NO162466B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-n-(3',5',-bis(n-pyrrolidinylmetyl)-4'-hydroksyanilino)-pyridin. - Google Patents

Description

Hjertearytmi representerer en klinisk betydelig forstyrrelse av hjertets normale rytme og krever vanligvis øyeblikkelig og spesiell behandling. En vanlig årsak til hjertearytmi er sykdom i kransarteriene hvor en stor hyppighet av arytmi er blitt observert under akutt hjertemuskelinfarkt. For tidlige ventrikulære sammentrekninger og sinustachycardi er blant de to vanligste typer arytmi forbundet med hjertemuskelinfarkt. Skjønt disse og andre typer arytmi kan undertrykkes ved bruk av antiarytmi-midler, er det ofte nødvendig å forebygge til-bakefall av tachyarytmi i lange perioder eller til og med på ubestemt tid. Følgelig må disse antiarytmi-medikamenter ikke bare være virksomme og pålitelige, men de må også ha et minimalt antall uheldige bivirkninger forbundet med dem.

Hjertet er utstyrt med et spesialisert stimulerende system for dannelse av rytmiske impulser som bevirker rytmisk sammen-trekning av hjertemuskelen og ledningssystemet for å lede disse impulser gjennom hjertet. En stor del av alle hjerteforstyrrel-ser skyldes abnormiteter i dette spesialiserte stimulerende og ledende system, hvilket fører til uregelmessig sinusrytme. Hjertearytmi som beskrevet ovenfor og særlig tachyarytmi skyldes forstyrrelser i dannelsen av elektriske impulser, forstyrrelser i ledningen av impulser eller en kombinasjon av disse to. Medikamenter som anvendes til behandling av tachyarytmi, reduserer eller undertrykker generelt stimuleringen av hjertemuskelen ved å svekke den spontane diastoliske depolari-sering, og virker inn på ledningen ved å forandre ledningshastigheten gjennom hjertemuskelvevet og varigheten av den refraktoriske periode.

Antiarytmi-medikamenter blir generelt foreskrevet over en lengre periode for å opprettholde normal sinusrytme etter elektrisk kardioversjon etter at normal hjertevirksomhet er blitt gjenopprettet som angitt ovenfor. Quinidin, 6-metoksy-a-(5'-vinyl-2-quinuklidinyl)-4-quindinmetanol) og disopyramid, a[2-diisopropylamino)-etyl]a-fenol-2-pyri-din-acetamid er to antiarytmi-midler som svekker impulsdan-neise, reduserer ledningshastigheten og øker varigheten av den refraktoriske periode av hjertecellene og er således nyttige i behandlingen av supraventrikulær og ventrikulær tachyarytmi. Foruten den direkte virkning på hjerterytmen oppviser imidlertid begge disse midler Indirekte anticholinergiske virkninger som kan virke inn på den vågale stimulering av hjertet og ha en innvirkning på den perifere parasympatiske stimulering.

Både quinidin og disopyramid oppviser uheldige bivirkninger når de gis til pasienter for beherskelse av rytmeforstyrrelse i hjertet. Bivirkningene forbundet med quinidin omfatter bl.a. giftighet overfor hjertet, diaré, kvalme, oppkast, feber, høyt blodtrykk og nedsettelse av hjertemuskelens sammentreknings-evne. På samme måte omfatter bivirkningene forbundet med disopyramid bl.a. tørr munn, sløret syn, forstoppelse og hindret vannlating, og nedsettelse av hjertemuskelens sammen-trekningsevne.

Changrolin, 4-[3',5'-bis[N-pyrrolidinylmetyl]-4'-hydroksy-anilino]-quinazolin, et virksomt antiarytmi-middel, er også i besittelse av betydelig anticholinergisk aktivitet sammen med evnen til å bevirke misfarging av huden hos noen pasienter.

Der har derfor ikke vært tilgjengelig et virksomt antiarytmi-middel som ikke har vært beheftet med en eller flere av disse uønskede uheldige bivirkninger, av hvilke mange er forårsaket av for stor anticholinergisk virkning. I henhold til oppfinnelsen er der beskrevet fremstilling av en forbindelse som har effektiv antiarytmi-virkning med mindre av den uønskede anticholinergiske aktivitet som er forbundet med disse antiarytmi-medikamenter.

