SK16994A3 - Cyclic urethanes used as antiarrhythmic and antifibrillatory agents and pharmaceutical compounds containing these agents - Google Patents

Description

Predložený v nález sa týka cyklických uretánových zlúčenín a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú, vhodných na liečenie ľudí alebo iných cicavcov so srdcovou arytmiou a/alebo srdcocou fibriláciou.

A

Doterajší stav techniky

Popísané cyklické vreténové zlúčeniny sú aktívne ako antifibrilačná a antiarytmické činidlá. Predložené zlúčeniny vykazujú značnú účinnosť voči srdcovej arvtmii a fibrilácii a môžu byť uspokojivo použité na podstatné zmiernenie a/alebo prevenciu arytmie a fibrilácie. Ďalej tieto zlúčeniny vykazujú nižší výskyt nežiadúcich vedľajších účinkov než ktoré spôsobujú obvyklé antiarytmické terapie. Ďalšou výhodou popísaných zlúčenín je, že vykazujú ako antifibrilačnú tak aj antiarytmic kú aktivitu; Bežná terapie vo všeobecnosti nevykazujú účinnosť ako antifibrilačná činidlá. Pozri napr. Coplen S.E. a spol., Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenence of Sinus Rhythm l after Cardioversion - A meta-analysis, Circulation, Vol.

82, str. 1106-1116 (1990) a Echt D.S. a spol., Mortality and Morbidity in Patients receiving Ecainide, Flecainide or Placebo: The Cardiac Arrh.ytmia Suppression Trial, N, Engl.J.Med., Vol. 324, str. 781 - 783 (1991).

V zdravom, štruktúrne znejúcom srdci, presná, postupná elektrická aktivácia, potom deaktivácia, celého srdcového svalu, ktorá prebieha zaručene s každým úderom, je charakterizovaná ako normálny srdcový rytmus. Arytmie sú charakterizované ako výskyt abnormálnej elektrickej aktivity, ktorá môže interferovať s normálnym srdcovým rytmom.

Abnormálne elektrická aktivite môže interferovať so začiatkom a/alebo jednotným priebehom elektrickej vlny (tj. depolarizácia nasledovaná repolarizáciou srdcového svalu), ktorá'uvádza srdce do sťahu. Porušenie hladkého, cyklického procesu srdcovej funkcie s normálnym srdcovým rytmom existenciou arytmií, je v niektorých prípadoch životu nebezpečná .

Rozsah nebezpečnosti arytmií sa pohybuje od relatívne neškodných (zahrnujúcich asymptomatické a vzácne prematurovaná ventrikulárne komplexy /PVC/) až k životu nebezpečným (zahrnujúcim ventrikulárne fibrilácie a pretrvávajúcu ventrikulárnu tachyarytmiuí. Vynikajúce informácie o antiarytmiách a prehľad antiarytmickej terapie pozri napr. Bigger Thomas J., Antianythmic Treatment: An OverView, American Journal of Cardiology, vol. 53, str. 86-168, 27.február 1984 Goldstein S. Toward a New Understanding of the Mechanism and Preventing of Sudden Death in Coronary Heart Ľisease, Circulation, vol. 82(1), str. 284-88 (1990); a Woosley R.L., Antiarrythmic Ľrugs Annu. Rev. Pharmacal. Toxical. Vol.

31, str. 427-455 (1991). Život ohrozujúce arytmie sú tie, ktoré spôsobujú smrť v celom svete. Napríklad sa uvažuje, že náhle srdcové úmrtia vzniknutá z ventrikulárnej fibrilácie zabíjajú každoročne v Spojených štátoch 400000-600000 ľudí. US Ľepartment od Health and Ruman Service (1985) NCHS Monthly vítal Statistics Report 33:8-9.

Arytmie sú všeobecne klasifikované do dvoch typov:

1) supraventrikulárne arytmie (napríklad atriálna fibrilácia a kmitanie) a 2) ventrikulárna arvtmia (napríklad ventrikulárna tachyarytmia a ventrikulárna fibrilácia a kmitanie) .

Supraventrikulárne arytmie nie sú všeobecne život ohrozujúce. Individuálne sa tieto arytmie môžu prejavovať širokým rozsahom symptómov, od slabých do ťažkých. To je možné citiť ako chybné údery, extra údery a/alebo kmitanie,

I

- 3 môže byť poprípade pociťovaná slabo ľahká hlava aleco závraty a môžu títo chorí pociťovať krátky dych a/alebo bolesť na hrudi. Keďže táto situácia v skutočnosti všeobecne neohrozuje život, nie sú predpisované obvyklé antiarytmické liečivá, pretože vedľajšie účinky, ktoré sú s nimi spojené, nemusia byť prijateľná pre stav neohrozujúci život. Jednako len sú tu popísaná cvklické uretánové zlúčeniny všeobecne lepšie tolerovateľné než mnohé bežné, v súčasnosti dostupná antiarytmiká. Mohli by preto predstavovať pre veľa pacientov trpiacich supraventrikulárnou arvtmiou prijateľnú terapiu a mohli by podstatne znížiť nepríjemnosť týchto individuálnych pocitov.

Ventrikulárne arytmie naopak, sú potenciálne onnoho vážnejšie a boli klasifikované do troch skupín: 1) benígne,

2) prognosticky významné (potenciálne letálne), a 3) život ohrozujúce (letálen). Pozri napr. Morganroth J. a Bigger J.

T., Pharmacological Management of Ventricular Arrytmias after the Cardiac Arrvthmia Suppression Trial,, Amer. J. Cardiol. Vol. 65, str. 1497-1503, 1990 (ďalej Morganroth and Bigger).

Indivíduá s benigními arytmiami vykazujú veľmi nízke riziko náhleho úmrtia, srdcovej úzkosti a srdcovej choroby, oenígne ventrikulárne arytmie sú relatívne bežné a robia približne 30 % všetkých ventrikulárnych arytmií. Benígne arytmie, ako prematurované ventrikulárne komplexy (PVC), vykazujú minimálen riziká u jednotlivcov a zriedka vyžadujú antiarytmickú terapiu. Jednako len PVC môžu byť časté alebo trvalé alebo sú spojené s dostatočne alarmujúcimi symptómami, takže jednotlivcov, ktorí sú nimi postihnutí je len ťažké ukľudniť tým, že arytmie a symptómy nie sú nebezpečné. Nemusia tiež odpovedať na bežné liečenia (napr. beta-blokátory). V takýchto prípadoch, bude pravdepodobne liečba tu popísannými zlúčeninami výhodná.

Prognosticky signifikantné arytmie sú spojené s pritomnosťou niektorých oslších srdcových chorôb, ako je mierne srdcové zlyhanie, ischemické symptómy a/alebo srdcová úzkosť. 3olo zistená, že približne 65 % všetkých ventrikulárnvch ar.ytmií’je prognosticky významných. Pozri nepr. Morganroth and Biggér, 1497.

Pacienti s arvtmiami ohrozujúcimi život, môžu byť postihovaní náhlym bezvedomím (náhl stráta vedomia - obvykle mdloba -spojené s nedostatočnou perfúziou mozgu), srdcovým zastavením, srdcovým infarktnom a/alebo myokardiálnou ischámiou, za prítomnosti štrukturálnej choroby srdca. Arytmie, ohrozujúce život nie sú realtívne bežné; prevdepodobne menej než 10 % z jednotlivcov, postihnutých arytmiami, trpí letálnou formou. Pozri Marganroth and Bigger. 1497. Jednako len vzhľadom ne život ohrozujúci charakter letálnych entrikulárnych ar.ytmií a obťažnosť symptómov, je nutné agresívne liečiť

Cyklické uretánové zlúčeniny, ktoré sú tu popísané, sú účinná voči srdcovým fibriláciám a supraventrikulárnym a ventrikularnym arytmiám. Šalej vykazujú uvedené zlúčeniny menej vedľajších účinkov, ktoré musia byť tolerované v tradičnej antiarytmickej terapii, kvôli nedostatku prijateľných alkternatívnych terapií. Napríklad mnohé súčasné terapie spôsobujú pulmonárnu toxicitu, srdcové depresie a neurologické efekty nešpecifické k srdcovému tkanivu. Vynikajúci prehľad vedľajších účinkov spojených s konvenčnými antiarytmickými terapiami pozri, Bigger J.T. a Hoffman B.F., Antiarrhytmic Ľrugs v Goodman and Gilman’s The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8. vyd. A.G. Gilman, str. 840-873, New York: Pergamon; a Woolsey P.L. Antiarrh.ytmic Agents v The Heart, vyd. J.W. Hurst, str. 1682-1711, New York: McGraw-Hill (1990).

Navyše sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ľahšie biovyužiteľné, čo uľahčuje liečbu orálnym podaním a je tým umožnené väčšie pacientovo pohodlie. Ďalej, zlúčeniny podľa vynálezu sú relatívne nenákladne pripraviteľná a vykazujú vysoký stupeň stability v orálnych dávkových formách.

Podstata vynálezu

Nové cyklická uretány, ktoré sú tu popísané, e ich far maceuticky prijateľné soli a estery, ktoré sú použiteľné ako antiarytmické a antifibrilačné činidlá, majú tento vzorec:

kde

a) X je nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklus alebo karbocvklus,

b) P. je wbraný zo skupiny, zahrnujúcej kovalentnú väzbu, nulu, h.eteroatóm, karbonyl, heterocykl ický kruh, karboc.vklický kruh, alkvl, alken.yl, alkoxv, alkylamino, aryl alk.vl, arvloxy, ac.vl, acylox.v a acvlamino,

c) Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-členný heteroc.yklický kruh alebo karbocvklický kruh, alebo nie je prítomný, a kde, ak P nie je prítomný, sú ^<1 K^Oňďe^zované kruhové systémy; a ak je P kovalentná väzba, sú X a Y kruhové systémy pripojené cez kovalentnú väzbu; a ak nie je Y prítomný, je P kovalentná väzba a X je karbocvklus naviazaný k L cez P,

d) P^, Ba ^{8 s}ú nezávisle vvbrané zo skupiny, zah.nujúcej nulu, Cl, F, Br, NH^, CF^, OH, SOýH, CH_;SO₇ňH, COOH, al- 6 koxy, alkyl, alkoxvkarbonyl, hydroxyalíyľ, karboxvalkyl, aminoalk.vl , 3cyl3mi.no s acyloxv,

e) L je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej slkylamino, alkenyl amino, alkvlimino, alkenylLmino a acylamino; kde atóm du síks týchto skupín je naviazaný k atómu dusíka v polohe skupiny cyklického uretánovélo kruhu,·

f) R„ je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, alkenyl, al kinyl, slkylac.vl a heteroalkyl,

g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený C^-C^-heteroalkyl; alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený al bo nenasýtený heterocyklus, majúci 6- alebo 7-členov, ktorý nemôže obsahovať atóm kyslíka a A má jeden atóm dusíka, ktorý je pripojený k R^ a

h) R- je substituovaný alebo nesubstituovaný alebo C2-3I kyl.

Kruhový systém (X-R-Y)

Cyklické uretánové zlúčeniny, ktoré sú tu popísané, obsahujú cyklickú uretónovú skupinu pripojenú ku kruhovému systému (X-R-Y) cez spojovaciu skupinu (L). Cyklické uretány majú atóm dusíka v polohe 3 a sú substituované v polohe 5 (ak je cyklickou uretánovou skupinou 5-členný kruh) aleoo v polohe 6 (ak je cyklickou uretánovou skupinou 6-Členný kruh) sminoskupínu obsahujúcou skupinou (A). A je oddelené od atómu uhlíka, ku ktorému je naviazané, oddeľujúcou skupinou (R^). Skupina predstavovaná (X-R-Y) je skupina kruhového systému a obsahuje karbocyklický kruh aleoo dva ale, . kotide-, . , , . ľtekondzn , bo vise zovaných alebo .zovanych, nasýtených aleoo nenasýtených, substituovaných alebo nesubstituovaných karbocvklických kruhov alebo heterocvklických kruhov, ako sú tu definované. Ak je v skupine X-R-Y len jeden kruh, je kruh karbocyklický. Ak sú prítomné dva alebo viac kruhy, môžu byť kruhy karbocyklické ε/alebo heterocyklické a každý kruh mô,že obsahoveť 5, 6 alebo 7, výhodne 5 alebo ó Členov.

de výhodné, ak je kruhovým systémom (X-R-Y) polycyklický a ak obsahuje dva zované kruhy a výhodnejšie, ak je kruh, predstavovaný Y pripojený k spojovacej skupine L, heterocyklický, najvýhodnejšie päťčlenný kruh, ktorý obsahuje atóm kyslíka v polohe 1. Ďalej, ak sú v kruhovom systéme dva kruhy, je tiež výhodné, ak je heterocyklus (Y) kovalentne naviazaný k druhému kruhu'(X) v polohe 5 heteroc.yklu Y a v polohe 1 kruhu X a ak je heterocyklus Y naviazaný k’., skupine L v polohe 2 heterocyklu Y.

Aj keď to nie je preferované, je tiež možná, aby polvcyklický kruhový svstém (X-R-Y) obsahoval dve kruhy (X a Y), ktoré sú oddelené aikýlom, karbonylom alebo heteroatómom, najvýhodnejšie kyslíkom (R). Ďalej môže byť kruhový systém monocvkl ický a obsa^v ova ť jeden karbocykl ic ký kruh, v takom prípade je Y nula a R je kovalentné väzba pripojená k L. Predsa len, ak je v systéme len jeden karbocyklic7 ký kruh, je kruh výhodne substituovaný aspoň dvomi e najvýhodnejšie aspoň tromi substituentami, vybranými zo skupiny, zahrnujúcej, ele neobmedzujúcej sa tak, hydroxy, mety] , Cl, metoxy s benzovl. _k

V prípade substitúcie môžu niektoré alebo všetky čie ny kruhového systému (ako monocvklického tak aj pol.ycvklického) mať jeden alebo viac substítuentov a môžu byť substituované Cl, Br, F, NK₂, CFp OH, SO-^H, CH₂SO₂NH₂, COOH, alkox.y, alkyl, alkoxykarbor.yl, hvdroxyslkyl, karboxyslkyl, aminoalkyl, ac.vlamino alebo acyloxy.

Spojovacia skupina (L)

L je spojovacia skupina nových cyklických uretánových zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Koniec L, obsahujúci uhlík, je naviazaný ku kruhovému systému na Y, ale ak Y nie je prítomný, na X; najvýhodnejšie v polohe 2 kruhu Y alebo v polohe Γ' kruhu X, ak nie je Y prítomný. Atóm dusíka skupiny L je naviazaný k atómu dusíka v polohe 3 cyklickej uretánovej skupiny. Skupina L je vybraná z? skupiny, zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej sa tak, alkylamino, alkenylamino, alkvlimino, alkenylimino a acylamino; L je výhodne alkylimino, najvýhodnejšie alkylimino, CH=N.

Cyklická uretánová skupina

Cyklické uretánová skupina nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu poskytuje novým zlúčeninám podľa predloženého vynálezu ich charakteristický názov. Cyklická uretánová skupina môže byť 5- alebo 6-členný kruh, výhodne 5-členný kruh. Cyklická uretánová skupina je pripojená k atómu dusíka spojovacej skupiny (L) na atóme dusíka v polohe 3 cyklickej uretánovej skupiny. Cyklická uretánová skupina nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu má túto štruktúru:

kde je C^ alebo C2Slkyl, výhodne C^alkyl. Musí mať jeden dusíkový atóm pripojený k R^ a A je buó heteroalkyl alebo 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh, kde heteroatómy sú dusík slebo síra s nemusí obsahovať atóm kyslíka. Ak je A heteroalkyl, môže A byť priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený, substituovaný alebo nesubstituovaný. Ak je A heterocyklus, je A 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh, ktorý nemusí mať atóm kylsíks a môže obsahovať jeden alebo dva heteroatómy, dusík alebo síru, musí jeden z nich byť atóm dusíka pripojený k R^. Uvedený kruh môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne substituovaný a nasýtený alebo nenasýtený, výhodne nasýtený. je substituent v polohe 5 (ak je cyklickou uretánovou skupinou 5-členný kruh), alebo v polohe 6 (ak je cyklickou uretánovou skupinou 6-členný kruh) cyklickej uretánovej skupiny a je pripojený k atómu dusíka A. R^ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrnuje, ale nie je tak obmedzená, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl.

