladidel, do 5 % viskózních činidel, do 75 % plniv, 0,5 až 2 % lubrikantů, 1 až 5 % kluzných činidel, 4 až 15 % dezintegrátorů a 1 až 10 % pojiv.

S výhodou se farmaceuticky přijatelné přísady volí ze skupiny, zahrnující polymery, pryskyřice, plastifikátory, plniva, pojivá, lubrikanty, kluzná činidla, dezintegrátory, rozpouštědla, korozpouštědla, pufrovací sytémy, povrchově aktivní látky, ochranné látky, sladící činidla, ochucovací činidla, barviva nebo pigmenty farmaceuticky přijatelné čistoty, a viskozitní činidla.

Kruhový systém (X-R-Y)

Cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány, obsahují cyklickou urethanovou skupinu, připojenou ke kruhovému systému (X-R-Y) přes spojovací skupinu (L). Cyklické urethany mají atom dusíku v poloze 3 a jsou substituovány v poloze 5 (jestliže je cyklickou urethanovou skupinou 5-ti členný kruh) nebo v poloze 6 (je-li cyklickou urethanovou skupinou 6-ti členný kruh) aminoskupinou, obsahující skupinou (A). Aje odděleno od atomu uhlíku, ke kterému je navázáno, oddělující skupinou (R4). Skupina, představovaná (X-R-Y), je skupina kruhového systému a obsahuje karbocyklický kruh nebo dva nebo více fúzovaných nebo nefúzovaných, nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných karbocyklických kruhů nebo heterocyklických kruhů, jak jsou zde definovány. Jestliže je ve skupině X-R-Y pouze jeden kruh, je kruh karbocyklický. Jsou-li přítomny dva nebo více kruhů, mohou být kruhy karbocyklické a/nebo heterocyklické a každý kruh může obsahovat 5,6 nebo 7, výhodně 5 nebo 6 členů.

Je výhodné, je-li kruhový systém (X-R-Y) polycyklický a obsahuje-li dva nefúzované kruhy, a výhodněji, je-li kruh, představovaný Y a připojený ke spojovací skupině L, heterocyklický, nejvýhodněji pětičlenný kruh, který obsahuje atom kyslíku v poloze 1. Dále, jsou-li v kruhovém systému dva kruhy, je také výhodné, je-li heterocyklus (Y) kovalentně navázán k druhému kruhu (X) v poloze 5 heterocyklu Y a v poloze 1 kruhu X a je-li heterocyklus Y navázán ke skupině L v poloze 2 heterocyklu Y.

I když to není preferováno, je také možné, aby polycyklický kruhový systém (X-R-Y) obsahoval dva kruhy (X a Y), které jsou odděleny alkylem, karbonylem nebo heteroatomem, nejvýhodněji

- 5 CZ 283323 B6 kyslíkem (R). Dále může být kruhový systém monocyklický a obsahovat jeden karbocyklický kruh, v takovém případě je Y nula a R je kovalentní vazba, připojená k L. Nicméně, je-li v systému pouze jeden karbocyklický kruh, je kruh výhodně substituován alespoň dvěma a nejvýhodněji alespoň třemi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, hydroxy, methyl, Cl, methoxy a benzoyl.

V případě substituce mohou některé nebo všechny členy kruhového systému (jak monocyklického tak polycyklického) mít jeden nebo více substituentů a mohou být substituovány Cl, Br, F, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH₂, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyaikyl, aminoalkyl, acylamino nebo acyloxy.

Spojovací skupina (L)

L je spojovací skupina nových cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu. Konec L, obsahující uhlík, je navázán ke kruhovému systému na Y, ale jestliže Y není přítomen, na X; nejvýhodněji v poloze 2 kruhu Y nebo v poloze 1 kruhu X, není-li Y přítomen. Atom dusíku skupiny L je navázán k atomu dusíku v poloze 3 cyklické urethanové skupiny. Skupina L je vybrána ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino; L je výhodně alkylimino, nejvýhodněji Ci alkylimino, CH=N.

Cyklická urethanová skupina

Cyklická urethanová skupina nových sloučenin podle předloženého vynálezu poskytuje novým sloučeninám podle předloženého vynálezu jejich charakteristický název. Cyklická urethanová skupina může být 5- nebo 6-členný kruh, výhodně 5-členný kruh. Cyklická urethanová skupina je připojena k atomu dusíku spojovací skupiny (L) na atomu dusíku v poloze 3 cyklické urethanové skupiny. Cyklická urethanová skupina nových sloučenin podle předloženého vynálezu má následující strukturu:

----Nkde R5 je Cj nebo C₂alkyl, výhodně Cjalkyl. Musí mít jeden dusíkový atom připojen k R4 a A je buď heteroalkyl nebo 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, kde heteroatomy jsou dusík nebo síra a nemusí obsahovat atom kyslíku. Je-li A heteroalkyl, může A být přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný. Je-li A heterocyklus, je A 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, který nemusí mít atom kyslíku a může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, dusík nebo síru, jeden z nich musí být atom dusíku, připojený k R4. Uvedený kruh může být substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně substituovaný, a na sycený nebo nenasycený, výhodně nasycený. R4 je substituent v poloze 5 (je-li cyklickou urethanovou skupinou 5-ti členný kruh), nebo v poloze 6 (je-li cyklickou urethanovou skupinou 6-ti členný kruh) cyklické urethanové skupiny a je připojen k atomu dusíku A. R4 je vybrán ze skupiny, která zahrnuje, ale není tak omezena, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl.

Jestliže A je substituovaný heteroalkyl, jsou substituenty vybrány ze skupiny, která zahrnuje, ale není tak omezena, methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl a methansulfonyl.

-6CZ 283323 B6

Jestliže heterocyklus A má dva heteroatomy ajsou oba dusík, je výhodné, když atom dusíku, nepřipojený k R4, je substituován substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl, amethansulfonyl. Jestliže heterocyklus A má pouze 1 atom dusíku, je výhodné, aby heterocyklus byl substituován (v poloze para k dusíku, připojenému k R4, je-li heterocyklus 6-ti členný), substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, hydroxyethyl, hydroxy, oxo a methyl. Navíc k novým cyklickým urethanovým sloučeninám, které jsou zde popsány, popisuje předložený vynález také nové farmaceutické přípravky, obsahující nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu, a způsob léčení srdečních arytmií a fibrilací, který využívá různých aminosubstituovaných cyklických urethanových sloučenin, které jsou zde popsány.

Definice použitých výrazů

Heteroatom je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů, mohou obsahovat různé heteroatomy.

Alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný, přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 8 atomů uhlíku a výhodně, pokud není uvedeno jinak, 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné alkylové skupiny obsahují, ale nejsou tak omezeny, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl.

Heteroalkyl jak je zde použit, je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený řetězec, mající od 3 do 8 členů a obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.

Alkenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný, přímý nebo rozvětvený, uhlovodíkový řetězec, mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a mající alespoň jednu olefínickou dvojnou vazbu.

Alkinyl je nesubstituovaný, přímý nebo rozvětvený, uhlovodíkový řetězec, mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu.

Použitý výraz kruhový systém označuje skupinu, obsahující kruh, ke které je cyklická urethanová skupina napojena přes spojovací skupinu L. Je zde označen jako X-R-Y a může jím být monocyklická kruhová skupina a může obsahovat karbocykly, heterocykly nebo oboje skupiny. Monocyklické kruhy obecně obsahují od 3 do 8 atomů, výhodně 5 až 8 atomů. Polycyklické kruhové systémy, obsahující dva kruhy, obecně obsahují 6 až 16, výhodně 10 až 12 atomů. Polycyklické kruhové systémy, obsahující tři kruhy, obecně obsahují 13 až 17 atomů, výhodně 14 až 15 atomů.

Použitý výraz karbocyklus nebo karbocyklický kruh znamená nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový kruh, obecně obsahující od 3 do 8 atomů, výhodně 5 až 7 atomů.

Heterocyklický kruh nebo heterocyklus znamená nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasycený nebo aromatický kruh, obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů v kruhu. Heterocyklické kruhy obecně obsahují 3 až 8, výhodně 5 až 7 atomů. Pokud není uvedeno jinak, může být heteroatom nezávisle vybrán z dusíku, síry a kyslíku.

Aryl je aromatický karbocyklický kruh. Výhodné arylové skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

Heteroaiyl je aromatický heterocyklický kruh. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují, ale nejsou tak omezeny, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridiny 1, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl.

Alkoxy je kyslíkový atom obsahující uhlovodíkový řetězec, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (např. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Výhodné alkoxyskupiny zahrnují, ale nejsou tak omezeny, methoxy, ethoxy, propoxy a alkyloxy.

Hydroxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má hydroxysubstituent (např. -OH) a může mít jiné substituenty. Výhodné hydroxyalkylové skupiny zahrnují, ale nejsou tak omezeny, hydroxyethyl, hydroxypropyl, fenylhydroxyalkyl.

Karboxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má karboxy substituent (např. -COOH) a může mít jiné substituenty. Výhodné karboxyalkylové skupiny zahrnují karboxymethyl, karboxyethyl ajejich kyseliny a estery.

Aminoalkyl je uhlovodíkový řetězec (např. alkyl) substituovaný aminoskupinou (např. NHalkyl-), jako je dimethylamino.

Alkylamino je aminová skupina, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (např. -Nalkyl)-.

Alkenylamino je aminová skupina, mající jeden nebo dva alkenylové substituenty (např. -Nalkenyl).

Alkinylamino je aminová skupina, mající jeden nebo dva alkinylové substituenty (např. -Nalkinyl).

Alkylimino je iminová skupina, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (např. N=alkyl-).

Arylalkyl je alkylová skupina, substituovaná arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny zahrnují benzyl a fenylethyl.

Arylamino je aminoskupina, substituovaná arylovou skupinou (např. -NH-aryl).

Aryloxy je arylový substituent, mající kyslíkový atom (např. -O-aryl).

Acyl nebo karbonyl je skupina, vytvořená odstraněním hydroxyskupiny z karboxylové kyseliny (např. R-C(=O)-). Preferované alkylacylové skupiny zahrnují, ale nejsou tak omezeny, acetyl, propionyl a butanoyl.

Acyloxy je acylový substituent, mající atom kyslíku (např. -O-acyl), například -O-C(=O)alkyl.

Acylamino je aminová skupina, mající acylový substituent (např. -N-acyl), například -NH(C=O)-alkyl.

Halo, halogen nebo halogenid je chlorový, bromový, fluorový nebo jodový atomový radikál. Preferovanými halogeny jsou chlor, brom a fluor.

Nižší uhlovodíková skupina (např. nižší alkyl), jak je zde uvedena, znamená uhlovodíkový řetězec, obsahující, pokud není uvedeno jinak, 1 až 6, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku.

-8CZ 283323 B6

Farmaceuticky přijatelná sůl je kationtová sůl, vytvořená na jakékoliv kyselé (např. karboxylové) skupině, nebo aniontová sůl, vytvořená na jakékoliv bázické (např. amino) skupině. Mnoho takových solí je v oboru známých, jak je uvádí PCT patentová přihláška 87/05297, Johnston a spol., publikovaná 11.září 1987. Preferované kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník). Preferované aniontové soli zahrnují halogenidové (jako chloridové) soli.

Biohydrolyzovatelný ester je ester cyklických urethanových sloučenin, který neinterferuje s antiarytmickou aktivitou sloučenin, nebo je snadno metabolizován člověkem nebo jiným savcem, za vzniku antiarytmicky aktivního cyklického urethanu. Mnoho takových esterů je v oboru známých, jak popisuje PCT patentová přihláška 87/05297, Johnston a spol, publikovaná 1 l.září 1987. Takové estery zahrnují nižší alkylestery, nižší acyloxyalkylestery (jako je acetoxymethyl, acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, a pivaloyloxyethylester), laktonylestery (jako je ftalidyl a thioftalidylester), nižší alkoxyacyloxyalkylestery (jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxyethyl a isopropoxykarbonyloxyethylester), alkoxyalkylestery, cholinestery a acylaminoalkylestery (jako je acetamidomethylester).

Jak je zde definováno výše, mohou být substituenty skupin samy substituovány. Takové substituce mohou být provedeny jedním nebo více substituenty. Takové substituenty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, substituenty, uvedené v práci C-Hansche a A. Lea, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Preferované substituenty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl atd.), kyano, halogen, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboethoxy, atd.), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.

