JP3040473B2 - 抗不整脈及び抗細動剤として有用な新規４−オキソ環式尿素類 - Google Patents

抗不整脈及び抗細動剤として有用な新規４−オキソ環式尿素類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は心臓不整脈及び／又は心臓細動のあるヒト又
は他の哺乳動物を治療する上で有用な新規４−オキソ環
式尿素化合物及びその医薬組成物に関する。
本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物は抗細動及び
抗不整脈剤として活性である。本化合物は心臓不整脈及
び細動に対して広い効力を示し、不整脈及び細動を実質
上軽減及び／又は予防する上で満足して適用できる。加
えて、上記化合物は多くの従来の抗不整脈療法の場合よ
りも望ましくない副作用の一部の発生率を低下させる。
ここで記載された化合物のもう１つの利点はそれらが抗
細動及び抗不整脈双方の活性を示すことである；ほとん
どの従来の療法では通常抗細動剤としての効力を示さな
い。例えば、Coplen,S.E.ら，“Efficacy and Safety o
f Quinodine Therapy for Maintenance of Sinus Rhyth
mafter Cardioversion:A meta−analysis"（電気除細動
後における洞調律の維持に関するキニジン療法の効力及
び安全性−後分析）,Circulation,Vol.82,pp.1106−111
6（1990）;Echt,D.S.ら，“Mortality and Morbidity i
n Patients Receiving Ecainide,Flecainide or Placeb
o:The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial"（エカ
イニド、フレカイニド又はプラセボを受容した患者にお
ける死亡率及び罹患率：心臓不整脈抑制試験）,New Eng
land Journal of Medicine,Vol.324,pp.781−788（199
1）参照；双方とも参考のためここに組み込まれる。
健全で構造上正常な心臓において、各鼓動で的確に起
きる全心筋の正確な連続的電気活性化とその後の不活性
化は正常な心臓リズムとして特徴付けられる。不整脈は
正常な心臓リズムを妨げる異常な電気活性の出現として
特徴付けられる。異常な電気活性は心臓の収縮を誘発さ
せる電気波動の開始及び／又は均一的広がり（即ち、心
筋の脱分極とその後の細分極）を妨げることがある。不
整脈の存在による正常な心臓リズムに伴う心機能の滑ら
かな周期的プロセスの乱れは一部の場合において生命脅
威的である。
不整脈は比較的良性なもの（無症状でまれな早発性心
室波形〔PVC〕からなる）から生命脅威的なもの（心室
細動及び徐心室頻拍性不整脈からなる）まで重篤度にお
いて様々である。不整脈の優れた概説と抗不整脈療法の
概観に関して、例えばBigger,Thomas J.,“Antiarrhyth
mic Treatment:An Overview"（抗不整脈治療：概観）,A
merican Journal of Cardiology,Vol.53,pp.8B−16B,Fe
bruary 27,1984;Goldstein,S.,“Toward a New Underst
anding of the Mechanism and Prevention of Sudden D
eath in Coronary Heart Disease"（冠状心疾患におけ
る突然死のメカニズム及び予防の新しい理解に向け
て）,Circulation,Vol.87（１）,pp.284−88（1990）;W
oolsey,R.L.,“Antiarrhythmic Drugs"（抗不整脈薬）,
Annual Review Pharmacology and Toxicology,Vol.31:p
p.427−455（1991）参照；すべて参考のためここに組み
込まれる。
生命脅威的な不整脈は世界中における死亡の筆頭原因
として注記される。例えば、心室細動に起因する突然心
臓死は毎年米国において約400,000〜600,000人を殺して
いると見積もられる。U.S.Department of Health and H
uman Services（1985）NCHS Monthly Vital Statistics
Report,33:8−９参照。
不整脈は通常２タイプに分類される:1）上室性不整脈
（例えば、心房細動及び粗動）及び２）心室性不整脈
（例えば、心室頻拍性不整脈と心室細動及び粗動）。
上室性不整脈は通常生命脅威的でない。これらの不整
脈を有する個体は強さが軽度から重度まで様々な範囲の
症状を覚える。これらの個体は鼓動消失、過剰鼓動及び
／又は粗動の身体感を覚え、時にはわずかに頭がくらく
らしたり又はめまいをおこし、息切れ及び／又は胸痛を
有することがある。この状況は実際上一般に生命脅威的
でないため、従来の抗不整脈薬のようなより積極的な療
法は時には処方されず、その理由はそれに通常伴う副作
用が非生命脅威状態にとって許容されないからであろ
う。しかしながら、本発明の新規化合物は従来の市販抗
不整脈剤の多くのものよりも通常かなりよく許容され
る；したがって、それらは上室性不整脈のある個体にと
り許容される療法であり、不快なこれらの個体体験を実
質上軽減する。
他方、心室性不整脈は潜在的にかなり更に重症であ
り、３群:1）良性;2）予後的に重大（潜在的に致死
性）;3）生命脅威的（致死性）に分類された。例えば、
参考のためここに組み込まれるMorganroth,J.及びBigge
r,J.T.,“Pharmacological Management of Ventricular
Arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia Suppress
ion Trial"（心臓不整脈抑制試験後における心室性不整
脈の薬理管理）,American Journal of Cardiology,Vol.
65,pp.1497−1503,1990（以下、Morganroth ＆ Bigge
r）参照。
良性不整脈のある個体は死、心臓瘢痕及び心疾患のリ
スクが非常に低い。良性の心室性不整脈は比較的よくあ
り、全心室性不整脈の約30％にあたる。早発性心室波形
（PVC）のような良性不整脈は個体に対して最少のリス
クを示すだけであり、抗不整脈療法をめったに要しな
い。しかしながら、PVCは頻発的又は複雑であるかある
いは十分に警戒心をいだかせる症状を伴い、そのためそ
れらを体験した個体は不整脈及び症状が危険でないとい
う再保証に応じられない。それらは最も慣用的な治療
（例えば、β−ブロッカー）にも応答しない。これらの
ケースにおいて、本発明の新規化合物による療法はこれ
らの個体にとり有益なようである。
予後的に重大な不整脈は軽度の心不全、虚血症状及び
／又は心臓瘢痕のような心疾患のいくつか他の追加的な
臨床発現を通常伴う。全心室性不整脈の約65％は予後的
に重大であると言われてきた。例えば、Morganroth ＆
Biggerの1497頁参照。
生命脅威的不整脈の患者は構造的心疾患の存在下にお
いて失神（突然の意識喪失−通常気絶−不十分な脳灌流
を伴う）、心停止、心不全及び／又は心筋虚血を起こす
ことがある。生命脅威的不整脈は比較的まれである；不
整脈のある個体をおそらく10％未満が生命脅威的な形を
とる。Morganroth ＆ Biggerの1497頁参照。しかしなが
ら、致死的な心室性不整脈の生命脅威的性質及びそれに
伴う症状の重篤さのせいで、それらは積極的に治療され
ねばならない。
本発明の新規化合物は心臓細動と上室性及び心室性不
整脈に対して効力がある。加えて、本発明の新規化合物
は許容しうる代替療法の欠如のために伝統的な抗不整脈
薬の多くで耐えられてきている望ましくない作用の一部
を通常さほど示さない。例えば、多くの現行療法では肺
毒性、心臓抑制及び心臓組織に特異的でない神経学的作
用を起こす。従来の抗不整脈療法に伴う副作用の優れた
説明に関して、Bigger,J.T.及びHoffman,B.F.,“Antiar
rhythmic Drugs"（抗不整脈薬）,Goodman and Gilman′
s The Basis of Pharmacological Therapeutics,8th ed
ition,ed.A.G.Gilman,pp.840−873,New York;Pergamon
及びWooisey,R.L.,“Antiarrhythmic Agents"（抗不整
脈剤）,The Heart,ed.J.W.Hurst,pp.1682−1711,New Yo
rk,McGraw−Hill（1990）参照；双方とも参考のためこ
こに組み込まれる。
加えて、本発明の新規化合物は易生物利用性である。
これは経口投与による治療を容易にし、したがって患者
の承諾をかなり得易くする。加えて、本発明の新規化合
物は製造が比較的安価であり、それらは経口剤形で高度
の安定性を示す。
発明の要旨 本発明の新規４−オキソ環式尿素類とそれらの薬学上
許容される塩、または生物加水分解性エステルは抗不整
脈及び抗細動剤として有用であり、下記一般構造を有す
る： 上記式中 ａ）Ｘは、芳香族環である： ｂ）Ｒは、共有結合である； ｃ）Ｙは、置換または非置換の不飽和５、６、または７
員ヘテロ環である； ｄ）R1、R2、およびR3は、無、Cl、Ｆ、Br、NH2、CF3、
OH、SO3H、CH3SO2NH、COOH、アルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ
アルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、およびアシ
ルアミノよりなる群から独立して選択される； ｅ）Ｌは、アルケニルイミノまたはアルキルイミノであ
る（Ｌの窒素原子は、４−オキソ環式尿素環部分の１位
で窒素原子に結合されている）； ｆ）R4は、アルキレンアルケニレン、およびアルキニレ
ンよりなる群から選択される： ｇ）Ａは、５、６、または７員を有する置換または非置
換の飽和ヘテロ環であり、ＡはR4に隣接した少なくとも
一つの窒素原子を有している； ｈ）R5は、非置換C1アルキレンである。
環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ） 本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物は連結部分
（Ｌ）で環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ）に接合された４−オキソ環
式尿素部分から構成される。４−オキソ環式尿素類は３
位で窒素原子を有し、中間基（spacing group）（R4）
によって４−オキソ環式尿素部分の３位で窒素から分離
されるアミノ基からなるアミノ含有部分（Ａ）で置換さ
れている。（Ｘ−Ｒ−Ｙ）で表される部分は環系部分で
あって、ここで定義されるような１以上、好ましくは１
又は２つの縮合又は非縮合、飽和又は不飽和、置換又は
非置換炭素環式環又はヘテロ環式環からなる。各炭素環
式又はヘテロ環式環は５、６又は７、好ましくは５又は
６員を含む。
環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ）は多環式であって、２つの非縮合
環から構成されることが好ましく、連結部分Ｌに隣接す
るＹで表される環はヘテロ環であることが更に好まし
く、１位に酸素ヘテロ原子を含む５員環であることが最
も好ましい。加えて、環系に２つの環が存在する場合、
ヘテロ環（Ｙ）はヘテロ環Ｙの５位及びＸの１位で他の
環（Ｘ）に共有結合されていること並びにヘテロ環Ｙは
Ｙの２位でＬ部分に結合されていることも好ましい。
好ましいわけではないが、環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ）はアル
キル、カルボニル又はヘテロ原子、最も好ましくは酸素
（Ｒ）により分離された２つの環（Ｘ及びＹ）からなる
ことも可能である。加えて、環系は単環式であってもよ
い；このケースにおいて、Ｙは無であり、ＲはＬに接合
された共有結合である。しかしながら、系に環が１つだ
け存在する場合、その環は格別限定されないが、ヒドロ
キシ、メチル、Cl、メトキシ及びベンゾイルからなる群
より選択される好ましくは少くとも２つ、最も好ましく
は少くとも３つの置換基で置換されている。
置換される場合、（単環式でも又は多環式でも）環系
の員のいずれか又はすべては１つでも又はそれ以上の置
換基を有していてもよく、Cl、Ｆ、Br、NH2、CF3、OH、
SO3H、CH3SO2NH、COOH、アルコキシ、アルキル、アルコ
キシカルボニル、カルボキシアルキル、アミノアルキ
ル、アシルアミノ又はアシルオキシで置換される。
連結部分（Ｌ） Ｌは本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物の連結部
分である。Ｌの炭素含有末端はＹで、但しＹが無である
場合にはＸで、最も好ましくはＹ環の２位で又はＹが無
である場合にはＸの１位で環系に結合されている。Ｌ部
分の窒素原子は４−オキソ環式尿素部分の１位で窒素原
子に結合されている。Ｌ部分は格別限定されないが、ア
ルキルイミノまたはアルケニルイミノであり、Ｌは好ま
しくはアルキルイミノ、最も好ましくはC1アルキルイミ