Ak je A subsituovaný heteroalkyl, sú substituenty vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje, ale nie je tak obmedzené, metyl, hydroxvetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, aryl alkyl, merkaptoetyl a metánsulfonyl.

Ak heterocyklus A má dva heteroatómy a sú obidva dusík, je výhodné, keá atóm dusíka nepripojené k R^ je substituovaný substituentmi vybranými zo skupiny, zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej sa tak, metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl, a metánsulfonyl. Ak je heterocyklus A má len 1 atóm dusíka, je výhodné, aby heterocyklus bol substituovaný (v polohe para k dusíku pripojenému k R^, ak je heterocyklus 6-členný), substituentmi vybranými zo skupiny, zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej sa tak, hydroxyetyl, hydroxy, oxo a metyl. Navyše k novým cyklickým uretánovým zlúčeninám, ktoré sú tu popísané, popisuje predložený vynález tiež nová farmaceutická prípravky, obsahujúce nové cyklické uretánové zlúčeniny podls predloženého vynálezu a spôsob liečenia srdcových arvtmií s fibrilácií, ktorý využíva rôzne aminosubstituované cvklické uretánové zlúčeniny, ktoré sú tu popísané.

Definície a použitie výrazov

Nasleduje zoznam definícií, ktorá sú v tomto popise používané.

Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny, obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov môžu obsahovať rôzne heteroatómy.

Alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, pria my alebo rozvetvený, nasýtený uhľovodíkový reťazec, majúci 1 až 8 atómov uhlíka a výhodne, pokiaľ nie je uvedené inek, 1 až 4 atómy uhlíka. Výhodné alkylové skupiny obsahujú, ale nie sú tak obmedzené, metyl, etyl, propyl, izopropvl a butyl.

Keteroalkyl ako je tu použitý, je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený reťazec, majúci od 3 do 8 členov a obsahujúci uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy.

Alkenyl je nesubstituovaný alebo substitcvaný, priamy alebo rozvetvený, uhľovodíkový reťazec, majúci 2 až 8 atómov uhlíka, výhodne 2 sž 4 atómy uhlíka a majúci aspoň jednu olefinickú dvojitú väzbu.

Alkinyl je nesubstitouvaný, priamy alebo rozvetvený, uhľovodíkový reťazec, majúci 2 až 8 atómov uhlíka, výhodne 2 až 4 atómy uhlíka a majúci aspoň jednu trojitú väzbu.

Použitý výraz kruhový svstám označuje skupinu, obsahujúcu kruh, ku ktorej je cyklická uretánová skupina napojená cez spojovaciu skupinu L. Je tu označený ako X-R-Y a môže ním byť monoc.yklická kruhová skupina a môže obsahovať 'karbocykly, heterocykly alebo obidve skupiny. Monocvkličké kruhy všeobecne obsahujú od 3 do 8 atómov, výhodne 5 sž 8 atómov. Polycyklické kruhové systémy obsahujúce dva kruhy všeobecne obsahujú 6 až 16, výhodne 10 až 12 atómov. Polycyklické kruhové systémy, obsahujúce tri kruhy, všeobecne obsahujú 13 až 17 atómov, výhodne 14 až 15 atómov.

Použitý výraz karbocyklus alebo karbocyklický kruh znamená nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický uhľovodíkový kruh, všeo becne obsahujúci od 3 do 8 atómov, výhodne 5 až 7 atómov.

Heterocyklický kruh alebo heterocvklus znamená nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený alebo aromatický kruh, obsahujúci uhlíková atómy a jeden alebo viac heteroatómov v kruhu. Heterocyklické kruhy všeobecne obsahujú 3 až 8, výhodne 5 až 7 atómov. Pokiaľ nie je uvedené inak, môže byť heteroatóm nezávisle vybraný z dusíka, síry a kyslíka.

Aryl je aromatický karbocyklický kruh. Výhodné arylová skupiny zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

Heteroar.yl je aromatický haterocyklický kruh. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, tienyl, furyl, pyrol.yl, pvridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, tiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl.

Alkoxy je kyslíkový atóm obsahujúci uhľovodíkový reťazec, kde uhľovodíkový reťazec je alkyl alebo alkenyl (napr. -0-alkyl alebo -0-alkenyl). Výhodné alkoxyskupin.y zahrnujú, ale nie sú. tak obmedzené, metoxy, etoxy, prop12 o:<7Z s alkoxy.

Hydroxyalkyl je substituovaný uhľovodíkový reťazec, ktorý má hydroxysubstituent (napr. -OH) a môže mať iné substituenty. Výhodné hydroxyalkylové skupiny zahrnujú, ale nie sú tak obmedzená, hydroxyetyl, hydroxypropyl, f eny lk.ydroxy alkyl.

Kerboxylak.yl je substituovaný uhľovodíkový reťazec, ktorý má karboxy substituent (napr. -COOH) a môže mať iné substituenty. Výhodné karboxyalkylové skupiny zahrnujú karboxymetyl, karboxyetyl a ich kyseliny a estery.

Aminoalkyl je uhľovodívový reťazec (napr. alkyl) substituovaný aminoskupinou (napr. NH-alkyl-), ako je dimety 1 am ino .

Alkvlamino je aminové skupina, majúca jeden alebo dva alkylové substituenty (napr. -N-alkyl)Alkenylamino je amínová.skupina, majúca jeden alebo dva alkenylové substituenty (napr. -N-alkenvl).

Alkinylamino je amínová skupina, majúca jeden alebo dva alkinylové substituenty (napr. -N-alkinyl).

Alkylimino je iminová skupina, majúca jeden alebo dva alkylové substituenty (napr. N-alkyl-).

Arylalkyl” je alkylové skupina substituovaná arylovou skupinou. Preferované arylalkýlové skupiny zahrnujúce benzyl a fenyletyl.

Arvlamino je aminoskupina substituovaná arvlovou skupinou (napr. -NE-arvl).

Aryloxy je arýlový substituent, majúci kyslíkový stom (napr. -O-sryl).

Acyl alebo karbonyl je skupina vytvorená odstránením hydroxyskupiny z karboxylovej kyseliny (napr. R—C(⁼O) —). ^rreferované alkylacylové skupiny zahrnujú, ele nie sú tak obmedzené, acetyl, propionyl s butanoyl.

Acyloxy je acylový substituent, majúci atóm kyslíka (napr. -Ο-acyl), napríklad -0-C(=0)-alkyl.

Ac.ylamino je aminová skupina, majúca acylový substituent (napr, -N-ac.yl), napríklad -NH-(C-0)-alkyl.

Halo, halogén alebo halogenid je chlórový, brómový, fluórový alebo jódový radikál atómový. Preferované halogény sú chlór, bróm a fluór.

Nižšia uhľovodíková skupina (napr. nižší alkyl), ako je tu uvedená, znamená uhľovodíkový reťazec, obsahujúci, pokiaľ nie je uvedené inak, 1 až ó, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka,

Farmaceutický prijateľná soľ je katiónové soľ vytvorená na akejkoľvek kyslej (napr. karboxylovej) skupine alebo aniónová soľ vytvorená ne akejkoľvek bázickej (napr. amino) skupine. Mnoho takýchto solí je v obore známych, ako ich uvádza PCT patentová prihláška 87/05297, Johnston a spol., publikovaná 11.septembra 1987. Preferované katiónové soli zahrnujú soli alkalických kovov (ako je sodík a draslík) a soli kovov alkalických zemín (ako je horčík a vápnik). Preferovaná aniónové soli zahrnujú halogenidové (ako chloridové) soli.

Biohydrolyzovateľný ester je ester cyklických uretánových zlúčenín, ktorý neinterferuje s sntisrytmic14 kou aktivitou zlúčenín, alebo je ľahko metabolizovateľný Človekom alebo iným cicavcom, za vzniku antiarytmicky aktívneho cyklického uretánu. Mnoho takýchto esterov je v obore známych, ako popisuje PCT patentová prihláška 57/ 05297, Johnston a spol, publikovaná 11.septembra 1957» Takéto estery zahrnujú nižšie slkylestery, nižšie acyloxyalkylestery (ako je acetoxylmetyl, acetoxyetyl, aminokarbonyloxymetyl, pivalovloxymetyl a pivaloyloxvetylester), laktonylestéry (ako je ftalidvl a tioftalidylester), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako je metoxykarbon.yloxymetyl, etoxykarbonyloxyetvl a izopropoxykarbonyloxvetylester), alkoxyalkylestery, cholinesterv a acylaminoalkylestery (ako je acetamidometylester).

Ako je tu definované vyššie, môžu byť substituenty skupín samé substituované. Takéto substitúcie mcžu byť vykonané jedným alebo viacerými substituentmi. Takéto substituenty zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzená, substituenty, uvedené v práci C-Kansche e A. Lea, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979); Preferované substituenty zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, alkvl, elkenyl, alkoxv, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (napr. aminoetyl atčí.), kyano, halogén, karboxy, alkoxyacetyl (napr. karboetoxy, atč.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, p.yrolidinyl atä.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, ar.ylalkyl a ich kombinácie.

Predložený vynález zahrnuje určité nové cyklické uretány, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky, obsahujúce tieto nové zlúčeniny. Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu liečenia srdcových ar.ytmií a/alebo srdcových fibrilácií u ľudí alebo iných cicavcov, použitím aminosubstituovaných cyklických uretánov, ako sú nové cyklické uretánové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a tu definované cyklické uretány. Špecifické zlúčeniny a

- 15 prípravky používaná podľa vynálezu, musia byť farmaceut Lc ky prijateľné. Farmaceutický prijateľnou zložkou je tu mienená zložka, ktorá je vhodná pre použitie u ľudí alebo u iných cicavcov bez vyvolania vedľajších účinkov (ako je toxicita, dráždenie a alergická odozva) s primeraným pomerom výhoda/riziko.

Nová amino-substituované cyklické uretánové zlúčeniny, ktoré sú tu popísaná, sú použiteľné pre liečbu srdcových arvtmií a/alebo srdcových fiblrilácií u ľudí alebo iných cicavcov a majú tento všeobecný vzorec:

kde

a) X je nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklus alebo karbocyklus,

b) R je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej kovalentnú väzbu, nulu, heteroatóm, kar’ooxyl, heterocyklický kruh, kar bocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, acyl, aryloxy, acyloxy a acylamino,

c) Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený ale bo nenasýtený, 5-,6- alebo 7-členný heterocyklus alebo karbocyklus elebo je nula,

- 16 s kde ak je R nule, sú X e Y zované kruhová systémy, s sk R je kovalentná väzba, sú X a Y kruhové s.vstámy spojené cez kovalentnú väzbu, a ka je Y nule, je R kovalentná väzba a X je karbocvklický kruh napojený k L cez R,

d) R^, R₂ a R-j sú nezávisle vybraná zo skupiny, zahrnujúcej nulu, Cl, F, Br, NKg, C?₃, OH, SO-^H, CH.SO^H, COOH alkoxy, alkvl, alkoxykarbony1, hydroxyelkyl, karboxyalkyl, aminoelxvl, acylami.no a acvlox.y,

e) L je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alk.ylamino, alken.vlamíno, elkylimi.no, alkenvlimino, a ac.vlaini.no, kde atóm dusíka L je naviazaný k atómu'dusíka v polohe 3 uretánovej kruhovej skupiny,

f) R^ je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkvl, alkenyl, elkinyl, alkvlacyl a h.eteroalkyl,

g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený C^-C^ heteroalkyl, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 6-, alebo 7-Členný heterocyklus, ktorý nemôže obsahovať kyslík a A má aspoň jeden atóm dusíka pripojený k R^ e

h) R^ je substituovaný alebo nesubstituovaný C^ elebo C₂ alkyl, a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

Kruhový systém (X-R-Y)

Nové cyklické uretánové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné na liečenie srdcovej ar.ytmie s/alebo srdcovej fibrilácie a obsahujú cyklickú uretánovú skupinu pripojenú ku kruhovému systému (X-R-Y) cez spojová- 17 * clu skupinu (L). Cyklické uretán.y majú atóm dusíka v polohe 3 a atóm kvslíka v polohe 1; cyklické uretánv sú substituované /V polohe ô (ak je cyklickou uretánovou skupinou 5-členný kruh (R-^C-, alkvl/) a. v polohe 6 (ak je cvklickým uretánom 6-členný kruh (R.-=C2Slk.yl/), s amino-obsahujúcou skupinou (A) oddelenou od atómu uhlíka oddeľujúcou skupinou (R^ ).

Kruhový systém (X-R-Y) je skupina, obsahujúca kruh a obsahujúca jeden alebo dva karbocvkly alebo viac, fúzované alebo nefúzované, nasýtené alebo nenasýtené, substituované elebo nesubstituovsné , kruhy, ako sú tu definované. V súlade s tým môže byť kruhový svstém monoc.vkl ický (Y je nula) alebo pol.vcykl ic ký (ako X tak aj Y sú kru-, hv alebo všetky X, R a Y sú kruhy). Ak je len jeden kruh, je to kruh karbocvklický. Ak sú prítomné dva alebo viaceré kruhy, môžu bvť karbocvklické a/alebo heterocaklické a každý kruh môže bvť buč karbocyklický alebo heterocvklický a môže obsahovať 5, 6 alebo 7, výhodne 5 alebo 6 členov.

Je výhcklné^ ak je kruhový systém polycvkl ický a obsahuje dva, .zované kruhy. Preferovanejšie je, ak je kruh (Y) pripojený k spojovacej skupine (L), heterocyklus, najpreferovanejší je päťčlenný kruh, ktorý obsahuje atóm kyslíka v polohe 1. bale j, ak sú v kruhovom svstéme dva kruhy, je výhodné, keó heterocvklus (Y) je kovslentne neviazaný (cez R) k óalšiemu kruhu (X) v polohe 5 heterocyklu Y a v polohe 1 kruhu X, a heterocyklus Y je naviazaný k uhlík obsahujúcemu koncu L skupiny v polohe 2 heterocyklu Y.

Aj keá to nie je preferované, je prijateľné pre kruhový systém, aby to bol polvcyklický kruhový systém, obsahujúci dva kruhy (X a Y), ktoré sú oddelené alxylom, karbon.vlom alebo heteroatómom, výhodne kyslíkom (R). Caltí lej by mohol vhodný kruhový systém obsahovať 'polyc.vkli.cký kruhový systém, obsahujúci dva kruhy (X s Y), ktoré sú '.zované (R je nula) alebo tri kruhy (X, R a Y), ktoré sú „zované. Ak je R kruh, je ním výhodne 5- alebo 6-členný karbocvklus alebo heterocyklus.

Osobitne vhodný je kruhový systém monocvklický, ktorý obsahuje len jeden karbocvklus (X), ktorý je kovalentne naviazaný k uhlík obsahujúcej časti L (R je kovalentna väzba a Y je nula). Ak je prítomný len jeden kruh. v kruhovom systéme, je výhodné, ak je kruh 6-členný karbocvklus, ktorý je výhodnejšie substituovaný aspoň dvomi a najvýhodnejšie aspoň tromi, substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny,, ktorá zahrnuje, ale nie je tak obmedzená, hydroxy, metyl, chlór, metoxv a benzoyl.

A.< je substituovaný, akékoľvek alebo všetky členy kruhového systému, monocykl ic kého alebo polycvklického, môžu mať jeden alebo viac subst ituent.ov. Uvedené suostituent.v môžu byť nezávisle vybrané zo skupiny, zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej, Cl, ľ, Br, NH₂, CF^, OK, SO-,Κ, CK^SC^M COOH, alkoxy, alkoxykeroonyl, h.ydroxyai kyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, scvloxy a karboxvalkyl, predovšetkým CL, ľ, Br, Oh a CH^.