Předložený vynález zahrnuje určité nové cyklické urethany, způsoby jejich přípravy a farmaceutické přípravky, obsahující tyto nové sloučeniny. Dále se předložený vynález týká způsobu léčení srdečních arytmií a/nebo srdečních fibrilací u lidí nebo jiných savců, za použití aminosubstituovaných cyklických uretanů, jako jsou nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu a zde definované cyklické urethany. Specifické sloučeniny a přípravky, používané podle vynálezu, musí být farmaceuticky přijatelné. Farmaceuticky přijatelnou složkou je zde míněna složka, která je vhodná pro použití u lidí nebo u jiných savců bez vyvolání vedlejších účinků (jako je toxicita, dráždění a alergická odezva) s přiměřeným poměrem výhoda/riziko.

Nové amino-substituované cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsané, jsou použitelné pro léčbu srdečních arytmií a/nebo srdečních fibrilací u lidí nebo jiných savců a mají následující obecný vzorec:

kde

a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-,6- nebo 7-členný heterocyklus nebo karbocyklus,

b) R je vybrán ze skupiny, zahrnující kovalentní vazbu, nulu, heteroatom, karboxyl, heterocyklický kruh, karbocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, acyl, aryloxy, acyloxy a acylamino,

-9CZ 283323 B6

c) Y je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus nebo karbocyklus, neboje nula, a kde jestliže R je nula, jsou X a Y fúzované kruhové systémy, a je-li R kovalentní vazba, jsou X a Y kruhové systémy spojené přes kovalentní vazbu, a je-li Y nula, je R kovalentní vazba a X je karbocyklický kruh napojený k L přes R,

d) Ri, R₂ a R₃ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující nulu, Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH,

SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy,

e) L je vybrán ze skupiny, zahrnující alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, kde atom dusíku L je navázán k atomu dusíku v poloze 3 urethanové kruhové skupiny,

f) R4 je vybrán ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl,

g) A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený Ci-Cgheteroalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený 6-, nebo 7-členný heterocyklus, který nemůže obsahovat kyslík a má alespoň jeden atom dusíku, připojený k R4, a

h) R₅ je substituovaný nebo nesubstituovaný C] nebo C₂ alkyl, ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Kruhový systém (X-R-Y)

Nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro léčení srdeční arytmie a/nebo srdeční fibrilace a obsahují cyklickou urethanovou skupinu, připojenou ke kruhovému systému (X-R-Y) přes spojovací skupinu (L). Cyklické urethany mají atom dusíku v poloze 3 a atom kyslíku v poloze 1; cyklické urethany jsou substituovány v poloze 5 (je-li cyklickou urethanovou skupinou 5-členný kruh /R5=Ci alkyl/) a v poloze 6 (je-li cyklickým urethanem 6-členný kruh /R₅=C2alkyl/), s amino-obsahující skupinou (A), oddělenou od atomu uhlíku oddělující skupiny (R4).

Kruhový systém (X-R-Y) je skupina, obsahující kruh a obsahující jeden nebo dva karbocykly nebo více, fúzované nebo nefúzované, nasycené nebo nenasycené, substituované nebo 40 nesubstituované, kruhy, jak zde jsou definovány. V souladu s tím může být kruhový systém monocyklický (Y je nula) nebo polycyklický (jak X tak Y jsou kruhy, nebo všechny X, R a Y jsou kruhy). Jestliže je pouze jeden kruh, je to kruh karbocyklický. Jsou-li přítomny dva nebo více kruhů, mohou kruhy být karbocyklické a/nebo heterocyklické a každý kruh může být buď karbocyklický nebo heterocyklický a může obsahovat 5, 6 nebo 7, výhodně 5 nebo 6, členů.

Je výhodné, je-li kruhový systém polycyklický a obsahuje dva nefúzované kruhy. Preferovanější je, je-li kruh (Y), připojený ke spojovací skupině (L), heterocyklus, nej preferovanější je pětičlenný kruh, který obsahuje atom kyslíku v poloze 1. Dále, jestliže jsou v kruhovém systému dva kruhy, je výhodné, když heterocyklus (Y) je kovalentně navázán (přes R) k dalšímu kruhu 50 (X) v poloze 5 heterocyklů Y a v poloze 1 kruhu X, a heterocyklus Y je navázán k uhlík obsahujícímu konci L skupiny v poloze 2 heterocyklů Y.

I když to není preferováno, je přijatelné pro kruhový systém, aby to byl polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X aY), které jsou odděleny alkylem, karbonylem nebo

- 10CZ 283323 B6 heteroatomem, výhodně kyslíkem (R). Dále by mohl vhodný kruhový systém obsahovat polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X aY), které jsou fúzovány (R je nula), nebo tri kruhy (X, R a Y), které jsou fúzovány. Je-li R kruh, je jím výhodně 5- nebo 6-čIenný karbocyklus nebo heterocyklus.

Zvláště vhodný je kruhový systém monocyklický, který obsahuje pouze jeden karbocyklus (X), který je kovalentně navázán k uhlíku obsahující části L (R je kovalentní vazba a Y je nula). Je-li přítomen pouze jeden kruh v kruhovém systému, je výhodné, je-li kruhem 6-členný karbocyklus, který je výhodněji substituován alespoň dvěma, a nej výhodněji alespoň třemi, substituenty, io nezávisle vybranými ze skupiny, která zahrnuje, ale není tak omezena, hydroxy, methyl, chlor, methoxy a benzoyl.

Je-li substituován, jakékoliv nebo všechny členy kruhového systému, monocyklického nebo polycyklického, mohou mít jeden nebo více substituentů. Uvedené substituenty mohou být 15 nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se na ně, Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH,

SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, acyloxy a karboxyalkyl, zejména Cl, F, Br, OH a CH₃.

Preferované kruhové systémy (X-R-Y) nových urethanů, které jsou zde definovány, zahrnují, 20 ale nejsou tak omezeny:

Výhodné kruhové systémy nových cyklických urethanů podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro léčení srdeční arytmie a/nebo fibrilace a zahrnují, aniž by tak byly omezeny,

- 11 CZ 283323 B6 například, monocyklické kruhy, zahrnující (bez omezení): 2-acetoxy-5-chlorfenyl, 3-hydroxy5-hydroxymethyl-2-methyl—Φ-pyridinyl, 2-thienyl, 4-pyrimidinyl, cyklohexyl, 5-chlor-2hydroxyfenyl, 5-chlor-2-methoxyfenyl, 2-methansulfenylaminofenyl, 3-aminofenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-aminofenyl, a 3,5-dimethyM—hydroxyfenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které obsahují dva nafuzované kruhy, kovalentně navázané jeden ke druhému, zahrnují například, ale nejsou tak omezeny, 5-(4-karboxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-methansulfony lfenyl)-2-furany 1, 5-(3,4-dimethoxyfeny l)-2-furanyl, 5-(4-methansulfonylaminofenyl)-2-furanyl, 5-(4—bromfenyl)-2-oxazolyl, 5-(4-methoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(l-cyklohexen-l-yl)-2-furanyl, 5-cyklohexyl-2-furanyl, 5-(3-trifluormethylfenyl)-2-furanyl, 5-(4methylfenyl)-2-furanyl, 2-(4-chlorfenyl)-3-furanyl, 5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl, 5-(4-fluorfenyl)-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které obsahují dva nefuzované kruhy, vzájemně spojené přes heteroatom, alkyl nebo jinou necyklickou uhlík obsahující skupinu, zahrnují například, aniž by tak byly omezeny, 2-benzyloxy-5-chlorfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 3(4-terc.butylfenyloxy)fenyl, 3-benzyl-2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-3-benzyloxyfenyl, 3-(4chlorfenoxy)fenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, obsahující dva nebo více fúzovaných kruhů zahrnují například, aniž by tak však byly omezeny, lH-indol-3-yI, 2-fluorenyl, 2-naftyl, 2-hydroxy-l-nafty 1, 2-chinolinyl, 5-chlor-2-benzofuranyl.

Spojovací skupina (L)

L je spojovací skupina nových cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu. Uhlík obsahující konec L je navázán kX-R-Y systému na Y, ale je-li Y nula, na X, nejvýhodněji v poloze 2 kruhu Y nebo v poloze 1 X, je-li Y nula. Atom dusíku L skupiny je navázán k atomu dusíku v poloze 3 cyklické uretanové skupiny. L skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino aacylamino, výhodně alkylimino, nejvýhodněji Ci alkylimino, CH=N.

Cyklická urethanová skupina

Cyklická urethanová skupina nových cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu poskytuje zde popsaným sloučeninám jejich charakteristický název. Cyklická urethanová skupina může být 5- nebo 6-ti členný kruh, výhodně 5-ti členný kruh. Cyklická urethanová skupina má následující strukturu:

kde R₅ je C₁ nebo C₂ alkyl, výhodně Ci alkyl. Jestliže R₅ je C] alkyl, je cyklický urethan 5-ti členný kruh, a je-li R₅ C₂ alkyl, je cyklický urethan 6-ti členný kruh.

A je přímý nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený Ci-Cg heteroalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený 6- nebo 7-, výhodně 6-členný heterocyklický kruh. Musí mít jeden atom dusíku připojený k R». Je-li A heterocyklus, musí A obsahovat heteroatomy dusíku nebo síry, ale neobsahuje kyslíkový heteroatom.

- 12CZ 283323 B6

Je-li A substituovaný heteroalkyl, je výhodné, jsou-li substituenty vybrány ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se na tyto substituenty, methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl a methansulfonyl.

Jestliže A má dva atomy dusíku, je výhodné, když atom dusíku, nepřipojený kRj (který v případě 6-ti členného heterocyklu je v poloze para k dusíkovému atomu, připojenému k R4) je substituován substituenty, vybranými ze skupiny, ale neomezující se na uvedené substituenty, zahrnující methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, merkaptoethyl, methansulfonyl, heterocyklus a arylalkyl. Jestliže heterocyklus A má pouze jeden atom dusíku a A je 6-ti členný kruh, je poloha para k dusíkovému atomu, která je nejbližší k R4, výhodně substituována substituenty, vybranými ze skupiny, ale neomezující se na tyto substituenty, zahrnující hydroxyethyl, hydroxy, oxo a methyl.

Výhodné A skupiny nových cyklických methanových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou jimi omezeny:

Γ	Ά	Γ	Ά
--N	N—CH₃	--N	N—CH₂CH₂SH
V	/	v_	J
/	“Ά
--N V	N—CH₂CH₂OH /	---N(Ch	'3)2
Γ	\	Γ	\
--N	N—CH(CH₃)₂	--N	N—CH₂CH₃
\	y	\_	/
/	Λ	Γ	Ά
--N	)--CH CH OH	--N	>
\	J	V

V souladu s tím vhodné A skupiny nových cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu, kde A je heteroalkyl, zahrnují, ale nejsou tak omezeny, dimethylamino, diethylamino, bis-2-hydroxyethylamino, bis-/(l-methyl)ethyl/amino, N-benzyl-N-methylamino, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino. Vhodné A skupiny, kde A je heterocyklus, zahrnují, ale nejsou tak omezeny, N-(l-methylethyl)-N-/2-hydroxy-2-/(4-methansulfonylamino)fenyl/amino, 4-fenyl-l-piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)-I-piperazinyl, 4-/(1-methyl)ethyl/-l-piperazinyl, 4-(2-methyl)propyl-l-piperazinyl, 4-hexyl-l-piperazinyl, 4—benzyl-1piperazinyl, 1-piperazinyl, 4-hydroxy-l-piperidinyl, 4-methyl-l-piperazinyl, 4-n—butyl-1piperazinyl, 4-ethyl-l-piperazinyl, N-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl, N-(2-pyrimidinyl)-lpiperazinyl, 4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, N-methyl-N-fenylamino, 4-(2-(methylfenyl)-l-piperazinyl, 4-(4-methansulfonylamino)-l-piperazinyl, Nthiomorfolin, 4-oxo-l-piperidinyl, 2-(terc.butoxykarbonyl)-4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl, hexahydro-1 H-azepin-1 -y 1.

R4 je připojen k cyklické urethanové skupině v poloze 5 (je-li cyklickou urethanovou skupinou 5-ti členný kruh) a v poloze 6 (je-li cyklickou urethanovou skupinou 6-ti členný kruh) cyklické urethanové skupiny a k atomu dusíku skupiny A. R4 je vybrán ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyi a heteroalkyl, zejména C₃-C₆ alkyly, tj. propyl, butyl, pentyl a hexyl.