ノCH＝Ｎである。また、Ｌ部分はアルキルアミノ、アル
ケニルアミノおよびアシルアミノからなる群より選択す
ることもできる。
４−オキソ環式尿素部分 本発明の新規化合物の４−オキソ環式尿素部分が本発
明の新規化合物にそれらの特徴的な名称を付けている。
４−オキソ環式尿素部分は５又は６員環、好ましくは５
員環である。４−オキソ環式尿素部分は４−オキソ環式
尿素部分の１位における窒素原子で連結部分（Ｌ）の窒
素原子に接合されている。４−オキソ環式尿素部分は下
記構造を有する： 式中R5はC1アルキルであるが、C2アルキルを用いるこ
ともできる。Ａはヘテロ環式環であり、ヘテロアルキル
であってもよくR4に結合された少なくとも１つの窒素原
子をいつも含まなければならない。Ａがヘテロアルキル
である場合、Ａは直鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和、置
換又は非置換である。Ａがヘテロ環である場合、Ａは
５、６又は７員ヘテロ環式環である。上記環は置換又は
非置換、好ましくは置換されており、飽和又は不飽和、
好ましくは飽和である。R4は４−オキソ環式尿素部分の
３位で窒素原子に及びＡの窒素原子に接合されている。
R4は格別限定されないが、アルキレン、アルケニレン、
およびアルキニレンからなる群から選択される。また、
R4はアルキルアシルおよびヘテロアルキレンより選択さ
れてもよい。
Ａが置換ヘテロアルキルである場合、置換基は格別限
定されず、メチル、ヒドロキシエチル、アルキル、アリ
ール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエチル
及びメタンスルホニルからなる群より選択される。
ヘテロ環Ａが２つのヘテロ原子を有して、双方とも窒
素である場合、R4に隣接しない窒素原子は格別限定され
ずにメチル、ヒドロキシエチル、アルキル、アリール、
ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエチル及びメ
タンスルホニルからなる群より選択される置換基で置換
されていることが好ましい。ヘテロ環Ａが窒素原子を１
つだけ有する場合、そのヘテロ環は格別限定されずにヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシ、オキソ及びメチルからな
る群より選択される置換基で（ヘテロ環が６員を有する
ならばR4に接合された窒素に対してパラ位で）置換され
ていることが好ましい。
用語の定義及び用法 以下はここで用いられた用語に関する定義のリストで
ある。
“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子であ
る。１以上のヘテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を
含んでいてもよい。
“アルキル”とは１〜８の炭素原子、好ましくは他で
言及されないかぎり１〜４の炭素原子を有する非置換又
は置換、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖である。好ま
しいアルキル基としては格別限定されず、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル及びブチルがある。
“ヘテロアルキル”とは３〜８員を有しかつ炭素原子
と１又は２のヘテロ原子を含む非置換又は置換の飽和鎖
である。
“アルケニル”とは２〜８の炭素原子、好ましくは２
〜４の炭素原子を有しかつ少くとも１つのオレフィン性
二重結合を有する非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖の炭
化水素鎖である。
“アルキニル”とは２〜８の炭素原子、好ましくは２
〜４の炭素原子を有しかつ少なくとも１つの三重結合を
有する非置換又は置換、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖で
ある。
ここで用いられる“環系”とは４−オキソ環式尿素部
分が連結部分Ｌで接合されている環含有部分に関する。
それはここで“Ｘ−Ｒ−Y"と表示され、単環部分でも又
は縮合、架橋もしくはスピロ多環部分でもよく、炭素
環、ヘテロ環又は双方を含んでいてよい。単環は通常３
〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含む。２つの環
からなる多環系は通常６〜16、好ましくは10〜12の原子
を含む。３つの環からなる多環系は通常13〜17の原子、
好ましくは14〜15の原子を含む。
ここで用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは
通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含む非置
換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族の炭化水素環であ
る。
ここで用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”
とは環内において炭素原子と１以上のヘテロ原子から構
成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環で
ある。ヘテロ環式環は通常３〜８、好ましくは５〜７の
原子を含む。他で言及されないかぎり、ヘテロ原子は各
々独立して窒素、イオウ及び酸素から選択してよい。
“アリール”とは芳香族炭素環式環である。好ましい
アリール基としては格別限定されず、フェニル、トリ
ル、キシリル、クメニル及びナフチルがある。
“ヘテロアリール”とは芳香族ヘテロ環式環である。
好ましいヘテロアリール基としては格別限定されず、チ
エニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、
オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル
及びテトラゾリルがある。
“アルコキシ”とは炭化水素鎖がアルキル又はアルケ
ニルである炭化水素鎖置換基を有する酸素原子（例え
ば、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケニル）である。好
ましいアルコキシ基としては格別限定されず、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ及びアルキルオキシがある。
“ヒドロキシアルキル”とはヒドロキシ置換基（例え
ば、−OH）を有する置換炭化水素鎖であって、他の置換
基を有していてもよい。好ましいヒドロキシアルキル基
としては格別限定されず、ヒドロキシエチル、ヒドロキ
シプロピル、フェニルヒドロキシアルキルがある。
“カルボキシアルキル”とはカルボキシ置換基（例え
ば、−COOH）を有する置換炭化水素鎖であって、他の置
換基を有していてもよい。好ましいカルボキシアルキル
基としてはカルボキシメチル、カルボキシエチルとそれ
らの酸及びエステルがある。
“アミノアルキル”とはジメチルアミノアルキルのよ
うなアミン部分で置換された炭化水素鎖（例えば、アル
キル）（例えば、NH−アルキル−）である。
“アルキルアミノ”とは１又は２のアルキル置換基を
有するアミノ部分（例えば、−Ｎ−アルキル）である。
“アルケニルアミノ”とは１又は２のアルケニル置換
基を有するアミノ部分（例えば、−Ｎ−アルケニル）で
ある。
“アルキニルアミノ”とは１又は２のアルキニル置換
基を有するアミノ部分（例えば、−Ｎ−アルキニル）で
ある。
“アルキルイミノ”とは１又は２のアルキル置換基を
有するイミノ部分（例えば、−Ｎ−アルキル−）であ
る。
“アリールアルキル”とはアリール基で置換されたア
ルキル部分である。好ましいアリールアルキル基として
はベンジル及びフェニルエチルがある。
“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミ
ン部分（例えば、−NH−アリール）である。
“アリールオキシ”とはアリール置換基を有する酸素
原子（例えば、−Ｏ−アリール）である。
“アシル”又は“カルボニル”とはカルボン酸からヒ
ドロキシの除去により形成された部分（例えば、Ｒ−Ｃ
（＝Ｏ）−）である。好ましいアルキルアシル基として
は格別限定されず、アセチル、プロピオニル及びブタノ
イルがある。
“アシルオキシ”とはアシル置換基を有する酸素原子
（例えば、−Ｏ−アシル）、例えば−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
アルキルである。
“アシルアミノ”とはアシル置換基を有するアミノ部
分（例えば、−Ｎ−アシル）、例えば−NH−Ｃ（＝Ｏ）
−アルキルである。
“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロ
ロ、ブロモ、フルオロ又はヨード原子ラジカルである。
クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいハライドであ
る。
更に、ここで言及されるように、“低級”炭化水素部
分（例えば、“低級”アルキル）とは他で言及されない
かぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構成さ
れる炭化水素鎖である。
“薬学上許容される”塩とはいずれかの酸性（例え
ば、カルボキシル）基で形成されたカチオン塩又はいず
れかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成されたアニオ
ン塩である。多くのこのような塩は1987年９月11日付で
公開されたJohnstonらの国際特許公開第87/05297号明細
書で記載されるように当業界で公知であり、これは参考
のためここに組み込まれる。好ましいカチオン塩には
（ナトリウム及びカリウムのような）アルカリ金属塩及
び（マグネシウム及びカルシウムのような）アルカリ土
類金属塩がある。好ましいアニオン塩には（クロリドの
ような）ハライド塩がある。
“生物加水分解性エステル”とは化合物の抗不整脈活
性を妨げないか又はヒトもしくは他の哺乳動物により容
易に代謝されて抗不整脈活性４−オキソ環式尿素を生じ
る４−オキソ環式尿素化合物のエステルである。多くの
このようなエステルは1987年９月11日付で公開されたJo
hnstonらの国際特許公開第87/05297号明細書で記載され
るように当業界で公知であり、これは参考のためここに
組み込まれる。このようなエステルとしては低級アルキ
ルエステル、（アセトキシメチル、アセトキシエチル、
アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル及びピバロイルオキシエチルエステルのような）低級
アシルオキシアルキルエステル、（フタリジル及びチオ
フタリジルエステルのような）ラクトニルエステル、
（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニ
ルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエ
チルエステルのような）低級アルコキシアシルオキシア
ルキルエステル、アルコキシアルキルエステル、コリン
エステル及び（アセトアミドメチルエステルのような）
アシルアミノアルキルエステルがある。
上記で定義されかつここで用いられるように、置換基
自体が置換されていてもよい。このような置換は１つで
も又はそれ以上の置換基でもよい。このような置換基と
しては格別限定されず、参考のためここに組み込まれる
C.Hansch及びA.Leo,Substituent Constants for Correl
ation Analysis in Chemistry and Biology（化学及び
生物における相関分析のための置換基定数）（1979）で
記載されたものがある。好ましい置換基としては格別限
定されず、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミ
ノメチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシ
アセチル（例えば、カルボエトキシ等）、チオール、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシク
ロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピ
ペラジニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒ
ドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル
及びそれらの組合せがある。
本発明の具体的な説明 本発明はある新規な４−オキソ環式尿素類、それらの
製造方法、およびその医薬組成物である。ヒトまたは他
の哺乳類における心臓不整脈および／または心臓細動を
治療するために上記新規化合物およびその組成物を利用
することができる。したがって、本発明で用いられる具
体的な化合物及び組成物は薬学上許容されねばならな
い。ここで用いられるように、このような“薬学上許容
される”成分は妥当な利益／危険比で釣り合った（毒
性、刺激及びアレルギー反応のような）過度の有害な副
作用なしにヒト及び／又は他の哺乳動物での使用に適し
たものである。