Preferované kruhové systémy (X-R-Y) nových ureténov, ktoré sú tu definované, zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené :

Výhodná kruhové systémy nových cyklických uretánov podľa predloženého vynálezu sú vhodná ns liečenie srdcovej arytmie a/alebo fibrilacie a zahrnujú, bez toho aby tak boli obmedzená, napríklad, monocvklické kruhy, zahrnujúce (bez obmedzenia): 2-acetoxy-5-chlórfenyl, 3-hydroxv-5-hydroxymetyl-2-metyl-4-p.yridin,yl, 2-tien.yl, 4-p.yrimidinyl, cvklohexyl, 5-chlór-2-hydrox.yf enyl, 5-chlór-2-metoxvfenyl, 2-metánsulfonylaminofenyl, 3-sminofenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-aminof en.yl a 3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl. Vhodné polvcvklické kruhové systémy, kto ré obsahujú dva nefuzované kruhy, kovalentne naviazané k druhému, zahrnujú napríklad, ale nie sú tak obmedzené

5-(4-karboxyfenyl )-2-furanyl, 5-(4-metánsulfonylfenyl)-2-furan,yl, 5-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-2-furanyl, 5-(4-brómfenyl)-2-oxazolyl

5-(4-metoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(1-cyklohexén-l-yl)-2-furanyl, 5-cyklohexyl-2-furanyl, 5-(3-trifluórmetvlfenyl)-2-furanyl, 5-(4-met.ylf enyl)-2-furanyl, 2-(4-chd órf enyl )-3-furaíjl, 5-(4-chlórfenyl )-2-furanyl, 5-(4-f luórfényl)-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, ktoré obsahujú dva nefuzované kruhy, vzájomne spojené cez heteroatóm, alkyl alebo inú necyklickú uhlík obsahujúcu skupinu, zahrnujú napríklad, bez toho aby tak boli obmedzené, 2-benzyloxy-5-chlórfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 3-(4-terc butylfenyloxy)fenyl, 3-benzyl-2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-3-benz.yloxyfenyl, 3-(4-chlórfenyl)fenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, obsahujúce dva alebo viac fuzovaných kruhov zahrnujú napríklad, bez toho aby tak však bol obmedzené, 1H-indol-3-yl, 2-fluórfenyl, 2-naftyl, 2-hydroxy-l-naftyl, 2-chinolinyl, 5-chlór-2-benzofuranyl.

Spojovacia skupina (L)

L je spojovacia skupina nových cyklických uretánových zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Uhlík obsahujúci koniec L je naviazaný k X-R-Y systému na Y, ale ak je Y nula, na X, najvýhodnejšie v polohe 2 kruhu Y alebo v polohe 1 X, ak je Y nula. Atóm dusíka L skupiny je naviazaný k atómu dusíka v polohe 3 cyklickej uretánovej skupiny. L skupina je vybraná zo skupiny, zahrnujúcej al kylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino, a acyl amino, výhodne alkylimino, najvýhodnejšie alkylimino, CK=N.

Cyklická uretánová skupina

Cyklická uretánová skupina nových cyklických uretá nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu, poskytuje tu popísaným zlúčeninám ich charakteristický názov. Cyklická uretánová skupina môže byť 5- alebo 6-členný kruh, výhodne 5-členný kruh. Cyklická uretánová skupina má túto štruktúru:

//

-N-M (H \

r₄a kde je C^ alebo C£ alkyl, výhodne C^ alkyl; Ak R- je C^ alkyl, je cyklický uretán 5-členný kruh a ak je R^ C£ alkyl, je cyklický uretán 6-členný kruh.

A je priamv alebo rozvetvený, substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nena^/tený C-^-Cq heteroel kvl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 6- alebo 7-, výhodne 6-členný heterocyk llcký kruh. Musí mať jeden atóm dusíka pripojený k R^.

Ak je A heterocyklus, musí A obsahovať heteroatómy dusíka alebo síry, ale neobsahuje kyslíkový heteroatóm.

Ak je A substituovaný heteroalkyl, je výhodné, ak sú substituenty vybraná zo skupiny zahrnujúcej, ale. neob medzujúcej sa ns tieto substituenty, metyl, hydrotfvetyl, alkyl, arvl, heterocyklus, arylalkví, ’merkaptoetyl' a mstánsulfonyl.

Ak A má dva atómy dusíka, je výhodná, keď atóm dusíka nepripojený k R^ (ktorý v prípade 6-členného hetero cyklu je v polohe para k dusíkovému atómu pripojenému k R^) je substituovaný substLtuentmi vybranými zo skupiny, ale neobmedzujúcej sa na uvedené substituenty, zahrnujúcej metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, merkaptoetyl, metán sulf.onyl, heterocyklus a arylalkyl. Ak heterocyklus A má len jeden atóm dusíka a A je 6-členný kruh, je poloha pa ra k dusíkovému atómu, ktorá je najbližšia k R^, výhodne substituovaná substituentmi, vybranými zo skupiny, ale neobmedzujúca sa na tieto substituenty, zahrnujúcej hydroxyetyl, hydroxy, oxo a metyl.

Výhodná A skupiny nových cyklických metánových zlú cenín podľa predloženého vynálezu zahrnujú, ale nie sú nimi obmedzené:

\	N-CH-, / J	- / VcH0CH0SH
/ / - N \	\ N-CHoCKo0H J 2 2	-N(CH3)2
r	Λ	/ \
- \,	N-CH(CK-, )o J 3	- K N-CK,CH, \_/ 2 3

-N / )~CH CH OH

V súlade s tým, vhodné A skupiny nových cyklických uretánových zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu zahrnovať, ale nie sú tak obmedzené, tieto skupiny: kde A je heteroalkyl zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, dimetylamino, dietylamino, bis-2-hydroxyetylamino, bis-/(l-metyl)etvl/amino, N-benzyl-N-metylamino, N-(2-hydroxyetyl) -N-metylamino. Vhodné A skupiny, kde A je heterocyklus, zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, N-(L-metyletyl)-N-/2-hydroxy-2-/(4-metánsulfonylamino)fenyl/amino, 4-feny1-1-piperazinyl, 4-(2-hydrox.yetyl)-l-piperazinyl, 4-/(1-metyl)etyl/-l-piperazinyl, 4-(2-metyl)propy1-1-piperazinvl, 4-hexyl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-piperazinyl, 4-hydroxy-l-piperazin.yl, 4-metyl-l-piperaz invl,

4-n-butyl-l-piperazinyl, 4-etvl-l-piperazinyl, N-(2-pyridinyl )-l-piperazinyl, N-(2-pyrimidinyl )-1-piperaziny-l,

4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, N-metvl-N-fenylamino, 4-(2- metylfenyl)-1-piperazinyl,

4- (4-metánsulf onyl amino )-l-p iperazin.yl, N-tiomorf olín, 4-oxo-l-piperidinyl, 2-(terc.butoxykarbonyl)-4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl, hexehydro-lH-azepín-l-yl.

je pripojený k cyklickej uretánovej skupine v polohe 5 (ak je cyklickou uretánovou skupinou 5-členný kruh) a v polohe 6 (ak je cyklickou uretánovou skupinou

6-členný kruh) cyklickej uretánoveg skupiny a k atómu dusíka skupiny A. R^ je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej sa tak, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl, predovšetkým C-^-Cg alkylv, tp. propyl, butyl, pentvl a hexyl.

^Äko už bolo uvedená, cyklická uretánová zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tie, ktoré obsahujú cyklickú uretánovú skupinu pripojenú ku kruhovému systému cez spojovaciu skupinu. V súlade s tým, preferované cyklická uretánové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, nasledujúce zlúčeniny a hydrochloridové soli týchto zlúčenín:

3-///5-(4-chlórfenyl)-2-fursny1/metylán/amino/-5-(1-piperid inylmetyl)-2-oxazolidinón,

3-///5-(4-chlórfenyl)-2-fursnyl/metylén/amino/-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinón,

3-///5- (4-chlór f enyl )-2-furanvl/metvlén/ami.no/-5-/4- (4-metyl-l-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinón, 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furan,yl/metylén/amino/-5-/3-(4-aetyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinón,

3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanvl/metylén/amino/-5-//4-(2-hydroxyetyl )-l-pi per idin,yl/me tyl/-2-oxazolid inón,

3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furan.vl/metylén/amino/-5-/(4-metyl-l-piperszinyl)metyl/-2-oxazolidinón.

Farmaceutické prípravky, obsahujúce nové cyklické uŕetánové zlúčeniny

Nová cyklické uretánové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané ľuďom alebo iným cicavcom rôznymi spôsobmi, ktoré zahrnujú, ale nie sú nimi obmedzené, orálne dávkové formy a injekcie (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne). Mnoho čalších dávkových foriem, obsahujúcich nové cyklické uretánové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, môžu ľahko formulovať odborníci v obore použitím vhodných farmaceutických prísad ako sú definovaná ďalej. Z dôvodu pacientovho pohodlia sú najviac preferované orálne dávkové formy.

Výraz farmaceutický prípravok označuje kombináciu,

2? ktorá zahrnuje bezpečná s účinná množstvo cyklickej močovinovej aktívnej látky, alebo jej zmesi a farmaceutický prijateľné prísady.

Fráza bezpečné a účinné množstvo tak, ako je tu použitá, znamená množstvo zlúčeniny alebo prípravku, dosť veľká na výrazne pozitívnu úpravu symptómov a/alebo stavu, ktorý je liečený, ale malé na spôsobenie radu vedľajších účinkov (primeraný pomer výhoda/riziko), v rozsahu zdravého posúdenia lekára. Bezpečná a účinné množstvo účin nej zložky pre použitie vo farmaceutickom prípravku alebo v spôsobe podľa vynálezu ss môže meniť podľa jednotlivých podmienok, ktoré sú liečené, veku a fyzického stavu pacien ta,ktorý je liečený, nebezpečnosti choroby, priebehu liečenia, charakteru súbežnej terapie, jednotlivého použitia aktívnej zložky, jednotlivých použitých farmaceutický prijateľných prísad a podobných faktorov, podľa znalostí a posúdenia príslušným lekárom.

Fráza farmaceutický prijateľné prísady ako je tu použitá, zahrnuje akýkoľvek fyziologicky inertný, farmakologicky neaktívny materiál v obore, ktorý je kompatibilný s fyzikálnymi a chemickými charakteristikami jednotlivej cyklickej uretánovej aktívnej zložky, ktorá bola zvolená pre použitie. Farmaceutický prijateľné prísady zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, polyméry, živice, plastifikátory, plnivá, spojivá, lubrikanty, klzné látky, dezintegrátory, rozpúšťadlá, ko-rozpúšťadlá, pufrovacie systémy, povrchovo aktívne látky, ochranné látky, sladiace činidlá, ochucovacie činidlá, farmaceutický prijateľné farbivá alebo pigmenty a viskozitné činidlá.

Výraz orálna dávková forma, ktorý je tu použitý, zahrnuje akýkoľvek farmaceutický prípravok zamýšľaný pre systémová podávanie indivíduu na doručenie uvedeného prif—> z'*

č. c pravku do eastrointestinálneho traktu indivídua, ústami tohto indivídua. Pre účely predloženého vynálezu môže byt formou na doručenie forma tabliet, potiahnutých alebo nepotiahnutých; roztoku, suspenzie alebo kapsule, potiahnutej alebo nepo tiahnuté j.

Výraz injekcia tak ako je tu použitý, znamená akýkoľvek farmaceutický prípravok zamýšľaný pre systémové podávanie človeku alebo inému cicavcovi, doručením roztoku alebo emulzie, obsahujúcej účinnú zložku, prepichnutím kože indivídua s cieľom doručenia uvedeného roztoku alebo emulzie do obehového systému indivídua buč intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne injekc iou.

Rýchlosť systémového doručenia môže b.y.ť bezpečne kontrolovaná odborníkom, úpravou ktorejkoľvek (jednej alebo viacerých) nasledujúcej podmienky:

a) správna účinná zložka,

b) farmaceutický prijateľné prísady; pokiaľ varianty neinterferujú s aktivitou jednotlivej zvolenej zložky,

c) typ prísady a sprievodná požadovaná hrúbka a permeabilita (napučiavacie vlastnosti) uvedeného poťahu,

d) časovo závislé podmienky samej prísady a/alebo s prísadami ,

e) veľkosť častíc granulovanej aktívnej zložky a

f) pH-závislé podmienky prísady.

Rozpustnosť, acidita a sklon k hyôrolýze rôznych cyklických uretánov.ých aktívnych zložiek, ako sú adičné soli s kyselinou, soli vytvorená s karboxylovou skupinou, napr. soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín atč., s estery, napr. slkyl, alken.yl, aryl, arylalkyl, môžu byť použité ako vodítko p^e správnu voľbu. Calej by vhodné pH-podmienky mali byť ustanovené v orálnych dávko27 vých formách prídavkom vhodného pufru k aktívnej zložke v súlade s požadovaným spôsobom uvoľňovania.

Ako už bolo uvedené, farmaceutický prijateľné prísad?/ zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, živice, plnivá, spojivá, lubrikanty, rozpúšťadlá, klzné látky, dezintegrátory, ko-rozpúšťadlá, povrchovo aktívne látky, ochranné látky, sladiace činidlá, ochucovacie činidlá, pufrovacie systémy, farmaceutický prijateľné farbivá alebo pigmenty a viskozitné činidlá.

Výhodné rozpúšťadlo je voda.

Použiteľné ochucovacie činidlá zahrnujú tie, ktoré sú popísaná v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1S. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300. Farmaceutické prípravky vhodné pre použitie podľa vynálezu obvykle obsahujú 0 až 2 % ochucovacích činidiel.

Farbivá alebo pigmetny, ktoré sú vhodná pre použitie podľa vynálezu zahrnujú tie,'· ktoré sú popísané v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, 1986, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain. Farmaceutické prípravky podľa vynálezu všeobecne obsahujú 0 až 2 % farbív alebo pigmentov.

Výhodné ko-rozpúšťadlá zahrnujú,ale nie sú na ne obmedzené, etanol, glycerín, propylénglykol, polyetylénglykoly. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú od asi 0 do 50 & ko-rozpúšťadiel.

Výhodné pufrovacie systémy zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, octovú, boritú, uhličitú, fosforečnú, jantárovú, msleínovú, vínnu, citrónovú, benzoovú, mliečnu, glycerovú, glukónovú, glutarovú a glutámovú kyselinu a ich sodné, draselné a amónne soli. Osobitne výhodné sú fosforečná, vínna, citrónová a octová kyselina a ich soli. farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 0 až 5 pufrovacích systémov.

Výhodné povrchovo aktívne látky zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, pol.yoxyetylénsorbitanové estery mastných kyselín, polyoxyetylénmonoalkylétery, estery cukrózy a lanolinové estery a étery, alkylsulfátová soli, sodné, draselná a amónne soli mastných kyselín. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu zahrnujú 0-2 % povrchovo aktívnych látok.

Výhodné ochranná látky zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, alkylester parahydroxybenzoovej kyseliny, o-fenvlfenvol, benzoovú kyselinu a ich soli, boritú kyselinu a jej soli, kyselinu sorbovú a jej soli, chlórbutanol, benzylalkohol, timerosal, fenylmerkuryacetát a nitrét, nitromersol, benzalkóniumchlorid, cetylpyridíniumchlorid, metylparabén a propylparabén. Predovšetkým sú preferované soli kyseliny benzoovej, cetylpyridíniumchlorid, metylparabén a propylparabén. Prípravky podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahujú 0-2 % chrániacich látok.

Preferované sladidlá zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, cukrózu, glukózu, sacharín, sorbitol, manitol a aspartám. Osobitne výhodné sú cukróza a sacharín. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu zahrnujú 0-5 /6 sladidiel.

Preferované viskózne činidlá zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, metvlcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, slginát sodný, karbomár, povidón, akáciu, guarovú gumu, xantánovú gumu a tragant. Predovšetkým sú preferované :

metylcelulóza, karbomér, xantánová guma, guarová guma, povidón, sodná soľ karboxvmetyleeluľózy a kremičitan horečnáto-hlinitý. Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 0 až 5 íé viskozitných činidiel.

Výhodné plnivá obsahujú, ale nie sú tak obmedzené, laiktózu, manitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, lisoveteľný cukor, škrob, síran vápenatý, dextro s mikrokryštalickú celulózu. Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 0 až 75 ’% plnív.

Výhodné lubrikanty obsahujú, ale nie sú ns ne obmedzené, stearát horečnatý, kyselinu stearovú a mastenec. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 0,5 až 2 % lubrikantov.

Výhodné klzné činidlá zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, mastenec a koloidný oxid kremičitý. Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 1-5 klzných činidiel .

Výhodné dezintegračné činidlá zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, sodný škrob glykolát, zosietenú karmelózu sodnú a mikrokryštalickú celulózu. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 4 až 15 % dez integračných činidiel.