Jak již bylo uvedeno, cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynalezu jsou ty, které obsahují cyklickou urethanovou skupinu, připojenou ke kruhovému systému přes spojovací skupinu. V souladu s tím preferované cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou tak omezeny, následující sloučeniny a hydrochloridové soli těchto sloučenin:

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-(l-piperidinylmethyl)-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methyIen/amino/-5-/4-(4-methyl-l-piperazinyl))butyl/-2oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4—methyl-l-piperazinyl)propyl/-2oxazolidinon,

3-///5-( 4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-//4-(2-hydroxyethyl)-lpiperidinyl/methyl/-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/-2oxazolidinon.

Farmaceutické přípravky, obsahující nové cyklické urethanové sloučeniny

Nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným savcům různými způsoby, které zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, orální dávkové formy a injekce (intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální). Mnoho dalších dávkových forem, obsahujících nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu, mohou snadno formulovat odborníci v oboru za použití vhodných farmaceutických přísad, jak jsou definovány dále. Z důvodů pacientova pohodlí jsou nejvíce preferovány orální dávkové formy.

Výraz farmaceutický přípravek označuje kombinaci, která zahrnuje bezpečné a účinné množství cyklické močovinové aktivní složky nebo jejich směsí, a farmaceuticky přijatelné přísady.

Fráze bezpečné a účinné množství tak, jak je zde použita, znamená množství sloučeniny nebo přípravku, dosti velikého k výrazně pozitivní úpravě symptomů a/nebo stavu, který je léčen, ale malé pro způsobení řady vedlejších účinků (přiměřený poměr výhoda/riziko), v rozsahu zdravého posouzení lékařem. Bezpečné a účinné množství účinné složky pro použití ve farmaceutickém přípravku nebo ve způsobu podle vynálezu se může měnit podle jednotlivých podmínek, které jsou léčeny, věku a fyzického stavu pacienta, který je léčen, nebezpečnosti choroby, průběhu léčení, charakteru souběžné terapie, jednotlivé použité aktivní složky, jednotlivých použitých farmaceuticky přijatelných přísad a podobných faktorů, podle znalostí a posouzení příslušným lékařem.

Fráze farmaceuticky přijatelné přísady, jak je zde použita, zahrnuje jakýkoliv fyziologicky inertní, farmakologicky neaktivní materiál, známý v oboru, který je kompatibilní s fyzikálními a chemickými charakteristikami jednotlivé cyklické urethanové aktivní složky, která byla zvolena pro použití. Farmaceuticky přijatelné přísady zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, polymery, pryskyřice, plastifikátory, plniva, pojivá, lubrikanty, kluzné látky, dezintegrátory, rozpouštědla, ko-rozpouštědla, pufrovací systémy, povrchově aktivní látky, ochranné látky, sladící činidla, ochucovací činidla, farmaceuticky přijatelná barviva nebo pigmenty a viskozitní činidla.

Výraz orální dávková forma, který je zde použit, zahrnuje jakýkoliv farmaceutický přípravek, zamýšlený pro systémové podávání individuu pro doručení uvedeného přípravku do gastrointestinálního traktu individua ústy tohoto individua. Pro účely předloženého vynálezu může být formou pro doručení forma tablet, potažených nebo nepotažených, roztoku, suspenze nebo kapsle, potažené nebo nepotažené.

Výraz injekce, jak je zde použit, znamená jakýkoliv farmaceutický přípravek, zamýšlený pro systémové podávání člověku nebo jinému savci pro doručení roztoku nebo emulze, obsahující účinnou složku, propíchnutím kůže uvedeného individua za účelem doručení uvedeného roztoku nebo emulze do oběhového systému individua buď intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, nebo intraperitoneálně injekcí.

Rychlost systémového doručení může být bezpečně kontrolována odborníkem úpravou kterékoliv (jedné nebo více) z následujících podmínek:

a) správná účinná složka,

b) farmaceuticky přijatelné přísady, pokud varianty neinterferují s aktivitou jednotlivé zvolené složky,

c) typ přísady a průvodní požadovaná tloušťka a permeabilita (botnací vlastnosti) uvedeného potahu,

d) na času závislé podmínky samotné přísady a/nebo s přísadami,

e) velikost částic granulované aktivní složky, a

f) na pH závislé podmínky přísady.

Rozpustnost, acidita a sklon k hydrolýze u různých cyklických urethanových aktivních složek, jako jsou adiční soli s kyselinou, soli vytvořené s karboxylovou skupinou, např. soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin atd., a estery, např. alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, mohou být použity jako vodítko pro správnou volbu. Dále by vhodné pH-podmínky měly být ustaveny v orálních dávkových formách přídavkem vhodného pufru k aktivní složce v souladu s požadovaným způsobem uvolňování.

Jak již bylo uvedeno, farmaceuticky přijatelné přísady zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, pryskyřice, plniva, pojivá, lubrikanty, rozpouštědla, kluzné látky, dezintegrátory, ko-rozpouštědla, povrchově aktivní látky, ochranné látky, sladící činidla, ochucovací činidla, pufrovací systémy, farmaceuticky přijatelná barviva nebo pigmenty a viskozitní činidla.

Výhodným rozpouštědlem je voda.

Použitelná ochucovací činidla zahrnují ta, která jsou popsána vRemingtoďs Pharmaceutical Sciences, 18.vydání, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300. Farmaceutické přípravky, vhodné pro použití podle vynálezu, obvykle obsahují 0 až 2 % ochucovacích činidel.

Barviva nebo pigmenty, které jsou vhodné pro použití podle vynálezu, zahrnují ta, která jsou popsána v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, 1986, Američan Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain. Farmaceutické přípravky podle vynálezu obecně obsahují 0 až 2 % barviv nebo pigmentů.

- 15CZ 283323 B6

Výhodná ko-rozpouštědla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, ethanol, glycerin, propylenglykol, polyethylenglykoly. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují od asi 0 do % ko-rozpouštědel.

Výhodné pufrovací systémy zahrnují, ale nejsou tak omezeny, octovou, boritou, uhličitou, fosforečnou, jantarovou, maleinovou, vinnou, citrónovou, octovou, benzoovou, mléčnou, glycerovou, glukonovou, glutarovou aglutamovou kyselinu a jejich sodné, draselné a amonné soli. Zvláště výhodné jsou fosforečná, vinná, citrónová a octová kyselina a jejich soli. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obecně obsahují 0 až 5 % pufrovacích systémů.

Výhodné povrchově aktivní látky zahrnují, ale nejsou tak omezeny, polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenmonoalkylethery, estery a lanolinové estery sacharózy aetheiy, alkylsulfátové soli, sodné, draselné a amonné soli mastných kyselin. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu zahrnují 0-2 % povrchově aktivních látek.

Výhodné ochranné látky zahrnují, ale nejsou tak omezeny, alkylester parahydroxybenzoové kyseliny, o-fenylfenol, benzoovou kyselinu ajejí soli, boritou kyselinu a její soli, kyselinu sorbovou ajejí soli, chlorbutanol, benzylalkohol, thimerosal, fenylmerkuryacetát a nitrát, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propylparaben. Zvláště preferovány jsou soli kyseliny benzoové, cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propylparaben. Přípravky podle předloženého vynálezu obecně obsahují 0-2 % chránících látek.

Preferovaná sladidla zahrnují, ale nejsou tak omezena, sacharózu, glukózu, sacharin, sorbitol, mannitol a aspartam. Zvláště výhodné jsou sacharóza a sacharin. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu zahrnují 0-5 % sladidel.

Preferovaná viskozitní činidla zahrnují, ale nejsou tak omezena, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, alginát sodný, karbomer, povidon, akácii, guarovou gumu, xanthanovou gumu atragant. Zvláště preferovány jsou methylcelulóza, karbomer, xanthanová guma, guarová guma, povidon, sodná sůl karboxymethylcelulózy akřemičitan hořečnato-hlinitý. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 0 až 5 % viskozitních činidel.

Výhodná plniva obsahují, ale nejsou tak omezena, laktózu, mannitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, lisovatelný cukr, škrob, síran vápenatý, dextro a mikrokrystalickou celulózu. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 0 až 75 % plniv.

Výhodné lubrikanty obsahují, ale nejsou na ně omezeny, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a talek. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 0,5 až 2 % lubrikantů.

Výhodná kluzná činidla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, talek akoloidní oxid křemičitý. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 1-5 % kluzných činidel.

Výhodná dezintegrační činidla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, sodný škrob glykolát, zesítěný povidon, zesítěnou karmelózu sodnou a mikrokrystalickou celulózu. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 4 až 15 % dezintegračních činidel.

Výhodná pojivá zahrnují, ale nejsou na ně omezena, akácii, tragant, hvdroxypropylcelulózu, předželatinovaný škrob, želatinu, povidon, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, cukerné roztoky, jako je sacharóza a sorbitol, a ethylcelulózu. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 1-10 % pojiv.

- 16CZ 283323 B6

V souladu stím farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 15-95% cyklické urethanové sloučeniny jako účinné látky, nebo jejich směsí, 0-2% ochucovacích činidel, 0-50 % ko-rozpouštědel, 0-5 % pufrovacích systémů, 0-2 % povrchově aktivních látek,

0-2 % ochranných látek, 0-5 % sladidel, 0-5 % viskozitních činidel, 0-75 % plniv, 0,5-2 % lubrikantů, 1-5 % kluzných činidel, 4-15 % dezintegrátorů a 1-10 % pojiv.

Vhodné farmaceutické sloučeniny jsou zde popsány v příkladech G-K. Je možné, aby odborníci v oboru měnili zde popsané neomezující příklady tak, aby bylo dosaženo širokého rozsahu farmaceutických přípravků.

Cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány, jsou účinné při léčbě lidí nebo jiných savců, postižených supraventrikulámími arytmiemi a ventrikulámími arytmiemi a/nebo srdečními fíbrilacemi. Nové sloučeniny, které jsou zde popsány, jsou vhodné při léčení srdeční arytmie a fibrilace; dále aminosubstituované cyklické urethanové sloučeniny, popsané v následujících US patentech, které jsou zde citovány, jsou také vhodné pro léčbu srdeční arytmie a fibrilace: 2798068, Gever (The Norwich Pharmacal Company) vydaný 2.července 1957, 2802002, Gever (The Norwich Pharmacal Company), vydaný ó.srpna 1957, 3318878, Dunn (Smith Kline and French Laboratories), vydaný 9.května 1967 a 4393204, Pelosi (Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.) vydaný 12.července 1983.

Jak zde bylo uvedeno, s výjimkou vzácných případů nejsou supraventrikulámí arytmie hodnoceny jako ohrožující život ajsou obecně léčeny konvenčními antiarytmickými léčivy neagresivně, díky jejich nežádoucím vedlejším účinkům. V souladu s tím je u těchto typů arytmií obvyklé, že se agresivně neléčí, ale spíše se zmírňují symptomy, které jsou charakterizovány jako mírné až těžké. Nicméně zde popsané sloučeniny vykazují méně obtížných nežádoucích účinků než obvyklá aktiarytmická léčiva a proto mohou být přijatelnější v terapii jednotlivců, kteří zakoušejí nepohodlí, i když nejsou v situaci, ohrožující život.

Jak již bylo uvedeno, aminosubstituované cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány, jsou také účinné při léčbě ventrikulámích arytmií, které jsou zpravidla mnohem nebezpečnější než atriální arytmie a v souladu s tím vyžadují agresivní terapii. Kvůli nebezpečnosti ventrikulámích aiytmií byli pacienti rozděleni do více typů (viz např. ThomasMoor, kde tito jednotlivci jsou označováni za prognosticky významné).

Jednotlivci, trpící benigními ventrikulámími arytmiemi, jsou z filozofického hlediska zda léčit podobní těm jednotlivcům, kteří jsou postiženi supraventrikulámími arytmiemi. Tito jednotlivci nemají srdeční chorobu a mohou zakoušet synkopy, mdloby apalpitace a často trpí určitým emocionálním stresem, vznikajícím z neurčitosti, působené jejich fyzickými symptomy. Tato individua trpí obecně PVC, které jsou, z největší části, fyzicky neškodné, ale způsobují určitý stupeň úzkosti. Zde popsané cyklické urethanové sloučeniny vykazují obecně nežádoucí vedlejší účinky v menším rozsahu, přičemž tyto vedlejší účinky činí nežádoucí léčbu takových jednotlivců mnohými obvyklými antiarytmickými léčivy a tato je vyhrazena pro chorobné stavy, které více ohrožují život. Nicméně tato individua budou pravděpodobně lépe snášet terapii, která je obecně tolerovanější.

