NO310145B1 - Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler - Google Patents

Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler Download PDF

Info

Publication number
NO310145B1
NO310145B1 NO19992898A NO992898A NO310145B1 NO 310145 B1 NO310145 B1 NO 310145B1 NO 19992898 A NO19992898 A NO 19992898A NO 992898 A NO992898 A NO 992898A NO 310145 B1 NO310145 B1 NO 310145B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
arrhythmias
oxocyclic
antiarrhythmic
new
lubricants
Prior art date
Application number
NO19992898A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992898D0 (no
NO992898L (no
Inventor
Jr Stanford Salvatore Pelosi
Chia-Nien Yu
Mark Arthur Calcagno
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO992898L publication Critical patent/NO992898L/no
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of NO992898D0 publication Critical patent/NO992898D0/no
Publication of NO310145B1 publication Critical patent/NO310145B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 4-oksocykliske urinstoffer og farmasøytiske sammensetninger derav, som er nyttige ved behandling av mennesker eller andre pattedyr med kardial arytmi og/eller kardial fibrillasjon.
De nye 4-oksocykliske urinstoffer ifølge foreliggende oppfinnelse er aktive som antifibrillatoriske og antiarytmiske midler. Foreliggende forbindelser har utbredt virkning mot kardial arytmi og fibrillasjon, og de kan med fordel anvendes for å vesentlig lindre og/eller forhindre arytmi og fibrillasjon. I tillegg har nevnte forbindelser lavere forekomst av noen av de uønskede bivirkninger som mange konvensjonelle antiarytmiske terapeutiske midler har. En ytterligere fordel med forbindelsene som er beskrevet her, er at de har både antifibrillatorisk og antiarytmisk aktivitet; de fleste konvensjonelle terapeutiske midler har vanligvis ikke virkning som antifibrillatoriske midler. Se f.eks. Coplen, S.E. et al., "Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion - A meta-analysis, Circulation, Vol. 82, sidene 1106-1116 (1990); og Echt, D.S. et al., "Mortality and Morbidity in Patients receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", New England Journal of Medicine, volum 324, sidene 781-788
(1991).
I et friskt, strukturelt sunt hjerte karakteriseres den presise, sekvensielle, elektriske aktivering, deretter deaktivering, av hele den kardiale muskel som usvikelig opptrer ved hvert slag, som normal kardial rytme. Arytmier karakteriseres som forekomst av unormal elektrisk aktivitet som kan innvirke på normal kardial rytme. Den unormale elektriske aktivitet kan innvirke på initieringen av, og/eller den ensartede spredning av, den elektriske bølge (dvs. depolarisasjon etterfulgt av repolarisasjon av den kardiale muskel) som får hjertet til å trekke seg sammen. Avbrytelsen av den jevne, periodiske prosess i den kardiale funksjon forbundet med normal kardial rytme ved forekomst av arytmier er i noen tilfeller livstruende.
Arytmier varierer i alvorsgrad fra relativt godartet (bestående av asymptomatiske og sjeldne, premature, ventrikulære komplekser [PVC er] til livstruende (bestående av ventrikulaer f ibrillasjon og undertrykket ventrikulaer takyarytmi). For en utmerket oversikt over arytmier og antiarytmisk terapi, se f.eks. Bigger, Thomas J., "Antiarrhythmic Treatment: An Overview", American Journal of Cardiology, volum 53, sidene 8B-16B, 27. februar 1984, Goldstein, S. "Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, volum 82 (1), sidene 284-88 (1990); og Woosley, R.L., "Antiarrhythmic Drugs" Annu. Rev. Pharmacal. Toxical. volum 31: sidene 427-455 (1991).
Livstruende arytmier er angitt som den mest utbredte døds-årsak over hele verden. For eksempel er det anslått at plutselig kardial død som et resultat av ventrikulaer fibrillasjon dreper ca. 400.000-600.000 mennesker i USA hvert år, U.S. Department of Health and Human Services (1985) NCHS Monthly Vital Statistics Report 33:8-9.
Arytmier klassifiseres generelt i to typer: 1) supraventrikulære arytmier (f.eks. atrial fibrillasjon og hjertebank) og 2) ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takyarytmi og ventrikulær fibrillasjon og hjertebank).
Supraventrikulære arytmier er normalt ikke livstruende. Individer med disse arytmier kan oppleve et stort antall symptomer, av svak til alvorlig intensitet. Disse individer kan fysisk føle tapte slag, ekstraslag og/eller hjertebank, kan iblant føle seg noe lette i hodet eller svimle, og de kan ha åndenød og/eller brystsmerter. Siden denne situasjon faktisk ikke er livstruende normalt, foreskrives ikke mer aggressive terapier, såsom konvensjonelle antiarytmiske medisiner, fordi bivirkningene som normalt forbindes med dem, kanskje ikke er akseptable for en ikke-livstruende tilstand. Imidlertid tolereres de nye forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, vanligvis meget bedre enn mange av de konvensjonelle antiarytmiske midler som for tiden er tilgjengelige, og de vil derfor være en akseptabel terapi for mange pasienter som lider av supraventrikulære arytmier, og de vil vesentlig underlette det ubehag disse individer føler.
Ventrikulære arytmier på den annen side er potensielt meget alvorligere, og de klassifiseres i tre grupper: 1) godartet; 2) prognostikalt-signifikant (potensielt dødelig); og 3) livstruende (letal). Se f.eks. Morganroth, J. og Bigger, J. T., "Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", Amer. J. Cardiol. volum 65, sidene 1497-1503, 1990 (heretter referert til som Morganroth & Bigger).