新規な４−オキソ環式尿素化合物 ここで“４−オキソ環式尿素類”と称される本発明の
化合物は下記一般構造を有する様々な４−オキソ環式尿
素化合物、その薬学上許容される塩、または生物加水分
解性エステルを包含する： 上記式中 ａ）Ｘは、芳香族環であるが、飽和又は不飽和の５、
６、又は７員ヘテロ環又は炭素環でも可能である： ｂ）Ｒは、共有結合であるが、無、ヘテロ原子、カルボ
キシル、ヘテロ環式環、炭素環式環、アルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールアルキ
ル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ及びアシル
アミノからなる群から選択することも可能である； ｃ）Ｙは、置換または非置換の不飽和５、６、または７
員ヘテロ環であるが、置換又は非置換の飽和５、６、又
は７員ヘテロ環であるか、置換もしくは非置換、飽和又
は不飽和の５、６、もしくは７員炭素環であるか、無で
あってもよい。； ｄ）R1、R2、およびR3は、無、Cl、Ｆ、Br、NH2、CF3、
OH、SO3H、CH3SO2NH、COOH、アルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ
アルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、およびアシ
ルアミノよりなる群から独立して選択される； ｅ）Ｌは、アルケニルイミノまたはアルキルイミノであ
るが、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、およびアシ
ルアミノよりなる群から選択することも可能である（Ｌ
の窒素原子は、４−オキソ環式尿素部分の１位で窒素原
子に結合されている）； ｆ）R4は、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニ
レンよりなる群から選択されるが、アルキルアシル、お
よびヘテロアルキレンよりなる群から選択することも可
能である： ｇ）Ａは、５、６、または７員を有する置換または非置
換の飽和ヘテロ環であるが、５、６、または７員を有す
る置換または非置換の不飽和ヘテロ環であるか、置換又
は非置換、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖C1〜C8ヘテ
ロアルキルであることも可能であり、ＡはR4に隣接した
少なくとも一つの窒素原子を有している； ｈ）R5は、非置換C1アルキレンであるが、置換C1アルキ
ルであるか、置換又は非置換C2アルキルであることも可
能である。
環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ） 本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物は連結部分
（Ｌ）で環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ）に接合された４−オキソ環
式尿素部分から構成される。４−オキソ環式尿素類は１
位と３位にも窒素原子を有する。３位における窒素原子
は中間基（R4）によって３位で窒素原子から分離される
アミノ含有基（Ａ）で置換されている。
環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ）は環含有部分であって、ここで定
義されるような１以上、好ましくは１又は２つの縮合又
は非縮合、飽和又は不飽和、置換又は非置換基からな
る。したがって、環系は単環式（Ｙは無である）でも又
は多環式（Ｘ及びＹは双方とも環であるか又はＸ、Ｒ及
びＹはすべて環である）であってもよい。各環は炭素環
又はヘテロ環のいずれでもよく、５、６又は７、好まし
くは５又は６員を含む。
環系は多環式であって、２つの非縮合環から構成され
ることが好ましい。連結部分（Ｌ）に隣接する環（Ｙ）
はヘテロ環であることが更に好ましく、１位に酸素原子
を含む５員環であることが最も好ましい。加えて、環系
に２つの環が存在する場合、ヘテロ環（Ｙ）はヘテロ環
Ｙの５位及び環Ｘの１位で他の環（Ｘ）に（Ｒで）共有
結合されていること並びにヘテロ環Ｙはそのヘテロ環の
２位でＬ部分の炭素含有末端に結合されていることも好
ましい。
好ましいわけではないが、環系はアルキル、カルボニ
ル又はヘテロ原子、好ましくは酸素（Ｒ）により分離さ
れた２つの環（Ｘ及びＹ）から構成される多環系である
ことも許容される。加えて、適切な環系には縮合された
（Ｒが無である）２つの環（Ｘ及びＹ）又は縮合された
３つの環（Ｘ、Ｒ及びＹ）から構成される多環系を含
む。Ｒが環である場合、それは５又は６員炭素環又はヘ
テロ環であることが好ましい。
特に適切な環系は単環式であり、したがってＬの炭素
含有部分に共有結合された１つの環（Ｘ）だけからなる
（Ｒは共有結合で、Ｙは無である）。しかしながら、環
系に環が１つだけ存在する場合にその環は６員炭素環で
あることが好ましく、更に好ましくは少なくとも２つ、
最も好ましくは少なくとも３つの置換基で置換されてお
り、この置換基は特に限定はしないが、ヒドロキシ、メ
チル、クロロ、メトキシおよびベンゾイルからなる群よ
り各々独立して選択される。
置換される場合、単環式でも又は多環式であっても環
系の員のいずれか又はすべては１つでも又はそれ以上の
置換基を有していてもよい。上記置換基は格別限定され
ないが、Cl、Ｆ、Br、NH2、CF3、OH、SO3H、CH3SO2NH、
COOH、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
アルキル、アルキル、アミノアルキル、アシルアミノ、
アシルオキシ及びカルボキシアルキル、特にCl、Ｆ、B
r、OH及びCH3からなる群より各々独立して選択される。
新規４−オキソ環式尿素類の好ましい環系としては格
別限定されず、例えば:2−アセトキシ−５−クロロフェ
ニル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チル−４−ピリジニル、２−チエニル、４−ピリミジニ
ル、５−メトキシカルボニル−２−フラニル、シクロヘ
キシル、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル、２−メタンスルホニルア
ミノフェニル、３−アミノフェニル、２−メトキシフェ
ニル、５−エチル−２−フラニル、３−メトキシフェニ
ル、２−アミノフェニル、２−フラニル、3,5−ジメチ
ル−４−ヒドロキシフェニル及び５−アセチルオキシメ
チル−２−フラニルを含めた単環があり、限定されな
い。互いに共有結合された２つの非縮合環からなる適切
な多環系としては格別限定されず、例えば:5−（４−カ
ルボキシフェニル）−２−フラニル、５−（４−メタン
スルホニルフェニル）−２−フラニル、５−（3,4−ジ
メトキシフェニル）−２−フラニル、５−（４−メタン
スルホニルアミノフェニル）−２−フラニル、５−（４
−ブロモフェニル）−２−オキサゾリル、５−（４−メ
トキシフェニル）−２−フラニル、５−（１−シクロヘ
キセン−１−イル）−２−フラニル、５−シクロヘキシ
ル−２−フラニル、５−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−フラニル、５−（４−メチルフェニル）−
２−フラニル、２−（４−クロロフェニル）−３−フラ
ニル、５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル、５
−（４−フルオロフェニル）−２−フラニルがある。ヘ
テロ原子、アルキル又は他の非環式炭素含有基で各々が
互いに接合された２つの非縮合環からなる適切な多環系
としては格別限定されず、例えば２−ベンジルオキシ−
５−クロロフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３
−（４−ｔ−ブチルフェニルオキシ）フェニル、３−ベ
ンゾイル−2,4−ジクロロフェニル、２−クロロ−３−
ベンジルオキシフェニル、３−（４−クロロフェノキ
シ）フェニルがある。２以上の縮合環を含む適切な多環
系としては格別限定されず、例えば1H−インドール−３
−イル、２−フルオレニル、２−ナフチル、２−ヒドロ
キシ−１−ナフチル、２−キノリニル、５−クロロ−２
−ベンゾフラニルがある。
ここで定義される新規４−オキソ環式尿素類の好まし
い環系（Ｘ−Ｒ−Ｙ）としては格別限定されず、以下が
ある： 連結部分（Ｌ） Ｌは本発明の新規−オキソ環式尿素化合物の連結部分
である。Ｌの炭素含有末端はＹで、但しＹが無である場
合にはＸで、最も好ましくはＹ環の２位で又はＹが無で
ある場合にはＸの１位でＸ−Ｒ−Ｙ環系に結合されてい
る。Ｌ部分の窒素原子は４−オキソ環式尿素部分の１位
で窒素原子に結合されている。Ｌ部分はアルキルイミノ
またはアルケニルイミノであり、好ましくはアルキルイ
ミノ、最も好ましくはC1アルキルイミノCH＝Ｎである。
また、Ｌ部分はアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ア
シルアミノからなる群より選択することもできる。
４−オキソ環式尿素部分 本発明の新規化合物の４−オキソ環式尿素部分が本発
明の新規化合物にそれらの特徴的な名称を付けている。
４−オキソ環式尿素部分は５又は６員環、好ましくは５
員環である。４−オキソ環式尿素部分は下記構造を有す
る： 上記式中R5はC1アルキルであるが、C2アルキルであっ
てもよい。R5がC1アルキルである場合に４−オキソ環式
尿素は５員環であり、R5がC2アルキルである場合に４−
オキソ環式尿素は６員環である。
Ａは置換又は非置換、飽和又は不飽和５、６、又は
７、好ましくは５又は６員ヘテロ環であるが、直鎖又は
分岐鎖、置換又は非置換、飽和又は不飽和C1〜C8ヘテロ
アルキルであってもよい。Ａ部分は、ヘテロアルキルで
も又はヘテロ環であっても、R4に結合されねばならない
少くとも１つの窒素原子を有しているべきである。
Ａが置換ヘテロアルキルである場合、置換基は格別限
定されず、メチル、ヒドロキシエチル、アルキル、アリ
ール、ヘテロ環、アリールアルキル、メルカプトエチル
及びメタンスルホニルからなる群より選択されることが
好ましい。
Ａが２つの窒素原子を有する場合、（６員ヘテロ環の
ケースにおいて、R4に隣接する窒素原子に対してパラ位
である）R4に隣接しない窒素原子は格別限定されずにメ
チル、ヒドロキシエチル、アルキル、アリール、メルカ
プトエチル、メタンスルホニル、ヘテロ環及びアリール
アルキルからなる群より選択される置換基で置換されて
いることが好ましい。ヘテロ環Ａが窒素原子を１つだけ
有しかつＡが６員環である場合、R4に隣接する窒素原子
に対してパラ位は格別限定されず、ヒドロキシエチル、
ヒドロキシ、オキソ及びメチルからなる群より選択され
る置換基で置換されていることが好ましい。
ここで定義される新規４−オキソ環式尿素類の好まし
いアミン含有（Ａ）部分としては以下があるが、それら
に限定されない： したがって、適切なＡ部分としては以下があるが、そ
れらに限定されない:Aがヘテロアルキルである部分とし
ては格別限定されず、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ビス−２−ヒドロキシエチルアミノ、ビス〔（１−
メチル）エチル〕アミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノがある。Ａがヘテロ環である適切なＡ部分としては格
別限定されず、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−〔２−
ヒドロキシ−２−〔（４−メタンスルホニルアミノ）フ
ェニル〕エチル〕アミノ、４−フェニルピペラジニル、
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、４−（１
−メチルエチル）ピペラジニル、４−（２−メチルプロ
ピル）ピペラジニル、４−ヘキシルピペラジニル、４−
ベンジルピペラジニル、１−ピペラジニル、４−ヒドロ
キシ−１−ピペリジニル、４−メチル−１−ピペラジニ
ル、４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニル、４−エチル−
１−ピペラジニル、３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３−オキソプロピル、４−フェニル−１−ピペラ
ジニル、Ｎ−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、
Ｎ−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル、４−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−ア
セチル−１−ピペラジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノ、１−イミダゾリル、４−（２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（４−メタンスルホニル
アミノフェニル）−１−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニ
ル、Ｎ−チオモルホリニル、４−オキソ−１−ピペリジ