Výhodné spojivá zahrnujú, ale nie Sú na ne obmedzené, akáciu, trsgant, hydroxypropylcelulózu, predželatínovaný škrob, želatínu, povidón, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, cukorné roztoky ako je cukróza a sorbitol a etylcelulózu. Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 1-10 % spojív.

V súlade s tým, farmaceutická prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 15-95 cvklickej uretánovej zlúčeniny ako účinnej látky, alebo jej zmesi, 0-2 % ochu30 covacích činidiel, 0-50 % ko-rozpúštadiel, 0-5 vo pufrovacích systémov, 0-2 ;έ povrchovo aktívnych látok, 0-2 % och ranných látok, 0-5 % sladidiel, 0-5 ;6 viskozitných činidiel, 0-75 % plnív, 0,5-2 % lubrikantov, 1-5 % klzných činidiel, 4-15 % dezintegrátorov s 1-10 % spojív.

Vhodná farmaceutické zlúčeniny sú äalej popísané v príkladoch C—K. Je možné, aby odborníci v obore menili tu popísaná neobmedzujúce príklady tak, aby bol dosiahnutý široký rozsah farmaceutických prípravkov.

Spôsob liečenia arytmií pomocou cyklických uretánových zlúčenín

Cyklické uretánové zlúčeniny, ktorá sú tu popísané sú účinná pri liečbe ľudí alebo iných cicavcov, postihnutých supraventrikulárnymi arytmiami a ventrikulárnvmi ary tmiami a/alebo srdcovými fibriláciami. Nové zlúčeniny, ktoré sú tu popísané, sú vhodné pri liečení srdcovej arytmie a fibrilécie; Čalej aminosubstituované cyklické uretánové zlúčeniny popísané v nasledujúcich US patentoch, ktoré sú tu citované, sú tiež vhodné pre liečbu srdcovej arytmie a fibrilácie: 2798068, Gever (The Norwich Pharmacal Company) vydaný 2.júla 1957, 2802002, Gever (the Norwich Pharmacal Company), vydaný 6,augusta 1957, 3318878, Ľunn (Smith Kline and French Laboratories), vydaný 9.mája 1967 a 4393204, Pelosi (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) vydaný 12.júla 1983.

Ako tu bolo uvedené, s výnimkou vzácnych prípadov, nie sú supraventrikulárne arytmie hodnotené 8ko ohrozujúce život a sú všeobecne liečené konvenčnými antiarytmickými liečivami neagresívne, včaka ich nežiadúcim vedľajším účinkom. ,'* súlade s tým u týchto typov arytmií je obvyklé, že sa agresívne neliečia, ale skôr sa zmierňujú symptómy, ktoré sú charakterizovane ako mierne až ťažké. Jednako len tu popísaná zlúčeniny vykazujú menej obťsžnýc nežiaducich účinkov než obvyklé antisrvtmické liečivá a preto môžu byť prijateľnejšie v terapii jednotlivcov, kto rí zakúšajú nepohodlie aj ked nie sú v situácii ohrozujúcej život.

Ako už bolo uvedené, aminosubstituovaná cyklické uretánové zlúčeniny, ktoré sú tu popísané sú tiež účinné pri liečbe ventrikulárnych arytmií, ktoré sú, spravidla oveľa nebezpečnejšie než atriálne arvtmie a v sulsde s tým, vyžadujú agresívnu terapiu. Kvôli nebezpečnosti ventrikulárnych arytmií, boli pacienti rozdelení do viace rých typov (pozri napr. Thomas-Moor, kde títo jednotlivci sú označovaní za prognosticky významných).

Jednotlivci, trpiaci benígnymi ventrikulárnymi arytmiami sú z filozofického hľadiska tu liečiť, podobní tým jednotlivcom, ktorí sú postihnutí supraventrikulárnymi arytmiami. Títo jednotlivci nemajú srdcovú chorobu a môžu zakúšať synkopy, mdloby a palpitácie a často trpia určitým emocionálnym stresom, vznikajúcim z neurčitosti spô sobovanej ich fyzickými symptómami. Tieto indivíduá trpia ns “Í..

všeobecne PVC, ktoré sú z Väčšej časti, fyzicky neškodné, ale spôsobujú určitý stupeň úzkosti. Tu popísané cyklické uretánové zlúčeniny vykazujú všeobecne nežiadúce vedľajšie účinky v menšom rozsahu, pričom tieto vedľajšie účinky robia nežiadúcou liečbu takýchto jednotlivcov mnohými obvyklými antiarytmíckými liečivami a táto je vyhradená pre chorobné stavy, ktoré viac ohrozujú život. Jednako len tieto indivíduá budú pravdepodobne lepšie znášať terapiu, ktorá je všeobecne tolerovanejšia.

Ďalšia trieda indivíduí, ktoré sa môžu zlepšiť po terapii, využívajúcej cyklickej uretánovej zlúčeniny po- 32 písanej v tomto vynáleze, sú indivíduá, ktoré sú charakterizované ako trpiace prognosticky významnými arytmia-

kej. Nevykazujú rovnaký stupeň bezprostredných, okamžite život ohrozujúcich symptómov ako indivíduá charakterizované tu čalej a nie sú, podľa bežnej charakterizácie, v nebezpečenstve bezprostrednej alebo blízkej smrti. Jednako len, sú, pri výrazne väčšom riziku náhlej smrti, než všeobecná populácia a v súlade s tým by mohlo byť znížené riziko srdcového zlyhania terapiou , používajúcou cyklické uretánové zlúčeniny, ktoré sú tu popísané.

Existujú áalšie indivíduá, ktoré trvalé vykazujú arytmie, ohrozujúce život a sú v nebezpečenstve bezprostrednej alebo blízkej smrti. Tieto indivíduá vykazujú trvalú ventrikulárnu arytmiu alebo ventrikulárnu fibriláciu Ventrikulárne arytmie u týchto indivíduí všeobecne produkujú hemodynamicky signifikantné znaky alebo symptómy, ako je synkopa, srdcové zlyhanie, ischémia myokardu alebo hypotenzia. Títo pacienti majú najvyššie ohrozenie náhlym srdcovým úmrtím a obvykle najťažšiu formu prebiehajúcej srdcovej choroby. Pozri Morganroth and Bigger na štr. 1498. Tu popísané cyklikcé uretány a farmaceutická prípravky, ktoré ich obsahujú, sú účinnou, agresívnou antiarytmickou terapiou vhodnou pre použitie v tejto triede indivíduí, ale majú menej nežiadúcich účinkov vedľajších, ktoré sú všeobecne tolerované u konvenčných antiarytmií, z dôvodu nevyhnutnosti a nedostupnosti vhodnej alternatívnej liečby arytmií, ohrozujúcich život.

Ako už bolo uvedené, cyklické uretánové zlúčeniny, ktoré sú tu popísané, vvkazujú menej nežiadúcich vedľajších účinkov, spojených s mnohými konvenčnými antiarvt- 33 mickými terapiami. Tieto vedľajšie účinky zahrnujú, ale nie sú ns ne obmedzené, pulonárnu toxicitu, srdcovú depresiu a neurologické účinky nešpecifické k srdcovému tka nivu,

Navyše sú tu popísané cyklická uretánová zlúčeniny ako antifibrilačné tak aj antiarytmické; zabraňujú náhlemu srdcovému úmrtiu jednotným predĺžením neexcitovanej periódy srdca počas každého srdcového pulzu. Konvenčné terapie vykazujú anestetické a/alebo srdcovú činnosť potláčajúce vlastnosti, ktoré skôr robia srdce menej responzívnym, ale nie menej fibrilujúcim.

Tu popísané eminosubstituované cyklické uretánové zlúčeniny sú vhodné pri liečbe srdcových ar.ytmií a/alebo srdcových fibrilácií u ľudí alebo iných cicavcov. V súlade s tým sa predložený vynález týka spôsobu liečby alebo ľudí alebo cicavcov, trpiacich srdcovými arvtmiami a/alebo srdcovou fibriláciou, ktorý zahrnuje podanie takémuto človeku alebo inému cicavcovi bezpečná a účinné množstvo farmaceutického prípravku, obsahujúceho 15 až 90 % c.yklic kej uretánovej zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec:

kde

a) K je nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklus alebo karbocyklus,

b) R je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej kovalentnú väzbu, nulu, heteroatóm, karboxyl, heterocaklický kruh, kar bocyklus, alkyl, alkenyl, lskox.y, alxylamino, arvl34 alkyl, acvl, arvlox.v, ac.yloxv a acylamino,

c) Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklus alebo karboc.yklus, alebo je nula,

KOhcJtm ε kde, ka R je nula, X a Y sú zovsné kruhové systémy a ak je R kovelentná väzba, sú X a Y kruhové systémy spojené cez kovalentnú väzbu a a:< Y je nula, je R kovalentná väzba a X je naviazaný k L cez R,

d) R^, e R^ sú nezávisle wbrané zo skupiny, zahrnujúcej nulu, Cl, F, Br, NH₂, CFp OH, CR^SO^H,

COOH, alkoxy, alkyl, alkoxvkarbonyl, hydroxyalky1, karboxyalkvl, aminoalk.vl, acvlamino a acvloxv, e ) L je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej elkvlamino, slkenylemino, alkylimino, alkenylimino, a acvlamino, kde atóm dusíka L je naviazaný k atómu dusíka v polohe 3 cyklickej uretánovej kruhovej skupiny,

f) R^ je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, alkenyl, elkinyl, alkylacvl a heteroslkyl,

g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, priamy elebo rozvetvený C^-ϋθ heteroalkvl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-členný heterocvklus a má jeden etóm dusíka pripojený k R^ a

h) R^ je substituovaný aleco nesubstituovaný alebo C₂ al k.vl aleco ich farmaceutický prijateľné soli s esterv a 10-65 .½ farmaceutický prijateľných* prísad.

X’-uh ový svstém (X-R-Y)

Tu popísané cyklické uretánové zlúčeniny, ktoré sú vhodné pri spôsobe liečenia srdcových arvtmií a/elebo srdcových fibrilácií, obsahujú cyklickú úretánovú skupinu, pripojenú ku kruhovému systému (X-R-Y) cez spojovaciu skupinu (L). Cyklické uretánv majú atóm dusíka polohe 3 a atóm kyslíka v polohe 1 a sú substituované amino-obsshujúcou skupinou (A) oddelenou od atómu uhlíka cyklickej uretánovej skupiny oddeľujúcou skupinou (R^).

Kruhový systém (X-R-Y) je kruh obsahujúce skupina a obsahuje jeden alebo viac, výb odne jeden alebo dva, x.ohd<tn zované alebo ftvluwvzované, nasýtené alebo nenasýtené, substituované alebo nesuostituované, tu definované kruhy.

V súlade s tým môže bvť kruhový systém monocy<l ický (Y je nula) alebo polycvklický (ako X tak aj Y sú kruhy alebo všetky X, R a Y sú kruhy). Každý kruh môže bvť buď karbocyklický alebo heterocyklický a môže obsahovať 5, 6 alebo 7, výhodne 6 alebo 6 členov.

Je výhodné, ak je kruhový systém polycyklický e obsahuje dve ,^tt vc^^zované kruhy. Výhodnejšie je, ak je kruh (Y) pripojený k spojovacej skupine (L) heterocvklus, najvýhodnejšie päťčlenný kruh, obsahujúci atóm kyslíka v polohe 1. Šalej, ek sú v kruhovaOm systéme dva kruhv, je výhodné, ak je heterocvklus (Y) kovalentne naviazaný (cez R) k inému kruhu (X) v polohe 5 heteroc.yklu Y a v polohe 1 kruhu X, ak jc heterocyklus Y naviazaný k uhlík obsahujúcemu koncu L skupiny v polohe 2 heterocyklu Y.

Aj keď to nie jc- preferované, je prijateľné, aby kruhový svstém bol polycvklický kruhový systém, obsahujúci dva kruhy (X a Y), ktoré sú oddelené alkvlom, karbonylom alebo heteroat.ómom, výhodne kyslíkom (R). Šalej, môže vhodný'kruhový systém zahrnovať polycvklický kruhový svstém, obsahujúci dva kruhy (X a Y), ktoré sú zované (R je nula) alebo ťri kruhv (X, R a Y), ktoré sw zova- 36 ne. Ak je R kruh, je výhodne kruhom o- alebo 6-členným karbocvklickým alebo heterocyklickým.

Osobitne výhodným kruhovým systémom je monocvklický systém, obsahujúci len jeden karbocyklus (X), ktorý je kovalentne naviazaný k uhlík obsahujúcej časti L (R je kovalentná väzba a Y je nula). Ak je v kruhovaom systéme len jeden kruh, je výhodné, ak je týmto kruhom 6-člen ný karbocyklus, ktorý je výhodne substituovaný aspoň dvomi a najvýhodnejšie tromi substituentmi nezávisle od seba vybranými zo skupiny, zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej sa tak, hydroxy, metyl, chlór, setoxy a benzoyl.

Ak je substituovaný akýkoľvek alebo všetky členy kruhového systému, monocyklického alebo polycykl ickáho, môžu mať jeden alebo viac substituentov. Uvedené substituenty môžu byť nezávisle vybrané zo skupiny, zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej sa tak, Cl, Br, F, NH₂, CFp OH, SO^H, CH^SO^jNH, COOH, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, sminoalkyl, acylamino, acvloxy a karboxyalkyl, predovšetkým Cl, F, Br, OH a CH^.

výhodná kruhové systémy (X-R-Y) cyklických uretánov, vhodných pri spôsobe liečenia srdcových arvtmií a/alebo fibrilácií, ktorý je tu definovaný, zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené:

O

Cl

Výhodné kruhová systémy cyklických uretánov vhodných pri spôsobe liečenia srdcových arvtmií a/alebo fibrilácií zahrnujú, ale nie sú-tak obmedzené, napríklad monocyklické kruhy,' zahrnujúce/ ale neobmedzujúce: 2-acetoxy-5-chlórfenyl, 3-hydroxv-5-hydroxymetyl-2-metyl-4-pyridinyl, 2-tienvl, 4-pyrimidinyl, 5-metoxykarbonyl-2-furanyl, cyklohexyl, 5-chlór-2-hydroxyfenyl, 5-chlór-2-metoxyŕenvl, 2-metánsulfonylaminofenyl, 3-sminofenyl, 2-metoxyfenyl,

5-etyl-2-furanyl, 3-metoxvfenyl, 2-aminofenyl, 3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl a 5-scetvloxymetyl-2-furanyl. Vhodné polycvklické kruhové systémy, ktoré obsahujú dva nefúzované kruhy, kovalentne k sebe naviazané, zahrnujú, napríklad, bez toho aby tak boli obmedzené, 5-(4-karboxyfenyl)-2-furan.yl, 5-(4-metánsulfonylfenyl)-2-furanyl, 5-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-2-furanyl, 5-(4-brómfenyl)-2-oxazolyl, 5-(4-metoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(1-cyklohexén-l-yl)-2-furanyl, 5-cyklohexyl-2-furan,yl., 5-(3-trifluórmetylfenyl)-2-furanyl, 5-(4-metylf enyl)-2-furan.yl, 2-(4-chlórfen,yl )-3-furanyl, 5-(4-chlór f enyl)-2-furan.yl, 5-(4-fluórf enyl )-2-furanyl. Vhodné polvcyklické kruhové systémy, ktoré obsahujú dva nefúzované kruhy sú vzájomne spojené cez heteroatóm, alkyl alebo inú necvklickú uhlík obsahujúcu skupinu, zahrnújúcu,napríklad, ale neobmedzujúcu sa na, 2-benzyloxy-5-chlórfenyl,

4-benzyloxyfenyl, 3-(4-terc.butylfenyloxy)fenyl, 3-benzvl-2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-3-benzyloxyfenyl, 3-(4-ehlórfenoxv)fenyl. Vhodné polycvklické kruhové systémy, obsahujúce dva alebo viac fúzovaných kruhov, zahrnujú, napríklad, ale nie sú tak obmedzené, lH-indol-3-yl, 2-fluórfenvl,

2-neftvl, 2-hydroxv-l-naftvl, '2-ch inol inyl, p-chlór-2-benzofuranvl.

Spojovacia skupina (L)

L je spojovacia skupina antiarvtmických a entifib38 rilsčných cyklických uretánových zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Uhlík obsahujúci koniec L je naviazaný k X-R-Y kruhovému systému na Y, ale ak je Y nula, na X, naj výhodnejšie v polohe 2 kruhu Y alebo v polohe 1 X, ak je Y nula. Ľusík skupiny L je naviazaný k atómu dusíka v polohe 1 cyklickej uretánovej skupiny. L skupina je vybraná zo skupiny, zahrnujúcej alkylamino, slkenylamino, alkylimino, alkenýlimino, a acvlamino, výhodne alkylimino, najvýhodnejšie alkylimino, CH=N.

Cyklická uretsnová skupina

Cyklická uretánová skupina zlúčenín vhodných ako antiarvtmické a antifibrilačná činidlá, ako sú tu popísané, poskytuje popísaným zlúčeninám ich charakteristický názov. Cyklickou uretánovou skupinou môže byť 5- alebo β-členný kruh, výhodne 5-členný kruh. Cyklická uretánová skupine má túto štruktúru:

kde íL· je C^ alebo Cj alkyl, výhodne C^ alkyl. Ak je R- C^ al kyl, je cyklický uretán 5-členný kruh a ak R^ je C£ alkyl je cyklický zretán 6-členný kruh.

A je priamy alebo rozvetvený, substituovaný alebo nesubstituovsný, nasýtený alebo nenasýtený Cy-Cg heterocvklický kruh, alebo substituovaný alebo nesucstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený '5-, 6- alebo 7-, výhodne 6-členný heterocy<lický kruh. Skupina A, ak je heteroaltyl alebo heterocvklus, musí obsahovať aspoň jeden atóm dusíka, ktorý musí byť naviazaný k R,.

Ak je A substituovaný heteroalkyl, je výhodné. , keJ sú substituenty vybrané zo skupiny, zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej sa tak, metvl, hydroxyetyl, alkyl, heterocyk lus, arylalkyl, merkaptoetyl, a metánsulfonyl. Ak je heterocyklus A heterocyklus s dvomi atómami dusíka, je výhodné, ak je atóm dusíka nepripojiteľný k R^ (ktorý v pri páde 6-členného heterocyklu je v polohe para k dusíkovému atómu pripojenému k R^) substituovaný substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej, bez toho aby tak bola obmedzená, metyl, hydroxyetyl, alkyl, arvl, merkaptoetyl, metánsulfonyl, heterocyklus a arvlalkyl. Ak heterocyklus A má len jeden atóm dusíka a A je 6-členný kruh, je poloha para k dusíkovému atómu, ktorá je najbližšia k R^, výhodne substituovaná substituentmi, vybranými zo skupiny, bez toho aby tak boli obmedzené, hydroxyetyl, hydroxy,oxo a metyl zahrnujúcej.

Preferované amir.o-obsahu júce (A) skupiny cyklických uretánov, vhodných ako antiarytmické a antifibrilačné činidlá, ktoré sú tu definované, zahrnujú, ale nie sú nimi obmedzené:

/ \

í \	n-ck7 / 3	-N(CK3)2
/	\	/
'4 \	ΜΓϋ pU nu / í á	- N \	r
/	\	/ /	\
	N-Cr(CH,), _y J	- N	í'i-CHoCH-,
\	V_	y d J

/ - N X	J
/	\	r~
- N	N-CHnCH^SH	-N
\	J c ‘	\

Vhodné A skupiny tak môžu, bez obmedzovania, zahrnovať: skupiny, kde A je heteroalkyl, zahrnujúci, bez toho aby tak boli obmedzené, dimetvlamino, dietylamino., bis -2-hydroxyetylamino, bis-/(1-metyl)etvl/amino, N-benzyl-N-metylamino, N-(2-hydroxyety 1 )-N-met.ylamino. Vhodné A skupiny, kde A je heterocyklus zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, N-(l-metyletyl)-N-/2-hydroxy-2-/(4-metánsulfonylamino)fenyl/-etyl/amino, 4-fenyl-l-piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, 4-(1-metyletyl)-1-piperazinyl, 4-(2-metyl)-propyl-l-piperazinyl, 4-hex.yl-l-piperazinyl, 4-benzyl-l-piperazinyl, 1-piperazinyl, 4-hydroxy-1-piperazinyl, 4-metyl-l-piperazinyl, 4-n-butyl-l-piperazinyl, 4-etyl-l-piperazinyl, 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-oxopropyl, 4-fenyl-l-piperazinyl, N-(2-pyridinvl)-l-piperszinyl, N-(2-pyrimidinyl)-l-píperazinyl, 4-(4-metoxyfenyl )-l-piperazin,yl, 4-acetyl-l-piperazin.yl, N-metyl-N-fenylami.no, 1-imidazolyl, 4-(2-met,ylfenyl )-l-piperazinvl, 4-(4-metánsulfonylamino)-l-piperazinyl, N-morfolinyl N-tiomorfolinyl, 4-oxo-l-piperazir.yl, 2-( terc . butoxykarbonyl)-l-pyrolidin.vl, pyrolidinyl, 4-(4-scetylfenyl)-1-piperazinyl, h.exyhydro-iH-azepín-1-yl.

R^ je pripojený k cyklickej uretánovej skupine v polohe 5 (sk je R^ al.<yl) alebo v polohe 6 (ak je R_; alkyl) cyklickej uretánovej skupiny e k atómu A. R^ vybraný zo skupiny zahrnujúcej, ale neobmedzujúcej sa na ne, alkyl, alken.vl, alkinyl, alkvlacyl a heteroalkyl, predovšetkým C-j-C^alkyl, t j. propyl, butyl, pentyl a hexvl.

Ako tu už bolo uvedené, obsahujú popísané cyklické uretánové zlúčeniny cy'áickú uretánovú saupinu spojenú s kruhovým systémom cez spojovaciu skupinu. V súlade s tým vhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrnujú, ale nie sú tak obmedzené, nasledujúce zlúčeniny a ich hydrochloridová soli: 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanvl/metylén/amino/-5-(1-piperidinyletvl)-2-oxazolidinón,

3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metylén/smino/-5-/3-(l-piperičinyl)propyl/-2-oxazolidinón,

3-///5-(4-chlórfenyl )-2-furanyl/metylén/amino/-5-/4-(4-metyl-l-piperaz inyl)butyl/-2-oxazolidinón,

3-///5- (4-chlórf enyl)-2-furanyl/metylén/sminc/-5-/3- (4-mety1-1-piperazinyl ) propyl/-2-oxazoličinón, 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/nietylén/amino/-5-//4-(2-hydroxvetvl)-l-piperidinyl/metyl/-2-oxazolidinón,

3-///5-(4-chlórf enyl )-2-furanyl/met,ylén/amino/-5-/ (4- metyl-l-piperazinyl )met.yl/-2-oxazolidinón,

3-///5-( 4-met.ylf enyl)-2-f uranyl/metvlán/am ino/-5- (1-pyro1id inylmetyl)-2-oxazolid inón.

Príklady M-S tu uvedené predstavujú určité situácie pacientov a ilustrujú metódy, kde môžu byť cyklické uretánové tu popísané zlúčeniny použité pre liečbu srdcových arytmií a fibrilácií. Je v možnostiach a schopnostiach, odborníkov v obore upraviť tu popísané neobmedzujúce príklady tak, aby bolo možné liečiť širokú skupinu indivíduí, trpiecich na srdcovú arytmiu a fibriláciu.

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad A

Syntéza h.ydrochlor idu 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/ metylén/amino/-5-(1-piperidinvlmetyl)-2-oxazolid inónu

N N/7 \

3-///5- (4-chlórf enyl)-2-f uranvl/metylén/ ami.no/-5- (l-piperidinylmetyl)-2-oxazolidinón-hydrochlorid sa pripraví aalej popísaným postupom.

5-(4-chlórfenyl)-2-furán karboxvaldehyd (pripravený ako je popis· né v US patente 4882354, Huamg a spol. (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) vydaný 21.novembra 1984, pozristl. 7 a 8) (3,92 g, 19,0 mmol) a 3-amino-5-(1-piperidinvl)metyl-2-oxszolidinón (3,78 g, 19,0 mól) (pripravený ako je popísané v US patente 2802002, Gever (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), vydaný ó.augusta 1957, pozri príklad 1, Časť A) v 150 ml alkoholu sa spracuje s 3 ml koncentrovanej kyseliny chlórovdíkovej (pH asi 3). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva pod refluxom 2,5 hodiny. Zmes sa. ochladí a filtráciou sa získa surový h,ydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furány1/metylén/amino/-5-(1-piperidinylmetvl)-2-oxazolidinón, ktorý sa čistí rekryštalizáciou z nitrometánu (aktívne uhlie) a získa sa 3,2 g.

Príklad ó

Syntéza dih.včroch.loridu 3-///5-(4-ch.lórf enyl )-2-furanyl/met vlén/amino/-5-/l- (4-metyl-l-piperazinyl )met.yl/-2-oxazolidinónu

2HC1

CH₂ N

J

Ľihvdrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metýlén/ami.no/-5-/l-(č-metyl-l-piperazinyl )metyl/-2-oxazolidinónu sa pripraví ako je tu popísané áalej.

I. Syntéza hydrochloridu 3-/(fenylmetylén)amino/-5-/l-(4-metyl-l-piperazinyl)metyl/-2-oxazolidinónu

Roztok 5-(chlórmetyl)-3-/(f enylmetylén) ami.no/-2-oxa zolidinónu (pripravený ako je popísaná v Stereospecific Synthesis of Some Optically Active 5-Substituted-3-Aralkylidenamino-2-oxazolidinones, N.Ľ. Harris, J.Org.Chem., zv. 28, str. 745-748 (1963) (uvedený tu ako citácia)), (5,0 g, 0,021 mol), d imet.vlf ormamidu (50 ml) a N-metylpiperazínu (25 ml) sa zahrieva pod refluxom. Reflux sa udržiava počas 4 hodín. Roztok sa. zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Zvyšok sa rozpustí v absolútnom etynole (20 ml) a ochladí sa na ľadovom kúpeli. Pevná ltáka sa oddelí a potom s- suší vzduchom a zísi£^^vša 2 g surového produktu. Piltrát sa zahustí pri zníženom tlaku, potom za vákua (vysokého) pri 55 až 60 °C. Odstráni sa číra kva palina a zostane vlhký zvršok. Tento zvyšok pevný sa tritúruje s acetonitrilom s získa ss pevná- látka. Tá sa oddelí a čiastočne vysuší vzduchom. Pevná látka ss spojí s vyššie uvedeným surovým produktom, tritúruje sa s acetonitrilom (25 ml), oddelí a suší sa vzduchom. Získa sa 4,05 g (0,012 mol) medziproduktu.

Π. Syntéza 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metylén/amino/-5-/l-(4-metyl-l-piperazinyl)metvl/-2-oxazolidinónu

Zmes medziproduktu syntetizovaného v časti I vyššie (4,05 g, 0,012 mol), 2N HC1 (125 ml) a 5% Pd/C 50% K₂0 (1,0 ’g) sa hydrogenizuje na Parrovej aparatúre pri tlaku 280 kPa pri teplote miestnosti. Po 1 hodine sa ukončí pretrepávanie. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát ss zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok.

Tento zvyšok sa suspenduje v dimetylformamide, potom sa pridá k roztoku 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehyd (pripravený ako je popísané v US patente 4882354, Huang a spol. (postúpený Norwich Eaton Pharmaceuticals, inc.) vydanom 21.novembra 1984, pozri stl, 7 s 8, uvedený tu ako odkaz) (2,5 g, 0,012 mol) v dimetylformamide (40 ml). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pevná látka sa oddelí a čiastočne vysuší vzduchom Táto pevná látka je rekryštalizovaná varom v absolútnom etanole, potom pridaním vody ns rozpustenie. Po ochladení na ľadovom kúpeli sa pevná látka oddelí, suší na vzduchu a suší vo vákuu pri 100 °C; získa sa 2,08 g (0,0044 mol) dihydrochloridu 3-//5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metylén/amino/-5-/1-(4-metyl-l-piperszinyl)metyl/-2-oxazolίο inónu.

Príklad C

Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlórfenyl )-2-furan,yl/metylén/amino/-5-//4-(2-hydroxye tvl)-l-piperi -2-oxazolidinónu inyl/met.yl/0

Hydroch!orid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metylén/amino/-5-//4- (2-hydrox,yetyl )-l-piperid inyl/metyl/-2-oxazolidinónu sa pripraví takto:

I, Syntéza hydrochloridu3-fen.ylmet.ylénamino-5-/4-(2-hydroxyetyl -1-p iperidinyl)metyl/-4-2-oxazolidinónu ?4iešaný roztok 5-(chlórmetyl)-3-/(fenylmetylén)amino/-2-oxazolidinónu, pripravený ako je popísaná v časti I príkladu B (10,0 g, 0,04 mol) v 270 ml suchého dimetylformamidu sa spracuje s bezvodým jodidom sodným (12,6 g, 0,08 mol) a zahrieva sa 0,5 hodiny. Reakčný roztok sa potom spracuje s bezvodým uhličitanom draselným (5,8 g, 0,04 mol), äalej sa pridá 4-piperidínetanol (5,43 g, 0,04 mol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu blízku refluxu 2 hodiny a ponechá sa stáť pri teplote miestnosti 6,0 hodín. Reakčná zmes sa odfiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, získa sa olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa spracuje s 300 ml vody a extrahuje sa 3 x 300 ml podielmi etylacetátu. Etvlacetátové extrakty sa spoja a sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým. Susidlo sa odstráni a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa ambrový olej.

'íento olej sa vyberie do absolútneho alkoholu (100 ml) a spracuje se s nasýtenou zmesou etanol/ECl. Reakčný roztok ss mieša 10 minút s kryštalizuje sa svetlohnedá pevná látka. Pevná látka ss oddelí a premyje sa bézvodým éterom. Vzorka sa potom rekryštalizuje z absolútneho etanolu (aktívne uhlie) a získa sa hyčrochlorid 3-fenylmetvlénamino-5-/4-(2-hydroxyetyl)-1-piperidinyl/metyl/-2-oxszolid inónu.

U. Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/ metylén/amino/-5-//4-(2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl/metyl/-2-oxazolidinónu

Roztok medziproduktu zo syntézy v časti I vyššie (2,0 g 0,006 mol) v 200 ml 2N HC1 sa spracuje s 5½ paládiom na uhlie (50½ E^O (2,0 g)). Reakčná zmes sa redukuje ns Parrovej aparatúre pod vodíkom. Spotreba vodíka je ukončená po 0,5 hodine, kedy bolo dosiahnutých 140 % teoretickej spotreby. Katalyzátor sa odstráni a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, získa sa špinavobiely zvyšok. Zvyšok sa spracuje s roztokom 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehydu (pripravený ako je popísané v US patente 488 2354, Huang a spol. (postúpený Norwich Eaton Pharmsceuticals, Inc.) v.yvvdanom 21.novembra 1984, pozri stl. 7 a 8, ktorý je tu uvádzaný ako citácia) (1,21 g, 0,006 mol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa sfiltruje a premyje sa bézvodým éterom, získa sa 2,44 g produktu. Výsledný produkt sa dalej čistí rekryštalizáciou z absolútného alkoholu (malé množ. pridanej vody) (aktívne uhlie./Celite). Získa sa 1,4 g hydrochloridu 3-///ô-(4-chlorfenyl) -2-furanvl/metvlén/am ino/-5-//4- (2-hyd r oxy e tyl )-l-piperid in.yl/metyl/-2-oxazol id inónu.

Príklad Ľ

C Ι-

ο /

Hydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-fursnyl/metylén/amino/-5-/3-(l-piperidinvl)propyl/-2-oxazolidinónu' sa pripraví ako je popísané áalej.

I. Syntéza roztoku, obsahujúceho kyselinu meta-chlorperoxvbenzoovú

Bo 5-litorovej, trojhrdelnej banky s mechanickým miesadlom sa umiesti voda (1000 ml), síran horečnatý x 7K₂0 (5,77 g, 0,0234 mol) a potom hydroxid sodný (138,5 g, 3,46 mol). Výsledný kalný roztok sa ochladí na ľadovom kúpeli na 10-15 °C. Pridá sa 30'ŽJ peroxid vodíka (340 ml) a potom dioxán (1250 ml). Pri intenzívnom miešaní sa pri 10-15 °C pridá priliatím pomalým prúdom 3.chlórbenzoylchlo rid (210 g, 1,143 mol) pri udržovaní teploty pod 28 °C. Výsledná zmes sa ochladí na 15-20 °C a mieša sa 30 minút. Pri 15 °C sa pridá 2O;6 kvsélina sírová (ochladená tak, ako je to najviac možné u 3100 ml) za miešania. Po 10 minútach sa zmes prenesie do 6-litrového deliaceho lievika, pridá sa zvyšná 20ia kyselina sírová. Organická vrstve sa oddelí,vodná fáza sa extrahuje pomocou (2x500 ml, x 250 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým. Sfiltrovaný roztok obsahuje 1,14 mol 80zt H

-Sp;;? meta-cr-lórperoxybenzoovej kyseliny s použije sa čele j .

II. Ľraselná soľ benzylidén-etvl-karbazátu · ·.

Roztok etylkarbazátu (50,0 g, 0,480 mol), octovej kyseliny (350 ml) a benzylaldehydu (49 ml, 50,9 mg, 0,480 mol) sa mieša 2 hodiny. Zmes sa naleje do vody (asi 3500 ml), a mieša sa 1 hodinu. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou a suší ss vzduchom. V sušení sa pokračuje pri 60 °C a získa sa 85 g (0,4422 mol) benzyline-etyl-karbazátu.

Benzylidán-etyl-karbazát (40,0 g, 0,2081 mol) sa rozpustí v absolútnom etanole (500 ml). K tomuto roztoku sa pridá roztok terc.butoxidu draselného (23,4 g, 0,2081 mol) v absolútnom etanole (100 ml, pripravený pridávaním po častiach, potom ochladením na ľade) naraz. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pevná látka sa oddelí, premyje sa bezvodým éterom a suší vzduchom.

V sušení sa pokračuje pri 60 °C a získa sa 45,0 g (0,1954 mol) benzylidén-etyl-karbazátu ako draselná soľ.

Eli. Syntéza benzylesteru 4-pentén-l-olu

Miešaný roztok 4-pentén-l-olu (77 ml, 64,6 g, 0,75 mol) v dimetylformamide (800 ml) sa spracuje s NaH, 60% v minerálnom oleji (30,0 g, 0,75 mol) po častiach počas asi 2 hodín. Teplota sa uäžuje na 10-20 °C za mierneho chladenia ľadovým kúpeľom. Po prídavku sa zmes mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zahreje na 80-90 o

C na 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes ochladí na 5-10 °C.. Za miešania pri 5-10 °C sa prikvapká benzvlchlorid (86,3 ml, 0,75 mol) počas asi 45 minút, v miešaní sa pokračuje za studená 1 hodinu a potom pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa zahrieva na 80-90 °C 3 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý pevný zvyšok. Ten to zvyšok sa suspen-duje vo vode (400 ml), potom sa extrahuje etyléterom (4 'x 200 ml). Éterový extrakt sa premyje vodou (4 x 150 ml), potom sa suší nad síranom horečnatým. Odfiltrovaný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku na rotačnej odparke a získa sa benzvlester 4-pentén-l-olu (102 g, 0,579 mol) ako kvapalný zvyšok.

IV. Syntéza benzylesteru (4,5-epoxy) pentán-l-olu

Roztok kyseliny meta-chlórperoxvbenzoovej (pripravený podľa časti I), obsahujúci asi 1,14 mol perkyseliny v CH₀Clo a čioxánu ss mieša a ochladí na 0-5 °C, Počas 1 c hodiny sa pri 0-5 °C prikvapká benzvlester 4-pentén-l-olu (pripravený podľa časti 111)(102 g, 0,579 mol). Roztok ss za studená mieša a ponechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. V miešaní sa pokračuje 5 dní pri teplote mies tnosti. Roztok sa premyje IN NaOH (2 x 3500 ml)(rozdelené na 3 časti). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Sfiltrovaný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku na kvapalný zvyšok, ktorý sa destiluje vo vákuu a zhromaž áuje sa produkt 95-120 °C pri 133-66,5 Ps. Získa sa 77,2 g (0,402 mol) benzylesteru (4,5-epoxy)pentán-l-olu.

V. Syntéza 5-/3-(fenylmetoxv)propyl/-3-fenylmetylémamino-2-oxazolid inónu

Miešaný roztok draselnej soli benzylidén-etyl-karbazátu syntetizovanej podľa časti II (34,0 g, 0,1476 mol), dimetvlformamidu (550 ml) a benzylesteru (4,5-epoxy pentán-l-olu pripraveného podľa časti IV (42,6 g, 0,2214 mol, 1 ekv.) sa zahrieva pod refluxom. Reflux sa udržuje 3 hodiny, ochladení sa zmes zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustí v (500'ml), potom sa premyje vodou (4 x 200 ml), nasýteným roztokom NsCl (l x 200 ml), potom ss suší nad síranom horečnatým. Sfiltrovaný roztok ss zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Zvyšok sa tritúruje s bezvodým éterom (500 ml) 15 minút za miešania. Pevná látka ss oddelí, premyje sa éterom, a sušením vzduchom sa získa 27,1 g (0,0801 mol) 5-/3-(fenylmetoxy)propyl/-3-fenylmetylénamino-2-oxazolid inónu.

VI. Syntéza 3-fenyimetylánamino-5-(3-hyd^r'Oxy)propyl-2-oxazolidinónu

Zmes 5-/3-(fenylmetoxy)propyl/-3-fenyImetylénsmino-2-oxazolidinónu (20,0 g, 0,0591 mol), 2N KC1 (450 ml.) a 5¾ Pd/C:50¾ K₂0 (asi 5 g) sa hvärogenizuje na Parrovej aparatúre pri 230 kPa pri teplote miestnosti. Po asi 2 hodinách je skončený príjem vodíka na 100 $ teórie. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát ss zahustí pri zníženom tlaku na olejcvitý zvyšok.

Vyššie uvedená reakcia sa opakuje rovnakým spôsobom použitím 22,0 g (0,0650 mol) 5-/3-(f enylmetoxy) propyľ./-3-fenylmetylénamino-2-oxazolIdinónu. Spracovaním sa získa olejovitý zvyšok.

Vyššie uvedená zvyšky sa spoja (0,-1241 mol) a pridajú ss k dimetylformamidu (500 ml), benzylaldehydu (13,17 g, 0,1241 mol) a molekulovému situ (3 A gstrom) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Sitá sa odstránia filtráciou a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa chromatografuje na 'Vaters Prep 500 na normálnu fázu siliksgélu, za elúcie 2,5¾ MeOH/CH₂Cl₂. Frakcie, obsahujúce produxt, sa spoja a zahustia sa pri zníženom tlaku na polopevný zvyšok. Tento zvyšok sa tritúruje v bezvodom éteri (400 ml) miešaním počas 30 minút. Pevná látka ss oddelí a sušením na vzdu51 chu sa získa 23,68 g (0,0954 mol) 3-fenylmetvlénamino-p-(3-hydroxy)propyl-2-oxazolidinónu.

Víl. Syntéza 5-(3-chlórpropyl )'-3-fenvlmetylénamino-2-oxa zolid inónu

Zmes 3-fenyImetylénamIno-5-(3-hydroxy)propyl-2-oxazolLdinónu (10,85 g, 0,0438 mol) CFCl^ (200 ml) a pyridínu (4,25 ml, 4,16 g, 0,0526 mol, 1,2 kev.) sa mieša pri teplote miestnosti. Počas 30-45 minút sa prikvapká tionylchlorid (11,2 ml, 18,2 g, 0,1533 mol, 3,5 ekv.) pri teplote miestnosti (je pozorovaný slabo exotermný priebeh).

Po skončení pridávania sa roztok zahrieva k refluxu. Peflux sa udržuje 2 hodiny. Po ochladení sa roztok zahustí pri zníženom tlaku na pevný zvyšok, ktorý sa azeotropne destiluje s toluénom (2 x 50 ml). Pevná látka sa rozpustí v (250 ml), potom sa premyje vodou (3 x 100 ml).

CF₂Cl2 sa suší nad síranom horečnatým, sfiltruje sa, po-, tom sa zahustí pri zníženom tlaku a získa sa 5-(3-chlórpropvl)-3-fenylmetylénamino-2-oxazolidinón (11,2 g, 0,0420 mol) ako pevný zvyšok.

VIII. Syntéza 3-fenylmetylénamino-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinónu

Miešaný roztok 5-(3-chlórpropyl)-3-fenylmetylénamino-2-oxazolidinónu (2,7 g, 0,0101 mol), dimetylformamidu (75 ml) s piperidínu (2,15 g, 0,0253 mol, 2,5 ekv.) sa zahrieva k refluxu. P.eflux sa udržuje 2 hodiny. Po ochladení sa roztok zahustí pri zníženom tlaku na pevný olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa suspenduje vo vode (200 ml), potom sa extrahuje etvlacetátom (3 x 100 ml). Etylacetát sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa, potom sa zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý pevný zvyšok. Tento zvyšok sa tritúruje v hexáne miešaním počas 1 hodiny. Pevná látka sa oddelí a suší na vzduchu, získa sa 1,67 g (0,0063 mol) 3-fenylmetvlánamLno-?-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolLdinónu.

IX. Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlórfenvl)-2-furanyl metylén/amino/-5-/3-(1-piperidinyl)propyl/-2-oxazolid inónu

Zmes 3-fanylmetvlamino-5-/3-(1-piperidinyl)propyl/-2-oxazolióinónu (1,67 g, 0,0053 mol), 2N HC1 (125 ml) a 5/ Pd/C:50% P^O (asi 2 g) sa hydrogenizuje v Parrovej apa rature pri 2S0 kPa pri teplote miestnosti. Po 1 hoidne je skončená spotreba vodíka na. 100 % teórie. Katalyzátor sa odstráni filtráciou. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok, ktorý sa azeotropne destiluje s absolútnym metanolom (2 x 25 ml), získa sa pevný zvyšok

Roztok vyššie uvedeného zvyšku, dimetylformamid (50 ml) a 5-(4-chlórf enyl )-2-í'uránkarboxaldehyd (pripravený ako je popísané v US patente 4882354, Huang a spol. (postúpený Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) vydanom 21. novembra 1984, pozri stL 7 s 8, uvádzaný tu ako odkaz) (1,10 g, 0,0053 mol) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa odfiltruje, pevné látky sa zhromaždia a kryštalizujú z absolútneho etanolu/vody varom v absolútnom etanole, potom sa pridá voda až je dosiahnutý roztok. Tento sa odfiltruje, suší sa vzduchom, potom sa suší vo vákuu pri 77 °C 15 až 16 hodín a získa sa 1,14 g (0,0025 mol) hydrochlor idu 3-///5-(4-chlórfenyl )-2-furan.vl/metylén/amino/-5-/3- (1-piperid inyl) prop,yl/-2-oxazol idinónu.

Príklad E

Syntéza dihydrochloridu 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/2ie tyl en/sm ino/-5-/3 - (4-me ty 1 -1 - p i pera z inyl) pr o py 1 /- 2-oxazolidinónu 'fc

CK=N- N

2HC1

NCI

Oihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metylén/amino/-?-/3- (4-metyl-l-piperazinyl) propyl/-2-oxazolid inónu sa pripraví ako je popísané áalej.

I. Syntéza 5-(3-chlórpropyl)-3-fenylmetylénamino-2-oxazo1idinónu

5-(3-chlórpropyl)-3-fenylmetylénamino-2-oxazolidinón sa pripraví podľa príkladu Ľ, časť I-VII.

II. Syntéza 3-fenylmetylánamino.?-/3-(4-metyl-l-pipera z inyl)prop.yl/-2-oxazolidinónu

Miešaný roztok 5-(3-chlŕopropyl)-3-fen,ylmetylénamino-2-oxazolidinónu (5,0 g, 0,0187 mol), dimetylformamidu (100 ml) a 1-metylpiperazinu (5,62 g, 0,0561 mol) sa zahrieva k refluxu. Reflux sa udržuje 2,5 hodiny. Po ochladení sa tmavý roztok zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Zvyšok sa suspenduje v nasýtenom hyčrogenuhličitane sodnom (200 ml) a extrahuje sa pomocou CI^ľ2Cl₂ (3 x 100 ml). CK₂C1₂ extrakt ss premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1 x 200 ml), potom sa suší nad síranom horečnatým. Sfiltrovaný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku na pevný zvyšok. Tento zwšok ss trituruje v hexáne, oddelí sa a suší vzduchom. Získa sa 4,97 g (0,0150

- 54 mol) 3-fenyImetylénamino-5-/3-(4-m.etyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolLd inón.

· ·. Iít. Ľihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanvl/metylén/amino/-5-/3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxa zolióinónu

Zme s 3 -f e- nylme tv 1 am ino-5-/3 - (4 -me tyl -1 -p i per s z i nyl) ‘ propyl/-2-oxazolidinónu (2,5 g, 0,0076 mol), 2N HC1 (125 ml) e 5% Pd/C:50·# H~0 (2 g) sa hvdrogenizuje v Parrovej aparatúre pri 280 kPa pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách dosiahne spotreba vozíka 100 % teórie. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na gumovitý zvyšok.

Tento zvyšok dimetylformamid (50 ml) a 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehyd (pripravený ako je popísané v US patente 4882354, Huang a spol., (postúpený Korwich Eaton Pharmaceuticals, Inc) vydanom 21.novembra 1984, pozri stl. 7 a 8, uvedený tu ako odkaz), (1,57 g, 0,0076 mol) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Výsledná pevná látka sa oddelí a suší vzduchom. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z absolútneho etanolu a vody, potom sa oddelí, čalej sa suší na vzduchu a vo vákuu pri teplote _s miestnosti. Získa sa 1,96 g (0,0039 mol) dihydrochloridu

3-///5- (4-chl órf enyl )-2-furan.yl/metylén/amino/-5-/3- (4« -metyl-1-piperazinyl) propyl/-2-oxazolid inónu.

Príklad F

Syntéza dihydrochloridu 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanvl/ metylén/amino/-5-/4-(4-metyl-l-piperazinyl)but,yl/-2-oxazolid inónu

- o? c r^- /\\

CH=N .2HC1

I. Syntéza benzylesteru 5-hexán-l-olu

Miešaný roztok 5-hexén-l-olu (75 g, 0,749 mol) v aimetvlformamide (800 ml) sa spracuje s 60?& NaH v minerálnom oleji (30,0 g, 0,75 mol) po častiach pri miešaní pri udržovaní teploty 0-5 °C. Po skončení pridávania sa zmes za studená mieša 1 hodinu, potom sa zahrieva na parnom kúpeli (90 °C) počas 2,5 hodiny. Hnedá zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli na 0-5 °C. Počas 45 minút sa prikvapká benzylchloria (87 ml, 0,75 mol) pri udržovaní teploty 0-5 °C. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri teplote miestnosti 16 až 18 hodín. Zmes sa zahreje na 80-90 °C na 3,5 hodiny a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Z-mes sa zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa suspenduje vo vode (500 ml) a potom sa extrahuje éterom (2 x 300 ml, 2 x 100 ml). Eterový extrakt sa premyje vodou (4 x 200 ml), suší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a potom sa zahustí pri zníženom tlaku na kvapalný olejovitý zvyšok, obsahujúci ester produktu (126 g, asi 12 g minerálny olej, poskytujúci asi 114 g, 0,60 mol).

Lí. Syntéza benzylesteru 5,6-epoxyhexán-l-olu

3-chlórperoxvbenzoová kyselina (500 g, asi 4 ekv, 50-60 (é) sa rozpsutí v CK_nCK (3500 ml). Roztok sa suší

- 56 nad síranom horečnatým a potom sa sfiltruje.

číry filtrát ss ochladí na ľadovom kúpeli na' 5-10 '“’C. Pridá sa·· k nemu benzylester 5-hexán-l-olu (126 g, 0,60 mol) po kvapakách počas 1,5 hodiny. Výsledná zmes sa mieša za studená niekoľko hodín, potom sa nechá ohriať na . teplotu miestnosti a čalej sa mieša áalších 16 hodín. Zmes sa premyje 11i hsOH (2 x 2000 ml, 6 x 1000 ml), vodou (3 x 600 ml), nasýteným KaHCO^ (1 x 600 ml), potom sa suší nad síranom horečnatým.·Odfiltrovaný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku ns kvapalný zvyšok. Zvyšok sa destiluje vo vákuu, získa sa jeden hlavný podiel pri 100-120 °C pri

66,5 Pa (70 g, 0,34 mol, 56,¾ výťažok). Druhá destilácia poskytne dve frakcie benzylesteru 5,6-epoxvhexán-l-olu,

16,1 g získaných pri 102-110 °C pri 39,9 Pa a 31,9 g oddelených pri 110-114 ⁹C pri 39,9 Pa (spojený výťažok, 48 g, 0,233 mol). Každé frakcia je požadovaný produkt.

III. Syntéza 5-/4- (fenvlmetoxy)butyl/-3“fenylmetylénamino-2-oxszolidinónu

Miešaný roztok benzylidén-etyl-karbazátu pripravený ako je popísané v príklade D, časť II (32,0 g, 0,1663 mol), draselnej soli benzylidén-etvl-karbazátu pripravenej ako je popísané v príklade D, časť II (2,03 g, 0,0088 mol), benzylesteru (3S g, 0,1842 mol) a dimetylformamidu (800 ml) sa zahrieva na teplotu refluxu. P-eflux ss udržuje asi 2, hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku a získa sa olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustí v Cd^C^ ^200 ml), potom ss premyje vodou (4 x 200 ml), nasýteným NaCl (2 x 200 ml), suší sa nad síranom horečnatým (aktívne uhlie), filtruje sa s zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa zriedi bezvodým éterom (600 ml) a mieša sa 2 hodiny. Vyzrážaná pevná látka sa oddelí , premyje sa bezvodým éterom a potom sa suší vzduchom. Získa ss 38,18 g (0,10c·3 mol) 5-/4-(fen.vlmetoxy)butyl/-3-fenylmetylénamino-2-oxazol id inónu

TV. Syntéza 3-fenylmetylénamino-5-(4-hydroxybut,yl-2-oxazolidinónu

Zmes 5-/4- (f enylmetox.y) butyl/-3-f enylmetylénamino-2-oxazolidinónu (23,0 g, 0,0653 mol), 2N HC1 (625 ml) a 5'o Pd/C:50/-o H^O (asi 5 g) sa hydrogenizuje na Parrovej aparatúre pri 2S0 kPa pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách bol príjem vodíka 100 % teórie. Katalyzátor bol odstránený filtráciou a filtrát opäť použitý s čerstvým katalyzátorom a vykonáva sa opäť hydrogenizácia ako bolo popísané. Po 2 hodinách nebola pozorovaná žiadna áelšia spotreba vodíka. Katalyzátor bol odfiltrovaný a filtrát bol zahustený pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok.

Reakcia sa rovnakým spôsobom opakuje v rovnakom roz sahu a výťažok sa spojí s vyššie uvedenými zvyškami. Tento kombinovaný zvyšok sa azeotropne spracuje s absolútnym etanolom (4 x 50 ml) a získa sa polopevný zvyšok.

Tento zvyšok, dimetylformamid (600 ml), benzylaldehyd (13,9 g, 0,1305 mol) a 3,0 g molekulárneho sita (3 Angstrom), sa miešajú pri teplote miestnosti cez noc. Sitá sa odstránia filtráciou a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok, ktorý stáním čiastočne kryštalizuje a získa sa 50,4 g 3-fenylmetylénamino-5-(4-hydroxybutvl)-2-oxazolidinónu.

V. Syntéza 5-(4-chlórbutyl)-3-fenylmetylénamino-2-oxazo1idinónu

Tionvlchlorid (23,S ml, 38,6 g, 0,03165 mol) sa pri kvapká počas 1 hodiny k miešanému roztoku 3-fenylmetylénamino-5-(4-hydroxybutyl)-2-oxszolidinónu (50,4 g, 0,1306

- 58 mol) CHCI-, (630 ml) s pyridínu (22,7 g, 0,2873 mol). Po skončení pridávania sa roztok zahrieva na teplotu refluxu. Reflux sa udržuje 3,5 hodiny. Po ochladení sa roztok zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa azeotropne destiluje s toluénom (3 x 500 ml) a získa sa pevný zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustí v CH^Cl^ (500 ml), premyje sa vodou (4 x 200 ml), nasýteným NaCl (2 x 100 ml), potom sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí pri zníženom tlaku na pevný zvyšok. Tento zvyšok sa tritúruje s bezvodým éterom (500 ml) pri miešaní počas niekoľkých hodín. Pevná látka sa oddelí, premyje sa éterom a suší sa vzduchom získa sa 29,7 g (0,1058 mol) 5-(4-chlórbutyl )-3-fenylmetylénamino-2-oxszolidinón.

VI. Syntéza o-/4-(4-metyl-l-piperszinyl)’outyl/-3-fenylmetylánamino-2-oxazolidinónu

Miešaná zmes 5-(4-chlórbutvl)-3-fenylmetylénamino-2-oxszolidinónu (29,7 g, 0,1058 mol), dimetvlformamidu (600 ml) a 1-met.ylpiperazínu (26,5 g, 0,2645 mol) ss zahrieva na teplotu refluxu. Reflux sa udržuje 3,5 hodiny.

Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok zahustí pri zníženom tlaku na polopevný zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustí v Cí^C^ (600 ml), premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2 x 300 ml, 2 x 200 ml), vodou (2 x 100 ml), nasýteným NaCl (1 x 200 ml) a suší sa nad síranom horečnatým. Sfiltrovaný roztok s zahustí pri zníženom tlaku na pevný zvyšok. Tento zvyšok sa tritúruje v hexáne (2 x 300 ml), a dekantáciou supernatantu a odparením sa získa (dosucha ) 31,0 g (0,090 mol) 5-/4-(4-metvl-l-piperaz inyl)butyl/-3-fenylmetylénamino-2-oxszolidinónu.

VII. Syntéze dihydrochloridu 3-///5-(4-chlŕfenyl)-2-furany 1/me tylén/sm Íro/-?-/4- (4-me tyl-1-p i per a z inyl) butyl/' -2-oxazolidinónu •vi í r.ei

0-/4-(4-me tyl-l-p iperssLnyl)butyl/-3-fenylme.ino-2-oxszolidinónu (2,6c g, 0,0007 mol), 2N PCI (125 ml) a 5& Pd/C :50.9 ’-^Q (2 g) sa hydrogenizuje na Parnovej aparatúre pri 280 kPa a teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa spotrebuje 100 /> teórie vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa azeotropne destiluje s absolútnym etanolom (4 x 20 ml), získa sa polopevný zvy šok.

Tento zvyšok, dimetylformamid (75 ml) s 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehyd (pripravený ako je popísané v US patente 4/682354, Huang a spol. (postúpený Norwich Eaton Pharmaceuticals, Ĺnc.), vydanom 21.novembra 1964, pozri stl. 7 a 8) (1,8 g, 0,0087 mol) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po ochladení na ľadovom kúpeli sa pevná látka oddelí a suší ss na vzduchu. Rekryštalizuje se z absolútneho EtOH/P^O, oddelí sa , premyje sa absolút n.vm etanolom (20 ml), suší sa na vzduchu, suší sa pri 90 °C a suší sa vo vákuu pri 77 °C. Získa sa 2,8 g (0,0070 mol) dihydrochloridu 3-///ô-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metylén/amino/-5-/5-(4-metyl-l-piperaz Lnyl)butyl/-2-oxszolidinónu.

Príklad G

Príprava orálnych tabliet, obsahujúcich dihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furenyl/metvlén/amino/-5-/3-(4-metyl-l-pLperazlnyl) propyl/-2-oxazol i d inónu

Tablety, obsahujúce dih.ydrochlorid 3-///4-(4-chlórf enyl)-2-furanyl/me tvlén/amino/-5-/3-(4-metyl-l-piperazinvl)propyl/-2-oxazoličinonu (pripraveného spôsobom podľa príkladu E) mali nasledujúce zloženie.

účinná zložka

- 60 d ihydrochlórid ami.no/-5-/3-(4 n u

3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metslén/metyl-l-piperazinyl)propvl/-2-oxazolidinó... 350 mg

Prísady laktóza ·... 197 mg sodný škrobglykolát .... 50 mg predželatínovaný škrob .... 30 mg mastenec .... 12 mg stearát horečnatý ..... 6 mg

Desaťtisíc tabliet, majúcich vyššie uvedené zloženie bolo pripravených ako je popísaný äalej.

3,50 g dihydrochloridu 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-ŕuranyl/metylán/amino/-5-/3-(4-metvl-l-piperazinyl)propvl/-2-oxazolidinónu, 1,92 kg laktózy, 0,50 kg sodného škrobglvkolatu a 0,30 kg predželatínovaného škrobu bolo miešaných v miešači Patterson-Kelly a potom grenulovaných s vodou použitím zosilnenej tyčinky.

Granulát sa potom suší na tácňach v sušiarni alebo v sušiarni s fluidným lôžkom.

Granulát sa pretlačí sitom s počtom ôk 1700 /um použitím oscilátora alebo iného vhodného mylne.

Granulát sa zmieša s 120 g mastenca a 60 g stearátu horečnatého.

Mastenec, stearát horečnatý a granulát v zmesi sa zlejú do 440 mg tabliet na vhodnom tabletovacom zariadení

Pacientovi so srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou sa podáva popísaná tableta vo vhodnom dávkovacom režime.

cl

Príklad H

Príprava orálnych tabliet, obsahujúcich hydrochlorid 3-///5^ (4-chlórf enyl) -2-furanyl/nietylán/aniino/-5-/3-( 1-piperid inyl) prop.vl/-2—oxazol id inónu

Orálna tableta, obsahujúca hydrochlorid 3-///5-(4chlórf enyl )-2-furenyl/metylén/amino/-5-/3-( 1-piperid inyl) propyl/-2-oxazolidinónu (pripravený ako je tu popísané v príklade C) má toto zloženie:

účinná zložka d ihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-±'uranyl/metylén/amino/-5-/3-(1-píperidinyl)propyl/-2-oxazolid inónu

... 300 mg prísady

dibázick.ý fosforečnan vápenatý	... 219	mg
zosietený povidón	.... 60	mg
povidón	.... 12	mg
mastenec	..... 6	mg
stesrát horečnatý	• · · · · 3	mg

Desaťtisíc tabliet, majúcich vyššie uvedené zloženie, sa pripraví ako je popísané oslej.

3,00 kg h.vdrochloridu 3-///5-(4-chlórf en.yl)-2-furanyl/metylán/amino/'-5-/3-(l-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinónu, 219 kg dibázického fosforečnanu vápenatého, 0,60 kg zosieteného povidónu a 0,12 kg povidónu sa zmiešajú v miešači Patterson-Kell.v a potom sa granulujú vodou použitím zosilnenej tyčinky.

υranuií ne tácni v sušiarni alebo v sušiar n i s fluid veľkosťou éh o mlyns ným lôžkom. C-ranulát sa potom pretlačí sitom s ôk 1397 Mm použitím oscilátora alebo iného vhodGranulát sa zmieša s 60 g mastenca a 30 g stearátu horečnatého. nakoniec sa granulét, mastenec a stearát horečnatý vo forme zmesi zlisujú do 600 mg tabliet na vhodnom tabletovacom zariadení.

Pacient trpiaci srdcovou arvtmiou a/alebo fibrilác iou dostáva orálnu tabletu vo vhodnom dávkovacom režime.

Príprava orálnej kapsule, obsahujúcej dihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanvl/metylén/amino/-5-/4-(4-metyl-l-piperaz inyl)butyl/-2-oxazolidinónu

Orálna kapsula, obsahujúca dihydrochlorid 3-///5- (4-chlórf enyl) -2-furan.yl/metylén/amino/-5-/4-(4-metyl-1-piperazinvl )but.vl/-2-o:<azolidinónu (pripravený ako je popísaná v príklade F, ktorý je tu uvedený) má toto zloženie :

účinná zložka d ihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metvlán/amino/-?-/4-(4-mety1-1-piperaz inyl)butyl/-2-oxazolidinó-

nu	... 300	mg
Prísady
laktóza	.... 92	mg
sodný škrobglykolát	.... 40	mg
predželatínovariý škrob	.... 25	mg
mastenec	.... 12	mg
s t e a r á t h o r e č n s t ý	..... 3
obal tvrdej želatínovej kapsule	..... 1	na

- 63 Desaťtisíc orálnych kapsúl, majúcich vyššie uvedená zloženie, bolo pripravených, takto:

3,00 kg dihydrochloridu 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metvlén/amino/-5-/4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinónu, 0,92 kg laktózy, 0,40 kg sodného äkrobglykolótu a 0,25 kg predželatínovaného škrobu sa zmiešajú v miešači Patterson-Kellv a granulujú- sa s vodou použitím zosilnenej tyčinky.

Grsnulácis sa suší na tácňach v sušiarni alebo v sušiarni s fluidným lôžkom.

Granulát ss pretlačí sitom s veľkosťou ôk 1397 jum pomocou oscilátora alebo iného vhodného mlecieho zariadenia. Granulát sa zmieša so 120 g mastenca a 30 g stearátu horečnatého.

Nakoniec sa naplní 472 mg granulátu, mastenca a ste arátu horečnatého vo forme zmesi zložiek, do kapsulového obalu pomocou vhodného kapsulovacieho zariadenia.

Pacient, trpiaci srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou, dostáva orálne kapsule pripravené ako je popísané vyššie, použitím vhodného režimu dávkovania.

Príklad J

Príprava orálnej tablety, obsahujúcej dihydrochlorid 3-///5- (4-chlórf enyl) -2-f urány l/'me tyl én/amlnď- 5-/4- (4-metyl-l-piperazinyl )butyl/-2-oxazolidinónu

Orálna kapsula, obsahujúca dihvdrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metvlén/emino/-5-/4-( 4-metvl-1-piperaz in.vl) butyl/-2-oxazol Id inónu (pripravený ako je tu popísané v príklade F) má toto zloženie:

aktívna zložka ä ihvd rochlorid 3-///5-( 4-chlórfenyl) - 2-f uranvl/'me tvlán/am.ino/-5-/4-( 4-~e tyl-l-piperazinyl) óutyl/-2-ox3Zolid inónu — 175 mg prísady mikrokryštalikcá celulóza zosietený povidén povidón stearát horečnatý obal tvrdej želatínovej kapsule

... 110 mg

.... 25 mg

..... 5 mg

..... 2 mg

..... 1 na kapsulu

Desaťtisíc kapsúl, majúcich vyššie uvedené zloženie sa pripraví takto:

1,75 kg dih.ydrochloridu j-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metvlén/amino/-5-/4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinónu, 1,10 kg mikrokrvštalickej celulózy, 0,25 k zosieteného povidónu a. 0,05 kg povidónu sa zmieša v miešači Patterson-Xelly alebo v inom vhodnom miešači a potom sa granuluje s vodou použitím zosilnenej tyčinky.

C-ranulst sa suší na tácni v sušiarni alebo v sušiarni s fluidným lôžkom. C-ranulát sa pretlačí sitom s veľkosťou ôk 1397 um použitím oscilátora alebo iného vhodného mlecieho zariadenia. C-ranulát sa mieša s 50 g mastenca a 20 g stearátu horečnatého.

322 mg zmesi granulátu, mastenca a stearátu horéčnatého sa naplní do každého kapsulovaho obalu vhodným kapsulovacím zariadením.

Pacientovi, postihnutému srdcovou arvtmiou a/alebo srdcovou fibriláciou sa podávajú orálne kapsule, ako bo- ó? li vyššie pripravené, vo vhodnom dávkovom režime.

Príprave lvofil izovane j injekcie dih.ydrochloridu 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furány1/metylén/amino/-5-/3-(4-metvl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinónu

Roztok vhodný pre použitie ako intravenózna (IV) injekcia, obsahujúci dihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furány1/mety3én/amino/-5-/3-(4-metyl-1-piperaz inyl) prop.yl/-2-oxazol id inónu (pripravený ako je popísané v príklade ľ) ma toto zloženie:

účinná zložka d ihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furány1/metylán/amino/-5-/3-( 4-metyl-l-piperazinyl) prop.yl/-2-oxazolidinónu ... 400 mg prísady manitol ... 500 mg citrónová kyselina / citrát - množstvo postačujúce na úpravu pK na 5,5 - 6,5

Ďalej je popísaný spôsob prípravy 1000 fľaštičiek vyššie uvedeného roztoku pre IV injekcie.

400 g čihydrochioriíu 3-///5-(4-chlórfenvl)-2-fursnyl/metylén/amino/-5-/3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinónu, 500 g manitolu a dostačujúce množstvo citrátu sodného a/alebo kyseliny citrónovej na úpravu pH n3 5,5 až 6,5 sa rozpustí v 10,0 litroch sterilnej vody pre injekc ie.

0,2 /um na fi’sšrazia, sui 10 ml c ientov i f i briláako je

Výsledný roztok ss aseptickú filtruje cez filter a plní ss do fľaštičiek v množstve 10 ml tičku. Fľaštičky sa umiestia do l.vof ilizára, zm šia a uzatvoria. LyofilLzovaný produkt ss zried sterilnej vody bezprostredne pred injekciou. Pa postihnutému srdcovou arvtmiou a/alebo srdcovou ciou ss podáva IV injekcia roztoku pripraveného popísané vyššie, vo vhodnom dávkovom režime.

Príklad L

Akékoľvek cyklické uretánová zlúčeniny pripravené v príkladoch A-? môžu byť použité ako aktívna zložka v akýchkoľvek dávkových formách pripravených ako je popísané tu v príkladoch G-K.

Príklad M ročný kavkszan bol nájdený doma v bezvedomí a bez hmatateľného pulzu. Člen rodiny začal kardiopulmonárnu resuscitáciu. Prvý rytmus dokumentovaný záchranármi je ventrikulárna fibrilácia. Pacient je úspešen resuscitovaný.

Pacient mal infarkt myokardu pred tromi rokmi a mal stabilnú angínu od toho času.

Počas hospitalizácie nebol u pacienta zistený infarkt myokardu. Konomorfne udržovaná vantrikulárna tachyarytmis je indukovaná programovanou elektrickou stimuláciou.

Pacientov kardiológ predpísal dihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-fursnyl/metvlén/amino/-5-/3-(4-metvl-1-piperazinyl)propyl/-2-oxazolinLdónu v orálnej dávke 350 mg dvakrát denne po jedle. Po štyroch dňoch terapie pri opakovanom programovanom . Pacient nc-mal žiadne ďalďalšie 2 roky a v liečbe sa nie je arHmis indukovateľná elekrickom stimulačnom pokuse šie epizódy srdcovej úzkosti bude pokračovať.

Príklad ročný černoch mal synkopálne obdobie predchádzajúce pocitmi palpitácií. Počas neikoľkých predchádzajúcich mesiacov pociťoval pacient časté palpitácie, raz so stavom blízkym mdlobe. Mal hypertenznú kardiovaskulárnu chorobu, diabetes, infarkt myokardu e bol obézny.

Udržovaná monomorfná ventrikulárna tachykardia je indukovaná programovanou elektrickou stimuláciou. Pacientov kardiológ predpísal hydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl) -2-furanyl/met.ylán/amino/-5-/3-(piperidinyl )propyl/-2-oxazolidinónu v orálnej dávke 300 mg raz denne po jedle. Po niekoľkých dňoch terapie nie je arvtmia indukovateľná opakovanou programovanou elektrickou stimuláciou. Počas ďalších troch rokov pozorovania sa nevyskytli žiadne ďalšie epizódy synkopy alebo presynkopy.

Príklad 0 oS ročná orientálka s kardiom.yopatiou prítomnou v s opakujúcou sa synkopou. Jej ejekčná frakcia je 35 tá. Programovaná elektrická stimulácia (PES) indukuje zle tolerovanú udržovaná ventrikulárnu tachyarytmiu, neodpovedajúcu na tri rezne antiarytmické liečivá. Štvrtá liečivo, moricízne, znižuje rýchlosť tacharytmie, ale tachyarvtmia ešte vyvoláva hvpotenziu. Pacientka podstúpila implantáciu automatického implantovateľnéh·> kardioverterdefibrílátora (AICD).

Defibrilátor v sadil dvakrát v roku co imDlantáci i

- 6£·

AICI. Prístrojový monitor zaznamenáva udržovanú ventrikulárnu tachvarytmiu v dobách defibrilácie. Po druhom vysadení bola -pacientka hospitalizovaná. Po druhej výmene je indukovaná· udržované monomorfná ventrikulárna tachyarvtmia pomocou PES; Pokračuje sa s morcizínom a podľa pscientkiného kardiológa sa začne s dih.ydrochloridom 3-///5-(4-chlórf enyl) -2-fursnvl/me tylén/smino/-5-/3-( 4-metyl-l-piperazinvl)propvl/-2-oxazolidinónu v orálnej dávke 350 mg, dvakrát denne po jedle.

Pri opakovanom PES o niekoľko dní neskôr nie je arytmia indukovateľné s defibrilačný prah je nezmenený. Počas nasledujúceho roku neboli pozorované žiadne áalšie vysadenia AICD.

Príklad P ročná žena s 15 ročnou históriou častých (2/mesiac) období rýchleho srdcového pulzu, trvajúcich niekoľko hodín spojených s mdlobami a únavou. Tieto obdobia jej spôsobovali stratu pracovného času.

Transtelefónne sledovanie dokladá perox.yzmálnu supraventrikulárnu tachvkardiu. Pacientkin lekár predpísal hvdrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furány1/metylén/amino/-5-/3-(piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinónu v orálnej dávke 175 mg raz denne po jedle.

Počas nasledujúceho roku pozorovania poklesla frekvencia týchto období na jedno za. každá dva mesiace, so značným zlepšením v jej pracovných, výsledkoch.

Príklad C ročný kavkazan, ktorý fajčil ročne päťdesiat balíčkov tabaku, má známe epizódy atriáinej fibrilácie do69 kumentované transtelefónnym monitorovaním, pri rýchlosti tri ζε mesiac, pri terapii digoxínom s chinidínom. Tieto obdobia trvali niekedy viac než osem hodín a bránili pacientovi v normálnej dennej aktivite ako je záhradníčenie, spôsobovaním slabosti.

Pacientov lekár zamenil chinidín za hydrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/metylén/amino/-ô-/3-(piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinónu orálne v dávke 175 mg raz denne po jedle. Frekvencia období sa znížila na raz za mesiac počas nasledujúcich štyroch mesiacov pozorovania.

Príklad P.

4o ročný kavkazan trpel niekoľko rokov Častými palpitáciami. Pacient trpel úzkosťou a krátkym dychom počas palpitácií a strachom zo smrti. Rozsiahle hodnotenia ukazujú neprítomnosť štrukturálenj srdcovej choroby. Kolter monitoring ukázal 2500 PVC na deň, unifokálne, s 50 pármi na deň. Ani opätovné ukľudnovanie ani následná terapia propranolom, neboli úspešné.

Lekár predpísal dihvdrochlorid 3-///5-(4-chlórfenyl) - 2-furanyl/'me tyl én/amino/-5-/3- (4-metyl-1-piperazinyl )propyl/-2-oxazolidinónu v dennej dávke 350 mg raz denne po jedle.

Frekvencia palpitácií klesla a bola zmiernená s nimi spojená úzkosť a krátkosť dychu. Kolter monitoring teraz ukazuje 250 PVC za deň a žiadne opakujúce sa formv. Strach zo smrti zmizol počas niekoľkých mesiacov. Pacient je starostlivo sledovaný a počas nasledujúcich piatich rokov bol v dobrom stave.

Príklad S ročný černoch s desaťročnou históriou od inzulínu, nezávislého diabetes mellitus a s hladinou cholesterolu presahujúcou 300 mg/dl mal'infarkt myokardu. Dva týždne po Infarkte je as.vmptomatický s výnimkou dusnosti pri námahe. Jeho ejekčná frakcia je 29 4 a 24hodinový Holter monitoring ukazuje 50 unifokálnych PVC na hodinu, s občasnými pármi a pätinou pulzov s ventrikulárnou tachyarytmiou.

Jeho kardiológ predpísal dihydrochlorid 3-///5-(4-chlórfeny1)-2-furány1/mety1én/smino/-5-/3-(4-metyl-1-piperazinyl/propyl/-2-oxazolidinónu v orálnej dávke 350 mg raz denne po jedle. Opakovaný holter monitoring ukazuje zrušenie všetkých opakujúcich sa foriem a priemer 9 PVC za hodinu. Pacient sa cítil dobre počas nasledujúcich troch rokov pozorovania.

Claims (10)

1. PATENT O V í NÁROKY

   Z

   1. Cyklické uretánová zlúčeniny, ktoré nu použiteľné ako antiarytmické a antiľibrilačné činidlá a so všeobecným vzorcom kde

   a) X je nasýtený alebo nenasýtený ?-, 6- alebo 7-, výhodne 6-Členný heterocvklus alebo karbocvklus, výhodne karbocvklus,

   b) R je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej kovalentnú väzbu, nulu, heteroatóm, ksr’ooxvl, heterocyklus, karbocvklus, alkvl, alken.vl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, ec.vl, ec.vloxy a acvlemino, výhodne kovalentná väzba,

   c) Y je substituovaný alebo nesubstItuovaný, nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-, výhodne ô-členný heterocyklus alebo karbocyklus, výhodne heterocyklus, alebo je nula, a ak je R nula, sú Xä-Y Ktfft^nzované kruhové systémy a ak je R kovalentná väzba, sú X a Y kruhové svstémy spojené cc-z kovalentnú väzbu a ak je Y nula, je R kovalentná väzba a X je karbocvklus a je naviazaný k L cez R,

   d) R^, R^ a Rj sú nezávisle vybrané zo skupinv, zahrnujú72 cej nulu, Cl, ľ, Br, nH₂, C?₃ COOH, alkox*·, alkoxvkarbonyl, boxyalkyl,'aminoalkyl, acvlox nulu, Cl, F, Br, CH₃ s OH.

   , oh, so₃h, ch₃so₂nh₂, alkyl, hvdroxvalkyl, kar v e ac.vlamino,/výhodne

   e) L je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkvlamino, alkenylamino, alkenylimino a acvlamino, ktoré majú atóm dusíka naviazaný k atómu dusíka v polohe 3 cyklickej uretánovej kruhovej skupiny,

   f) R^ je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacvl a heteroalkyl,

   g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený ale bo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený C^-Cg-heteroalkyl, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, majúci 6- alebo

   7-členov, ktorý nemôže obsahovať atóm kyslíka, výhodne 6-členný heteroc.yklus, najvýhodnejšie heterocyklus s dvomi atómami dusíka, a A má jeden atóm dusíka, ktorý je pripojený k R₄ a

   h) R- je substituovaný alebo nesubstituovaný alebo C₂ alkyl, výhodne alkyl, s ich farmaceutický prijateľné soli a ester.y.
2. 2. Farmaceutický prípravok, použiteľný pre liečbu aryt mie a fibrilácie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 15 až 90 % cvklickej uretánovej zlúčeniny podľa predloženého predchádzajúceho nároku, alebo akejkoľvek zmesi týchto zlúčenín a 10 až 85 '& farmaceutický prijateľ ných prísad, vybraných zo skupiny, zahrnujúcej 0 až 2 % ochucovacích činidiel, 0 - 50 % ko-rozpúšťadiel, 0 až 5 ^:/o pufrovac eh o systému,

   0 až 2 '£> povrchovo aktívnvch látok, O } % V Í ;

   :02η ľ oc'-ranných látok, ^? až 5 .3 sladidiel ch činidiel, 0 až '75 ľ plnív, 0,5 až i

   9 s ž

   Y lubrikantov, 1 sž priorov s 1 až

   5 :c klzných 19 » spojív.

   inióiel,

   15 & dez integ,·*
3. 3. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľná prísady sú vybrané zo skupiny, zahrnujúcej polyméry, živice, plastifikáíory, plnivá, spojivá, lubrikantv, klzná činidlá, dezintegrátory, rozpúšťadlá, ko-rozpúšťadlá, pufrovacie systémy, povrchovo aktívne látky, ochranné látky, sladiace činidlá, ochucovacie činidlá, farbivá alebo pigmenty farmaceutický prijateľnej čistoty a viskózne činidlá.
4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R je kovalentná väzba a je pripojený k X v polohe 1 X a k Y v polohe 5 Y.

   » ,!

   i
5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Y je pripojený k uhlík obsahujúcemu koncu. L v polohe 2 Y.
6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde heteroatóm Y je kyslík v polohe 1 uvedeného heterocyklu.
7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nárekov, kde jeden z R^ , ?₂ alebo R^ dva z R. , R., alebo R-, sú nula.

   1 ’ £ o z predchádzajúcich je Cl, F alebo 3r a
8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vybraná zo skupiny, zahrnujúcej 5-///5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl/meíylén/amino/-ô-(1-piperid inylmetvl)-2-0 :< a zol id inón, 3-///5- (4 -ch lórf enyl) - 2-f urány] /metvlén/amino/-5-/3-(1-piperidinyl)propyl/-2-oxazolid inón, 3-///Ί<\ ô - ( 4-ch lórf c-nvl) - 2-f u rany] /me t vlér./smino/-?-/4 -(4-met.vl-1 - pi pe raz in,vl) butyl/- 2-oxszol i d i non, 3-///5- (4-chlórf er.vl ) - 2-f u r an.vl/me tylén/amino/-5-/3- (4-metvl-l-p i per az i nyl) pr o p.v ]./-2-oxazol id i non, 3-///5- (4-chlórfenyl ) - 2-ľuranyl/;n e tvl é n/am i no/-5-//4 - ( 2-hvdroxvetvl) -1-piper id invl/me tvl/-2-oxazolidinón, 3-///5-(4-chlórfenyl)-2-furenvl/metvlén/am ino/-5-/( 4 -met.vl-1-pipc·raz invl )mety] /-2-oxazol id i n ón a ich h.ydrochlor idové farmaceutický prijateľné soli.
9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde atóm dusíka A nepripojený k R^ jc· substituovaný a substituenty sú wbrsné zo skupľrtý, zahrnujúcej metvl, hydroxyetvl, alkvl, sryl, heteroc.vklus, er.vlelkvl, merkaptoetyl a mctánsulfonyl.
10. 10· Použitie farmaceutického prípravku podía nároku 2 a 3, ktorý obsahuje od 15 do 90 7. cyklickej uretánovej zlúčeniny alebo zmesi zlúčenín so všeobecným vzorcom k d e

    X je nasýtený alebo nenasýtený 5-,6- alebo 7-ó-členný heterocyklus alebo karbocyklus, karbocyklus, výhodne výhodne ? je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej kovalentnú väzbu, nulu, heteroatóm, karboxvl, heteroc.yklus, kerboc.yklus, 'alkyl, alken.vl, alkoxv, alkylamino, arylslkyl, arvloxy, ac.yl, acvloxy a acvlamino, výhodne kovalen tnú väzbu,

    Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený ale bo nenasýtený, ô-, 6- alebo 7-, výhodne 5-, členný heterocyklus alebo karbocvklus, alebo je nula, s ak je R nula, sú X a Y ^;zované kruhové systémy a ak je R kovalentná väzba, sú X a Y kruhové Systémy spojené cez kovalentnú väzbu s ak je Y nula, je R kovalentná väzba a X je naviazaný k L cez R, “ R^, R^ a R^ sú nezávisle vybraná zo skupinv, zahrnujúcej nulu, Cl

    COOK, alkoxv, alkoxvkarbovnl, alkyl, hydroxvalkvl, kar boxvalkyl, aminoalkvl, acvlamino a výhodne nulu, Cl, ?, Br, CH₃ a OH,

    L je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej alkylamino, alkenvlamino, alkenvlimino, alkylimino a acvlamino, ktorých atóm •¹usíka je naviazený k atómu disíka v polohe 3 cyklickej uretánovej kruhovej skupiny,

    R^ je vybraný zo skupiny, zahrnujúcej elkvl, alken.vl, alkinvl·, alk.vlecvl a heteroalkvl,

    A jc- substituovaný alebo nesubst ituovaný, nesýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený C^-Cg heteroalkvl, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, majúci 5-,

    6- alebo 7-členov, výhodne 6-členný heterocyklus, najvýhodnejšie heterocyklus s dvomi atómami dusíka a A má atóm dusíka pripojený k R^ a

    R» je substituovaný alebo nesubstituovaný Cx alebo Ca alkyl a od 10 do 85 7. farmaceutický pri j ateiných prísad na výrobu lieku na liečenie srdcových arytmií a/alebo s r d c o v ý c h f i b r i 1 á c i í -