For individer med godartede arytmier finnes det meget lav risiko for død, hjertearrdannelse og hjertesykdom. Godartede ventrikulære arytmier er relativt vanlige og forekommer for ca. 30% av alle ventrikulær arytmier. Id. Godartede arytmier, såsom premature, ventrikulære komplekser (PVC - er), utgjør minimale risikoer for den enkelte, og de krever sjelden arytmisk terapi. Imidlertid kan PVC ene være hyp-pige og komplekse, eller de er forbundet med tilstrekkelig alarmerende symptomer, slik at den enkelte som opplever dem, ikke er mottakelig for forsikringer om at arytmiene og symptomene ikke er farlige. De er kanskje heller ikke mottakelige for mer konvensjonell behandling, f.eks. beta-blokkerere. I disse tilfeller vil behandling med forbindelsene beskrevet her sannsynligvis være gunstige for disse individer.
Prognostikalt signifikante arytmier er forbundet med en ytterligere klinisk fremstilling av kardial sykdom, såsom mild hjertesvikt, iskemiske sykdommer og/eller kardial frykt. Det er blitt fastslått at ca. 65% av alle ventrikulære arytmier er prognostikalt signifikante. Se f.eks. Morganroth & Bigger, side 1497.
Pasienter med livstruende arytmier kan få synkope (plutselig tap av bevissthet - vanligvis besvimelse - forbundet med utilstrekkelig hjerneperfusjon), kardial stans, hjertesvikt og/eller myokardial iskemi, i nærvær av strukturell hjertesykdom. Livstruende arytmier er relativt uvanlige; sannsynligvis mindre enn 10% av individene som lider av arytmier, lider av en livstruende form. Se Morganroth & Bigger, side 1497. Men på grunn av de dødelige ventrikulære arytmiers livstruende natur og symptomenes alvor, må de behandles aggressivt.
De nye forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er virksomme mot kardial fibrillasjon og supraventrikulære og ventrikulære arytmier. I tillegg har de nye forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, færre bivirkninger, hvilket er blitt tolerert i tradisjonell antiarytmisk terapi av mangel på akseptable alternative terapier. For eksempel forårsaker mange nåværende terapier pulmonær toksisitet, kardial depresjon og nevrologiske virkninger som ikke er spesifikke for kardialt vev. For et utmerket overblikk over bivirkningene forbundet med konvensjonelle antiarytmiske terapeutiske midler, se Bigger, J.T. og Hoffman, B.F., "Antiarrhythmic Drugs" i Goodman og Gilmans "The Basis of Pharmacological Therapeutics", 8. utgave, utgiver A.G. Gilman, sidene 840-873, New York: Pergamon; og Woolsey, R.L. "Antiarrhythmic Agents", i "The Heart", utgiver J.W. Hurst, sidene 1682-1711, New York: McGraw-Hill (1990) .
I tillegg er de nye forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse lett biotilgjengelige. Dette underletter behandling ved oral administrasjon, og de underletter derfor tilgjengeligheten for pasienten. I tillegg er de nye forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse relativt billige å fremstille, og de har en høy stabilitetsgrad i orale doseringsformer.
Oppsummering av oppfinnelsen
De nye 4-oksocykliske urinstoffer i henhold til foreliggende oppfinnelse, og de farmasøytisk akseptable salter og biohydrolyserbare estere derav, og de har følgende generelle struktur:
hvor (a) X er fenyl; (b) R er C=0; (c) Y er 1,3-fenylen substituert med ett eller to halo-genatomer; (<d>) R1# R2 og R3 er hydrogen; (e) L er -CH=N-; (f) R4 er en alkylenkjede med 1-8 karbonatomer; (g) A er valgt fra di (C-L-Cg) alkylamino eller 4-metylpi-perazino;
(h) R5 er en C<H>2<->gruppe.
Ringsvstemet ( X- R- Y).
De nye 4-oksocykliske urinstoffer i henhold til foreliggende oppfinnelse består av en 4-oksocyklisk urinstoffgruppe forbundet til et ringsystem (X-R-Y) via en forbindende gruppe (L). De 4-oksocykliske urinstoffer har et nitrogenatom i 3-stilling, hvilket er substituert med en amino-holdig gruppe (A) bestående av en aminogruppe separert fra nitrogenatomet i 3-stilling på den 4-oksocykliske urinstoffgruppe ved en avstandsholdende gruppe (R4) .
Den 4- oksocvkliske urinstoffgruppe
Den 4-oksocykliske urinstoffgruppe i de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse gir de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse deres karakteristiske navn. Den 4-oksocykliske urinstoffgruppe er en 5-leddet ring. Den 4-oksocykliske urinstoffgruppe er forbundet med resten av molekyllet via nitrogenatomet i 1-stilling på den 4-oksocykliske urinstoffgruppe. Den 4-oksocykliske urinstoffgruppe har følgende struktur:
hvor R5 er CH2
Definisjoner og anvendelse av betegnelser
Følgende er en liste over definisjoner av uttrykk som er anvendt her. 11 Ct-C8-alkyl11 er en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer. Foretrukne alkyl-gruppe innbefatter, men er ikke begrenset zi. 1, metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl.