ニル、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピロリジ
ニル、ピロリジニル、４−（４−アセチルフェニル）−
１−ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−１−
イルがある。
R4は４−オキソ環式尿素部分の３位で窒素原子に及び
Ａの窒素原子に接合されている。R4はアルキレン、アル
ケニレン、アルキニレン、アルキルアシルおよびヘテロ
アルキレン、特にC3−C6アルキレン、即ちプロピル、ブ
チル、ペンチル及びヘキシルからなる群より選択される
が、それらに限定されない。
前記のように、本発明の新規４−オキソ環式尿素化合
物は連結部分で環系に接合された４−オキソ環式尿素部
分から構成される。したがって、本発明の適切な化合物
としては下記化合物とその薬学上許容されるエステル及
び塩、特にその塩酸塩があるが、それらに限定されな
い： １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（１−メチ
ルエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4−イ
ミダゾリジンジオン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ヘキシル〕−2,4−イミダゾリジンジ
オン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔５−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ペンチル〕−2,4−イミダゾリジンジ
オン； １−〔〔〔５−（４−フルオロフェニル）−２−フラ
ニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジ
オン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペリジニル〕ブチル〕−2,4−
イミダゾリジンジオン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−メル
カプトエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）プロピル〕−2,4−イミダゾリジンジ
オン； １−〔〔〔５−（４−フルオロフェニル）−２−フラ
ニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,
4−イミダゾリジンジオン； １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔８−（４−モルホリニ
ル）オクチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン。
また、１−［［（４−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフ
ェニル）メチレン］アミノ］−３−［４−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ブチル］−2,4−イミダゾリジン
ジオン； １−［［［５−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ
ゾリジニル］メチレン］アミノ］−３−［４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ブチル］−2,4−イミダゾリ
ジンジオン； １−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル］メチレン］アミノ］−３−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］ジヒドロ−2,4（1H,3H）−ピリミジンジ
オン； １−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル］メチレン］アミノ］−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−2,4−イミダゾリジンジオンも挙げることが
できる。
例Ａ〜Ｌはここで記載された好ましい新規４−オキソ
環式尿素化合物の製造方法について説明している。
新規４−オキソ環式尿素化合物を含有した４−オキソ環
式尿素医薬組成物 本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物は格別限定さ
れないが、経口剤形及び注射（静脈内、筋肉内、腹腔内
及び皮下）を含めた様々な経路によりヒト又は他の哺乳
動物に投与される。本発明の新規４−オキソ環式尿素化
合物を含有した多くの他の剤形が下記のような適切な製
薬賦形剤を利用して当業者により容易に処方できる。患
者の承諾を考慮すれば、経口剤形が通常最も好ましい。
ここで用いられる“医薬組成物”という用語は安全有
効量の４−オキソ環式尿素化合物活性成分又はその混合
物と薬学上許容される賦形剤からなる組合せを意味す
る。
ここで用いられる“安全有効量”という語句は、健全
な医療判断の範囲内において、（妥当な利益／危険比
で）治療される症状及び／又は状態を有意に改善する上
で十分に大きいが、但し重度の副作用を避ける上で十分
に少ない量の化合物又は組成物を意味する。本発明の方
法で用いられる医薬組成物で有用な活性成分の安全有効
量は治療される具体的な症状、治療される患者の年齢及
び身体条件、症状の重篤度、治療期間、併用療法の性
質、用いられる具体的な活性成分、利用される具体的な
薬学上許容される賦形剤と担当医の知識及び熟練に属す
る同様のファクターに応じて変わる。
ここで用いられる“薬学上許容される賦形剤”という
用語には、使用上選択される具体的な４−オキソ環式尿
素化合物活性成分の物理的及び化学的特徴と適合しう
る、当業者に公知のあらゆる生理学上不活性で薬理学上
不活性な物質を含む。薬学上許容される賦形剤としては
格別限定されず、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、結
合剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝
系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、医薬グレー
ド色素又は顔料と粘度剤がある。
ここで用いられる“経口剤形”という用語は個体の胃
腸管に上記個体の口から上記組成物を送達することによ
り個体に全身投与されるためのあらゆる医薬組成物を意
味する。本発明の目的にとり、送達形はコーティング又
は非コーティング錠剤、溶液、懸濁液、コーティング又
は非コーティングカプセルの形である。
ここで用いられる“注射”という用語は、静脈内、筋
肉内、腹腔内又は皮下注射のいずれかにより個体の循環
系に溶液又はエマルジョンを送達するために、個体の皮
膚に穿刺することで活性成分を含有した溶液又はエマル
ジョンの送達によりヒト又は他の哺乳動物に全身投与さ
れるためのあらゆる医薬組成物を意味する。
全身送達の速度は下記のうちいずれか１以上を操作す
ることで当業者により満足のいくようにコントロールで
きる： （ａ）適正な活性成分； （ｂ）薬学上許容される賦形剤；その可変物が選択され
た具体的な活性成分の活性を妨げないかぎり； （ｃ）賦形剤のタイプとそれに付随する上記賦形剤の望
ましい厚さ及び浸透性（膨潤性質）； （ｄ）賦形剤自体及び／又は賦形剤内部の時間依存性条
件； （ｅ）顆粒化活性成分の粒度；及び （ｆ）賦形剤のpH依存性条件 特に、酸付加塩、カルボン酸と形成される塩、例えば
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等及びエステル、
例えばアルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
キルのような異なる４−オキソ環式尿素活性成分の溶解
性、酸性及び加水分解し易さも適正な選択のためのガイ
ドラインとして用いてよい。加えて、適切なpH条件も望
ましい放出パターンに従い適切な緩衝剤を活性成分に加
えることにより経口剤形内で確立してよい。
前記のように、薬学上許容される賦形剤としては格別
限定されず、樹脂、充填剤、結合剤、滑沢剤、、溶媒、
潤滑剤、崩壊剤、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味
剤、香味剤、緩衝系、医薬グレード色素又は顔料と粘度
剤がある。
好ましい溶媒は水である。
ここで有用なものに属する香味剤としては参考のため
ここに組み込まれるRemington′s Pharmaceutical Scie
nces（レミントンの薬科学）,18th Edition,Mack Publi
shing Company,1990,pp.1288−1300で記載されたものが
ある。ここで使用に適した医薬組成物は通常０〜２％の
香味剤を含有する。
ここで有用なものに属する色素又は顔料としては参考
のためここに組み込まれるHandbook of Pharmaceutical
Excipients（製薬賦形剤のハンドブック）,pp.81−90,
1986,the American Pharmaceutical Association ＆ th
e Pharmaceutical Society of Great Britainで記載さ
れたものがある。本医薬組成物は通常０〜２％の色素又
は顔料を含有する。
好ましい共溶媒としてはエタノール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコールがある
が、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０〜
50％の共溶媒を含有する。
好ましい緩衝系としては酢酸、ホウ酸、炭酸、リン
酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安
息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸
及びグルタミン酸とそれらのナトリウム、カリウム及び
アンモニウム塩があるが、それらに限定されない。リン
酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸と塩が特に好ましい。本
発明の医薬組成物は通常０〜５％の緩衝系を含有する。
好ましい界面活性剤としてはポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキ
ルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエステ
ル及びエーテル、硫酸アルキル塩、脂肪酸のナトリウ
ム、カリウム及びアンモニウム塩があるが、それらに限
定されない。本発明の医薬組成物は０〜２％の界面活性
剤を含有する。
好ましい保存剤としてはフェノール、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸のアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール
安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及
びその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チ
メロサール、酢酸及び酢酸フェニル水銀、ニトロメルソ
ール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウ
ム、メチルパラベン及びプロピルパラベンがあるが、そ
れらに限定されない。安息香酸の塩、塩化セチルピリジ
ニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンが特に好
ましい。本発明の組成物は通常０〜２％の保存剤を含有
する。
好ましい甘味剤としてはスクロース、グルコース、サ
ッカリン、ソルビトール、マンニトール及びアスパルテ
ームがあるが、それらに限定されない。スクロース及び
サッカリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物は０〜
５％の甘味剤を含有する。
好ましい粘度剤としてはメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アル
ギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アラビアゴ
ム、グア−ゴム、キサンゴム及びトラガカントがある
が、それらに限定されない。メチルセルロース、カルボ
マー、キサンゴム、グア−ゴム、ポビドン、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム及びケイ酸マグネシウムア
ルミニウムが特に好ましい。本発明の組成物は０〜５％
の粘度剤を含有する。
好ましい充填剤としてはラクトース、マンニトール、
ソルビトール、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウ
ム、圧縮性糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロ
及び微結晶セルロースがあるが、それらに限定されな
い。本発明の組成物は０〜75％の充填剤を含有する。