Další třída individuí, která se mohou zlepšit po terapii, využívající cyklické urethanové sloučeniny, popsané v tomto vynálezu, jsou individua, která jsou charakterizována jako trpící prognosticky významnými arytmiemi. Tato individua obecně jsou postižena infarktem myokardu a mohou mít PVC a/nebo příhody netrvalé ventrikulámí taxhyarytmie, buď symptomatické nebo asymptomatické. Nevykazují stejný stupeň bezprostředních, okamžitě život ohrožujících symptomů jako individua, charakterizovaná zde dále, a nejsou, podle běžné charakterizace, v nebezpečí bezprostřední nebo blízké smrti. Nicméně jsou ve výrazně větším riziku náhlé smrti, než obecná populace, a v souladu s tím by mohlo být sníženo riziko srdečního selhání s terapií, používající cyklických urethanových sloučenin, které jsou zde popsány.

- 17CZ 283323 B6

Existují další individua, která trvale vykazují arytmie, ohrožující život, a jsou v nebezpečí bezprostřední nebo blízké smrti. Tato individua vykazují trvalou ventrikulámí arytmii nebo ventrikulámí fibrilaci. Ventrikulámí arytmie u těchto individuí obecně produkují hemodynamicky signifikantní znaky nebo symptomy, jako je synkopa, srdeční selhání, ischemie myokardu nebo hypotenze. Tito pacienti mají nejvyšší ohrožení náhlým srdečním úmrtím a obvykle nejtěžší formu probíhající srdeční choroby. Viz Morganroth and Bigger na str. 1498. Zde popsané cyklické urethany a farmaceutické přípravky, které je obsahují, jsou účinnou agresivní antiarytmickou terapií, vhodnou pro použití u této třídy individuí, ale mají méně nežádoucích vedlejších účinků, které jsou obecně tolerovány u konvenčních antiarytmií z důvodů nezbytnosti a nedostupnosti vhodné alternativní léčby arytmii, ohrožujících život.

Jak bylo již uvedeno, cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány, vykazují méně nežádoucích vedlejších účinků, spojených s mnoha konvenčními antiarytmickými terapiemi. Tyto vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, pulmonámí toxicitu, srdeční depresi a neurologické účinky, nespecifické k srdeční tkáni.

Navíc jsou zde popsané cyklické urethanové sloučeniny jak antifibrilační, tak antiarytmické; brání náhlému srdečnímu úmrtí jednotným prodloužením neexcitované periody srdce během každého srdečního pulzu. Konvenční terapie vykazují anestetické a/nebo srdeční činnost potlačující vlastnosti, které spíše činí srdce méně responzivním, ale ne méně fibrilujícím.

Zde popsané aminosubstituované cyklické urethanové sloučeniny jsou vhodné při léčbě srdečních arytmii a/nebo srdečních fibrilaci u lidí nebo jiných savců. V souladu stím se předložený vynález týká způsobu léčby lidí nebo jiných savců, trpících srdečními arytmiemi a/nebo srdeční fibrilaci, který zahrnuje podání takovému člověku nebo jinému savci bezpečného a účinného množství farmaceutického přípravku, obsahujícího 15 až 90% cyklické urethanové sloučeniny, mající obecný vzorec:

kde

a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7- členný heterocyklus nebo karbocyklus,

b) R je vybrán ze skupiny, zahrnující kovalentní vazbu, nulu, heteroatom, karboxyl, heterocyklický kruh, karbocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, aiylalkyl, acyl, aryloxy, acyloxy a acy lamino,

c) Y je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus nebo karbocyklus, neboje nula, a kde, jestliže Rje nula. X a Y jsou fúzované kruhové systémy, a je-li R kovalentní vazba, jsou X a Y kruhové systémy, spojené přes kovalentní vazbu, a je-li Y nula, je R kovalentní vazba a X je navázán k L přes R,

- 18CZ 283323 B6

d) Ri, R₂ a R₃ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující nulu, Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy,

e) L je vybrán ze skupiny, zahrnující alky lamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, kde atom dusíku L je navázán k atomu dusíku v poloze 3 cyklické urethanové kruhové skupiny,

g) A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený C]-C_g heteroalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus a má jeden atom dusíku připojený k R4, a

h) R₅ je substituovaný nebo nesubstituovaný Ci nebo C₂ alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, a 10-85 % farmaceuticky přijatelných přísad.

Kruhový systém (X-R-Y)

Zde popsané cyklické urethanové sloučeniny, které jsou vhodné při způsobu léčení srdečních arytmií a/nebo srdečních fíbrilací, obsahují cyklickou urethanovou skupinu, připojenou ke kruhovému systému (X-R-Y) přes spojovací skupinu (L). Cyklické urethany mají atom dusíku v poloze 3 a atom kyslíku v poloze 1 a jsou substituovány amino-obsahující skupinou (A), oddělenou od atomu uhlíku cyklické urethanové skupiny oddělující skupinou (R4).

Kruhový systém (X-R-Y) je kruh obsahující skupina a obsahuje jeden nebo více, výhodně jeden nebo dva, fúzované nebo nefúzované, nasycené nebo nenasycené, substituované nebo nesubstituované, zde definované kruhy. V souladu s tím může být kruhový systém monocyklický (Y je nula) nebo polycyklický (jak X, tak Y jsou kruhy, nebo všechny X, R a Y jsou kruhy). Každý kruh může být buď karbocyklický nebo heterocyklický a může obsahovat 5, 6 nebo 7, výhodně 5 nebo 6 členů.

Je výhodné, je-li kruhový systém polycyklický a obsahuje dva nefúzované kruhy. Výhodnější je, je-li kruh (Y), připojený ke spojovací skupině (L), heterocyklus, nejvýhodněji pětičlenný kruh, obsahující atom kyslíku v poloze 1. Dále, jsou-li v kruhovém systému dva kruhy, je výhodné, jeli heterocyklus (Y) kovalentně navázán (přes R) k jinému kruhu (X) v poloze 5 heterocyklu Y a v poloze 1 kruhu X, a je-li heterocyklus Y navázán k uhlík obsahujícímu konci L skupiny v poloze 2 heterocyklu Y.

I když to není preferováno, je přijatelné, aby kruhový systém byl polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X a Y), které jsou odděleny alkylem, karbonylem nebo heteroatomem, výhodně kyslíkem (R). Dále může vhodný kruhový systém zahrnovat polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X a Y), které jsou fúzovány (R je nula), nebo tři kruhy (X, R a Y), které jsou fúzovány. Je-li R kruh, je výhodně kruhem 5- nebo 6-ti členným, karbocyklickým nebo heterocyklickým.

Zvláště výhodným kruhovým systémem je monocyklický systém, obsahující pouze jeden karbocyklus (X), který je kovalentně navázán k uhlík obsahující části L (R je kovalentní vazba a Y je nula). Je-li v kruhovém systému pouze jeden kruh, je výhodné, je-li tímto kruhem 6-ti členný karbocyklus, který je výhodně substituován alespoň dvěma a nej výhodněji třemi

- 19CZ 283323 B6 substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, hydroxy, methyl, chlor, methoxy a benzoyl.

Je-li substituován, jakékoliv nebo všechny členy kruhového systému, monocyklického nebo polycyklického, mohou mít jeden nebo více substituentů. Uvedené substituenty mohou být nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, Cl, Br, F, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, acyloxy a karboxyalkyl, zejména Cl, F, Br, OH a CH₃.

Výhodné kruhové systémy (X-R-Y) cyklických urethanů, vhodných při způsobu léčení srdečních arytmií a/nebo fibrilací, který je zde definován, zahrnují, ale nejsou tak omezeny:

Výhodné kruhové systémy cyklických urethanů, vhodných při způsobu léčení srdečních arytmií a/nebo fibrilací, zahrnují, ale nejsou tak omezeny, například monocyklické kruhy, zahrnující, ale neomezující: 2-acetoxy-5-chlorfenyl, 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-4-pyridinyl, 2thienyl, 4-pyrimidinyl, 5-methoxykarbonyl-2-furanyl, cyklohexyl, 5-chlor-2-hydroxyfenyl, 5chlor-2-methoxyfenyl, 2-methansulfonylaminofenyl, 3-aminofenyl, 2-methoxyfenyl, 5-ethyl2-furanyl, 3-methoxyfenyl, 2-aminofenyl, 3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl, a 5-acetyloxymethyl2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které obsahují dva nefůzované kruhy, kovalentně k sobě navázané, zahrnují, například, aniž by tak byly omezeny, 5-(4-karboxyfenyl)~ 2-furanyl, 5-(4-methansulfonylfenyl)-2-furanyl, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4— methansulfonylaminofenyl)-2-furanyl, 5-(4-bromfenyl)-2-oxazolyl, 5-(4-methoxyfenyl)-2furanyl, 5-(l-cyklohexen-l-yl)-2-furanyl, 5-cyklohexyl-2-furanyl, 5-(3-(trifluormethyl

-20CZ 283323 B6 fenyl)-2-furanyl, 5-(4-methylfenyl)-2-furanyl, 2-(4-chlorfenyl)-3-furanyl, 5-(4-chlorfenyl)2-furanyl, 5-(4-fluorfenyl)-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které obsahují dva nefuzované kruhy a jsou vzájemně spojeny přes heteroatom, alkyl nebo jinou necyklickou uhlík obsahující skupinu, zahrnující, například, ale neomezující se na, 2-benzyloxy-5-chlorfenyl, 4—benzyloxyfenyl, 3-(4—terc.butylfenyloxy)fenyl, 3-benzyl—2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-3— benzyloxyfenyl, 3-(4-chlorfenoxy)fenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, obsahující dva nebo více fúzovaných kruhů, zahrnují, například, ale nejsou tak omezeny, lH-indol-3-yl, 2fluorenyl, 2-naftyl, 2-hydroxy-l-naftyl, 2-chinolinyl, 5-chlor-2-benzofuranyl.

Spojovací skupina (L)

L je spojovací skupina antiarytmických a antifibrilačních cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu. Uhlík obsahující konec L je navázán kX-R-Y kruhovému systému na Y, ale je-li Y nula, na X, nejvýhodněji v poloze 2 kruhu Y nebo v poloze 1 X, je-li Y nula. Dusík skupiny L je navázán k atomu dusíku v poloze 1 cyklické urethanové skupiny. L skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, výhodně alkylimino, nej výhodněji Cj alkylimino, CH=N.

Cyklická urethanová skupina

Cyklická urethanová skupina sloučenin, vhodných jako antiarytmická a antifibrilační činidla, jak jsou zde popsána, poskytuje popsaným sloučeninám jejich charakteristický název. Cyklickou urethanovou skupinou může být 5- nebo 6-členný kruh, výhodně 5-členný kruh. Cyklická urethanová skupina má následující strukturu:

O

O kde R₅ je Q nebo C₂ alkyl, výhodně C_t alkyl. Jestliže R₅ je Ci alkyl, je cyklický urethan 5-ti členný kruh, a je-li R₅ C₂ alkyl, je cyklický urethan 6-ti členný kruh.

A je přímý nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený Cj-Cg heterocyklický kruh, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený 5-, 6- nebo 7-, výhodně 6-členný heterocyklický kruh. Skupina A, je-li heteroalkyl nebo heterocyklus, musí obsahovat alespoň jeden atom dusíku, který musí být navázán k Rj.

Je-li A substituovaný heteroalkyl, je výhodné, když jsou substituenty vybrány ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, methyl, hydroxyethyl, alkyl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl, a methansulfonyl. Je-li heterocyklus A heterocyklus se dvěma atomy dusíku, je výhodné, je-li atom dusíku, nepřipojený k R4 (který v případě 6-ti členného heterocyklu je v poloze para k dusíkovému atomu, připojenému k R4), substituován substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující, aniž by tak byla omezena, methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, merkaptoethyl, methansulfonyl, heterocyklus a arylalkyl. Jestliže heterocyklus A má pouze jeden atom dusíku a A je 6-ti členný kruh, je poloha para k dusíkovému atomu, která je nejbližší k R4, výhodně substituována substituenty, vybranými ze skupiny, aniž by tak byly omezeny, hydroxyethyl, hydroxy, oxo a methyl.