"Halo", "halogen" eller "halid" er et klor-, brom-, fluor-, eller jodatomradikal. Klor, brom og fluor er foretrukne halogenider.
Et "farmasøytisk akseptabelt" salt er et kationisk salt dannet av enhver sur (f.eks. karboksyl) gruppe eller et anionisk salt dannet av enhver basisk (f.eks. amino) gruppe. Mange slike salter er kjent i faget, som beskrevet i World Patent Publication 87/05297, Johnscon et al., publisert 11. september 1987. Foretrukne kationiske salter omfatter alkalimetallsaltene (såsom natrium og kalium) og jordalkalimetallsalter (såsom magnesium og kalsium). Foretrukne anioniske salter omfatter halogensaltene (såsom klorid).
En "biohydrolyserbar ester" er en ester av de 4-oksocykliske urinstoff-forbindelser som ikke innvirker på den antiarytmiske aktivitet av forbindelsene, eller som lett metaboliseres av et menneske eller annet pattedyr og gir et antiarytmisk aktivt 4-oksocyklisk urinstoff. Mange slike estere er kjent i faget, som beskrevet i World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publisert 11. september 1987. Slike estere omfatter lavere alkylestere, lavere acyloksyalkylestere (såsom acetoksylmetyl-, acetoksyetyl-, aminokarbonyloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-og pivaloyloksyetylestere), laktonylestere (såsom ftalidyl-og tioftalidylestere) , lavere alkoksyacyloksyalkylestere (såsom metoksykarbonyloksymetyl-, etoksykarbonyloksyetyl-og isopropoksykarbonyloksyetylestere), alkoksyalkylestere, kolinestere og acylaminoalkylestere (såsom acetamidometyl-estere).
Foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye 4-oksocykliske urinstoffer og farmasøytiske sammensetninger derav. De
nevnte nye forbindelser og sammensetninger derav kan anvendes for å behandle kardiale arytmier og/eller kardial fibrillasjon i mennesker eller andre pattedyr. Spesifikke forbindelser og sammensetninger som kan anvendes i oppfinnelsen, må følgelig være farmasøytisk akseptable. Anvendt her er en slik "farmasøytisk akseptabel" komponent en
komponent som er egnet for anvendelse på mennesker og/eller andre pattedyr uten utilbørlige bivirkninger (såsom toksisitet, irritasjon og allergisk reaksjon) cg har et rimelig forhold mellom fordel og risiko.
Et foretrukket ringsystem (X-R-Y) i de nye 4-oksocykliske
urinstoffer definert her innbefatter, men er ikke begrenset
til:
Foretrukne amin-holdige grupper (A) i de nye 4-oksocykliske urinstoffer definert her omfatter, men er ikke begrenset til:
Farmasøytiske sammensetninger inneholdende nve 4- oksocvkliske urinstoffer
De nye 4-oksocykliske urinstoffer ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til mennesker eller andre patte dyr ved forskjellige ruter, inklusive, men ikke begrenset til, orale doseringsformer og injeksjoner (intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller subkutant). Forskjellige andre doseringsformer inneholdende de nye 4-oksocykliske urinstoffer ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett formuleres av en fagperson under utnyttelse av de egnede farmasøytiske eksipienter definert nedenfor. Når det gjelder pasienttoleransen, er orale doseringsformer normalt mest foretrukket.
Uttrykket "farmasøytisk sammensetning" anvendt her, betyr en sammensetning bestående av en sikker og effektiv mengde av det 4-oksocykliske urinstoff som aktiv ingrediens, eller blandinger derav, og farmasøytisk akseptable eksipienter.
Uttrykket "sikker og effektiv mengde", anvendt her, betyr en mengde av en forbindelse eller sammensetning som er stor nok til å signifikant og positivt modifisere symptomene og/eller tilstanden som skal behandles, men liten nok for å unngå alvorlige bivirkninger (i et rimelig forhold mellom fordel/risiko) innenfor området av sunn medisinsk bedøm-melse. Den sikre og effektive mengde av den aktive bestanddel for anvendelse i en farmasøytisk sammensetning eller i metoden ifølge oppfinnelsen her, vil variere med den spesielle tilstand som behandles, alderen og den fysiske tilstand hos pasienten som behandles, tilstandens alvor, behandlingens varighet, naturen av samtidig terapi, den spesielle aktive bestanddel som anvendes, den spesielle, farmasøytisk akseptable eksipient som anvendes og lignende faktorer innenfor den behandlende leges kunnskap og eksper-tise .
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel eksipient", anvendt her, omfatter ethvert fysiologisk inert, farmakologisk inaktivt materiale som er kjent av en fagperson, hvilket materiale er kompatibelt med de fysikalske og kjemiske egenskaper hos den spesielle aktive, 4-oksocykliske urinstoffingrediens som velges for anvendelsen. Farmasøytisk akseptable eksipienter innbefatter, men er ikke begrenset til, polymerer, harpikser, mykgjørere, fyllstoffer, bindemidler, smøremid-ler, glidemidler, disintegrasjonsmidler, oppløsningsmidler, kooppløsningsmidler, buffersystemer, overflateaktive midler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer, farmasøytiske fargestoffer eller pigmenter og viskositetsmidler.
Uttrykket "oral doseringsform" anvendt her, betyr enhver farmasøytisk sammensetning som er beregnet på å bli systemisk administrert til et individ ved å tilføre nevnte sammensetning til den gastrointestinale trakt hos et individ, via munnen på nevnte individ. Vedrørende foreliggende oppfinnelse kan den tilførte form være i form av en tab-lett, belagt eller ikke belagt; oppløsning; suspensjon; eller en kapsel, belagt eller ikke-belagt.