好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸及びタルクがあるが、それらに限定されな
い。本発明の医薬組成物は0.5〜２％の滑沢剤を含有す
る。
好ましい潤滑剤としてはタルク及びコロイド性二酸化
ケイ素があるが、それらに限定されない。本発明の組成
物は１〜５％の潤滑剤を含有する。
好ましい崩壊剤としてはデンプン、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース
ナトリウム及び微結晶セルロースがあるが、それらに限
定されない。本発明の医薬組成物は４〜15％の崩壊剤を
含有する。
好ましい結合剤としてはアラビアゴム、トラガカン
ト、ヒドロキシプロピルセルロース、前ゼラチン化デン
プン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、スクロース及びソルビトールのような糖溶液
とエチルセルロースがあるが、それらに限定されない。
本発明の組成物は１〜10％の結合剤を含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は15〜95％の４−オ
キソ環式尿素化合物活性成分又はその混合物;0〜２％の
香味剤;0〜50％の共溶媒;0〜５％の緩衝系;0〜２％の界
面活性剤;0〜２％の保存剤;0〜５％の甘味剤;0〜５％の
粘度剤;0〜75％の充填剤;0.5〜２％の滑沢剤;1〜５％の
潤滑剤;4〜15％の崩壊剤;1〜10％の結合剤を含有する。
適切な医薬化合物は例Ｍ〜Ｑで記載されている。広範
囲の医薬組成物を得るためにここで記載された非制限例
を変更することは当業者の能力内に十分に属する。
新規４−オキソ環式尿素化合物による不整脈の治療方法 本発明の新規化合物は上室性不整脈と心室性不整脈及
び／又は心臓細動のあるヒト又は他の哺乳動物を治療す
る上で効力がある。前記のように、まれなケースを除
き、上室性不整脈は生命脅威的とは思われず、通常それ
らの望ましくない副作用のせいで従来の抗不整脈薬で積
極的に治療されない。したがって、このタイプの不整脈
は軽度〜重度として特徴付けられる症状を単に軽減する
ためには通常積極的に治療されない。しかしながら、本
発明の新規化合物は通常十分に寛容され、多くのもっと
慣用的な抗不整脈薬の場合ほど望ましくない副作用を通
常さほど示さず、したがって生命脅威的な状況ではない
にしても実際に不快感を覚える上室性不整脈をもつ個体
により示される症状を軽減する上で十分に許容される療
法かもしれない。
前記のように、本発明の新規４−オキソ環式尿素化合
物はたいてい上室性不整脈よりかなり重症である心室性
不整脈を治療する上でも有効であり、したがって積極的
な療法を要する。一部心室性不整脈の潜在的重症さのせ
いで、多くの患者型分類が行われている。
良性心室性不整脈のある個体は治療すべきかどうかと
いう哲学的観点から上室性不整脈を体験した個体と類似
している。これらの個体は心疾患を有さず、めまい及び
動悸を体験し、それらの身体症状に起因した不安定さに
基づきある程度の情緒的苦痛をよく覚える。これらの個
体はたいてい身体的に無害であるPVCに通常かかるが、
但しはっきりとある程度の不安を生じる。本発明の新規
４−オキソ環式尿素化合物はこれらの個体で望ましくな
い更に重症の及び／又は生命脅威的病状のために多くの
従来の抗不整脈薬の使用をこれまで保留させてきた望ま
しくない副作用を通常さほど示さない。しかしながら、
これらの個体は通常もっとよく許容される療法から恩恵
をうけるであろう。
本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物を利用する療
法から恩恵をうけるもう１つのクラスの個体は“予後上
重大な”不整脈があるとして特徴付けられる個体であ
る。これらの個体は通常心筋梗塞にかかっており、PVC
及び／又は徴候性及び非徴候性いずれかの非徐心室頻拍
性不整脈を発現することがある。それらは以下で記載さ
れる個体の場合と同程度の即時緊急性生命脅威徴候を示
さず、慣用的な特徴付けによれば即時又は近時死の危険
性はない。しかしながら、それらは一般人よりも心不全
のリスクが有意に大きく、したがって本発明の新規化合
物による療法によれば突然死のリスクが少ないであろ
う。Morganroth ＆ Biggerの第1498頁参照。
継続的に生命脅威的不整脈を示しかつ即時又は近時死
の危険性がある他の個体が存在する。これらの個体にお
いては、徐心室頻拍性不整脈又は心室細動が通常示され
る。これらの個体における心室性不整脈は失神、心不
全、心筋虚血又は低血圧のような血行動態上重要な合図
又は徴候を通常示す。これらの患者は突然心臓死の最大
リスクと通常最も重症形の根本的心疾患を有する。Morg
anroth ＆ Biggerの1498頁参照。本発明の新規化合物
は、生命脅威的不整脈を治療する上で適した代替法の必
要性と非利用性から、このクラスの個体に使用上適した
有効な積極的抗不整脈療法であるが、但し従来の抗不整
脈剤でこれまで通常寛容されてきた一部の望ましくない
副作用は少ない。
前記のように、本発明の新規抗不整脈剤は多くの従来
の抗不整脈療法に伴う多くの望ましくない副作用をさほ
ど示さない。これらの副作用としては肺毒性、心臓抑制
及び心臓組織に非特異的な神経学的作用があるが、それ
らに限定されない。
加えて、本発明の新規化合物は抗不整脈性だけではな
く、抗細動作である；それらは心拍毎に心臓の非興奮期
間を一律に伸ばすことで突然心臓死を防ぐ。従来の療法
は心臓を細動させなくするのではなく、単に応答させな
くする麻酔及び／又は心臓抑制性質を示す。
したがって、本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物
はヒト又は他の哺乳動物において心臓不整脈及び／又は
心臓細動を治療する上で有用である。したがって、本発
明は４−オキソ環式尿素化合物活性成分又はその混合物
15〜90％と薬学上許容される賦形剤10〜85％を含んだ医
薬組成物の安全有効量を上記ヒト又は他の哺乳動物に投
与することからなる、心臓不整脈及び／又は心臓細動の
あるヒト又は他の哺乳動物の治療方法に関する。
例Ｓ〜Ｚはここである患者状況について示しており、
本発明の新規４−オキソ環式尿素化合物を含有する医薬
組成物が心臓不整脈及び細動を治療するために用いられ
る方法について説明している。心臓不整脈及び細動のあ
る広いクラスの個体を治療するためにここで記載された
非制限例を変更することは当業者の能力内に十分に属す
る。
下記例は本発明を更に説明する上で役立つ。
例Ａ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩の合成 上記化合物は下記のように製造及び合成する。
I.1−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチ
ル）−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩の合成 １−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチ
ル）−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩はジメチル
ホルムアミド（1000ml）中１−（ベンジリデンアミノ）
ヒダントイン〔参考のためここに組み込まれるJ.Gut,A
Novacet及びP.Fiedler,Coll.Czech.Chem.Commun.,Vol.3
3,pp.2087−2096（No.7）,1968で記載されたように製造
される〕（39.5g、0.1944mol）の攪拌溶液に鉱油中60％
水素化ナトリウム（7.8g、0.1944mol）を１時間かけて
加えることにより製造する。添加終了後、溶液をスチー
ム浴温度（約100℃）で1.5時間加熱する。得られた混合
液を環境温度（30℃）まで冷却させる。環境温度で攪拌
しながら、１−ブロモ−４−クロロブタン（100g、0.58
32mol、3eq）を一度に加える。混合液は発熱し始め、約
30分間で約35℃に達する。近（near）溶液をスチーム浴
により約80℃で４時間加熱し、冷却し、環境温度（30
℃）で約８時間攪拌する。濁った混合液を濾過し、少量
の不溶性個体物を除去する。濾液を減圧下で半個体残渣
に濃縮する。この残渣をH2O（400ml）で摩砕し、集め、
アセトニトリルから再結晶化し、しかる後風乾して、１
−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチル）
−2,4−イミダゾリジンジオン43.1g（0.1467mol）を得
る。
II.1−フェニルメチレンアミノ−３−（４−ヨードブチ
ル）−2,4−イミダゾリジンジオンの合成 １−フェニルメチレンアミノ−３−（４−クロロブチ
ル）−2,4−イミダゾリジンジオン（パートＩで前記さ
れたように製造される）（43.1g、0.1467mol）、アセト
ン（1200ml）及びヨウ化ナトリウム（48.4g、0.3227mo
l）の混合液を加熱還流する。還流は５時間維持する。
混合液を濾過して不溶物を集める。濾液にヨウ化ナトリ
ウム（10g）を再添加し、還流を再開し、15時間維持す
る。環境温度まで冷却後、混合液を濾過し、不溶性NaCl
を除去する（全回収量9.5g、110％）。濾液を攪半しな
がらH2O（2000ml）に注ぐ。30分間攪半後、固体物を集
めて風乾し、１−フェニルメチレンアミノ−３−（４−
ヨードブチル）−2,4−イミダゾリジンジオン51.5g（0.
1337mol）を得る。
III.1−フェニルメチレンアミノ−３−〔４−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリ
ジンジオン二塩酸塩の合成 １−フェニルメチレンアミノ−３−（４−ヨードブチ
ル）−2,4−イミダゾリジンジオン（10.0g、0.0260mo
l）（パートIIで前記されたように製造される）、ジメ
チルホルムアミド（150ml）及び１−メチルピペラジン
（11.5ml、10.4g、0.1040mol）の溶液を加熱還流する。
還流は３時間維持する。約40℃まで冷却後、溶液を減圧
下でロータリーエバポレーターにより油状固体残渣に濃
縮する。この残渣をH2O（200ml）に溶解し、しかる後飽
和NaHCO3（200ml）で塩基性化する。得られた混合液を
約２時間攪拌する。固体物を集めて風乾し、しかる後無
水エタノール（150ml）に溶解し、次いで濾過し、しか
る後EtOH/HClで濡れたリトマスに対して酸性化させる。
数時間冷却後、固体物を集めて風乾し、１−フェニルメ
チレンアミノ−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩
8.04g（0.0187mol）を得る。
IV.1−アミノ−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン塩酸塩の
合成 １−フェニルメチレンアミノ−３−〔４−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジ
ンジオン二塩酸塩（8.04g、0.0187mol）、2N HCl（125
ml）及び５％Pd/C:50％ H2O（1.5g）の混合液をパール
（Parr）装置において環境温度下40psi（約2.8kg/cm2）
で水素に接触させる。２時間後、触媒を濾去する。濾液
を２等分する。各々を減圧下でロータリーエバポレータ
ーにより１−アミノ−３−〔４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン酸
塩酸の油状残渣に濃縮する。
V.1−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩の合成 １−アミノ−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン塩酸塩
（0.0094mol）、ジメチルホルムアミド（75ml）及び５
−（４−クロロフェニル）−２−フランカルボキサルデ
ヒド〔ノーウィッチ・イートン・ファーマキューティカ
ルズ社に譲渡され、1984年11月21日付で発行された、Hu
angらの米国特許第4,882,354号明細書で記載されたよう
に製造される;7＆８欄参照、参考のためここに組み込ま
れる〕（1.94g、0.0094mol）の溶液を環境温度で72時間
攪拌する。混合液を濾過し、固体物を集める。無水エタ
ノール/H2Oからの再結晶化と風乾により１−〔〔〔５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕ア
ミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩2.63g
（0.0050mol）を得る。
例Ｂ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔８−（４−メチル−１
−ピペラジニル）オクチル〕−2,4−イミダゾリジンジ
オン二塩酸塩の合成 上記化合物は下記のように製造及び合成する。
I.1−ベンジリデンアミノ−３−（８−ヒドロキシオク
チル）−2,4−イミダゾリジンジオンの合成 １−（ベンジリデンアミノ）ヒダントインは参考のた
めここに組み込まれるJ.Gut,A Noracet及びP.Fiedler,C
oll.Czech.Chem.Commun.,Vol.33,pp.2087−2096（No.