Preferované amino-obsahující (A) skupiny cyklických urethanů, vhodných jako antiarytmická a antifibrilační činidla, které jsou zde definovány, zahrnují, ale nejsou jimi omezeny:

-21 CZ 283323 B6

---N(CH₃)₂ \

N—CH₂CH₂OH \

N—CH(CH₃)₂ \

N—CH₂CH₃ /

--N

CH₂CH₂OH

N—CH₂CH2SH

Vhodné A skupiny tak mohou, bez omezování, zahrnovat, skupiny, kde A je heteroalkyl, zahrnující, aniž by tak byly omezeny, dimethylamino, diethylamino, bis-2-hydroxyethylamino, bis—/(l-methyl)ethyl/amino, N-benzyl-N-methylamino, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino. Vhodné A skupiny, kde A je heterocyklus, zahrnují, ale nejsou tak omezeny, N-(l-methylethyl)-N-/2-hydroxy-2-/(4-methansulfonylamino)fenyl/ethyl/amino, 4-fenyl-l-piperazinyl, 4(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl, 4-( l-methylethyl)-l-piperazinyl, 4-(2-methyl)propyl-lpiperazinyl, 4-hexyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-piperazinyl, 4-hydroxy-lpiperidinyl, 4-methyl-l-piperazinyl, 4-n-butyl-l-piperazinyl, 4-ethyl-l-piperazinyl, 3-(4— methyl-l-piperazinyl)-3-oxopropyl, 4-fenyl-l-piperazinyl, N-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl, N(2-pyrimidinyl)- 1-piperazinyl, 4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, Nmethyl-N-fenylamino, 1-imidazolyl, 4-(2-methylfenyl)-l-piperazinyl, 4-(4-methansulfonylamino)-l-piperazinyl, N-morfolinyl, N-thiomorfolinyl, 4—oxo-l-piperidinyl, 2-(terc.butoxykarbonyl)-l-pyrrolidinyl, pyrrolidinyi, 4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl, hexahydro-lHazepin-l-yl.

R4 je připojen k cyklické urethanové skupině v poloze 5 (je-li R₅ C] alkyl), nebo v poloze 6 (je-li R₅ C₂ alkyl) cyklické urethanové skupiny a k atomu dusíku A. R4 je vybrán ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se na, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl, zejména C3-C6 alkyl, tj. propyl, butyl, pentyl a hexyl.

Jak zde již bylo uvedeno, obsahují popsané cyklické urethanové sloučeniny cyklickou urethanovou skupinu, spojenou s kruhovým systémem přes spojovací skupinu. V souladu s tím vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou tak omezeny, následující sloučeniny ajejich hydrochloridové soli:

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-(l-piperidinyl, ethyl)-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4-methyl-l-piperazinyl))butyl/-2oxazolidinon,

-22CZ 283323 B6

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propy 1/-2oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-//4-(2-hydroxyethyl)-l-piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyL/methylen/amino/-5-/(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/-2oxazolidinon,

3-///5-(4-methylfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-(l-pyrrolidinylmethyl)-2-oxazolidinon.

Příklady M-S zde uvedené představují určité situace pacientů a ilustrují metody, kde mohou být cyklické urethanové zde popsané sloučeniny použity pro léčbu srdečních arytmií a fibrilací. Je v možnostech a schopnostech odborníků v oboru upravit zde popsané neomezující příklady tak, aby bylo možno léčit širokou skupinu individuí, trpících srdeční arytmií a fibrilací.

Následující příklady slouží k ilustraci předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-( 1-piperidinylmethyl)-2-oxazolidinonu

3-///5-(4-Chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/-amino/-5-(l-piperidinylmethyl)-2-oxazolidinonhydrochlorid se připraví dále popsaným postupem.

5-(4—Chlorfenyl)-2-furan karboxyaldehyd /připravený, jak je popsáno v US patentu 4882354, Huang a spol. (Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.) vydaný 21.listopadu 1984, viz sl. 7 a 8/ (3,92 g, 19,0 mmol) a 3-amino-5-(l-piperidinyl)methyl-2-oxazolidinon (3,78 g, 19,0 mol) /(připravený jak je popsáno v US patentu 2802002, Gever (Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne., vydaný ó.srpna 1957, viz příklad 1, část A)/ve 150 ml alkoholu se zpracuje se 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (pH asi 3). Reakční směs se míchá a zahřívá pod refluxem 2,5 hodiny. Směs se ochladí a filtrací se získá surový hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl}-2furanyl/methylen/amino/-5-(l-piperidinylmethyl}-2-oxazolidinonu, který se čistí rekrystalizací z nitromethanu (aktivní uhlí) a získá se 3,2 g produktu.

-23 CZ 283323 B6

Příklad B

Syntéza dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/-methylen/amino/-5-/l-(4-methyll-piperazinyl)methyl/-2-oxazolidinonu

Dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/l-(4-methyl-l-piperazinyl/methyl/-2-oxazolidinonu se připraví, jak je popsáno zde dále.

I. Syntéza hydrochloridu 3-/(fenylmethylen)amino/-5-/l-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/2-oxazolidinonu

Roztok 5-(chlormethyl)-3-/(fenylmethylen)amino/-2-oxazolidinonu (připravený jak je popsáno ve Stereospecific Synthesis of Some Optically Active 5-Substituted-3-Aralkylidenamino-2oxazolidinones, N. D.Harris, J. Org. Chem., sv. 28, str. 745-748 (1963) (uveden zde jako citace), (5,0 g, 0,021 mol), dimethylformamidu (50 ml) a N-methylpiperazinu (25 ml) se zahřívá pod refluxem. Reflux se udržuje po 4 hodiny. Roztok se zahustí za sníženého tlaku na olejovítý zbytek. Zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu (20 ml) a ochladí se na ledové lázni. Pevná látka se oddělí a potom se suší vzduchem a získá se 2 g surového produktu. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku, potom za vakua(vysokého) při 55 až 60 °C. Odstraní se čirá kapalina a zůstane vlhký zbytek. Tento pevný zbytek se trituruje s acetonitrilem a získá se pevná látka. Tato se oddělí a částečně vysuší vzduchem. Pevná látka se spojí s výše uvedeným surovým produktem, trituruje s acetonitrilem (25 ml), oddělí a suší vzduchem. Získá se 4,05 g (0,012 mol) meziproduktu.

II. Syntéza 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyI/methylen/amino/-5-/l-(4-methyl-l-piperazinyl)-methyl/-2-oxazolidinonu

Směs meziproduktu, syntetizovaného v části I výše (4,05 g, 0,012 mol), 2N HC1 (125 ml) a 5% Pd/C:50% H₂O (1,0 g) se hydrogenuje na Patrové aparatuře při tlaku 280 kPa při teplotě místnosti. Po 1 hodině se ukončí třepání. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovítý zbytek.

Tento zbytek se suspenduje v dimethylformamidu, potom se přidá k roztoku 5-(4-chlorfenyl)-2furankarboxaldehydu /připraven, jak je popsáno v US patentu 4882354, Huang a spol. (postoupen Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.) vydaném 21. listopadu 1984, viz sl. 7 a 8, uvedený zde jako odkaz/ (2,5 g, 0,012 mol) v dimethylformamidu (40 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pevná látka se oddělí a částečně vysuší vzduchem. Tato pevná látka je rekrystalována varem v absolutním ethanolu, potom přidáním vody pro rozpuštění. Po ochlazení na ledové lázni se pevná látka oddělí, suší na vzduchu a suší ve vakuu při 100 °C, získá se 2,08 g (0,0044 mol) dihydrochloridu 3-//5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/5-/l-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/-2-oxazolidinonu.

-24 CZ 283323 B6

Příklad C

Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-(chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-//4-(2-hydroxyethyl)-l-piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinonu

Hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-//4-(2-hydroxyethyl)-lpiperidinyl/methyl/-2-oxazolidinonu se připraví následovně.

I. Syntéza hydrochloridu 3-fenylmethylenamino-5-/4-(2-hydroxyethyl}-l-piperidinyl)methyl/-4-2-oxazolidinonu

Míchaný roztok 5-(chlormethyl)-3-/(fenylmethylen)amino/-2-oxazolidinonu, připravený, jak je popsáno v části I příkladu B, (10,0 g, 0,04 mol) ve 270 ml suchého dimethylformamidu se zpracuje s bezvodým jodidem sodným (12,6 g, 0,08 mol) a zahřívá 0,5 hodiny. Reakční roztok se pak zpracuje s bezvodým uhličitanem draselným (5,8 g, 0,04 mol), dále se přidá 4-piperidinethanol (5,43 g, 0,04 mol). Reakční směs se zahřívá na teplotu blízkou refluxu 2 hodiny a ponechá se stát při teplotě místnosti 6,0 hodin. Reakční směs se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, získá se olejovitý zbytek. Tento zbytek se zpracuje se 300 ml vody a extrahuje se 3 x 300 ml podíly ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo se odstraní a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se ambrový olej.

Tento olej se vyjme do absolutního alkoholu (100 ml) a zpracuje se s nasycenou směsí ethanol/HCl. Reakční roztok se míchá 10 minut a krystaluje světle hnědá pevná látka. Pevná látka se oddělí a promyje se bezvodým etherem. Vzorek se potom rekiystaluje z absolutního ethanolu (aktivní uhlí) a získá se hydrochlorid 3-fenylmethylenamino-5-/4-(2-hydroxyethyl)l-piperidinyl)methyl/-2-oxazolidinonu.

II. Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-//4-(2-hydroxyethyl)-l-piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinonu

Roztok meziproduktu ze syntézy v části I výše (2,0 g 0,006 mol) ve 200 ml 2N HC1 se zpracuje s 5% palladiem na uhlí /50% H₂O (2,0 g)/. Reakční směs se redukuje na Parrově aparatuře pod vodíkem. Spotřeba vodíku je ukončena po 0,5 hodině, kdy bylo dosaženo 140 % teoretické spotřeby. Katalyzátor se odstraní a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, získá se špinavě bílý zbytek. Zbytek se zpracuje s roztokem 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaldehydu /připraven, jak je popsáno v US patentu 4882354, Huang a spol. -(postoupený Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.) vydaném 21.listopadu, viz sl. 7 a 8, který je zde uváděn jako citace/ (1,21 g, 0,006 mol) v 50 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a promyje se bezvodým etherem, získá se 2,44 g produktu. Výsledný produkt se dále čistí rekrystalizací z absolutního alkoholu (malé množ, přidané vody) (aktivní uhlí/Celite). Získá se 1,4 g hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/-amino/5-//4-(2-hydroxyethyl)-l-piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinonu.

-25 CZ 283323 B6

Příklad D

Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-( 1 —piperidiny 1)propyl/-2-oxazolidinonu

Hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-( 1 -piperidinyl)propyl/-2oxazolidinonu se připraví, jak je popsáno dále.

I) Syntéza roztoku, obsahujícího kyselinu meta-chlorperoxybenzoovou

Do 5 litrové tříhrdlé baňky s mechanickým míchadlem se umístí voda (1000 ml), síran hořečnatý x 7H₂O (5,77 g, 0,0234 mol) a potom hydroxid sodný (138,5 g, 3,46 mol). Výsledný kalný roztok se ochladí na ledové lázni na 10-15 °C. Přidá se 30% peroxid vodíku (340 ml) a potom dioxan (1250 ml). Za intenzivního míchání se při 10-15 °C přidá přilitím pomalým proudem 3.chlorbenzoylchlorid (200 g, 1,143 mol) při udržování teploty pod 28 °C. Výsledná směs se ochladí na 15-20 °C a míchá se 30 minut. Při 15 °C se přidá 20% kyselina sírová (ochlazená tak, jak je to nejvíce možné u 3100 ml) za míchání. Po 10 minutách se směs přenese do 6 litrové dělicí nálevky, přidá se zbývající 20% kyselina sírová. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje pomocí CH₂C1₂ (2x500 ml, 4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým. Zfiltrovaný roztok obsahuje 1,14 mol 80-85% meta-chlorperoxybenzoové kyseliny a použije se dále.

II. Draselná sůl benzyliden-ethyl-karbazátu

Roztok ethylkarbazátu (50,0 g, 0,480 mol), octové kyseliny (350 ml) a benzaldehydu (49 ml, 50,9 mg, 0,480 mol) se míchá 2 hodiny. Směs se nalije do vody (asi 3500 ml), a míchá se hodinu. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou a suší vzduchem. V sušení se pokračuje při 60 °C a získá se 85 g (0,4422 mol) benzyliden-ethyl-karbazátu.

Benzyliden-ethyl-karbazát (40,0 g, 0,2081 mol) se rozpustí v absolutním ethanolu (500 ml). K tomuto roztoku se přidá roztok terc.butoxidu draselného (23,4 g, 0,2081 mol) v absolutním ethanolu (100 ml, připravený přidáváním po částech, potom ochlazením na ledu) najednou. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Pevná látka se oddělí, promyje se bezvodým etherem a suší vzduchem. V sušení se pokračuje při 60 °C a získá se 45,0 g (0,1954 mol) benzyliden-ethyl-karbazátu jako draselné soli.