Uttrykket "injeksjon" anvendt her, betyr enhver farmasøy-tisk sammensetning som er beregnet på systemisk administrasjon til et menneske eller et annet pattedyr, via tilførsel av en løsning eller emulsjon inneholdende den aktive bestanddel, ved å stikke hull på huden på nevnte individ for å tilføre nevnte løsning eller emulsjon til individets sirkulasjonssystem ved intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal injeksjon.
Hastigheten for systemisk tilførsel kan kontrolleres til-fredsstillende av en fagperson ved å regulere én eller flere av følgende faktorer: (a) den egnede aktive bestanddel; (b) de farmasøytisk aktive eksipienter; forutsatt at variasjonene ikke innvirker på den spesielle valgte aktive bestanddels aktivitet; (c) typen av eksipient og den medfølgende ønskelige tyk-kelse og permeabilitet (svelleegenskaper) hos nevnte belegg; (d) de tidsavhengige betingelser for eksipienten i seg selv og/eller i eksipiensene; (e) partikkelstørrelsen på den granulerte aktive bestanddel; og
(f) eksipentenes pH-avhengige betingelser.
Spesielt kan løseligheten, surhetsgraden cg mottakeligheten for hydrolyse hos de forskjellige 4-oksocykliske aktive urinstoffbestanddeler, såsom syreaddisjonssalter, salter dannet med karboksylgruppen, f.eks. alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, etc, og estere, f.eks. alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, anvendes som retningslinjer for et riktig valg. I tillegg kan egnede pH-becingelser fast-settes innenfor de orale doseringsformer ved å tilsette en egnet buffer til den aktive bestanddel i henhold til det ønskede frigivelsesmønster.
Som angitt ovenfor, omfatter farmasøytisk akseptable eksipienter, men de er ikke begrenset dertil, narpikser, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, oppløsningsmidler, glidemidler, oppmalingsmidler, kooppløsningsmidler, overflateaktive midler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer, buffersysterner, fargestoffer eller pigmenter av farmasøytisk grad og viskositetsmidler.
Det foretrukne oppløsningsmiddel er vann.
Aromastoffer som kan være nyttige her, omfatter de stoffer som er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Company, 1990, sidene 1288-1300. De farmasøytiske sammensetninger som er egnet for bruk, inneholder normalt fra 0 til 2% aromastoff.
Fargestoffer eller pigmenter som er nyttige, innbefatter de som er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, sidene 81-90, 1986 av the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain. De farmasøytiske sammensetninger inneholder normalt fra 0 til 2% fargestoffer eller pigmenter.
Foretrukne kooppløsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, etanol, glyserin, propylenglykol, poly-etylenglykoler. De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fra ca. 0 til 50% kooppløsningsmiddel.
Foretrukne buffersystemer innbefatter, men ikke begrenset til, eddiksyre, borsyre, karbonsyre, fosforsyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, melkesyre, glyserinsyre, glukonsyre, glutarsyre og glutaminsyre og deres natrium-, kalium- og ammoniumsalter. Spesielt foretrukket er fosforsyre, vinsyre, sitronsyre og eddiksyre og deres salter. De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder vanligvis fra 0 til 5% buffersystemer.
Foretrukne overflateaktive midler innbefatter, men er ikke begrenset til, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, poly-oksyetylenmonoalkyletere, sukrosemonoestere og lanolin-estere og etere, alkylsulfatsalter, natrium-, kalium- og ammoniumsalter av fettsyrer. Den farmasøytiske sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter 0 til 2% overflateaktivt middel.
Foretrukne konserveringsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, fenol, alkylestere av parahydroksybenzoe-syre, o-fenylfenolbenzoesyre og saltene derav, borsyre og saltene derav, sorbinsyre og saltene derav, klorbutanol, benzylalkohol, timerosal, fenylkvikksølvacetat og -nitrat, nitromersol, benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, metylparaben og propylparaben. Spesielt foretrukket er saltene av benzoesyre, cetylpyridiniumklorid, metylparaben og propylparaben. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter normalt fra 0 til 2% konserverings-middel .
Foretrukne søtningsstoffer innbefatter, men er ikke begrenset til, sukrose, glukose, sakkarin, sorbitol, mannitol og aspartan. Spesielt foretrukket er sukrose og sakkarin. Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter 0 til 5% søtningsstoff.
Foretrukne viskositetsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellu-lose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumalginat, karbomer, povidon, akasie, guargummi, xantangummi og tragant. Spesielt foretrukket er metylcellulose, karbomer, xantangummi, guargummi, povidon, natrium-karboksymetylcellulose og magnesiumaluminiumsilikat. Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter 0 til 5% viskositetsmiddel.
Foretrukne fyllstoffer innbefatter, men er ikke begrenset til, laktose, mannitol, sorbitol, treverdig kalsiumfosfat, toverdig kalsiumfosfat, kompresjonssukker, stivelse, kalsiumsulfat, dekstro- og mikrokrystallinsk cellulose. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fra 0 til 75% fyllstoff.
Foretrukne smøremidler innbefatter, men er ikke begrenset til, magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. De farmasøy-tiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter 0,5 til 2% smøremiddel.