7）,1968で記載された方法に従い製造する。
ジメチルホルムアミド（DMF）500ml中１−（ベンジリ
デンアミノ）ヒダントイン30.5g（0.15mol）の溶液に水
素化ナトリウム（鉱油中60％懸濁物）6g（0.15mol）を
攪拌しながら約15分間で加える。反応混合液の温度は25
℃から35℃に上昇し、一方で白色固体物が添加終了後に
約５分間で分離してくる。ジメチルホルムアミド700ml
を追加して滑らかな攪拌を促進させる。混合液を約80℃
（スチーム浴）まで１時間加温し、しかる後冷却する。
次いで50℃のこのやや冷却された混合液に８−クロロ−
１−オクタノール24.7g（0.15mol）を加える。次いで混
合液を100〜110℃に３時間加熱し、しかる後約16時間冷
却する。白色固体物は最初の１時間の加熱後に消失し、
しかる後別の固体物が徐々に分離してくる。
得られた混合液を濾過し、濾液をその原容量の約1/3
まで濃縮し、しかる後H2/O 1.2に注ぐ。白色沈澱物
を集め、十分に水洗し、風乾する。固体物は24g（48
％）である。ニトロメタン50mlから3.5gの再結晶化によ
り結晶白色固体物として１−ベンジリデンアミノ−３−
（８−ヒドロキシオクチル）−2,4−イミダゾリジンジ
オン2.86gを得る。
II.1−ベンジリデンアミノ−３−〔８−（４−メチル−
１−ピペラジニル）オクチル〕−2,4−イミダゾリジン
ジオン二塩酸塩の合成 ベンゼン125ml中上記粗製アルコール9.95g（0.03mo
l）及び塩化チオニル3.0ml（0.04mol）の混合液を還流
下で約４時間加熱する。反応混合液を熱時濾過し、一部
の不溶性物質を集める。少量の固体物が冷却時に濾液か
ら分離する。混合液をヘキサン約400mlに注ぐと、白色
固体物の塩化オクチルが直ちに沈澱してくる。沈澱した
塩化オクチルを集め、ヘキサンでよく洗浄し、風乾す
る。
ジメチルホルムアミド125ml中上記沈澱物4.85g（0.01
4mol）及びＮ−メチルピペラジン1.5g（0.015mol）の混
合液を還流下で加熱する。還流下で28時間の加熱後、混
合液を減圧下で濃縮し、褐色残渣を得る。飽和NaHCO3溶
液による摩砕で褐色固体物を得る。混合液を濾過し、集
めた粘着性褐色固体物をエーテルで更に摩砕し、再び濾
過する。この粘着性固体物は１−ベンジリデンアミノ−
３−〔８−（４−メチル−１−ピペラジニル）オクチ
ル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩（1.96g）で
ある。
III.1−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラ
ニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔８−（４−メチル−
１−ピペラジニル）オクチル〕−2,4−イミダゾリジン
ジオン二塩酸塩の合成 ５％パラジウム炭素1.5gと一緒にされた2NHCl溶液100
ml中１−ベンジリデンアンミノ−３−〔８−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）オクチル〕−2,4−イミダゾリ
ジンジオン二塩酸塩1.96gの混合液をパール振盪器中で
水素付加する。還元を最終的に２日間行い、その間にパ
ラジウム炭素1.5gを24時間後に追加する。水素取込みを
理論の110％後に止め、触媒を濾去する。濾液を減圧下
で濃縮して暗色溶液を得たが、少量の固体物が放置時に
分離してくる。
上記残渣をジメチルホルムアミド（DMF）10mlで希釈
し、ジメチルホルムアミド10ml中５−（４−クロロフェ
ニル）−２−フランカルボキサルデヒド〔ノーウィッチ
・イートン・ファーマキューティカルズ社に譲渡され、
1984年11月21日付で発行された、Huangらの米国特許第
4,882,354号明細書で記載されたように製造される;7＆
８欄参照、参考のためここに組み込まれる〕0.98gの溶
液を加える。黄色がかった固体物がほぼ即時に分離して
くる。４時間の攪拌後に混合液を濾過し、固体物をSDA
−32しかる後エーテルでよく洗浄し、風乾する。Wt＝1.
5g。ニトロメタン350mlからこの粗生成物2.27gの再結晶
化で１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラ
ニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔８−（４−メチル−
１−ピペラジニル）オクチル〕−2,4−イミダゾリジン
ジオン二塩酸塩0.9gを得る。
例Ｃ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔８−（４−モルホリニ
ル）オクチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン塩酸塩の
合成 上記化合物は下記のように製造及び合成する。
ジメチルホルムアミド（DMF）100ml中塩化オクチル
（例ＢのパートIIで合成された）5.0g（0.015mol）及び
モルホリン1.5g（0.017mol）の混合液を還流下で32時間
加熱する。混合液を減圧下で濃縮し、暗赤色がかった残
渣を得る。飽和NaHCO3溶液による摩砕で褐色固体物を
得、これを集め、よく水洗し、しかる後風乾する。この
やや粘着性の褐色固体物をアセトンに溶解し、活性炭で
処理し、濾過する。アセトン濾液を固体物が分離し始め
るまで水で希釈する。混合液を冷却し、しかる後濾過す
る。固体物を集め、よく水洗し、しかる後風乾し、粘着
性固体物3.18g（0.008mol）を得る。
上記固体物を５％パラジウム炭素触媒1gと一緒に2N
HCl 100ml中にいれ、パール振盪器中で水素付加する。
水素付加取込みを６時間後に停止させ〔18lb（約8.2k
g）、110％〕、混合液を濾過する。黄色濾液を減圧下ロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、褐色の粘稠液体残渣
を得る。ジメチルホルムアミド10ml中この液体残渣に、
環境温度で攪拌しながら、ジメチルホルムアミド20ml中
５−（４−クロロフェニル）−２−フランカルボキサル
デヒド〔ノーウィッチ・イートン・ファーマキューティ
カルズ社に譲渡され、1984年11月21日付で発行された、
Huangらの米国特許第4,882,354号明細書で記載されたよ
うに製造される;7＆８欄参照（参考のためここに組み込
まれる）〕1.65g（0.008mol）の溶液を加える。混合液
を環境温度で16時間攪拌し、しかる後減圧下で濃縮して
褐色残渣を得る。新鮮なジメチルホルムアミドを加えて
固体物を溶解させ、エタノール性HCl溶液約15mlも加え
る。溶液を40〜45℃で２時間加熱し、しかる後減圧下で
濃縮する。得られた残渣を無水エタノールで摩砕し、エ
タノールを減圧下でロータリーエバポレーターにより除
去する。このプロセスをもう１回繰返し、褐色の半固体
残渣をエーテルで摩砕し、濾過する。この粘着性の泥状
固体物をイソプロパノールで更に摩砕し、濾過する。粗
製固体物は2.38gであり、これをSDA−32から再結晶化
し、１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラ
ニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔８−（４−モルホリ
ニル）オクチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン塩酸塩
を得る。
例Ｄ １−〔〔（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）
メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二
塩酸塩の合成 上記化合物は下記のように製造及び合成する。
５％パラジウム炭素（50％湿潤）2gと一緒にされた2H
HCl溶液125ml中１−フェニルメチレンアミノ−３−
〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−2,
4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩（例ＡのパートＩ、I
I及びIIIで記載されたように製造される）3.23g（0.007
5mol）の混合液をパール振盪器中で水素付加する。水素
取込みを理論の125％で停止させる。触媒を濾去し、濾
液を減圧下でロータリーエバポレーターにより濃縮して
粘着性固体残渣を得る。この残渣をSDA−32で何度も摩
砕し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレーターで除去す
る。白色固体物が得られる。
上記固体物をジメチルホルムアミド100mlにいれる。1
0分間煮沸後も溶液は生じない。混合液を少し冷却し、
3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド1.13g
（0.0075mol）を加える。混合液を一夜攪拌し、しかる
後スチーム浴で45分間加温する。冷却後、混合液を濾過
し、固体物をジメチルホルムアミド、SDA−32、エーテ
ルで洗浄し、風乾する。収量は3.75g（100％以上）であ
る。SDA−32 100ml及びH2O約30mlの混合液から再結晶
化して１−〔〔（3,5−ジメチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジ
オン二塩酸塩2.17g（66％）を得る。
例Ｅ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン二塩酸塩の合成 I.1−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−（３−クロロプロピル）
−2,4−イミダゾリジンジオンの合成 ARグレードジメチルホルムアミド（423ml）中１−
〔５−（４−クロロフェニル）−２−フルフリリデンア
ミノ〕ヒダントイン〔ノーウィッチ・イートン・ファー
マキューティカルズ社に譲渡され、1968年12月10日付で
発行された、Davis及びSnyderの米国特許第3,415,821号
明細書で記載されたように製造される;2＆３欄参照、参
考のためここに組み込まれる〕（25.0g、0.082mol）の
溶液を攪拌し、窒素で掃除する。溶液を鉱油中水素化ナ
トリウム（60％）の混合物（3.29g、0.082mol）で５分
間かけて少しずつ処理する。反応混合液（後で溶液、し
かる後濃厚混合液）をスチーム浴で15分間加熱する。反
応混合液を環境温度まで冷却し、しかる後窒素掃除を中
止する。反応液を１−ブロモ−３−クロロプロパン（2
6.9g、0.165mol）で処理し、スチーム浴で４時間加熱す
る。反応混合液を冷却し、水1500mlに注いで油状混合液
を得る。５分間放置すると、黄色固体物が形成される。
黄色固体物を濾過し、水洗して、１−〔〔〔５−（４−
クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕
−３−（３−クロロプロピル）−2,4−イミダゾリジン
ジオン（33.0g）を得る。
II.1−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン二塩酸塩の合成 ARグレードジメチルホルムアミド（130ml）中４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（3.83g、0.03mo
l）の攪拌溶液を１−〔〔〔５−（４−クロロフェニ
ル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−（３−
クロロプロピル）−2,4−イミダゾリジンジオン（6.92
g、0.015mol）で処理する。反応溶液をほぼ還流下で1.5
時間加熱し、しかる後減圧下で濃縮して油状残渣を得
る。その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、
黄色混合液を得る。混合液を濾過し、水洗し、遊離塩基
として粗生成物3.92gを得る。固体物をアルコールに溶
解し、飽和エタノール/HClの混合液で処理する。溶液は
５分間後に結晶固体物を形成する。固体物を濾取して粗
生成物を得る。１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）
−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を95％ア
ルコールから１回の再結晶化で単離する（2.57g）。
例Ｆ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペリジニル〕ブチル〕−2,4−イミダ
ゾリジンジオン塩酸塩の合成 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペリジニル〕ブチル〕−2,4−イミダ
ゾリジンジオン塩酸塩は下記のように製造及び合成す
る。
I.1−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−（４−クロロブチル）−
2,4−イミダゾリジンジオンの合成 ジメチルホルムアミド（500ml）中５−（４−クロロ
フェニル）−２−フランカルボキサルデヒド〔ノーウィ
ッチ・イートン・ファーマキューティカルズ社に譲渡さ
れ、1984年11月21日付で発行された、Huangらの米国特
許第4,882,354号明細書で記載されたように製造される;
7＆８欄参照（参考のためここに組み込まれる）〕（26.
0g、0.0856mol）の攪拌溶液に鉱油中60％NaH（3.4g、0.