I henhold til den foreliggende oppfinnelse er her beskrevet fremstilling av en forbindelse med formelen

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen besitter fordelaktige farmakologiske egenskaper som er nyttige i behandlingen av hjerterytmeforstyrrelser og særlig for undertrykkelse av supraventrikulær og ventrikulær tachyarytmi. Det anses at forbindelsen foruten å opprettholde normal sinusrytme ved undertrykkelse av tachyarytmi, vil være meget nyttig når den anvendes profylaktisk for forebyggelse av prematur ventrikulær kompleksdannelse i menneskelige pasienter som gjennomgår langtidsbehandliiig. Videre er det i henhold til den foreliggende oppfinnelse funnet at forbindelsen effektivt undertrykker ventrikulær arytmi når den gis gjennom munnen eller parenteralt ved infusjon til hunder, mens den uventet oppviser gunstig lav anticholinergisk virkning i tynntarmforsøk med marsvin. Forbindelsen oppviser videre overlegne antiarytmiske egenskaper i forhold til andre antiarytmi-midler. Således blir den ønskede antiarytmiske evne av forbindelsen bragt på et maksimum i forhold til de uønskede bivirkninger som er forbundet med anticholinergisk aktivitet. Det anses videre at forbindelsen kan anvendes som middel mot malaria.

De følgende eksempler er angitt for å belyse oppfinnelsen: EKSEMPEL I. Fremstilling av

4- N- f( 3', 5',- bis( N- pvrrolidinvlmetvl)- 4'- hvdroksvanilinol-- pyridin

Dette eksempel beskriver syntesen av en forbindelse med formelen

Forbindelsen ble fremstilt i henhold til det følgende skjema:

Reaktantene, 4-(4'-hydroksyanilino)-pyridin, formaldehyd og pyrrolidin, ble underkastet tilbakeløp i 6 timer i etanol. Etanolen ble fjernet på en roterende inndamper for oppnåelse av en olje. Produktet ble krystallisert i etylacetat. Den samlede vekt var 4,14 g.

FORSØKSRAPPORT:

1) In vivo

Det følgende eksempel beskriver den farmakologiske bedømmelse av forbindelsen fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Nærmere bestemt vurderes antiarytmisk aktivitet ved underbinding av kransarterier i den velkjente Harris-hunde-modell. Ventrikulære rytmeforstyrrelser ble indusert i voksne hunder av blandingsrase (10-15 kg) av begge kjønn ved to-trinns underbinding av den venstre forreste nedadgående kransarterie. Den etterfølgende dag var der en høy prosentandel (90-100%) av ektopiske hjerteslag. Forsøksforbindelsen i saline ble infusert intravenøst ved en kumulativ hastighet på 0,3 mg/kg/min (base) til normal sinusrytme eller toksisitet inntraff. Normal sinusrytme ble definert som 90-100% normale komplekser over en 5 min periode. Resultatene av dette forsøk er angitt i tabell I.

2) In vitro

Det følgende beskriver in vitro bedømmelse av anticholinergisk aktivitet i den isolerte nederste del av tynntarmen (ileum) hos marsvin. Hanner av Hartley-marsvin (300-400 g) som hadde fastet, ble drept ved et slag mot hodet. Et segment på 1 cm av ileum ble fjernet og anbragt i et bad inneholdende fysiologisk saline-oppløsning (i mmol/1: NaCl: 120, NaHC03: 25, KC1: 4,7, MgS04: 0,57, KH2P04: 1,2, CaCl2: 1,96, dekstrose: 11,1). En ende av ileum-strimmelen ble spiddet på en elektrode av platinatråd, og den andre ende ble bundet til en stasjonær glasstav. Basal-spenningen ble innstilt på 0,1-0,3 g, og den høyeste utviklede spenning som reaksjon på feltstimulering (100-150 V, varighet av puls 10 ms, 0,2 Hz) ble deretter målt med en spennings-transduktor. Spenningsutviklingen ble målt etter at forsøksmedikamentet var blitt tilført ved en kon-sentrasjon på 4 mg/l. Da sammentrekningsspenningen i dette preparat skyldes cholinergisk aktivitet, ble den prosentvise inhibisjon betegnet som den anticholinergiske aktivitet av medikamentet; jo større prosentvis inhibisjon, desto større anticholinergisk aktivitet. Resultatet av dette forsøk er gitt i tabell I.

Den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i detalj og med særlig henvisning til de foretrukne utførelsesformer. Det skal imidlertid forstå;sat forandringer kan utføres av fagfolk uten avvikelse fra oppfinnelsens ånd og omfang. 1. ED er den effektive dose som er nødvendig for opprett-holdelse av normal sinusrytme.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelenkarakterisert ved at man danner en blanding av 4-(4'-hydroksyanilino)-pyridin, formaldehyd og pyrrolidin som reagerer i henhold til følgende skjema