Foretrukne glidemidler innbefatter, men er ikke begrenset til, talkum og kolloid silisiumdioksid. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fra 1 til 5% glidemiddel.
Foretrukne pulveriseringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, stivelse, natriumstivelseglykolat, kros-povidon, kroskarmelosenatrium og mikrokrystallinsk cellulose. De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fra 4 til 15% pulveriseringsmiddel.
Foretrukne bindemidler innbefatter, men er ikke begrenset til, akasie, tragant, hydroksypropylcellulose, pregelatini-sert stivelse, gelatin, povidon, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, sukkeroppløs-ninger, såsom sukrose og sorbitol, og etylcellulose. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter 1 til 10% bindemiddel.
Ifølge dette innbefatter de farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse fra 15 til 95% av en aktiv 4-oksocyklisk urinstoff-forbindelse eller en blanding derav; 0-2% aromastoff; 0-50% kooppløsningsmiddel; 0-5% buffersystem; 0-2% overflateaktivt middel; 0-2% konser-veringsmiddel; 0-5% søtningsstoff; 0-5% viskositetsmiddel; 0-75% fyllstoff; 0,5-2% smøremiddel; 1-5% glidemiddel; 4-15% pulveriseringsmiddel; og 1-10% bindemiddel.
Fremgangsmåte for behandling av arytmier med de nye 4- oksocykliske urinstoffer
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er virksomme ved behandling av mennesker eller andre pattedyr befenget med supraventrikulære arytmier og ventrikulære arytmier og/eller kardial fibrillasjon. Som angitt ovenfor, unntatt i sjeldne tilfeller, er supraventrikulære arytmier ikke ansett å være livstruende, og de behandles vanligvis ikke aggressivt med konvensjonelle antiarytmiske midler på grunn av deres uønskede bivirkninger. Følgelig behandles denne type arytmi ikke aggressivt for bare å underlette symptomer som karakteriseres milde til alvorlige. Imidlertid tolereres de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vanligvis meget godt og de har færre av de uønskede bivirkninger som mange av de mer konvensjonelle antiarytmiske medisiner har, og følgelig kan de godt utgjøre en akseptabel terapi for å underlette symptomene hos individer som lider av supraventrikulære arytmier, og som faktisk opplever ubehag, selv om de ikke befinner seg i en livstruende situasjon.
Som angitt ovenfor er de nye 4-oksocykliske urinstoffer ifølge foreliggende oppfinnelse også effektive ved behandling av ventrikulære arytmier som vanligvis er meget alvorligere enn supraventrikulære arytmier, og følgelig krever aggressiv terapi. På grunn av det potensielle alvor ved noen ventrikulære arytmier har det oppstått mange typer av pasientklassifikasjoner.
Individer som lider av godartede ventrikulære arytmier, ligner, fra et filosofisk standpunkt vedrørende om de trenger behandling, de individer som opplever supraventrikulære arytmier. Disse individer har ikke hjertesykdom og kan oppleve svimmelhet og hjertebank, og de lider ofte av en viss følelsesmessig bekymring som stammer fra uvissheten som forårsakes av deres fysiske symptomer. Disse individer lider vanligvis av PVC-tilfeller som normalt er fysikalsk harmløse, men forståelig nok er de opphav til en viss grad av engstelse. De nye 4-oksocykliske urinstoffer ifølge foreliggende oppfinnelse har vanligvis færre av de uønskede bivirkninger som kan ha gjort bruken av mange konvensjonelle antiarytmiske medisiner, som hittil har vært reser-vert for alvorligere og/eller livstruende sykdomstilstan-der, uønsket for disse individer. Imidlertid ville disse individer sannsynligvis ha fordel av terapi som generelt tolereres bedre.
En annen klasse av individer som kan ha fordel av terapi med de nye 4-oksocykliske urinstoffer ifølge foreliggende
oppfinnelse, er de individer som karakteriseres som lidende av "prognostisk signifikante" arytmier. Disse individer har vanligvis hatt et myokardialt infarkt og kan ha PVC-tilfeller og/eller episoder med ikke-undertrykket ventrikulær
takyarytmi, enten symptomatisk eller asymptomatisk. De har ikke samme grad av plutselige, presserende livstruende symptomer som de individer som er beskrevet nedenfor, og de er ikke, ved konvensjonell karakterisering, i fare for øyeblikkelig død eller nesten-død. Det finnes imidlertid en signifikant større risiko for hjertesvikt hos dem enn hos den vanlige befolkning, og risikoen for plutselig død ville følgelig være mindre med terapi med de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Se Morganroth & Bigger, side 1498.
Det finnes andre individer som kontinuerlig opplever livstruende arytmier og er i fare for å dø plutselig. Disse individer opplever vanligvis tilbakeholdt ventrikulær takyarytmi eller ventrikulær fibrillasjon. De ventrikulære arytmier hos disse individer frembringer vanligvis hemo-dynamisk signifikante tegn eller symptomer, såsom synkope, hjertesvikt, myokardial iskemi eller hypotensjon. Disse pasienter har den høyeste risiko for plutselig kardial død og vanligvis den alvorligste form av underliggende kardial sykdom. Se Morganroth & Bigger, side 1498. De nye forbin-deiser ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive, aggressive antiarytmiske terapeutiske midler som egner seg for anvendelse i denne klasse av individer, men de har færre av noen av de uønskede bivirkninger som hittil vanligvis ble tolerert med konvensjonelle antiarytmi-behand-linger, fordi det var nødvendig og det ikke fantes egnede alternativer for å behandle de livstruende arytmier.