856mol）を２分間かけて少しずつ加える。添加後、混合
液を環境温度で１時間攪拌し、しかる後スチーム浴温度
で１時間加熱する。得られた濃厚混合液を環境温度まで
冷却する。１−ブロモ−３−クロロブタン（22.0g、0.1
284mol）を加え、混合液を環境温度で30分間、しかる後
80〜90℃で２時間攪拌する。冷却後、混合液を減圧下で
その容量の1/3まで濃縮する。次いで還元混合液をH2O
（1500ml）に注ぎ、しかる後攪拌する。固体物を集め、
風乾し、しかる後70℃で乾燥して、１−〔〔〔５−（４
−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミ
ノ〕−３−（４−クロロブチル）−2,4−イミダゾリジ
ンジオン35.5g（0.090mol、収率100％以上）を得る。
II.1−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペリジニル〕ブチル〕−2,4−イミダ
ゾリジンジオン塩酸塩の合成 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−（４−クロロブチル）−
2,4−イミダゾリジンジオン（5.0g、0.0127mol）（前記
のように製造される）、ジメチルホルムアミド（150m
l）、ヨウ化ナトリウム（3.8g、0.0254mol）、K2CO
3（1.76g、0.0127mol）及び４−ピペリジンエタノール
（4.1g、0.0318mol）の攪拌溶液をスチーム浴で1.5時間
加熱する。冷却後、混合液を減圧下で半固体残渣に濃縮
する。この残渣をH2O（300ml）に懸濁し、しかる後CH2C
l2で抽出する。抽出液をH2O（３×100ml）で洗浄し、し
かる後MgSO4（活性炭）で乾燥させる。濾過された溶液
を減圧下で固体残渣に濃縮する。これを無水エーテルで
摩砕し、集め、風乾する。この固体物を加温しながら無
水EtOH（300ml）に溶解し、冷却し、EtOH/HClで酸性化
する。氷上で数時間冷却後、固体物を集め、無水エーテ
ルで洗浄し、風乾し、70℃で乾燥して、１−〔〔〔５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕ア
ミノ〕−３−〔４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジニル〕ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン塩
酸塩4.05g（0.077mol）を得る。
例Ｇ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ンの合成 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン、遊離塩基は下記のように製造する。例Ａで記載され
たように製造された二塩酸塩、１−〔〔〔５−（４−ク
ロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−
３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕
−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩（6.56g、0.0124
mol）をH2O（300ml）に溶解し、（１×100ml）で洗浄す
る。水相を飽和NaHCO3溶液で塩基性化する。得られた混
合液をCH2Cl2（４×100ml）で抽出する。抽出液を飽和N
aCl（２×50ml）で洗浄し、MgSO4（活性炭）で乾燥し、
濾過し、減圧下で固体残渣に濃縮する。この固体物を無
水エーテルで摩砕し、集め、風乾する。無水EtOH、しか
る後トルエン（活性炭）から１回再結晶化し、次いで無
水エーテルで洗浄し、風乾して、１−〔〔〔５−（４−
クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕
−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチ
ル〕−2,4−イミダゾリジンジオン2.05g（0.0045mol）
を得る。
例Ｈ 例Ａ〜Ｆで製造されたいかなる新規４−オキソ環式尿
素塩酸塩化合物も例Ｇで示された操作を利用することで
それらの遊離塩基形に変換できる。
例Ｉ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二−２−Ｚ−ブテンジオン酸塩の合成 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ンの二−２−Ｚ−ブテン二酸塩は下記のように製造す
る。
遊離塩基化合物、１−〔〔〔５−（４−クロロフェニ
ル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イ
ミダゾリジンジオン（例Ｇで記載されたように製造され
る）（4.4g、0.0096mol）をMeOH（125ml）に溶解し、活
性炭で処理し、濾過する。この溶液にマレイン酸（2.23
g、0.0192mol）の溶液を一度に加える。得られた混合液
を室温で約２時間攪拌し、しかる後集め、風乾する。こ
の固体物を無水EtOH/H2O（活性炭）から再結晶化し、し
かる後冷却する。固体物を集め、無水エーテルで洗浄
し、風乾し、70℃で乾燥して、１−〔〔〔５−（４−ク
ロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−
３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕
−2,4−イミダゾリジンジオン二−２−Ｚ−ブテン二酸
塩4.99g（0.0072mol）を得る。
例Ｊ 例Ａ〜Ｆで合成されて例Ｈで記載されたようにそれら
の遊離塩基に変換されたいかなる化合物４−オキソ環式
尿素塩酸塩も例Ｉで示された操作を利用することでそれ
らの二−２−Ｚ−ブテン二塩酸形に変換してよい。
例Ｋ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオンの合成 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−）フラ
ニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,
4−イミダゾリジンジオンは下記のように製造及び合成
する。
例Ｅで記載されたように製造された１−〔〔〔５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕ア
ミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4−イミダゾリジン
ジオン二塩酸塩を水（300ml）に溶解し、しかる後飽和
炭酸水素ナトリウムの溶液を加える。白色固体沈澱物を
濾取し、水洗して、例Ｅで合成された４−オキソ環式尿
素塩酸塩化合物の遊離塩基形１−〔〔〔５−（４−クロ
ロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３
−〔３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−2,4−イミダゾリジンジオン5.21g
を得る。
例Ｌ 例Ａ〜Ｆで合成されたいかなる化合物も例Ｋで示され
た操作を利用することで遊離塩基形に変換できる。
例Ｍ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩経口錠剤の製造 例Ａで記載されたように製造された化合物１−
〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メ
チレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩
酸塩を含有した錠剤は下記組成を有する： 活性成分 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩 350mg 賦形剤 ラクトース 192mg デンプングリコール酸ナトリウム 50mg 前ゼラチン化デンプン 30mg タルク 12mg ステアリン酸マグネシウム 6mg 上記組成を有する１万個の錠剤を下記のように製造す
る： １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩3.50kg、ラクトース1.92kg、デンプングリコ
ール酸ナトリウム0.50kg及び前ゼラチン化デンプン0.30
kgをパターソン−ケリー（Patterson−Kelly）ブレンダ
ー中でブレンドし、しかる後強化棒を用いて水で造粒す
る。
次いで顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中におい
てトレー上で乾燥させる。
顆粒を振動器又は他の適切なミルを用いて12メッシュ
篩に通して粉砕する。
顆粒をタルク120g及びステアリン酸マグネシウム60g
とブレンドする。
タルク、ステアリン酸マグネシウム及び顆粒混合物を
適切な打錠機で640mg錠剤に圧縮する。
上記のように製造された錠剤は特定の患者に適した投
薬法を利用して心臓不整脈及び／又は心臓細動のある個
体に与える。
例Ｎ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン二塩酸塩経口錠剤の製造 例Ｅで記載されたように製造された１−〔〔〔５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕ア
ミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4−イミダゾリジン
ジオン二塩酸塩を含有した経口錠剤は下記組成を有す
る： 活性成分 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン二塩酸塩 300mg 賦形剤 リン酸二カルシウム 219mg クロスポビドン 60mg ポビドン 12mg タルク 6mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記組成を有する１万個の錠剤を下記のように製造す
る： １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン二塩酸塩3.00kg、リン酸二カル
シウム2.19kg、クロスポビドン0.60kg及びポビドン0.12
kgをパターソン−ケリーブレンダー中でブレンドし、し
かる後強化棒を用いて水で造粒する。
顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレ
ー上で乾燥させる。次いで顆粒を振動器又は他の適切な
ミルを用いて12メッシュ篩に通して粉砕する。
顆粒をタルク60g及びステアリン酸マグネシウム30gと
ブレンドする。最後に、顆粒、タルク及びステアリン酸
マグネシウム混合物を適切な打錠機で600mg錠剤に圧縮
する。
上記のように製造された錠剤は特定の患者に適した投
薬法を利用して心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患
者に与える。
例Ｏ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩経口カプセルの製造 例Ａで記載されたように製造された１−〔〔〔５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕ア
ミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を含有
する経口カプセルは下記組成を有する： 活性成分 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩 300mg 賦形剤 ラクトース 92mg デンプングリコール酸ナトリウム 40mg 前ゼラチン化デンプン 25mg タルク 12mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 硬ゼラチンカプセル殻 1/カプセル 上記組成を有する１万個の経口カプセルを下記のよう
に製造する： １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩3.00kg、ラクトース0.92kg、デンプングリコ
ール酸ナトリウム0.40kg及び前ゼラチン化デンプン0.25
kgをパターソン−ケリーブレンダー中でブレンドし、強
化棒を用いて水で造粒する。
顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレ
ー上で乾燥させる。
顆粒を振動器又は他の適切なミルを用いて12メッシュ
篩に通して粉砕する。顆粒をタルク120g及びステアリン
酸マグネシウム30gとブレンドする。
最後に、顆粒、タルクおよびステアリン酸マグネシウ
ム混合物472mgを適切なカプセル充填機で各カプセル殻
中に充填する。
上記のように製造された経口カプセルは心臓不整脈及
び／又は心臓細動のある患者に適切な投薬法で与える。
例Ｐ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン二塩酸塩経口カプセルの製造 例Ｅで記載されたように製造された１−〔〔〔５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕ア
ミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4−イミダゾリジン
ジオン二塩酸塩を含有した経口カプセルは下記組成を有
する： 活性成分 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン二塩酸塩 175mg 賦形剤 微結晶セルロース 120mg クロスポビドン 25mg ポビドン 5mg タルク 5mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 硬ゼラチンカプセル殻 1/カプセル 上記組成を有する１万個のカプセルを下記のように製
造する： １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4
−イミダゾリジンジオン二塩酸塩1.75kg、微結晶セルロ
ース1.20kg、クロスポビドン0.25kg及びポビドン0.05kg
をパターソン−ケリー又は他の適切なブレンダー中でブ
レンドし、しかる後強化棒を用いて水で造粒する。
顆粒をオーブン又は流動層ドライヤー中においてトレ
ー上で乾燥させる。顆粒を振動器又は他の適切なミルを
用いて12メッシュ篩に通して粉砕する。顆粒をタルク50
g及びステアリン酸マグネシウム20gとブレンドする。
顆粒、タルク及びステアリン酸マグネシウム混合物32
2mgを適切なカプセル充填機で各カプセル殻中に充填す
る。
上記のように製造されたカプセルは心臓不整脈及び／
又は心臓細動のある患者に適切な投薬法を利用して与え
る。
例Ｑ １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩凍結乾燥注射液の製造 静脈内（I.V.）注射として使用に適した溶液は下記組
成を有する： 活性成分 １−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩 400mg 賦形剤 マンニトール 500mg クエン酸／クエン酸ナトリウムpHを5.5〜6.5に調整す
る上で十分な量 I.V.注射用の上記溶液1000バイアルを製造する方法は
以下で記載されている。
１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
ル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオ
ン二塩酸塩400g、マンニトール500g及びpH5.5〜6.5溶液
を得る上で十分なクエン酸ナトリウム及び／又はクエン
酸を注射用滅菌水10.0に溶解する。
得られた溶液を0.2ミクロンフィルターで無菌濾過
し、バイアル当たり10mlの量でバイアル中に充填する。
バイアルを凍結乾燥機にいれ、凍結し、乾燥し、栓を
する。凍結乾燥製品を注射直前に滅菌水10mlで希釈す
る。
心臓不整脈及び／又は心臓細動のある患者に適切な投
薬法を利用して上記溶液のI.V.注射を行う。
例Ｒ 例Ａ〜Ｌで製造されたいかなる４−オキソ環式尿素化
合物活性成分も例Ｍ〜Ｑの様々な剤形の製造で利用され
た活性成分の代わりに用いることができる。
例Ｓ 57歳白人男性は意識不明になり、家庭で触知しうる脈
拍がない。家族員は心肺蘇生を始める。レスキュー隊に
より記録された第一律動は心室細動である。患者はうま
く蘇生した。
その患者は３年前に心筋梗塞を起こし、それ以来安定
なアンギナを有していた。
その後の入院中、患者は心筋梗塞を起こしていないこ
とがわかっている。単一形徐心室頻拍性不整脈がプログ
ラム化電気刺激により誘導される。
患者の心臓専門医は食後に１日２回350mgの用量で１
−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕
メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二
塩酸塩を処方する。４日間の治療後、不整脈は反復プロ
グラム化電気刺激試験で誘導されない。患者は次の２年
間にわたり心停止を更に発現せず、治療が継続してい
る。
例Ｔ 65歳黒人男性は動悸感に先立ち失神発作を有する。先
の数か月間にわたり、患者は頻発な動悸を覚え、一度は
ほぼ気絶しそうな発作を起こした。彼は高血圧性心血管
系疾患、糖尿病、軽微な心筋梗塞及び肥満症の病歴を有
する。
徐単一形心室頻拍性不整脈がプログラム化電気刺激に
より誘導される。患者の心臓専門医は食後に１日１回35
0mgの経口用量で１−〔〔〔５−（４−クロロフェニ
ル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イ
ミダゾリジンジオン二塩酸塩を処方する。数日間の治療
後、不整脈は反復プログラム化電気刺激で誘導されな
い。その後３年の観察期間中は更に失神又は前失神の発
現がない。
例Ｕ 心筋症の58歳東洋女性患者は再発性失神を示す。彼女
の駆出率は35％である。プログラム化電気刺激（PES）
では３種の異なる抗不整脈薬に応答しないほとんど許容
されない徐心室頻拍性不整脈を誘導する。四番目の薬モ
リシジンは頻拍性不整脈の割合を減少させ、継続されて
いるが、但し頻拍性不整脈はなお低血圧を誘導する。彼
女は自動埋込み式電気除細動器（AICD）の埋込みをうけ
ている。
除細動器はAICDの埋込み後その年に２回放電してい
る。その装置のモニターは除細動時に除心室頻拍性不整
脈を記録する。２回目の放電後、患者は入院した。除単
一形心室頻拍性不整脈はPESで誘導される。モリシジン
が中止され、１−〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−
２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾ
リジンジオン二塩酸塩が食後に１日２回350mgの経口用
量で患者の心臓専門医により開始される。数日後反復PE
Sで、不整脈は誘導されず、除細動閾値に達しない。そ
の後に観察した年において、放電は更に体験されていな
い。
例Ｖ 35歳女性はめまい及び疲労に伴い数時間続く急速な鼓
動の頻発性（２回／月）発作を示す15年間の病歴があ
る。これらの発作は彼女から仕事する時間を奪ってい
る。電話経過モニターでは痙攣性上室頻拍性不整脈を示
す。患者の医者は175mg/日の用量で経口による１−
〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−）フラニル〕
メチレン〕アミノ〕−３−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−2,4−イミダゾ
リジンジオン二塩酸塩を処方する。その後に観察した年
において、これら発作の頻度は１月おきで１回に減少
し、彼女の出勤記録に著しい改善がみられる。
例Ｗ 年に50パックの喫煙歴を有する75歳コーカサス男性は
月３回の割合で電話モニターにより記録される心房細動
の発現を示し、ジゴキシン及びキニジン療法中である。
これらの発作は時には８時間にわたり続き、虚弱のせい
で庭仕事のような彼の日常活動の患者逐行を妨げてい
る。患者の医者は患者に対してキニジンから175mg/日の
用量で経口による１−〔〔〔５−（４−クロロフェニ
ル）−２−フラニル〕メチレン〕アミノ〕−３−〔３−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩に切
り換えた。発作の頻度はその後４月間の観察中にわたり
月１回に減少する。
例Ｘ 40歳コーカサス男性は数年の頻発性動悸歴を有する。
その患者は動悸時に不安及び息切れを覚え、死の恐怖で
心が占められるようになった。詳細な評価では構造的心
疾患の不在を示した。ホルターモニタリングでは50カプ
レット／日で2500PVC/日、単病巣を示した。元気づけの
みならずその後のプロプラノール療法も無効であった。
医者は食後に350mg/日の経口用量で１−〔〔〔５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メチレン〕ア
ミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩酸塩を処方
する。
動悸の頻度は減少し、それに伴う不安及び息切れは軽
減した。ホルターモニタリングでは250PVC/日を示し、
反復形を示さない。死の専心は数カ月間にわたり消失し
ている。患者は密接にモニターされ、その後の５年間に
わたり健康に過ごし続けている。
例Ｙ 非インシュリン依存性真性糖尿病と300mg/dlを超える
コレステロールレベルの10年間にわたる病歴がある58歳
黒人男性は心筋梗塞を有する。梗塞後２週間、彼は作業
時の呼吸困難を除き無症状である。彼の駆出率は29％で
あり、24時間ホルターモニタリングでは50単病巣PVC/
時、時折のカプレットと１−５鼓動ランの心室頻拍性不
整脈を示す。
彼の心臓専門医は食後に350mg/日の経口用量で１−
〔〔〔５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕メ
チレン〕アミノ〕−３−〔４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ブチル〕−2,4−イミダゾリジンジオン二塩
酸塩を処方する。反復ホルターモニタリングでは全反復
形の消失と平均9PVC/時を示す。患者はその後３年間の
継続管理中健康に過ごしている。
例Ｚ 例Ｓ〜Ｙで記載されたいずれの患者も、例Ａ〜Ｌで記
載されたいずれかの前記成分を利用して、例Ｍ〜Ｑで得
られた剤形のいずれかで治療することができる。
フロントページの続き (72)発明者 カルカニョ，マーク アーサー アメリカ合衆国ニューヨーク州、オック スフォード、ボックス、163エー、アー ル、ディー、ナンバー、２ (56)参考文献 特開 昭55−20783（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/12 A61K 31/415 C07D 413/14 ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式を有する新規４−オキソ環式尿
    素化合物、その薬学上許容される塩、または生物加水分
    解性エステル： ［式中、ａ）Ｘは、芳香族環である： ｂ）Ｒは、共有結合である； ｃ）Ｙは、置換または非置換の不飽和５、６、または７
    員ヘテロ環である； ｄ）R1、R2、およびR3は、無、Cl、Ｆ、Br、NH2、CF3、
    OH、SO3H、CH3SO2NH、COOH、アルコキシ、アルコキシカ
    ルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ
    アルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、およびアシ
    ルアミノよりなる群から独立して選択される； ｅ）Ｌは、アルケニルイミノまたはアルキルイミノであ
    る（Ｌの窒素原子は、４−オキソ環式尿素環部分の１位
    で窒素原子に結合されている）； ｆ）R4は、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニ
    レンよりなる群から選択される： ｇ）Ａは、５、６、または７員を有する置換または非置
    換の飽和ヘテロ環であり、ＡはR4に隣接した少なくとも
    一つの窒素原子を有している； ｈ）R5は、非置換C1アルキレンである。］。
  2. 【請求項２】Ｒが、Ｘの１位でＸに、Ｙの５位でＹに隣
    接していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが、Ｙの２位でＬの炭素含有末端に接合
    されていることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｙのヘテロ原子が、前記ヘテロ環の１位で
    酸素であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1、R2、またはR3のうち１つが、Cl、Ｆ、
    またはBrであり、R1、R2、またはR3のうち２つが無であ
    ることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】１−［［［５−（４−クロロフェニル）−
    ２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［４−（４−
    メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−2,4−イミダゾ
    リジンジオン、１−［［［５−（４−クロロフェニル）
    −２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［３−［４
    −（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］プロピ
    ル］−2,4−イミダゾリジンジオン、１−［［［５−
    （４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］ア
    ミノ］−３−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−
    １−ピペラジニル］プロピル］−2,4−イミダゾリジン
    ジオン、１−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−
    フラニル］メチレン］アミノ］−３−［６−（４−メチ
    ル−１−ピペラジニル）ヘキシル］−2,4−イミダゾリ
    ジンジオン、１−［［［５−（４−クロロフェニル）−
    ２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［５−（４−
    メチル−１−ピペラジニル）ペンチル］−2,4−イミダ
    ゾリジンジオン、１−［［［５−（４−フルオロフェニ
    ル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［４−
    （４−メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−2,4−イ
    ミダゾリジンジオン、１−［［［５−（４−クロロフェ
    ニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［４
    −［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニ
    ル）ブチル］−2,4−イミダゾリジンジオン、１−
    ［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メ
    チレン］アミノ］−３−［３−［４−（２−ヒドロキシ
    エチル−１−ピペリジニル）プロピル］−2,4−イミダ
    ゾリジンジオン、１−［［［５−（４−クロロフェニ
    ル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［３−
    ［４−（２−メルカプトエチル）−１−ピペラジニル］
    プロピル］−2,4−イミダゾリジンジオン、１−
    ［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メ
    チレン］アミノ］−３−［３−（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）プロピル］−2,4−イミダゾリジンジオン、
    １−［［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニ
    ル］メチレン］アミノ］−３−［３−［４−（２−ヒド
    ロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロピル］−2,4
    −イミダゾリジンジオン、１−［［［５−（４−クロロ
    フェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−
    ［８−（４−モルホリニル）オクチル］−2,4−イミダ
    ゾリジンジオン、：およびこれらの薬学上許容可能な塩
    酸塩およびマレイン酸塩よりなる群から選択されること
    を特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R4がC3〜C6アルキレンであることを特徴と
    する請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R4が置換アルキレンであることを特徴とす
    る請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】ヘテロ環Ａが、２つの窒素原子を有するこ
    とを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R4に接合されていないＡの窒素原子が、
    置換基を有していることを特徴とする請求項９に記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】ヘテロ環Ａが６員であり、４位で置換さ
    れていることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】前記置換基が、メチル、ヒドロキシエチ
    ル、アルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキ
    ル、メルカプトエチル、およびメタンスルホニルよりな
    る群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の
    化合物。
  13. 【請求項１３】前記置換基が、ヒドロキシエチル、ヒド
    ロキシ、オキソ、およびメチルよりなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項11に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】請求項１に記載の４−オキソ環式尿素化
    合物またはその混合物15〜90％の安定有効量と、薬学上
    許容される賦形剤10〜85％とを含有することを特徴とす
    る抗不整脈剤および抗細動剤の少なくとも一つとして用
    いられる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】前記薬学上許容される賦形剤が、ポリマ
    ー、樹脂、可塑剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、潤滑剤、
    崩壊剤、溶媒、共溶剤、緩衝系、界面活性剤、保存剤、
    甘味剤、香味剤、医薬グレード色素または顔料、および
    粘度剤よりなる群から選択されることを特徴とする請求
    項14に記載の抗不整脈剤および抗細動剤の少なくとも一
    つとして用いられる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】４−オキソ環式尿素活性成分（またはそ
    の混合物）15〜95％、香味剤０〜２％、共溶媒０〜50
    ％、緩衝系０〜５％、界面活性剤０〜２％、保存剤０〜
    ２％、甘味剤０〜５％、粘度剤０〜５％、充填剤０〜75
    ％、滑沢剤0.5〜２％、潤滑剤１〜５％、崩壊剤４〜15
    ％、および結合剤１〜10％を含有することを特徴とする
    請求項15に記載の抗不整脈剤および抗細動剤の少なくと
    も一つとして用いられる医薬組成物。
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