III. Syntéza benzylesteru 4-penten-l-olu

Míchaný roztok 4-penten-l-olu (77 ml, 64,6 g, 0,75 mol) v dimethylformamidu (800 ml) se zpracuje sNaH, 60% v minerálním oleji (30,0 g, 0,75 mol) po částech během asi 2 hodin. Teplota se udržuje na 10-20 °C za mírného chlazení ledovou lázní. Po přídavku se směs míchá hodiny při teplotě místnosti, potom se zahřeje na 80-90 °C na 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs ochladí na 5-10 °C. Za míchání při 5-10 °C se přikape benzylchlorid (86,3 ml, 0,75 mol) během asi 45 minut. V míchání se pokračuje za studená 1 hodinu a potom při teplotě místnosti přes noc. Směs se zahřívá na 80-90 °C 3 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti.

-26CZ 283323 B6

Směs se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý pevný zbytek. Tento zbytek se suspenduje ve vodě (400 ml), potom se extrahuje ethyletherem (4 x 200 ml). Etherový extrakt se promyje vodou (4 x 150 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým. Odfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na rotační odparce a získá se benzylester 4-penten-l-olu (102 g, 0,579 mol) jako kapalný zbytek.

IV. Syntéza benzylesteru (4,5-epoxy)pentan-l-olu

Roztok kyseliny meta-chlorperoxybenzoové (připravený podle části I), obsahující asi 1,14 mol perkyseliny v CH2CI2 a dioxanu, se míchá a ochladí na 0-5 °C. Během 1 hodiny se při 0-5 °C přikape benzylester 4-penten-l-olu (připravený podle části III) (102 g, 0,579 mol). Roztok se za studená míchá a ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje 5 dní při teplotě místnosti. Roztok se promyje IN NaOH (2 x 3500 ml) (rozděleno na 3 části). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na kapalný zbytek, který se destiluje ve vakuu a shromažďuje se produkt 95-120 °C při 13366,5 Pa. Získá se 77,2 g (0,402 mol) benzylesteru (4,5-epoxy)pentan-l-olu.

V. Syntéza 5-/3-(fenylmethoxy)propyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu

Míchaný roztok draselné soli benzyliden-ethylkarbazátu, syntetizované podle části Π (34,0 g, 0,1476 mol), dimethylformamidu (550 ml) a benzylesteru (4,5-epoxy)pentan-l-olu, připraveného podle části IV (42,6 g, 0,2214 mol, 1 ekv.) se zahřívá pod refluxem. Reflux se udržuje po 3 hodiny. Po ochlazení se směs zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ (500 ml), potom se promyje vodou (4 x 200 ml), nasyceným roztokem NaCl (1 x 200 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým. Zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Zbytek se trituruje s bezvodým etherem (500 ml) 15 minut za míchání. Pevná látka se oddělí, promyje se etherem, a sušením vzduchem se získá 27,1 g (0,0801 mol) 5/3-(fenylmethoxy)propyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu.

VI. Syntéza 3-fenylmethylenamino-5-(3-hydroxy)propyl-2-oxazolidinonu

Směs 5-/3-(fenylmethoxy)propyl/-3-fenylmethylenamin-2-oxazolidinonu (20,0 g, 0,0591 mol), 2N HCI (450 ml) a 5% Pd/C:50% H₂O (asi 5 g) se hydrogenuje na Parrově aparatuře při 280 kPa při teplotě místnosti. Po asi 2 hodinách je ukončen příjem vodíku na 100 % teorie. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek.

Výše uvedená reakce se opakuje stejným způsobem za použití 22,0 g (0,0650 mol) 5-/3(fenylmethoxy)propyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu. Zpracováním se získá olejovitý zbytek.

Výše uvedené zbytky se spojí (0,1241 mol) a přidají se k dimethylformamidu (500 ml), benzaldehydu (13,17 g, 0,1241 mol) a molekulovému sítu (3 Angstrom) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Síta se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se chromatografuje na Waters Prep 500 na normální fázi silikagelu, za eluce 2,5% MeOH/CH₂Cl₂. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí za sníženého tlaku na polopevný zbytek. Tento zbytek se trituruje v bezvodém etheru (400 ml) mícháním po 30 minut. Pevná látka se oddělí a sušením na vzduchu se získá 23,68 g (0,0954 mol) 3-fenylmethylenamino-5-(3-hydroxy)propyl-2-oxazolidinonu.

VII. Syntéza 5-(3-chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu

Směs 3-fenylmethylenamino-5-(3-hydroxy)propyl-2-oxazolidinonu (10,88 g, 0,0438 mol), CHCI3 (200 ml) a pyridinu (4,25 ml, 4,16 g, 0,0526 mol, 1,2 ekv.) se míchá při teplotě místnosti. Během 30-45 minut se přikape thionylchlorid (11,2 ml, 18,2 g, 0,1533 mol, 3,5 ekv.) při teplotě

-27CZ 283323 B6 místnosti (je pozorován slabě exotermní průběh). Po ukončení přidávání se roztok zahřívá k refluxu. Reflux se udržuje 2 hodiny. Po ochlazení se roztok zahustí za sníženého tlaku na pevný zbytek, který se azeotropně destiluje s toluenem (2 x 50 ml). Pevná látka se rozpustí vCH₂C12 (250 ml), potom se promyje vodou (3 x 100 ml). CH₂C1₂ se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje, potom se zahustí za sníženého tlaku a získá se 5-(3-chlorpropyl)-3fenylmethylenamino-2-oxazolidinon (11,2 g, 0,0420 mol) jako pevný zbytek.

VIII. Syntéza 3-fenylmethylenamino-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Míchaný roztok 5-(3-chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu (2,7 g, 0,0101 mol), dimethylformamidu (75 ml) apiperidinu (2,15 g, 0,0253 mol, 2,5 ekv.) se zahřívá k refluxu. Reflux se udržuje 2 hodiny. Po ochlazení se roztok zahustí za sníženého tlaku na pevný olejovitý zbytek. Tento zbytek se suspenduje ve vodě (200 ml), potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Ethylacetát se suší nad síranem hořečnatým, filtruje, potom se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý pevný zbytek. Tento zbytek se trituruje v hexanu mícháním po 1 hodinu. Pevná látka se oddělí a suší na vzduchu, získá se 1,67 g (0,0053 mol) 3-fenylmethylenamino-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu.

IX. Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Směs 3-fenylmethylenamino-5-/3-(l-piperidinyl)-propyl/-2-oxazolidinonu (1,67 g, 0,0053 mol), 2N HCI (125 ml) a 5% Pd/C:50% H₂O (asi 2 g) se hydrogenuje v Parrově aparatuře při 280 kPa při teplotě místnosti. Po 1 hodině je ukončena spotřeba vodíku na 100% teorie. Katalyzátor se odstraní filtrací. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se azeotropně destiluje s absolutním methanolem (2 x 25 ml), získá se pevný zbytek.

Roztok výše uvedeného zbytku, dimethylformamidu (50 ml) a 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaldehydu/připravený jak je popsáno v US patentu 4882354, Huang a spol. (postoupený Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.)vydaném 21.listopadu 1984, viz sl. 7 a 8, uváděný zde jako odkaz/ (1,10 g, 0,0053 mol) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se odfiltruje, pevné látky se shromáždí a krystalují s absolutního ethanolu/vody varem v absolutním ethanolu, potom se přidá voda, až je dosaženo roztoku. Tento se filtruje, suší se vzduchem, potom se suší ve vakuu při 77 °C 15 až 16 hodin a získá se 1,14 g (0,0025 mol) hydrochloridu 3-///5-(4chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu.

Příklad E

Syntéza dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylenamino/-5-/3-(4-methyl-lpiperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

\ nch₃

Dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu se připraví, jak je popsáno dále.

-28CZ 283323 B6

I. Syntéza 5-(3-chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazoIidinonu

5-(3-Chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinon se připraví podle příkladu D, část IVII.

II. Syntéza 3-fenylmethylenamino-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Míchaný roztok 5-(3-chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu (5,0 g, 0,0187 mol), dimethylformamidu (100 ml) a 1-methylpiperazinu (5,62 g, 0,0561 mol) se zahřívá k refluxu. Reflux se udržuje 2,5 hodiny. Po ochlazení se tmavý roztok zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Zbytek se suspenduje v nasyceném hydrogenuhličitanu sodném (200 ml) a extrahuje se pomocí CH₂CI₂ (3 x 100 ml). CH₂C1₂ extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 200 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým. Zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na pevný zbytek. Tento se trituruje v hexanu, oddělí a suší vzduchem. Získá se 4,97 g (0,0150 mol) 3-fenylmethylenamino-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinon.

III. Dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Směs 3-fenylmethylenamino-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu (2,5 g, 0,0076 mol), 2N HC1 (125 ml) a 5% Pd/C:50% H₂O (2 g) se hydrogenuje v Parrově aparatuře při 280 kPa při teplotě místnosti. Po 2 hodinách dosáhne spotřeba vodíku 100 % teorie. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na gumovitý zbytek.

Tento zbytek, dimethylformamid (50 ml) a 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaldehyd /připravený, jak je popsáno v US patentu 4882354, Huang aspol. (postoupený Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.)vydaný 21.listopadu 1984, viz sl. 7 a 8, uvedený zde jako odkaz/, (1,57 g, 0,0076 mol) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Výsledná pevná látka se oddělí a suší vzduchem. Tato pevná látka se rekrystaluje z absolutního ethanolu a vody, potom se oddělí, dále suší na vzduchu a ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 1,96 g (0,0039 mol) dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2oxazolidinonu.

Příklad F

Syntéza dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylenamino/-5-/4-(4-methyl-lpiperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu

\

I. Syntéza benzylesteru 5-hexen-l-olu

Míchaný roztok 5-hexen-l-olu (75 g, 0,749 mol) v dimethylformamidu (800 ml) se zpracuje se 60% NaH v minerálním oleji (30,0 g, 0,75 mol) po částech za míchání při udržování teploty 0-5 °C. Po ukončení přidávání se směs za studená míchá 1 hodinu, potom se zahřívá na parní

-29CZ 283323 B6 lázni (90 °C) po 2,5 hodiny. Hnědá směs se ochladí na ledové lázni na 0-5 °C. Během 45 minut se přikape benzylchlorid (87 ml, 0,75 mol) při udržování teploty 0-5 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti 16 až 18 hodin. Směs se zahřeje na 80-90 °C na 3,5 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se suspenduje ve vodě (500 ml) a potom se extrahuje etherem (2 x 300 ml, 2 x 100 ml). Etherový extrakt se promyje vodou (4 x 200 ml), suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom se zahustí za sníženého tlaku na kapalný olejovitý zbytek, obsahující ester produktu (126 g, asi 12 g minerální olej, poskytující asi 114 g, 0,60 mol).

II. Syntéza benzylesteru 5,6-epoxyhexan-l-olu

3-Chlorperoxybenzoová kyselina (500 g, asi 4 ekv, 50-60 %) se rozpustí v CH₂Cl₂(3500 ml). Roztok se suší nad síranem hořečnatým a pak se zfiltruje.

Čirý filtrát se ochladí na ledové lázni na 5-10 °C. Přidá se kněmu benzylester 5-hexen-l-olu (126 g, 0,60 mol) po kapkách během 1,5 hodiny. Výsledná směs se míchá za studená několik hodin, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a dále se míchá dalších 16 hodin. Směs se promyje IN NaOH (2 x 2000 ml, 6 x 1000 ml), vodou (3 x 600 ml), nasyceným NaHCO₃(1 x 600 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým. Odfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na kapalný zbytek. Zbytek se destiluje ve vakuu, získá se jeden hlavní podíl při 100-120 °C při 66,5 Pa (70 g, 0,34 mol, 56% výtěžek). Druhá destilace poskytne dvě frakce benzylesteru 5,6-epoxyhexan-l-olu, 16,1 g, získaných při 102-110 °C při 39,9 Pa, a 31,9 g, oddělených při 110-114 °C při 39,9 Pa (spojený výtěžek 48 g, 0,233 mol), Každá frakce je požadovaný produkt.

III. Syntéza 5-/4-fenylmethoxy)butyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu

Míchaný roztok benzyliden-ethyl-karbazátu, připravený jak je popsáno v příkladu D, část II (32,0 g, 0,1663 mol), draselné soli benzyliden-ethyl-karbazátu, připravené jak je popsáno v příkladu D, část II (2,03 g, 0,0088 mol), benzylesteru (38 g, 0,1842 mol) a dimethylformamidu (800 ml) se zahřívá na teplotu refluxu. Reflux se udržuje asi 2,5 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a získá se olejovitý zbytek. Tento zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ (500 ml), potom se promyje vodou (4 x 200 ml), nasyceným NaCl (2 x 200 ml), suší se nad síranem hořečnatým (aktivní uhlí), filtruje a zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se zředí bezvodým etherem (600 ml) a míchá se 2 hodiny. Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje se bezvodým etherem a potom se suší vzduchem. Získá se 38,18 g (0,1083 mol) 5-/4-(fenylmethoxy)butyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu.

IV. Syntéza 3-fenylmethylenamino-5-(4—hydroxybutyl-2-oxazolidinonu

Směs 5-/4-(fenylmethoxy)butyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu (23,0 g, 0,0653 mol), 2N HC1 (625 ml) a 5% Pd/C:50% H₂O(asi 5 g) se hydrogenuje na Parrově aparatuře při 280 kPa při teplotě místnosti. Po 2 hodinách byl příjem vodíku 100 % teorie. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl znovu použit s čerstvým katalyzátorem a provádí se znovu hydrogenace, jak bylo popsáno. Po 2 hodinách nebyla pozorována žádná další spotřeba vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku na olejovitý zbytek.

Reakce se stejným způsobem opakuje ve stejném měřítku a výtěžek se spojí svýše uvedenými zbytky. Tento kombinovaný zbytek se azeotropně zpracuje s absolutním ethanolem (4 x 50 ml) a získá se polopevný zbytek.

Tento zbytek, dimethylformamid (600 ml), benzaldehyd (13,9 g, 0,1305 mol) a3,0g molekulárního síta (3 Angstrom), se míchají při teplotě místnosti přes noc. Síta se odstraní

-30CZ 283323 B6 filtrací a filtrát se pak zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který stáním částečně krystaluje, a získá se 50,4 g 3-fenylmethylenamino-5-(4—hydroxybutyl)-2-oxazolidinonu.

V. Syntéza 5-(4-chlorbutyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu

Thionylchlorid (23,8 ml, 38,8 g, 0,03165 mol) se přikape během 1 hodiny k míchanému roztoku 3-fenylmethylenamino-5-(4-hydroxybutyl)-2-oxazolidinonu (50,4 g, 0,1306 mol), CHC1₃(600 ml) a pyridinu (22,7 g, 0,2873 mol). Po ukončení přidávání se roztok zahřívá na teplotu refluxu. Reflux se udržuje 3,5 hodiny. Po ochlazení se roztok zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se azeotropně destiluje s toluenem (3 x 500 ml) a získá se pevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí v CH2CI2 (500 ml), promyje se vodou (4 x 200 ml), nasyceným NaCl (2 x 100 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za sníženého tlaku na pevný zbytek. Tento zbytek se trituruje s bezvodým etherem (500 ml) za míchání po několik hodin. Pevná látka se oddělí, promyje se etherem a suší vzduchem, získá se 29,7 g (0,1058 mol) 5-(4-chlorbutyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu.

VI. Syntéza 5-/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu

Míchaná směs 5-(4-chlorbutyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu (29,7 g, 0,1058 mol), dimethylformamidu (600 ml) a 1-methylpiperazinu (26,5 g, 0, 2645 mol) se zahřívá na teplotu refluxu. Reflux se udržuje 3,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí za sníženého tlaku na polopevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí v CH2CI2 (600 ml), promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 300 ml, 2 x 200 ml), vodou (2 x 100 ml), nasyceným NaCl (1 x 200 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na pevný zbytek. Tento se trituruje v hexanu (2 x 300 ml), a dekantací supematantu a odpařením se získá (dosucha) 31,0 g (0,090 mol) 5-/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu.

VII. Syntéza dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4methyl-l-piperazinyl)butyl/-2~oxazolidinonu

Směs 5-/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu (2,88 g, 0,0087 mol), 2N HC1 (125 ml) a 5% Pd/C:50% H₂O (2 g) se hydrogenuje na Parrově aparatuře při 280 kPa a teplotě místnosti. Po 2 hodinách je spotřebováno 100 % teorie vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se azeotropně destiluje s absolutním ethanolem (4 x 20 ml), získá se polopevný zbytek.

Tento zbytek, dimethylformamid (75 ml) a 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaldehyd /připravený jak je popsáno v US patentu 4/882354, Huang a spol. (postoupený Norwich Eaton Pharmaceuticals. Inc.), vydaném 21. listopadu 1984, viz sl. 7 a 8/ (1,8 g, 0,0087 mol) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po ochlazení na ledové lázni se pevná látka oddělí a suší se na vzduchu. Rekrystaluje se z absolutního EtOH/H₂O, oddělí, promyje se absolutním ethanolem (20 ml), suší na vzduchu, suší při 90 °C a suší ve vakuu při 77 °C. Získá se 2,8 g (0,0070 mol) dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/5-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu.

Příklad G

Příprava orálních tablet, obsahujících dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

-31 CZ 283323 B6

Tablety, obsahující dihydrochlorid 3-///3-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu /připraveného způsobem podle příkladu E/ měly následující složení.

účinná složka dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-ftiranyl/ 350 mg methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu přísady laktóza 197mg sodný škrobglykolát 50mg předželatinovaný škrob 30mg talek 12mg stearát hořečnatý 6mg

Deset tisíc tablet, majících výše uvedené složení, bylo připraveno, jak je popsáno dále:

3,50 kg dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-lpiperazinyl)propyl/2-oxazolidinonu, 1,92 kg laktózy, 0,50 kg sodného škrobglykolátu a 0,30 kg předželatinovaného škrobu bylo míšeno v mísiči Patterson-Kelly a pak granulováno s vodou za použití zesílené tyčky.

Granulát se pak suší na tácech v sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem.

Granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1700 pm za použití oscilátoru nebo jiného vhodného mlýna.

Granulát se smísí se 120 g talku a 60 g stearátu hořečnatého.

Talek, stearát hořečnatý a granulát ve směsi se slisují do 440 mg tablet na vhodném tabletovacím zařízení.

Pacientovi se srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací se podává popsaná tableta ve vhodném dávkovém režimu.

Příklad H

Příprava orálních tablet, obsahujících hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Orální tableta, obsahující hydrochlorid 3-///5-(4chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu (připravený jak je zde popsáno v příkladu D) má následující složení:

účinná složka dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)~ 300 mg

2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-( 1piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

-32CZ 283323 B6

dibázický fosforečnan vápenatý zesítěný povidon povidon talek stearát hořečnatý

219 mg mg mg mg mg

Deset tisíc tablet, majících výše uvedené složení, se připraví jak je popsáno dále:

3,00 kg hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu, 2,19 kg dibázického fosforečnanu vápenatého, 0,60 kg zesítěného povidonu a 0,12 kg povidonu se smísí vmísiči Patterson-Kelly a potom se granulují vodou za použití zesílené tyčinky.

Granulát se suší na tácu v sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem. Granulát se potom protlačí sítem s velikostí oka 1397 pm za použití oscilátoru nebo jiného vhodného mlýna.

Granulát se smísí se 60 g talku a 30 g stearátu hořečnatého. Nakonec se granulát, talek a stearát hořečnatý ve formě směsi slisují do 600 mg tablet na vhodném tabletovacím zařízení.

Pacientovi, trpícímu srdeční arytmií a/nebo srdeční fíbrilací, je podávána orální tableta za využití vhodného dávkového režimu.

Příprava orální kapsle, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4—(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu

Orální kapsle, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/ammo/-5/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu /připravený jak je popsáno v příkladu F, který je zde uveden/ má následující složení:

účinná složka dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2- 300 mg furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4methyl-l-piperazinyl)butyl/-2oxazolidinonu přísady laktóza sodný škrobglykolát předželatinovaný škrob talek stearát hořečnatý obal tvrdé želatinové kapsle mg mg mg mg mg na kapsli

Deset tisíc orálních kapslí, majících výše uvedené složení, bylo připraveno následovně:

3,00 kg dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4-methyl-lpiperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu, 0,92 kg laktózy, 0,40 kg sodného škrobglykolátu a 0,25 kg předželatinovaného škrobu se smísí v mísiči Patterson-Kelly a granulují se s vodou za použití zesílené tyčky.

-33 CZ 283323 B6

Granulace se suší na tácech v sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem.

Granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1397 pm za pomoci oscilátoru nebo jiného vhodného mlecího zařízení. Granulát se smísí se 120 g talku a 30 g stearátu hořečnatého.

Nakonec se naplní 472 mg granulátu, talku a stearátu hořečnatého ve formě směsi složek do kapslového obalu pomocí vhodného kapslovacího zařízení.

Pacient, trpící srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací, dostává orální kapsle, připravené jak je popsáno výše, za použití vhodného režimu dávkování.

Příklad J

Příprava orální tablety, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino-5-/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu

Orální kapsle, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4chIorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu /připravený jak je zde popsáno v příkladu F/ má následující složení:

aktivní složka dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2- 175 mg furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4-methyl1-piperazinyl)buty l/-2-oxazol idinonu přísady

mikrokrystalická celulóza zesítěný povidon povidon stearát hořečnatý obal tvrdé želatinové kapsle

110 mg 25 mg 5 mg 2 mg 1 na kapsli

Deset tisíc kapslí, majících výše uvedené složení, se připraví následovně:

1,75 kg dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4-methyl-4piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu, 1,10 kg mikrokrystalické celulózy, 0,25 kg zesítěného povidonu a 0,05 kg povidonu se smísí vmísiči Patterson-Kelly nebo v jiném vhodném mísiči a potom se granuluje s vodou za použití zesílené tyčky.

Granulát se suší na tácu v sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem. Granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1397 pm za použití oscilátoru nebo jiného vhodného mlecího zařízení. Granulát se mísí s 50 g talku a 20 g stearátu hořečnatého.

322 mg směsi granulátu, talku a stearátu hořečnatého se naplní do každého kapslového obalu vhodným kapslovacím zařízením.

Pacientovi, postiženému srdečními arytmiemi a/nebo srdečními fibrilacemi, se podávají orální kapsle, jak byly výše připraveny, ve vhodném dávkovém režimu.

-34CZ 283323 B6

Příklad K

Příprava lyofilizované injekce dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Roztok, vhodný pro použití jako intravenózní (IV) injekce, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4chlorfenyl-2-ftiranyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyI)propyl/-2-oxazolidinonu /připravený jak je popsáno v příkladu D/, má následující složení:

účinná složka dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl-2furanyl/methy len/amino/-5-/3-(4-methyl-1 piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu přísady mannitol citrónová kyselina /citrát

400 mg

500 mg

- množství dostačující k úpravě pH na 5,5-6,5

Dále je popsán způsob přípravy 1000 lahviček výše uvedeného roztoku pro IV injekce.

400 g dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-lpiperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu, 500 g mannitolu a dostačující množství citrátu sodného a/nebo kyseliny citrónové pro úpravu pH na 5,5 až 6,5 se rozpustí v 10,0 litrech sterilní vody pro injekce.

Výsledný roztok se asepticky filtruje přes 0,2 pm filtr a plní se do lahviček v množství 10 ml na lahvičku. Lahvičky se umístí do lyofilizéru, zmrazí, suší a uzavřou. Lyofílizovaný produkt se zředí 10 ml sterilní vody bezprostředně před injekcí. Pacientovi, postiženému srdeční arytmií a/nebo srdeční fíbrilací, se podává IV injekce roztoku, připraveného jak je popsáno výše, ve vhodném dávkovém režimu.

Příklad L

Jakékoliv cyklické urethanové sloučeniny, připravené v příkladech A-F, mohou být použity jako aktivní složka v jakýchkoliv dávkových formách, připravených jak je popsáno zde v příkladech G-K.

Příklad M

57-letý Kavkazan byl nalezen doma v bezvědomí a bez hmatatelného pulzu. Člen rodiny započal s kardiopulmonámí resuscitací. První rytmus, dokumentovaný záchranáři, je ventrikulámí fibrilace. Pacient je úspěšně resuscitován.

Pacient měl infarkt myokardu před třemi lety a měl stabilní angínu od té doby.

-35 CZ 283323 B6

Během hospitalizace nebyl u pacienta zjištěn infarkt myokardu. Monomorfní udržovaná ventrikulámí tachyarytmie je indukována programovanou elektrickou stimulací.

Pacientův kardiolog předepsal dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propal/-2-oxazolidinonu v orální dávce 350 mg dvakrát denně po jídle. Po čtyřech dnech terapie není arytmie indukovatelná při opakovaném programovaném elektrickém stimulačním pokusu. Pacient neměl žádné další epizody srdeční úzkosti po další 2 roky a v léčbě se bude pokračovat.

Příklad N

65-letý černoch měl synkopální období předcházející pocity palpitací. Během několika předcházejících měsíců pociťoval pacient časté palpitace, jednou se stavem blízkým mdlobě. Měl hypertenzní kardiovaskulární chorobu, diabetes, infarkt myokardu a byl obézní.

Udržovaná monomorfní ventrikulámí tachykardie je indukována programovanou elektrickou stimulací. Pacientův kardiolog předepsal hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-(3-(piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu v orální dávce 300 mg jednou denně po jídle. Po několika dnech terapie není arytmie indukovatelná opakovanou programovanou elektrickou stimulací. Během dalších tří let pozorování se nevyskytly žádné další epizody synkopy nebo presynkopy.

Příklad O

58-letá orientálka s kardiomyopatií, přítomnou s opakující se synkopou. Její ejekční frakce je 35 %. Programovaná elektrická stimulace (PES) indukuje špatně tolerovanou udržovanou ventrikulámí tachyarytmii, neodpovídající na tři rozdílná antiarytmická léčiva. Čtvrté léčivo, moricizine, snižuje rychlost tachyarytmie a, ale tachyarytmie ještě vyvolává hypotenzi. Pacientka podstoupila implantaci automatického implantovatelného kardioverterdefibrilátoru (AICD).

Defibrilátor vysadil dvakrát v roce po implantaci AICD. Přístrojový monitor zaznamenává udržovanou ventrikulámí tachyarytmii v dobách defíbrilace. Po druhém vysazení byla pacientka hospitalizována. Po druhé výměně je indukována udržovaná monomorfní ventrikulámí tachyarytmie pomocí PES. Pokračuje se s morcizinem a podle pacientčina kardiologa se započne s dihydrochloridem 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu v orální dávce 350 mg, dvakrát denně pojidle.

Při opakování PES o několik dnů později není arytmie indukovatelná a defibrilační práh je nezměněn. Během následujícího roku nebyla pozorována žádná další vysazení AICD.

Příklad P

35-letá žena s 15-letou historií častých (2/měsíc) období rychlého srdečního pulzu, trvajících několik hodin, spojených s mdlobami a únavou. Tato období jí způsobovala ztrátu pracovního času.

Transtelefonní sledování dokládá paroxysmální supraventrikulámí tachykardii. Pacientčin lékař předepsal hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-/3-(piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu v orální dávce 175 mg jednou denně pojidle.

-36CZ 283323 B6

Během následujícího roku pozorování poklesla frekvence těchto období najedno ob jeden měsíc, se značným zlepšením v jejích pracovních výsledcích.

Příklad Q

75-Ietý Kavkazan, který kouřil ročně padesát balíčků tabáku, má známé epizody atriální fibrilace, dokumentované transtelefonním monitorováním, při rychlosti tři za měsíc, při terapii digoxinem a chinidinem. Tato období trvala někdy více než osm hodin a bránila pacientovi v normální denní aktivitě, jako je zahradničení, způsobováním slabosti.

Pacientův lékař zaměnil chinidin na hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu orálně v dávce 175 mg jednou denně po jídle. Frekvence období se snížila na jednou za měsíc během následujících čtyř měsíců pozorování.

Příklad R

40-letý Kavkazan trpěl několik let častými palpitacemi. Pacient trpěl úzkostí a krátkým dechem v době palpitací a strachem ze smrti. Rozsáhlá hodnocení prokazují nepřítomnost strukturální srdeční choroby. Holter monitoring prokázal 2500 PVC na den, unifokálně, s 50 páry na den. Ani opětovné uklidňování, ani následující terapie propranololem, nebyly úspěšné.

Lékař předepsal dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-fúranyl/methylen/amino/-5-/3-(4methyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu v denní dávce 350 mg jednou denně pojidle.

Frekvence palpitací klesla a byla zmírněna s nimi spojená úzkost a krátkost dechu. Holter monitoring nyní ukazuje 250 PVC za den a žádné opakující se formy. Strach ze smrti zmizel během několika měsíců. Pacient je bedlivě sledován a během následujících pěti let byl v dobrém stavu.

Příklad S

Padesátiosmiletý černoch s desetiletou historií na inzulínu nezávislého diabetů mellitus a s hladinou cholesterolu, přesahující 300 mg/dl, měl infarkt myokardu. Dva týdny po infarktu je asymptomatický s výjimkou dušnosti při námaze. Jeho ejekční frakce je 29 % a 24hodinový Holter monitoring ukazuje 50 unifokálních PVC na hodinu, s občasnými páry a pětinou pulzů s ventrikulámí tachyarytmií.

Jeho kardiolog předepsal dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5/3-(4-methyl-l-piperazinyl/propyl/-2-oxazolidinonu v orální dávce 350 mg jednou denně po jídle. Opakovaný Holter monitoring ukazuje zrušení všech opakujících se forem a průměr 9 PVC na hodinu. Pacient se cítil dobře během následujících tří let pozorování.

Claims

1. Cyklické urethany obecného vzorce I (I), ve kterém

Ri, R₂ a R₃ značí jednotlivě vodík, chlor, fluor, brom, aminoskupinu, trifluormethyl, hydroxyl, sulfonyl, methylsulfonylaminoskupinu, karboxyl, C].g-alkoxyl, Cj-g-alkoxykarbonyl, Ci-g-alkyl, Ci-g-hydroxyalkyl, karboxy-Ci.g-alkyl, Ci.g-aminoalkyl, Ci.g-alkanoylaminoskupinu nebo C|.galkanoyloxyl,

R je kovalentní vazba, kyslík, karbonyl, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané z kyslíku a dusíku, nasycený nebo nenasycený, substituovaný či nesubstituovaný 5 až 7členný karbocyklus, přičemž substituenty heterocyklů a karbocyklu jsou jednotlivě vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, chlor, fluor, brom, aminoskupinu, trifluormethyl, hydroxyl, sulfonyl, methylsulfonylaminoskupinu, karboxyl, Ci_g-alkoxyl, Ci_g-alkoxykarbonyl, Ci^-alkyl, C,.ghydroxyalkyl, karboxy-Cj.g-alkyl, C].g-aminoalkyl, Cpg-alkanoylaminoskupinu a C].galkanoyloxyl,

Ci-g-alkyl, C₂.g-alkenyl, Ci.g-alkoxyl, Ci^-alkylaminoskupina, fenyl-C].«-alkyl, fenoxyl, Ci_galkanoyl, Ci_g-alkanoyloxyl nebo Ci.g-alkanoylaminoskupina, nebo substituent R schází,

Y je nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané z kyslíku a dusíku, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7členný karbocyklus, přičemž substituenty heterocyklů a karbocyklu jsou jednotlivě vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, chlor, fluor, brom, aminoskupinu, trifluormethyl, hydroxyl, sulfonyl, methylsulfonylaminoskupinu, karboxyl, Ci_g-alkoxyl, Ci_g-alkoxy karbony 1, Ci-g-alkyl, C].g-hydroxyalkyl, karboxy-Ci.g-alkyl, Cj-g-aminoalkyl, Cj-g-alkanoylaminoskupinu a Ci.g-alkanoyloxyl, nebo substituent Y schází, přičemž schází-li Y a R, pak X značí shora definovaný heterocyklus nebo karbocyklus, a scházíli R, pak X a Y značí jednotlivě heterocyklus nebo karbocyklus, definovaný shora, které jsou kondenzované, a značí-li R kovalentní vazbu, jsou X a Y nezávislé shora definované heterocykly nebo karbocykly, spojené navzájem uvedenou kovalentní vazbou, a schází-li Y, pak R je kovalentní vazba a X je shora definovaný heterocyklus nebo karbocyklus a X je pak vázán na L pomocí R,

-38CZ 283323 B6

L je spojovací zbytek, vybraný ze skupiny, zahrnující Ci-s-alkylaminoskupinu, C₂.g-alkenylaminoskupinu, Ci-g-alkyliminoskupinu, C₂.s-alkenyliminoskupinu a Ci_s-alkanoylaminoskupinu, přičemž konec L obsahující uhlík je vazbou k Y v kruhovém systému X-Y-R, avšak schází-li Y, značí L vazbu na X přes R, přičemž dusíkový atom substituentu L značí vazbu na dusíkový atom v poloze 3 zbytku kruhu cyklického urethanu,

R4 je Ci-g-alkyl, C₂.g-alkenyl, C₂.8-alkinyl, Ci-g-alkylkarbonyl a Ci-g-alkoxyl,

A je nasycená nebo nenasycená, přímá nebo rozvětvená, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci.g-alkylaminoskupina, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující methyl, hydroxyethyl, Ci-g-alkyl, fenyl, 5 nebo óčlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma atomy dusíku, fenylCi-g-alkyl, merkaptoethyl a methansulfonyl, nebo nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný 5 až 7členný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nezávisle vybrané z kyslíku a dusíku, a substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující hydroxyethyl, Ci-g-alkyl, fenyl, merkaptoethyl, methansulfonyl, 5 nebo óčlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma atomy dusíku, fenyl-Ci.8~alkyl, hydroxyl a oxoskupinu, přičemž A má jeden atom dusíku přilehlý k R4,

R₅ je Ci.₂-alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a biohydrolyzovatelné estery.

2. Cyklické urethany podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R je kovalentní vazba, napojená na X v poloze 1 X a na Y v poloze 5 Y vzhledem k polohám atomu uhlíku nebo heteroatomu v X, Y a A, značí-li tyto cyklické skupiny, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

3. Cyklické urethany podle nároků 1 a 2, obecného vzorce I, v němž Y je napojen na uhlík obsahující konec L v poloze 2 Y vzhledem k poloze atomu uhlíku nebo heteroatomu v X, Y a A, značí-li tyto cyklické skupiny, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

4. Cyklické urethany podle nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž heteroatomem Y je kyslík v poloze 1 uvedeného heterocyklu vzhledem k poloze atomu uhlíku nebo heteroatomu v X, Y a A, značí-li tyto cyklické skupiny, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

5. Cyklické urethany podle nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž jeden ze substituentů R_t, R₂ a R₃ značí chlor, fluor nebo brom a dva ze substituentů R_b R₂ a R₃ schází.

6. Cyklické urethany podle nároků 1 až 5, obecného vzorce I, v němž A obsahuje dva atomy dusíku, přičemž atom dusíku v A, nepřipojený k R4, je substituován substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující methyl, C₂.ealkyl, hydroxyethyl, fenyl, merkaptoethyl, methansulfonyl, 5 nebo óčlenný heterocyklus, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, a fenyl-Cj^alkyl, a ostatní substituenty maj í shora uvedené významy.

7. Cyklické urethany podle nároků 1 až 6, zahrnující 3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2furanyl]methylen]amino]-5-(l-piperidinylmethyl)-2-oxazolidinon, 3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2furanyl]methylen]amino]-5-[3-(l-piperidinyl)propyl]-2-oxazolidinon, 3-[[[5-(4-chlorfenyl)2-furanyl]methylen]amino]-5-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl]-2-oxazolidinon, 3—[[[5—(4— chlorfenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-5-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]-2-oxazolidinon, 3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-5-[[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperidi

-39CZ 283323 B6 nyl]methyl]-2-oxazolidinon, 3-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]methylen]amino]-5-[(4-methyll-piperazinyl)methyl]-2-oxazolidinon a jejich farmaceuticky přijatelné hydrochloridové soli.

8. Cyklické urethany podle nároků 1 až 6, obecného vzorce I, v němž R je kovalentní vazba, 5 Xje óčlenný karbocyklus, R_b R₂ aR₃ značí jednotlivě vodík, chlor, brom, fluor, methyl a hydroxyl, A je óčlenný heterocyklus se dvěma atomy dusíku, Y je 5členný heterocyklus, obsahující kyslík, a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

9. Farmaceutický přípravek pro léčbu arytmie a fíbrilace, vyznačující se tím, ío že jako účinnou látku obsahuje cyklické urethany podle nároků 1 až 8 ve spojení s farmaceuticky přijatelnými přísadami.