Som angitt ovenfor, har de nye antiarytmiske midler ifølge foreliggende oppfinnelse færre av de mange uønskede bivirkninger forbundet med mange konvensjonelle antiarytmiske terapeutiske midler. Disse bivirkninger ombefatter, men er ikke begrenset til, perioder med hjerteeksitasjon under hvert hjerteslag. Konvensjonelle terapeutiske midler har anestetiske og/eller kardiale depressive egenskaper som bare gjør hjertet mindre responsivt, ikke mindre fibrilla-torisk.
Følgelig er de nye 4-oksocykliske urinstoffer ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige ved behandling av kardiale arytmier og/eller kardial fibrillasjon i mennesker eller andre pattedyr. For behandling av et menneske eller et annet pattedyr som lider av kardial arytmi og/eller kardial fibrillasjon, kan det administreres til nevnte menneske eller annet pattedyr en sikker og effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning omfattende fra 15 til 90% av et 4-oksocyklisk urinstoff som aktiv bestanddel eller blandinger derav, og fra 10 til 85% farmasøytisk akseptable eksipienter.
Tabell Arytmi skåringer, APD90, DHE for forbindelsene av oppfinnelsen med formel
Ri/ R2 og R3 er hydrogen, X er fenyl, R er C=0, L er - CH=N- og Rs er -CH2-
♦Arytmiskåring er en sammensatt skåring som redegjør for alvorligheten av arytmien og tiden til første hendelse i en rottemodell hvor arytmi induseres ved koronararterieligering etterfulgt av reperfusjon. Dosering ble gjort via den intrave-nøse rute ved 10 mg/kg med mindre annet er indikert i tabellen. En verdi < 40 ved en 10 mg/kg dose indikerer signifikant aktivitet. Se Brooks et al., Proceeding of the Society of Experimental Biology and Medicine, 1989, vol 191, 201-209; Brooks et al., Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine, 1996, vol 212, 84-93.
<*> Ec20 er medikamentdosen krevet for 2 0% prolongasjon av virkningspotensialvarigheten (the action potential duration) ;til 90% repolarisasjon (APDS0) i kalve Purkinje fibere. Prolongasjonen av APD er et mål for antiarytmisk virkningsfullhet. En verdi < 5 er ansett som signifikant. ;ICS0 er medikamentdosen krevet for 50% inhibering av bindingen av [3H]-dihydroergocryptin til den a-adr energi ske reseptor. Den har blitt funnet empirisk at inhiberingen av dihyroergocryptinbinding korrelerer med antiarytmisk virkningsfullhet. En verdi < 30 er ansett som signifikant. *

Claims (3)

1. 4-oksocykliske urinstoffer og de farmasøytisk akseptable salter og biohydrolyserbare estere derav, karakterisert ved at de har den generelle struktur: hvor (a) X er fenyl; (b) R er C=0; (c) Y er 1,3-fenylen substituert med ett eller to halo-genatomer; (d) Rx, R2 og R3 er hydrogen; (e) L er -CH=N-; (f) R4 er en alkylenkjede med 1-8 karbonatomer; (g) A er valgt fra di (Cx-C8) alkylamino eller 4-metylpi-perazino; (h) R5 er en CH2-gruppe.
2. Farmasøytisk sammensetning som er nyttig ved behandling av arytmi og fibrillasjon, karakterisert ved at den består av en sikker og effektiv mengde på fra 15 til 90% av et 4-oksocyklisk urinstoffer ifølge krav 1, eller blandinger derav, og fra 10 til 85% farmasøytisk akseptable eksipienter, valgt fra gruppen bestående av 0-2% aromastoffer; 0-50% koløsningsmidler; 0-5% buffersystem; 0-2% surfaktanter; 0-2% konserveringsmidler; 0-5% søtningsstoffer; 0-5% viskositetsmidler; 0-75% fyllstoffer; 0,5-2% smøremidler; 1-5% glidemidler; 4-15% disintegranter; og 1-10% bindemidler.
3. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 2, karakterisert ved at de farmasøytisk akseptable eksipienter er valgt fra gruppen bestående av polymerer, harpikser, mykgjørere, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, glidemidler, disintegranter, løsningsmidler, koløsningsmidler, buffersystemer, surfaktanter, konserveringsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer, fargestoffer eller pigmenter av farmasøytisk grad og viskositetsmidler.
NO19992898A 1991-08-14 1999-06-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler NO310145B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74486791A 1991-08-14 1991-08-14
PCT/US1992/006684 WO1993004061A1 (en) 1991-08-14 1992-08-10 Novel 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992898L NO992898L (no) 1994-02-14
NO992898D0 NO992898D0 (no) 1999-06-14
NO310145B1 true NO310145B1 (no) 2001-05-28

Family

ID=24994275

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940497A NO306676B1 (no) 1991-08-14 1994-02-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
NO19992900A NO310147B1 (no) 1991-08-14 1999-06-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
NO19992899A NO310146B1 (no) 1991-08-14 1999-06-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
NO19992898A NO310145B1 (no) 1991-08-14 1999-06-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
NO19992897A NO310148B1 (no) 1991-08-14 1999-06-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940497A NO306676B1 (no) 1991-08-14 1994-02-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
NO19992900A NO310147B1 (no) 1991-08-14 1999-06-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
NO19992899A NO310146B1 (no) 1991-08-14 1999-06-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992897A NO310148B1 (no) 1991-08-14 1999-06-14 Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5462940A (no)
EP (2) EP1231208A3 (no)
JP (1) JP3040473B2 (no)
KR (2) KR100273605B1 (no)
AT (1) ATE220675T1 (no)
AU (1) AU668360B2 (no)
BR (1) BR9206369A (no)
CA (1) CA2115427C (no)
CZ (1) CZ282368B6 (no)
DE (1) DE69232681T2 (no)
DK (1) DK0598061T3 (no)
ES (1) ES2180537T3 (no)
FI (1) FI109696B (no)
HK (1) HK1048806A1 (no)
HU (1) HU221317B1 (no)
IL (1) IL102793A (no)
MX (1) MX9204730A (no)
MY (1) MY109205A (no)
NO (5) NO306676B1 (no)
NZ (1) NZ243938A (no)
PH (1) PH31451A (no)
PL (2) PL170961B1 (no)
PT (1) PT100777B (no)
RU (2) RU2221788C2 (no)
SK (1) SK282656B6 (no)
TW (1) TW232691B (no)
WO (1) WO1993004061A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083945A (en) * 1995-06-07 2000-07-04 The Procter & Gamble Company Cyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998037068A1 (en) 1997-02-21 1998-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
IL137917A0 (en) 1998-02-20 2001-10-31 Procter & Gamble Solid phase synthesis of 1-aminohydantoins
RU2194706C2 (ru) 1998-04-29 2002-12-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Способ получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона
HUP0101356A3 (en) 1998-04-29 2003-08-28 Procter & Gamble Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas
CN100443473C (zh) * 2005-04-30 2008-12-17 中国药科大学 1-氨基-3-(氮杂环基烷基)-2,4-咪唑二酮的合成方法
US20090023183A1 (en) * 2005-10-18 2009-01-22 Seoul National University Industry Foundation Method For Preparing Recombinant Peptide From Spider Venom and Analgesic Composition Containing The Peptide
US20120178762A1 (en) 2006-12-15 2012-07-12 Warner Chilcott Company, Llc Compositions of azimilide dihydrochloride
TW200840578A (en) * 2006-12-15 2008-10-16 Procter & Gamble Compositions of azimilide dihydrochloride
CN101735203B (zh) * 2009-12-17 2012-05-23 天津药物研究院 盐酸阿齐利特的晶型ⅱ及其制备方法和用途
CN101735205B (zh) * 2009-12-17 2013-05-15 天津药物研究院 盐酸阿齐利特的晶型ⅴ及其制备方法和用途
CN101735202B (zh) * 2009-12-17 2012-05-30 天津药物研究院 盐酸阿齐利特的晶型ⅰ及其制备方法和用途

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB939941A (en) * 1959-04-14 1963-10-16 Norwich Pharma Co Improvements in or relating to the manufacture of derivatives of 5-nitrofuran
US3182058A (en) * 1960-10-31 1965-05-04 Pfizer & Co C Nitrofuran derivatives
DE1202281B (de) * 1960-11-21 1965-10-07 Josef Klosa Dipl Chem Dr Verfahren zur Herstellung von N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-aminohydantoinen
FR1310188A (no) * 1960-12-27 1963-03-06
NL129329C (no) * 1960-12-27 1900-01-01
NL272960A (no) * 1960-12-27
FR1310187A (no) * 1960-12-27 1963-03-06
DE1201845B (de) * 1962-07-14 1965-09-30 Zambon Spa Verfahren zur Herstellung von N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-aminohydantoin
NL300307A (no) * 1963-06-10
US3415821A (en) * 1965-09-07 1968-12-10 Norwich Pharma Co 1-(5-substituted)furfurylideneamino hydantoins and imidazolidinones
NL6900631A (no) * 1968-01-26 1969-07-29
JPS5032271B2 (no) * 1973-06-06 1975-10-18
US4001222A (en) * 1975-10-14 1977-01-04 Morton-Norwich Products, Inc. 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof
US4775670A (en) * 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4393204A (en) * 1982-05-21 1983-07-12 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 3-[[5-(4-Chlorophenyl)furfurylidene]amino]-5-(substituted)-2-oxazolidinones
JPS5913780A (ja) * 1982-07-13 1984-01-24 Takeda Chem Ind Ltd フルオロウラシル誘導体および抗腫瘍剤
US4543359A (en) * 1982-10-01 1985-09-24 Eaton Laboratories, Inc. Treating cardiac arrhythmias with dantrolene sodium
FR2539412B1 (fr) * 1983-01-13 1986-02-21 Shoichiro Ozaki Derives du 5-fluoruracile et leurs utilisations therapeutiques en tant qu'agents carcinostatiques
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4581370A (en) * 1983-07-12 1986-04-08 Schering A.G. Antiarrhythmic imidazoliums
US4720580A (en) * 1984-09-21 1988-01-19 American Home Products Corporation N-(aminoalkylene)benzenesulfonamides
US4713382A (en) * 1985-05-30 1987-12-15 Syntex (U.S.A.) Inc. N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents
US4707499A (en) * 1985-12-02 1987-11-17 G. D. Searle & Co. 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4804662A (en) * 1987-05-05 1989-02-14 Schering A.G. Substituted 4-(1H-imidazol-1-yl)benzamides as antiarrhythmic agents
US4851526A (en) * 1987-09-04 1989-07-25 Schering A.G. 1-(4-Substituted phenyl)-1H-imidazoles compounds
US4870095A (en) * 1988-06-13 1989-09-26 Sterling Drug, Inc. 1H-pyrazole-1-alkanamides, antiarrhythmic compositions and use
JPH0276882A (ja) * 1988-06-20 1990-03-16 Eisai Co Ltd 光学活性ヒダントイン誘導体
CA2020813C (en) * 1989-07-25 1995-08-01 Frederick Dana Cazer Nitrofurantoin crystals
US4966967A (en) * 1989-09-15 1990-10-30 Berlex Laboratories, Inc. 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US4994459A (en) * 1989-12-11 1991-02-19 American Home Products Corporation Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity
US4963561A (en) * 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
CA2115029C (en) * 1991-08-14 2002-03-26 Stanford Salvatore Pelosi, Jr. Cyclic urethanes useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
DK0598046T3 (da) * 1991-08-14 1999-05-25 Procter & Gamble Pharma Hidtil ukendte urinstoffer egnede som antiarrytmi- og antifibrilleringsmidler

Also Published As

Publication number Publication date
MY109205A (en) 1996-12-31
NO310146B1 (no) 2001-05-28
NO992897D0 (no) 1999-06-14
HU9400396D0 (en) 1994-05-30
SK282656B6 (sk) 2002-11-06
IL102793A0 (en) 1993-01-31
EP1231208A3 (en) 2003-12-10
NO310147B1 (no) 2001-05-28
EP0598061A1 (en) 1994-05-25
CA2115427A1 (en) 1993-03-04
CZ282368B6 (cs) 1997-07-16
NZ243938A (en) 1996-10-28
NO992899D0 (no) 1999-06-14
NO940497L (no) 1994-02-14
CZ30694A3 (en) 1995-01-18
TW232691B (no) 1994-10-21
AU2471792A (en) 1993-03-16
WO1993004061A1 (en) 1993-03-04
NO940497D0 (no) 1994-02-14
ATE220675T1 (de) 2002-08-15
IL102793A (en) 1996-12-05
SK17194A3 (en) 1995-03-08
FI940657A (fi) 1994-02-11
PL170984B1 (pl) 1997-02-28
ES2180537T3 (es) 2003-02-16
JP3040473B2 (ja) 2000-05-15
NO992898D0 (no) 1999-06-14
PT100777A (pt) 1993-12-31
PH31451A (en) 1998-11-03
DK0598061T3 (da) 2002-11-11
PT100777B (pt) 1999-07-30
JPH06509804A (ja) 1994-11-02
AU668360B2 (en) 1996-05-02
HUT70152A (en) 1995-09-28
BR9206369A (pt) 1995-05-30
NO310148B1 (no) 2001-05-28
DE69232681D1 (de) 2002-08-22
NO306676B1 (no) 1999-12-06
PL170961B1 (en) 1997-02-28
RU2221788C2 (ru) 2004-01-20
DE69232681T2 (de) 2003-02-13
NO992899L (no) 1994-02-14
FI940657A0 (fi) 1994-02-11
HK1048806A1 (zh) 2003-04-17
EP0598061B1 (en) 2002-07-17
KR100295946B1 (ko) 2001-07-03
FI109696B (fi) 2002-09-30
EP1231208A2 (en) 2002-08-14
RU2130935C1 (ru) 1999-05-27
NO992897L (no) 1994-02-14
US5462940A (en) 1995-10-31
NO992900D0 (no) 1999-06-14
KR100273605B1 (ko) 2000-12-15
NO992900L (no) 1994-02-14
MX9204730A (es) 1994-03-31
CA2115427C (en) 2000-05-02
NO992898L (no) 1994-02-14
HU221317B1 (en) 2002-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310145B1 (no) Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
US3949089A (en) Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents
EP1146865B9 (en) Pharmaceutical composition comprising a combination of dextro- and laevo- isomers of sotalol
EA007952B1 (ru) Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии
RU2142461C1 (ru) Циклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения
Gould et al. Oral phentolamine for treatment of ventricular premature contractions.
ZA200504652B (en) Use of fosinopril to reduce cardiovascular events in dialysis patients
NO300807B1 (no) Cykliske uretaner som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
EP2386300A1 (en) Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter
JPH07252152A (ja) 抗不整脈剤及びその製法
AU8081598A (en) Method for treating heart failure
WO2004091659A1 (ja) 眼内血管新生性疾患の予防又は治療のための医薬
JPH08503711A (ja) ヒドロキシカルバゾール化合物の抗酸化神経保護的使用およびそれを使用する治療方法
US4652581A (en) Tetrahydroindole derivative as medicament for cerebral apoplexy
EP4164633A1 (en) Sulcardine administration for treatment of acute atrial fibrillation
JPH09169719A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
Dean Procaine amide (pronestyl) in the therapy of cardiac arrhythmias
JPH01283224A (ja) 抗高血圧の組み合わせ調合物
NO162466B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-n-(3&#39;,5&#39;,-bis(n-pyrrolidinylmetyl)-4&#39;-hydroksyanilino)-pyridin.
JPH08511014A (ja) クラス▲ｉｉｉ▼抗不整脈薬としてのｎ−［［１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブチル］４−ピペリジニル］−ｎ−メチル−アミノ］−２−ベンゾチアゾロール

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired