PT100776B - Novas ureias ciclicas uteis como agentes anti-arritmicos e anti-fibrilatorios - Google Patents

Description

NOVAS UREIAS CÍCLICAS ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-ARRÍTMICOS E ANTIFIBRILHATÚRIQS”

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

ENQUADRAMENTO......GERAL DA......INVENTO

A presente invenção refere-se a novos derivados de ureia cíclicos s aos seus compostos farmacêuticos úteis no tratamento de seres humanos ou de outros mamíferos com arritmia cardíaca e/ou com fibrilhação cardíaca.

Os novos compostos de ureia cíclicos de acordo com a presente invenção são activos como agentes antifibrilhatórios e anti-arrítmicos. Os presentes compostos possuem uma larga eficiência contra arritmia cardíaca e fihralhação e podem ser aplicados satisfatoriamente par-a aliviar substancial mente e/ou evitar a arritmia e a fibrilhação» Além disso, os referidos compostos possuem incidência d® alguns dos efeitos secundários indesejáveis do quemuitos agenhes terapêuticos anti-arrítmicos convencionais. Um benefício adicional dos compostos aqui descritos é que eles possuem simultêneamente actividade antifibrilhatória e anti-arrítmica; as terapias mais convencionais geralmente não apresentam eficácia como agentes antifibrilhatórios (veja-se, par exemplo, S..E., Coplen e col.·,, Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhytm after Cardi oversi on s A Meta-Analysi s'¹ ₉ Circulation» Vol» 82, páginas 1106 - 1116 (1990)§ e D_oS»Echt ε col», Mortality and Morbidity in Patients Receiving Ecainide, Flecainide, or Placebos Ths Cardiac Arrhytmia Suppression Trial”, N„ Enql, J, Med-_B Vol□ 324, páginas 7S1 - 788 (Í99Í), ambos aqui incorporados como referência)»

Num coração saudável e estrutural mente perfeito, a activação eléctrica sequencial exacta e depois a dssactivação do músculo cardíaco completo que ocorre inexorávelmente em cada batida caractsriza-ss por um ritmo cardíaco normal» As arritmias caracterizam-se pela ocorrên

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 cia de actividades eléctrica anormal que pode interferir com o ritmo cardíaco normal= A actividade eléctrica anormal pode interferir com a iniciação da onda eléctrica e/ou com o espalhamento uniforme da onda eléctrica (isto é, despolarização seguida de repolarização do músculo cardíaco), que desencadeia a contracção do coração» A disrrupção do processo cíclico regular do funcionamento cardíaco associado com o ritmo cardíaco normal provocada pela existência de arritmias é, em alguns casos, ameaçadora da vida..

As arritmias classificam-se, de acordo com a sua severidade, desde relativamente benignas (que consistem &m complexos ventriculares assintomáticos e infrequentes prematuros (PVC) até ameaçadores para a vida (que consistem em fibrilhação ventricular e taquiarritmia ventricular sistemática). Para um excelente resumo das arritmias s uma visão global da terapia anti-arrítmica, veja-ss, por exemplo, J. Thomas Bigger, Antiarrhytmic Treatment s An Overview, American Journal of Cardioloqy, Vol. 53, páginas 88 - 168, Ξ7 de Fevereiro de 1984; 5= Goldstein, Toward a Nsw Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Dissase, Circulation. Vol. 82(1), páginas 2B4 - 288 (1990); e FU L = Woosley, ’*Antiarrhythmic Draga, Annu.__Rev. Pharmacol. Toxicai». Vol. 31, páginas 427 - 455 (.1991), todos aqui incorporados como referência. As arritmias que ameaççam a vida são consideradas como unia das causas principais de morte em todo o mundo» Por exempla, calcula-se que as mortes devido a pertubaçbes cardíacas súbitas resultantes de fibrilhação ventricular matem aproximadamente 400 000 a 600 000 pessoas nos Estados Unidos da América anual mente U»S» Department of Health smd Human Sciencss (1985), NCHS Monthly Vital Statistics Repor t, 33 ; 8-9»

As arritmias classificam-se geral mente -sm dois tipos; 1) arritmias supraventriculares (por exemplo, fibrilhação e palpitação auriculat) e 2) arritmias ventri4

culares (por exemplo, taquirritmia ventricular e fibrilhação ventricular e palpitação).

As arritmias supraventriculares não são geralmente uma ameaça para a vida. Os indivíduos com estas arritmias podem experimentar uma larga variedade de sintomas, com uma intensidade desde pequena até severa. Estes pacientes podem sentir a sensação -física de -falhas de batimentos, batimentos extra e/ou palpitações, podem ocasionalmente sentir a cabeça ligeiramente leve ou vertigens e podem ter a respiração encurtada e/ou dor no peito. Como esta situação não é de -facto geralmente ameaçadora para a vida, as terapias mais agressivas, tais como a administração de -fármacos anti-arrítmicos convencionais, não são geral mente receitados parque os efeitos secundárias em geral com eles associados podem não ser aceitáveis para um

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 estado em que não há ameaça para a novos compostos de acordo com a vida. No entanto, os invenção são da que muitas anti-arrítmicos convencionais correntements portanto, eles serão provavelmente uma terapia aceitável para pacientes que sofrem de arritmias supraventriculares & aliviarão substancialmente o desconforto experimentado por esses pacientes.

As arritmias ventriculares, por outro lado, são patencialmente muito mais graves e foram classificadas em tr?s grupos: 1) benignas^ 2) significativas do ponto de vista do prognóstico (potencialmente letais)5 e 3) constituem um perigo para a vida (letais). Veja-se, por exemplo, 3« Morganroth e 3. T. Biogger, Pharmacological Management of Ventricular Arrhytmias after the . Cardiac Arrhythmia Supression Trial, Amer. 3. Cardiol.. Vol 65, páginas 1497 - 1503 (1990), que aqui se incorporam como referencia (daqui por diante designado como Morqanroth & Biqqer).

Os indivíduos com arrítmicas benignas exibem um risco de morte muito baixo, marcas cardíacas e doenças

vamente vulgares e constituem aproximadamente 30% de todas as arritmias venticulares, (Id») tais como complexos ventriculares prematuros (PVC) pãem riscas mínimos aas pacientes e raramente necessitam de frequência ou de uma complexidade tais ou estarem associa· dos com sintomas suficientemente alarmantes para que os confiança que as arritmias e os

Também p o cl em não reponder à maior parte dos tratamentos convencionais (por exempla, casos, o tratamento com os novos de acordo com a presente invenção será provável mente benéfico para estes indivíduos

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As arritmias de prognóstico significativo estão asociadas com alguma apresentação clínica adicional de doença si ntomas cardíaca, tais como uma fraca falha do coração, que aproximadamente 65% de ventriculares do ponto de vista de prognésti co

Morganroth &

Bi gqer» página 1477 □s pacientes com arritmias que são ameaççadoras para a vida podem apresentar síncope (rápida perda de consciência — geralmente desmaia - asociada cam uma insufi.

ciente perfu.são através do cérebro), paragem cardíaca, falha cardíaca e/ou isquem!a doença cardíaca estrutural» ameaçadoras da vida são relativamente raras;

provável mente menos de 107» dos indivíduas que sofrem de arritmias padecem de uma forma letal de arritmia» Morganroth & Bigger» página

1497, No entanto, devido à natureza de perigo devida das arri tmi as ventriculares letais e da severidade dos sintomas a elas associados, estas devem ser tratadas agressivamente

Os novos compostos de acorda com a presente invenção são eficazes contra a fibrilhação cardíaca e as arritmias supraventriculares» Além disso, os novos compostos de acordo com a presente invenção possuem menos dos muitos efeitos secundários indesejáveis que têm vindo a ser tolerados na terapia anti-arrítmica tradicional por falta de terapia alternativas aceitáveis» Por exemplo, muitas das terapias correntes provocam toxicidade pulmonar, depressão cardíaca e efeitos neurológicos não específicos da tecido cardíaco» Para uma excelente discussão dos efeitos secundáMod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 rios associados com as terapias anti-arrítmicas convencionais, veja-se, por exemplo, ú» T» Bigger e B» F» Hoffman, Antiarrhyythmic Drugs em Boodman and Bilman's The Basis of Pharmacoloqical Therapeutics» 8ã» Edição, Ed» A» E» Bilman, páginas 840 - 873, Nova Iorque, Pergamonj e R» L» UJoosley, Antiarrhythmic Agentes, em The Heart, Ed» J» W. Hu.rst, páginas 1682 - 17711, Nova Iorque, MacGraw-Hi11 (1990), ambos aqui incorporados como referência»

Além disso, os novos compostos de acordo com a presente invenção são fácilmente biodisponíveis» Esta característica facilita o tratamento por administração por via oral e, portanto, facilita grandemente a aceitação por parte dos pacientes» Além disso, os novos compostos de acordo com a presente invenção são de fabricação relativamente barata e possuem um elevada grau de estabilidade nas formas de dosagem orais»

SUMÃRIO DA INVENÇÃO

As	novas ureias cíclicas de acordo com a
presente invenção	e os seus saisd e ésteres farmacêutica-

mente aceitáveis são úteis como agentes anti-arrítmicos e antifibriIhantes e têm a seguinte fórmula de estrutura geral.

na qual

a)

b)

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 c>

X é um heterociclo ou um carbociclo pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou insaturado;

R é escolhido do grupo que consiste em uma ligação covalente, nada, héter-átomo, grupo carbonilo, anel

Y é um anel heterocíclico ou um anel carbocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substituído ou nada;

de anéis fundidos; e quando R é uma ligação covalente, meio de uma covalente; e quando Y é nada, R é te e X está ligado a L através de uma 1i gação

R;

d)

Rj , R_z e R_s são independentemente escolhidos do grupo que consiste em

NH_Z, CF_S OH, SO_sH,

CH₃S0>IH, COOH, alcoxi, alquilo alcoxicarboni1 o, hidroxi alqui1 o, carboxialqui1 o, aminoalqui1 o, acilamino e ciloxi;

e)

L é escolhido do grupo que consiste em alquilamino, alcenilamino, alquilimino, alceni1imino e acilamino;

em que o respectivo átomo átomo de azoto na posição do agrupamento de ureia cíclico;

g>

h)

R₄ é escolhido, do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilacilo e hetero-alquilo;

A é um radical heteroalquilo em C_x-C₆ de cadeia linear ou ramificada, saturado ou. insaturado, substituído ou não substituído, ou heterociclo pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído; s tem um átomo de azoto que é adjacente a R₄; e

Ρ_Ή é um radical alquilo em Q ou C₂ substituído ou não substituído.

O Sistema de Anel (X-R-Y)

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Os novos compostos de ureia cíclicos de acordo com a presente invenção compreendem um agrupamento de ureia cíclico ligado a um sistema de anel (X-R-Y) por intermédio de um agrupamento de ligação (L) . As ureias cíclicas têm um átomo de azoto na posição 3, que é substituído por um agrupamento que contém o grupo amino (A), consistindo num grupo amino separado do azoto na posição 3 do agrupamento de ureia cíclica por um grupo de espaçamento (R₄).. 0 agrupamento representada por (X-R-Y) é um agrupa™ mento de um sistema de anel e consiste num ou mais anéis carbocíclicos ou anéis heterocíclicos, preferivelmente um ou dois anéis fundidos ou não fundidos, saturados ou insaturados, substituídos ou não substituídos, tal como aqui se define, cada anel carbocíclico ou cada anel heterocíclico é pentagonal, hexagonal ou heptagonal, preferivelmente, pentagonal ou hexagonal.

É preferível que o sistema de anel (X-R-Y) seja policíclico e seja constituídos por dois anéis não fundidos, sendo ainda mais preferível que o anel representado por Y, que fica adjacente ao agrupamento de ligação L, seja um heterociclo, mais preferivelmente um anel pentagonal contendo um heteroátomo de oxigénio na posição 1» Além disso, quando há dois anéis

no sistema de anel, é também seja covale-nt emente ligado agrupamento L na posição 2 do heterociclo Y»

Muitos embora isso não seja preferido, é também possível que o sistema de anel (X-R-Y) consiste em dois áneis (X e carbonilo ou um (R). Além disso, neste caso, Y é heteroátomo, mais preverivelmente oxigénio o sistema de nada

L.No entanto, quando vel que dois e, tuintes, o mencionado anel pode ser monocíclico?

e R é uma ligação covalente ligada a há só um anel no sistema, é preferíanel seja substituído por pelo menos pelo menos tr‘õs substimais preferivélmente, por escolhidos do grupo que consiste em mas que não se

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 limita átomos clico) hidroxi, metilo, cloro, metoxi e benzoílo (quer seja monocíclico ou policí podem ter um ou podem ser

CH§0_ZNH,

CQQH,· alcoxi, alquilo,

Br, NH₂, CF_s OH, SO_sH, alcoxicarboni1 o, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, acilamino ou aciloxi

O Agrupamento de Ligação (L)

L é o agrupamento de ligação dos novos compostos de ureia cíclicos de acordo com a presente invsnção

A extremidade que contém carbono de

L está ligada ao anel

Y é nada, está ligada a X;

mais preferi velmente, na posição 2 do anel Y ou na posição do existir» 0 átomo ds azoto do agrupamento L está ligado ao átomo de azoto da posição 1 do agrupamento de ureia cíclica» 0 agrupamento

L é escolhido do grupo que consiste em que não se limita a alquilamino, alcenilamino, alquilimino, alcenilamino e acilaminog perfe35

rivelmente, L é um grupa alquilimino, mais preferivelmente, um grupo alquilimino em C_t, ou seja, CH=N.

O Agrupamento de Ureia Cíclica agrupamento de ureia cíclica cios novos compostos de acordo com a presente invençêío confere aos novos compostos de acordo com a presente invenção o seu nome característico. O agrupamento de ureia cíclica pode ser um anel pentagonal gu hexagonal, preferivelmente, um anel pentagonal» □ agrupamento de ureia cíclica está ligada ao átomo de azoto do agrupamento de ligação L no átomo de azoto da posiçào 1 do agrupamento de urei a c í c lica» □ agrupamento de ureia cíclica tem a seguinte fórmula de estrutura

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na qual

R_s é um radical alquilo em Ç ou C₂, preferivelmente umgrupo

A é um radical heteroalqui1 o ou um anel heterocíclico que tem de conter sempre pelo menos um átomo a R₄. Quando A é um radical heteroalquila, A pode ser de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturado, substituída ou. nãCo substituída.

Quando A é um gonal, hexagonal ou heptaganal do, e saturada ou insaturado, preferivelmente saturado» R₄ é ligada ao átomo de azoto na posição 3 do agrupamento de

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ureia cíclica e ao átomo de azoto de fi. R₄ é escolhido do grupo que consiste em - mas não se limita a - alquilo» alcenilo, alcinilo, alquilacilo e heteroalqui1 o»

Guando A é um radical' hete-roalqui 1 o substituído, os substituintes são escolhidos do grupo que consiste em - mas não se limita a - metilo, hidroxietilo, alquilo, arilo,heterociclo, arilalquilo, mercaptoeti1 o e metanossulfonilo.

Quando o heterociclo A tem dois heteroátomos e ambos são azoto, é preferível que o átomo de azoto não adjacente a R, seja substituído por substituintes escolhidos do grupo que consiste em - mas não se limita a - metilo, hidroximeti 1 o, alquilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, mercaptoeti1 o e metanossulfonil o» Quando o heterociclo A tem apenas um átomo de azoto, é preferível que o heterociclo seja substituído (na posição para em relação ao átomo de azoto ligado a R₄, se o heterociclo A for hexagonal) por substituintes escolhidos do grupo que consiste em - mas não se limita a - hidroxieti1 o, hidroxi, oxo e metilo»

Definições e Utilizações de

Termos

Segue-se uma lista de definições dos termos aqui utilizados»

Heteroátomos é um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio» Grupos que conf§m um ou mais heteroátomos podem conter heteroátomos diferentes»

Alquilo é uma cadeia de um hidrocarboneto que tem um a oito átomos de carbono, saturado, não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada e, preferivelmente, a não ser que se indique de maneira diferente, entre um a quatro átomos de carbono.

Os grupos alquila preferidos incluem - mas não se limitam a - metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo.

Heteroal.qui 1 o é uma cadeia saturada, não substituída ou substituída, com três a oito átomos e com preende átomos de carbono e um ou dois heteroátomo

Alcenilo é um radical hidrocarbonado n&o de cadeia linear ou ramificada, que tem entre dois e oito átomos de carbono, preferivelmente entre dois e quatro átomos de carbono e tem pelo menos uma dupla ligaç&o olefínica

Alcínilo é uma cadeia hidrocarbonada nà'o substituída ou substituída, linear ou ramificada, que tem entre dois e oito átomos de carbono, preferivelmente entre dois e quatro átomos de carbono e tem pela menos uma liga çSo tripla

Sistema de anel como é aqui utilizado, refere-se que contém um anel a. que

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 está ligada o agrupamento de ureia cíclico através do agrupamento de ligação· L» É aqui designado por X-R-Y e pode ser um agrupamento de anel monicíclico ou um agrupamento pode de anel palicíclico canter carbocíclicos, anéi s monicíclicos contam fundido, em ponte ou espiro e heterocíclicos au ambos. Ds geral mente entre três a oito átomos, preferivelmente, cinco a sete átomos anéis contêm geralmente seis a dezasseis átomos, preferivelmente, entre dez átomos» Os sistemas de anéis policíclicos que consistem em três anéis contêm geralmente treze a dezesseis átomos, preferivelmente, catorze a quinze átomos»

Anel carbocíclico ou carbocicl o, tal cama aqui ss utiliza, é um anel hidrocarbonado nSo substi tuído au substituído, saturada, insaturada au aromático, contendo geralmente entre três e oito átomos, preferível mente, entre cinco e sete átomos de carbono anel heterocíclico ou heteraciclo, tal como aqui é utilizado, é um anel nê.o substituída au substi10

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 átomos de carbono e um ou. mais heteroátomos no anel» Os anéis heterocíclicos contam geral mente entre tr®s e oito átomos, preferivelmente, entre 5 e sete átomos» A não ser que se indique de maneira diferente, o heteroátomo pode ser independentemente escolhido de azoto, enxofre e oxigénio»

Arilo é um anel carbocíclico aromático. Os grupas arilo preferidos incluem - mas não se limitam a fenilo, tolilo, xililo, cumenilo e naftilo.

Heteroari1 o é um anel heterocíclico aromático» Os grupas heteraarilo preferidos incluem - mas não se limitam a -· tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiasolilo, quinolilo, pirimidini1 o e tetrazolilo»

Alcoxi é um átomo de oxigénio que tem um substituinte constituído por uma cadeia hidrocarbonada, em que a cadeia de hidrocarbonetc é um grupo alquilo ou alcenilo (por exempla, -D-alquilo ou -D-alceni1 o)» Os grupos alcoxi preferidos incluem - mas não se limitam a - metoxi, etoxi, propoxi e alquiloxi»

Hidroxialqui1 o é uma cadeia hidrocarbonada substituída que tem um substituinte hidroxi (por exemplo, -OH) e pode ter outros substituintes» Os grupos hidroxial— quilo preferidos incluem - mas não se limitam a - hidroxietilo, hidroxipropi1 o, feni1-hidroxialqui1 o.

Carboxialquilo é uma cadeia hidrocarbonada substituída que tem um substituinte carboxi (por exemplo, -COOH) e pode ter outros substituintes. Os grupos carbaxialquilo preferidos incluem carboximeti1 o, carboxietilo e os seus ácidas e ésteres»

Aminoalquilo é uma cadeia de hidrocarboneta (por exempla, alquila) substituída por um agrupamento amina (por exemplo, NH-alqui1 o-), tal como dimeti 1aminoalquilo»

Alquilamino é um agrupamento amino que tem um ou dois substituintes alquilo (por exemplo, --N-alqui 1 o) „

Alcenilamino tem um ou alcenilo) tem um ou alci ni 1 o) um ou dois dois sub st i t ui n tes

Alcinilamino dois substituintes

Alquilimino é

é um agrupamento amino alcenilo (por exemplo, é um agrupamento amino alcinilo (por exemplo, um agrupamento imino que que que

N· tem substituintes alquilo (por exemplo

Ari 1alquilo um agrupamento alquilo substituído por um grupo arilo» Os grupos arilalquilo

Arilamino é um agrupamento amirta substituído por um agrupamento arilo

Ari 1oxi ê um átomo de oxigénio que tem um substituinte arilo (por

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Acilo •formado pela remoção (por exemplo - mas nâo butanol ou carboni1 o é um agrupamento

Aci1oxi é um átomo de oxigénio que tem um

Acilamino é um agrupamento amino que tem um substituintes acilo (por exemplo, -N-acilo);

Halo, halogéneo iodo» Os halogenetos preferidos sêío cloro, bromo, flúor ou cloro, bromo e •Flúor

Também, como aqui se refere, um agrupa,mento hidrocarbonado inferior (por exemplo, alquilo inferior) é uma cadeia hidrccarbonada.

•Zl constituída por um a seis, preferível mente, um a quatro átomos de carbono

Um sal farmaceuticamente aceitável é um sal catiônico formado com qualquer grupo acídico (por

o) ou um sal aniónico -Formado por qualquer (por exemplo, amino)» Muitos destes sais são técnica, tal como se descreve na publicação invenção da Organização Mundial da Proprieda87/05297 de Johnston e col», publicada em 11 Setembro de 1987, aqui incorporada sais catiónicos preferidos alcalinos como por exemplo de metais alcalino—terrosos exemplo, carboxilo) grupo básico conhecidas na da de de patente de Industrial i ncluém de sódio e como referencia. Os potássi o >

(como por exemplo de preferidos incluem ' de metais magnésio e halogenetos (por exemplo, cloreto)»

Um éster bi o-hidrolisável é um éster dos

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 compostos de ureia cíclicos que não interfere- na actividade antiarrítmica dos compostos ou. que é facilmente metabolisado por seres humanos ou por outros mamíferos para fornecer uma ureia cíclica anti-arritmicamente activa» Muitos destes ésteres são conhecidos na técnica, como se descreve na publicação da patente da Organização Mundial da Propriedade Industrial 87/05297 de Johnston e col», publicada em 11 de Setembro de 1987 e aqui incorporada como referencia. Estes ésteres incluem os ésteres de alquilo inferior, os ésteres de aciloxialquilo inferior (como ésteres de acetoximeti 1 o, acetoxieti1 o, aminocarboniloxi-metilo, pi vaioi1oximeti 1 o e pi vai oi 1 ox i et i 1 o) , de ftalidilo e de tioftalidilo), ésteres de alcoxiacilo25 xialquilo inferior (tais como ésteres de metoxicarboni1oxi30 metilo, etoxicarboniloxietilo ou isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina e ésteres de acilaminoalqui 1 o (tais como ésteres de acetamidometi1 o)„

Tal com se definiu acima e como aqui se emprega, os grupos substituídos podem em si próprios ser substituídos» Esta substituição pode fazer-se com um ou mais substituintes» Estes substituintes incluem - mas não se limitam a - os substituintes da lista indicada em C.

Hansch e A» Leo, “Substituent Constants for Correlation

Analyysis in Chemistry and Bioloqy (1979), que aqui se incorpora como referência« □= substituintes preferidos incluem - mas não se limitam a — alquilo, alcenilo, alcoxi, hidroxi , oxo, amino, aminoalquilo (por exemplo, aminometilo, etc?

ciano, halogéneo, carbo xi, alcoxiaceti. 1 o (por exemplo, carboetoxi, etc), ti ol , ar i1 o ₅ ci cloalqui 1 o, heteroarilq, heterocicloalqui lo (por exemplo, piperidi ni1 o, combinações»

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇftO

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A presente invenção abrange certas novas ureias cíclicas, os processos para a sua preparação, as composições farmacêuticas que as contêm e um processo de tratamento que utiliza os referidas novas compostas e as suas composições farmacêuticas para o tratamento de arritmias cardíacas e/ou de fibrilhação cardíaca em seres humanos e outros memíferos» Os compostos e as composições específicas a serem utilizadas de acordo com a presente invenção devem, por consequência, ser farmacêuticamsnte aceitáveis. Tal como é aqui utilizado, esse componente farmacêuticamente aceitável é um componente que é apropriado para utilização em seres humanos e/ou outras mamíferos sem efeitos secundários adversos,indevidos (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgica), compatíveis com uma razoável proporção de benefício/risco»

Novos Compostos de Ureia Cíclicos

Os compostos de acordo com a presente invenção, designados como ureias cíclicas, compreendem um qualquer de uma variedade de compsotos de ureia cíclicos que têm a seguinte fórmula de estrutura geral

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na qual

a) X é um heterociclo ou um carbociclo pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou insaturado;

b) Ré escolhido do grupo que consiste numa ligação covalente, nada, heteroátomo, carboxilo, anel heterocíclico, anel carbocíclico, alquilo, alcenilo, alcoxi, alquilamino, arilalqui1 o, ari1oxi, acilo, aciloxi e acilamino;

c) Y é um heterociclo ou um carbociclo pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substituído au não substituído, saturado ou insaturado; ou é nada;

e na qual, quando R é nada, Xe Y são sistermas de anéis Fundidos; e, quando R é uma ligação covalente, X e Y são sistemas de anéis ligadas através de uma ligação covalente;

e, quando Y é nada, R é uma ligação covalente e X está ligada a L por intermédio de F<;

d) R, , 1¾ e R₃ são independentemente escolhidos do grupo que consiste em nada, Cl, F, Br, Nl·^ , CF^, OH, SO₃H, CHjSQNH, SO sNHg; COOH, alcoxialqui1 o, alcoxicarbonilo, hidroxialqui1 o, carboxialquilo, aminoalqui1 o, acilamino e aciloxi;

e) L é escolhido do grupo que consiste em alquilamino, alcenilamino, alquilimino, alcenilimino e acilamino; em que o átomo de azoto de L_ está ligado ao átomo de

azoto na posição i do agrupamento do anel de ureia cíclica;

f) R„ é escolhido do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilacilo e heteroalqui1 o;

g) A é um heteroalqui 1 o em C_t-Q, substituí do ou não substituído, saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada, ou um heterociclo pentagonal, hexagonal ou heptagonal, substituído ou não substituída, saturado ou insaturado; e tem pelo menos um átomo de azoto que fica adjacente a R, ; e

h) fi₅ é alquilo em C, ou C₂ substituído ou não substituído;

e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

G Sistema de Anel (X-R-Y)

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Os novos compostas de ureia cíclica de acordo com a presente invenção compreendam um agrupamento de ureia cíclico ligada a um sistema de anel (X-R-Y) por intermédio de um agrupamento de ligação (L). As ureias cíclicas t‘ê‘m um átomo de azoto na posição 1 e também na posição 3. 0 átomo de azoto na posição 3 é substituído por

um	grupa	que	/ contém	α radical amino	(A)	separado do átomo
de	azoto	na	posição	3 do agrupamento	de	ureia	cíclico por
um	grupo	de	espaçamento (R4).
			0 si	stema de anel (X	-fi-	Y) é um	agrupamento
qu;	a contém	um anel	e que consiste	em	um ou	mais anéis,

preferivelmente um ou dois anéis, fundidos ou não fundidos, saturados ou insaturados, substituídos ou não substituídas. Como aqui se define por consequência, o sistema de anel pode ser monocíclico (Y é nada) ou palicíclica (tanta X como Y são anéis ou todos os símbolos X, R e Y são anéis). Cada anel pode ser um carbociclo ou um heterociclo e pode ser pentagonal, hexagonal ou heptagonal, preferivelmente pentagonal ou hexagonal.

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É preferível que o sistema de anel seja policíclico e seja formado por dois anéis não fundidos. É mais preferível que o anel (Y) adjacente ao agrupamento de ligação CL) seja um heterociclo, mais preferivelmente, um anel pentagonal contendo um átomo de oxigénio na posição 1» Além disso, quando há dois anéis no sistema de anel, é preferível que o heterociclo (Y) esteja c o valer· temente ligada (par intermédia de R) aa outra anel (X) na posição 5 do heterociclo X e na posição 1 do anel X e que o heterociclo Y esteja ligado à extremidade que contém carbono do agrupamento L na posição 2 do heterociclo.

Muito embora não seja preferido, é aceitável que o sistema de anel seja um sistema de anel policíclico constituído por dois anéis (X e Y) que são separados por um radical alquilo ou carbonilo ou por um heteroátomo, preferivelmente oxigénio (R) . Além disso, um sistema de anel apropriado pode incluir um sistema de anel policíclicG constituído por dois anéis (X e Y) que são fundidos (R é nada) ou tr^s anéis (X, R e Y) que são fundidos. Quando R for um anel, preferivelmente é um carbociclo ou um heterociclo pentagonal ou hexagonal.

Um sistema de anel particularmente apropriado é um anel monocíclico, que consiste portanto em apenas um anel (X), que é covalentemente ligado à porção de L que contém carbono (R é uma ligação covalente e Y é nada). No entanto, quando há apenas um *anel no sistema de anel, é preferível que o anel seja um carbociclo hexagonal que mais preferivelmente é substituído por pelo menos dois ou, mais preferivelmente, pelo menos três susbtituintes, independentemente escolhidos do grupo que consiste em - mas não se limita a - hidroxi, metilo, cloro, metoxi e benzoílo.

Quando substituídos, qualquer ou todos os membros do sistema de anel, quer monocíclico quer policíclico, podem ter um ou mais substituintes. Os referidas substituintes podem ser independentemente escolhidas da

Mod. 71 - 20.000 ex. -90/08 grupo que consiste em - mas não se limita a -Cl, F, Br, NH₂, CÇ, OH, S0₃H, CI^S0₂NH, COOH, alcoxi, alcoxicarboni1 o, hidroxialquilo, alquilo, aminoalqui1 o, acilamino, aciloxi, carboxialqui1 o, especial mente Cl, F, Br, OH s CHj .

Os sistemas de anel preferidos das novas ureias cíclicas incluem - mas não se limitam a - por exemplo, anéis monocíclicos incluindo - mas não se limitando a - 2-acetoxi-5-cloroferiilo? 3-hidroxi-5-hid.roximetil-2metil-4-piridinilo; 2-tienilo.? 4-pirimidinilo; 5-metoxicarbonil-2—furanilog c i c 1 o -h ex i 1 o ? 5-c1 o r o-2-h i dr o x i f en i1 o § 5-cl oro-2-metoxi f sni 1 o; 2-métanossul f oni 1 ami nofeni 1 o § 3-aminofenilo? 2-metoxifenilo? 5-eti 1 -2—furani 1 o5 S-metoxifenilo; 2-aminofenilo§ 2-furanilog 3,5-dimetil-4-hidroxifenilo e 5—acétiloximetil—2-furanilo» Os sistemas de anéis policíclicos apropriados que consistem em dois anéis fundidos, covalentemente ligados um ao outro, incluem - mas não se limitam a - por exemplo, 5-(4-carboxifeni1)-2-furani1 o? 5-<4-metanossulfoniIfeni1)-2-furani1o? 5-<3,4-dimetoxifenil)-2-furani105 5-(4-metanossulfoni1ami nofeni1)-2-furani— lo? 5-(4-bromofenil)-2-oxazólilog 3-(4-metoxifeni1)-2♦ f ur an i1 o| 5-(1-c i c1o-h ex en-1-i1 o >-2-f urani1 o 5 5-c i c10hexi1-2-f uran i1 o § 5-(3-tr if1uormeti1f en i1)-2-furan i10; 5(4-metiIfeni1)-2-furani105 2~<4-clorofeni1)-3-furanilo; 5(4-clorofeni1)-2-furani105 5-(4-fluorfenil)-2-furani10» Os sistemas de anéis poli cíclicos apropriados que consistem em dois anéis nãio fundidos ligados um ao outro por intermédio de um heteroátpmo, de um radical alquila ou de outra grupo contendo carbono não cíclico incluem - mas não se limitam a - por exemplo, 2-benzi1oxi-5-clorofeni10? 4-benzi1oxifeni105 3-(4-t-buti1feni1oxi)-feni10? 3~benzoi1-2,4-di c1orofe~ nilo? 2-cloro-3-benzi1oxifeni1 o? 3-(4-clorofenoxi)-feni1 o„ Os sistemas de anésis policíclicos apropriados que contam dois ou mais anéis fundidos - mas não se limitam a - por exemplo, iH-indol-3-i10; 2-fluoreni1 o? 2-naftilo? 2-hidroxi-i-naftilo? 2-qu.i nol i ni 1 o ? 5-cl oro-2-benzof urani 1 0 „

Mim;

Ds sistemas de anel preferidas (X-R-Y) das novas ureias cíclicas aqui definidas incluem - mas não se limitam a - grupos cíclicos com as seguintes fórmulas

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

lii

L é o agrupamento de ligação dos novos compostos de ureia cíclicos de acordo com a presente invenção. A extremidade de L que contém carbono está ligada ao sistema de anel X-R-Y em Y mas, se Y não existir, liga-se em Xj mais preferivelmente, na posição 2 do anel Y ou na posição 1 de X, se Y não existir» 0 átomo de azoto do agrupamento L está ligado ao átomo de azoto da posição 1 do agrupamento de ureia cíclico» □ agrupamento L é escolhido do grupo que consiste em alquilamino, alcenilamino, alquilimino, alcenilimino e acilamino, preferivelmente alquilimino e, mais preferivelmente, um grupo alquilimino em Cq , ou seja, CH=N,

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

O Agrupamento de Ureia Cíclico

O agrupamento de ureia cíclico dos novos compostos de acorda com a presente invenção confere aos novos compostos de acordo com a presente invenção o seu nome característico» O agrupamento de ureia cíclico pode ser um anel pentagonal ou hexagonal, preferivelmente um anel pentagonal» I agrupamento ureia cíclico tem a seguinte fórmula de estrutura

na qual

R₅ é um radical alquilo em C_x ou C₂, preferivelmente um

DT radical alquilo em C_x . a ureia cíclica ê um radical alquilo sm C_z ,

A é um

Quando Rg é um radical alquilo em C_x , anel pentagonal e, quando R, é- um a ureia cíclica é um anel hexagonal.

radical heteroalquilo em Cj de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado ou um anel heterocíclico pentagonal , hexagonal ou heptagonal, preferivelmente pentagonal ou hexagonal, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado. O agrupamento A, quer seja um radical heteroalquilo quer seja um heterociclo, deve ter pelo menos um átomo de azoto que deve estar ligado a R₄.

Quando A é um grupo heteroalquilo do, os substituintes são escolhidos do grupo que mas não se limita a - em metilo, hidroximeti1 o arilo, heterociclo, arilalquilo, sulfoni 1 o consiste mercaptoeti1 o e alqui1 o, metanosMod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Quando A tem dois átomos de azoto, é prefe· rível que o átomo de azoto não adjacente a de ser um heterociclo hexagonal, está na relação aa átoma de azoto adjacente a R₄) por substituintes escolhidos do grupo que não se limira a - metilo, hidroximeti1 o, metanossulfanilo, heterociclo e arilalquilo.

A tem apenas um átomo de azoto e A é mercaptoetilo,

Quando o heterociclo um anel hexagonal, a azoto que adjacente a seja substituído consiste em - mas posição para em relação ao átomo de R₄ é preferivelmente substituído por substituintes escolhidos do grupo que consiste em não se limita a - hidroxietilo, hidroxi, oxo e meti lo □s agrupamentos A apropriados, qu’õ'ncia, podem incluir - mas não se limitam tes agrupamentos. Os agrupamentos em que mas não se limita mams por canseos seguinum radical a - dimetilamiheteroalquilo, incluem no; dietilamino; bis-2-hidroxietilamino; bis-C (1-meti 1 )eti13-amino; N-benzi1-N-metilamina N-(2-hidróxieti1)-Nmetilamino. Os agrupamento A apropriados em que A é um

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 heterociclo incluem - mas não se limitam a - N-E(1-meti1)etil l-IM“í2”hidroxi-2-[ (4-metanossulfonilamino)-feni1 ]etill-amino; 4-fenil-i-piperazinilog 4-(Ξ-hidroxietil)-ípiperazinilog 4-Cí-meti1)-eti11-1-piperazini1 o; 4-t(2meti1)-propi1l-l-piperazini1og 4-hexi1-piperazini1og 4benzi1-1-piperazini1og 1-piperazini1og 4-hidroxi-i-piperazinilo; 4-metil-l-piperazinilog 4-n-buti 1-1-piperazini l'og 4-eti1-1-pi perazinilog 3-(4-meti1-1-piperazini1)-3~oxopropilog 4-feníl-l-piperazinilog N-(2-pirimidini1)-1-piperazinilog 4-(4-metoxifeni1)-1-piperazini1 og 4-acetil-lpiperazini1og N-meril-IM-feni lamino5 1-imidazolilog 4-(2metiIfeni1)-1-pperazinilo; 4-(4-metanossulfonilaminofeni1)1-piperazinilog N-morfolini1og N-tiomorfolinilog 4-oxo-lpiperidinilog 2™(t-butoxicarbani 1)-l-pirrolidini 10.5 pirrolidinilog 4-(4-acetí1feni1)-l-piperazini1og hexa-hidro-lHazepin-l-ilo.

Os agrupamento (A) que contam amina preferivelmente das novas cíclicas aqui definidas incluem - mas não se limitam a - os agrupamentos com as seguintes fórmu1 as

Γ	“\
N V	N-CHo 7	-n(ch3)2

/	“\	/~~\
-N	N-CHnCHn0H	-N (
	✓ 22	\--/

/ \

-N N-CH(CH₃)₂

Γ \ t J-ch₂ch₃

CH₂CH₂0H

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 / \

-N N-CH₉CH₉SH \—/ ^{2 2}

R₄ é ligado ao átomo de azoto na posição 3 do agrupamento de ureia cíclica e a um átomo de azoto de A. R₄ é escolhido do grupo que consiste em - mas não se limita a - alquilo, alcenilo, alcinilo, alquilacilo e heteroalquilo, especialmente, alquilo em Cg -C₆, isto é, propilo, butilo, pentilo e hexilo.

Tal como aqui se mencionou, os novos compostos de ureia cíclicos de acordo com a presente invenção compreendem um agrupamento de ureia cíclico ligada a um sistema de anel por intermédio de um agrupamento de ligação, Por conseguinte, os compostos apropriados de acordo

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 com a presente invenção incluem - mas não se limitam a - os seguintes comp ostos e os seus éster e sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente os sais maleato e cloridrato? 1--EEE5- (4-cl orofeni 1) -2—furani 13-metileno3-amino3-3-C3-(dimetilamino)-propi13-2-1 mi daso1idinona; 1-íE E5-(4-clorof en i1)-2-f ur an i13-met i1en o 3-ami η o 3-3-E 4-(d i met i1 o ami π o)butil3-2-imidazalidinona? 1--Í E E5-(4-clorafeni1)-2—Furani13metilenoj-amino3-3-E4-(4-meti1-1-piperazini1)-buti13-2i mi dazol i di nona; 1-<E £5- (4-cl orofeni 1 ) -2—Furani 1 3—meti 1 eno3-amino3-3-E2-(dimeti laminoJ-eti13-2-imidazolidinona; 1•EE E3- (4-cl orofenaxi ) -f eni 1 3-meti lena3-amino33-E3- (dimeti 1 amino3-propil 3-2-imidazol idinona; l-<E5--cl oro-2-benzofuran i 1) -me t i 1 en o 3 -ami η o 3- -3- E 3- (d i me t i 1 ami η o) -pr o p i 1 3 -2-i mi d a™ zol idi nona; l-<£ E3-benzoi 1-2,4-di cl oro-Feni 1) -meti 1ena 3amino3-3-E3- (dimetilamino) -propil 3-2-imidazol idinona§

-·-E£ £5- (4-cl orof eni 1 ) -2—Furani 1 3-meti 1 eno 3-ami no3-3—-E3(dimeti lamino)-propi13-tetra-hidro-2-(1H)-pirimidinona?

1--E £ £5- (4-cl oro-Feni 1) -2—Furani 1 3-meti 1 ena3-amino3-3--E4-E4(2-hidroxietil)-i-piperazini13-butil3-2-imidazolidinona;

-E E E5- (4-cl oro-Feni 1) -2—furani 1 3-meti 1 eno 3-ami no 3-3-£3- (4meti1-1-piperazini1)-propi13-2-imidazolidinona; e l-íC(ciclo-hexi1)-meti leno3-amino3-3-E3-(dimetilamino)-propi13-2imidazolidinona.

Os exemplos A a D descritos mais adiante ilustram a maneira como se preparam os novos compostos de ureia cíclicos pre-Feridos aqui descritos»

Composições Farmacêuticas Contendo os novos Compostos de

Ureia Cíclicos

Os novos compsotos de ureia cíclicos de acorda com a presente invenção podem ser administrados a seres humanos ou a outras mamíferos por uma grande variedade de vias, incluindo - mas não se limitando a - formas de dosagem orais e injecções (intravenosas, intramusculares,

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 subcutâneas e intraperitoniais)» Numerosas outras formas de dosagem contendo os novos compostos de ureia cíclicos de acordo com a presente invenção podem ser facilmente formuladas por qualquer perito no assunto utilizando excipi entes farmacêuticos apropriados, como se define mais adiante» Por considerações de agrado dos pacientes, as formas de dosagem orais são geralmente as mais preferidas»

A expressão composição farmacêutica, tal como é aqui utilizada, significa uma combinação constituída por uma quantidade segura e eficaz do ingrediente activo constituído pelo composto de ureia cíclico ou as suas misturas e excipi entes farmacêuticamente aceitáveis»

A expressão quantidade segura e eficaz, tal como é aqui utilizada, significa uma quantidade de um composto ou de uma composição suficientemente grande para modificar significativamente de maneira positiva os sintomas e/ou c estado a ser tratado mas suficientemente pequeno para evitar efeitos secundários sérios Ccom uma proporção razoável de benefício/risco), dentro do âmbito de um judicioso julgamento do médico» A quantidade segura e eficaz de ingrediente activo para utilização nas composições farmacêuticas a empregar no processo de acordo com a presente invenção varia com o estado particular a tratar, a idade e a condição física do paciente que está a ser tratado, a gravidade do seu estado, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultaneamente realizada, o ingrediente activo particular empregado, os excipi entes farmacêuticamente aceitáveis particulares empregados e fsetores semelhantes dentro dos conhecimentos e da prática do médico assistente»

A expressão excipientes farmacêuticamente aceitáveis, tal como é aqui utilizada inclui qualquer material fisiol6gicamente inerte e farmacológicaments inactivo conhecidos pelos peritos no assunto, que é compatível com as características físicas e químicas do ingre28

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 diente activo constituídos pelo composto de ureia cíclico particular escolhido para utilização» Os excipientes farmacêuticamente aceitáveis incluem ~ mas não se limitam a polímeros, resinas, agentes plastificantes, cargas, agentes ligantes, agentes lubrificantes, agentes auxiliares de escorregamento, agentes desintegrantes, solventes, cosolventes, sistemas tampão, agentes tensio--activos, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes apaladantes, corantes ou pigmentos de grau farmacêutico e agentes de controlo da viscosidade»

A expressão forma de sodagem oral, tal como é aqui utilizada significa qualquer composição farmacêutica que se destine a ser administrada sistémicamente a um paciente, administrando a citada composição ao canal gastrintestinal de um indivídua através da boca do referido indivídua» Para as finalidades da presente invenção, a forma de doosagem administrada pode ter a forma de compri mido, revestido ou não revestido, de solução suspensão ou cápsula, revestida ou nãa revestida» □termo injecção, tal como é aqui utilizado, significa qualquer composição farmacêutica que se destine a ser administrada sistémicamente a um ser humano ou a outro mamífero por administração de uma solução ou de uma emulsão que contêm o ingrediente pele do mencionado paciente a fim de activo, perfurando a administrara citada solução ou emulsão ao sistema circulatório do paciente, por injecção intravenosa» intramuscular, subcutânea ou intraperitoneal»

A velocidade de fornecimento sistémico pode ser satisfatóriamente controlada por qualquer perita na assunto manipulando um qualquer ou mais das seguintes variantes;

a) o ingrediente activo apropriado?

b> os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, desde que as variantes não interfiram na actividade do

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ingrediente activo particular escolhido;

c) o tipo de excipiente e a concomitante espessura e permeabiliodade desejáveis (propriedades de inchamentu) do referido excipiente;

d) as condições dependentes do tempo do próprio excipiente e/ou existente dentro dos excipientes;

e) o tamanha das partículas do ingrediente activo granulada; e

f) as condições dependentes do pH dos excipientes.

Em particular, a solubilidade, a acidez e a susceptibi1 idade à hidrólise dos diferentes ingredientes activos da ureia cíclicos tais camo sais de adição de ácido, sais formados com o grupo carboxílico, por exemplo, sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino—terrosos, etc. e ésteres, por exemplo, de alquilo, alcenilo, arilo, aralquilo, podem ser utilizadas como linhas gerais de orientaçção da escolha apropriada» Além disso, devem estabelecer-se condiçftes de pH apropriadas dentro das formas de dosagem adicionando um tampão apropriado ao ingrediente activo de acordo com o modelo de libertação pretendido»

Como acima se afirmou, os excipientes farmacêuticamente aceitáveis incluem - mas não se limitam a resinas, cargas, agentes ligantes, agentes lubrificantes, solventes, agentes auxiliares do deslizamento, agentes desintegrantes, cossolventes, agentes tensio-activos, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes apaladantes, sistemas tampão, agentes corantes ou pigmentas de grau farmacêutico e agentes auxiliares de controlo da viscosidade» solvente preferido é a água.

□s agentes apaladantes entre os que são úteis de acordo com a presnete invenção incluem os descritas em Reminqtan *s Pharmaceutical Sciences., 18ê·» Edição, Marck Publishing Co«, 1990, páginas 1288 - 1300, que aqui se incorpora como referência» As composições farmacêuticas

apropriadas para utilização de acordo com a presente invenção contêm geral mente entre 0 e 2% de agentes apaladantes»

Os corantes ou pigmentos entre os que são úteis de acordo com com a presnete invenção incluem os descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients, -páginas 81 - 90, 1986, da. American Pharmaceutical Assoei.ation e Pharmaceutical Society of Great Britain, que aqui se incorpora como referência» As composições farmacêuticas descritas na presente memória descritiva contêm geralmente entre

Mod. 71 -20.000 ex.-90/08 e 2% de corantes ou pigmentos»

Os cossolventes preferidos incluem - mas não se limitam a - etanol, glicerina, própilenoglicol, polietilenoglicóis. As composições farmacêuticas de acrodo com a presente invenção incluem entre O e 50% de cossolventes.

Os sistemas tampão preferidos incluem - mas não se limitam a benzói co, mico e os acético, bórico, carbónico, succínico, maleico láctico, glicérico, cularmente preferidos cítrico e ti cas de tartárico, cítrico, acética, glucónico, glutárico e glutãpotássio e ãiDoniOa seus sais. As composições mas não acordo com a presente invenção contêm

5% de sistemas tampão»

São partitartárico, farmacêuOs agentes tensio-activos preferidos incluem no de ácidas gordos, éteres de polioxietileno-monoalquilo, monaésteres de sacarose e ésteres de larialina e éteres, sais de sulfato de alquilo, sais de sódio, de potássio e de amónio de ácidos gordos» As composições farmacêuticas de acorda com a presente invenção incluem O a 2% de agentes tensio-activos.

Os agentes conservantes preferidos incluem mas não se limitam a - fenol, ésteres de alquilo do ácido para-hidraxibenzóico, o-feniIfenol, ácido benzóico e os

seus sais, ácido bórico e os seus sais ácido sórbico e os seus sais, clorobutanol, álcool benzílico, timerosal, acetato e nitrato fenil-mercúrico, nitromersol, cloreto de bensalcónio, cloreto de cetiIpiridínio, metiIparaben. São particularmente preferidos os sais do ácidG benzóico, cloreto de cetilpiridínio, metiíparaben e propilparaben. As composições de acordo com a presente invenção incluem geral mente entre 0 e 27. de agentes conservantes.

Os agentes edulcorantes preferidos incluem mas não se limitam a - sacarose,, glucose, sacarina, sorbitol, manitol e aspartame. São particularmente preferidas a sacarose e a sacarina. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem entre 0 e 57. de agentes edulcorantes.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Ds agentes de controlo da viscosidade preferidos incluem - mas não se limitam a - meti 1 celulose, sal de sódio de carboximeti Iceiulose, hidroxipropilmetilcelulo55, hidroxipropi lcelulose, algiriato de sódio, carbómero, povidona, goma de acácia, goma de guar, goma de xantaxa e tragacanto. São particularmente preferidos metilcelulose, carbómero, goma ds xantano, goma de guar, povidona, sal de sódio de carboximetilcelulose e silicato de magnésio e alumínio. As composições de acordo com a presente invenção incluem 0 a 57 de agentes de controlo da viscosidade.

As cargas preferidas incluem - mas não se limitam a ~ lactose, manitol, sorbitol, fosfato tricálcico, fosfato dicálcio, açúcar compressível, amido, sulfato de cálcio, dextrose e celulose microcristalina. As composições de acordo com a presente invenção contêm entre O e 757» de cargas.

Os agentes lubrificantes preferidos incluem

- mas não se limitam a - estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem entre 0,5 e 2% de agentes 1ubri f i cantes.

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Os agentes auxiliares de escorregamento preferidos incluem - mas não se limitam a - talco e dióxido de silício coloidal» As composições de acordo com a presente invenção incluem entre 1 e 5% de agentes auxiliares de deslizamento.

Os agentes desintegrantes preferidos incluem - mas não se limitam a - amido, amido-glicolato de sódio, crospovidona, sal de sódio de croscarmelose e celulose microcristalina. As composições farmacêuticas de acorda com a presente invenção incluem entre 4 e 15% de agentes desintegrantes.

Os agentes ligantes preferidos incluem - mas não se limitam a - goma de acácia, tragacanto, hidroxipropulcelulose, amido pré-gelatinizado, gelatina, povidona, hidroxipropilmetilcelulóse, metilcelulose, soluções de açúcar tais como sacarose e sorbitol, e etilcelulose. As composições de acordo com a presente invenção incluem entre 1 e 10% de agentes ligantes.

Por consequência, as composições farmacêuticas ds acordo com a presente invenção incluem entre 15 e 95% de ingrediente activo constituído por um composto de ureia cíclica ou suas misturas? O a 2% de agentes apaladantes? 0 a 50% de cossolventes? 0 a 5% de sistema tampão? 0 a 2% de agentes tensio-activos? 0 a 2% ds agentss conservantes? O a 5% de agentes edulcorantes? O a 5% de agentes de controla da viscosidade? 0 a 75% de cargas? 0,5 a 2% de agentes lubrificantes? 1 a 5% dé agentes auxiliares de deslizamento? 4 a 15% de agentes desintegrantes? ela 10% de agentes ligantes.

Descrevem-se aqui composições farmacêuticas apropriadas nos Exemplos E e J» Está dentro das capacidades de um perito no assunto variar os exemplos não limitativos aqui descritos para conseguir uma larga gama de composições farmacêuticas.

uJv-F

postos de Ureia Cíclicos

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 □s novos compostos de acordo com a presente invenção são eficazes no tratamento de seres humanos ou de outros mamíferos que sofram de arritmias supraventriculares e de arritmias ventriculares e/ou de fibrilhação cardíaca. Como se mencionou anteriormente, excepto em casos raros, as arritmias supraventriculares não são consideradas como pondo a vida em perigo e não são geral mente agressivamente tratadas com os fármacos antiarrítmicos convencionais devido aos seus efeitos secundários indesejáveis. Por consequência, este tipo de arritmia não é em geral agressivamente tratado para sómente aliviar os sintomas que são caracterizados de suaves e severos. No entanto, os novos compostos de acordo com a presente invenção são geralmente bem tolerados e geral mente apresentam menos efeitos secundárias indesejáveis do que muitas das fármacas antiarrítmicos convencionais e, por consequência, podem ser uma terapia aceitável para aliviar as sintomas físicas e emocionais apresentados por indivíduos que possuem arritmias supreavsntriculares que de facto originam desconforto, muito embora não constituam uma situação que ponha a vida em perigo»

Como acima se referiu, os novos compostas de ureia cíclicos de acordo com a presente invenção são também eficazes no tratamento de arritmias ventriculares que, como regra geral, são muito mais perigosas do que as arritmias auriculares e, por consequência, necessitam de terapia agressiva. Por causa do perigo potencial de algumas arritmias ventriculares, estabelacsram-se muitas classificações de pacientes típicas.

Os indivíduos que sofrem de arritmias ventriculares benignas são, do ponto de vista filosófico de realizar ou não realizar tratamento, semelhante aos indiví35

duos que experimentam arritmias supraventriculares. Estes indivíduos não têm doenças cardíacas e podem experimentar síncopes, desmaios e palpitaçêes e sofrem muitas vezes numa certa proporção de angústia emocional derivada da incerteza provocada pelos seus sintomas -Físicos, Estes indivíduos sofrem geral mente de PVC que são, na maior parte dos casos, fisicamente inofensivos mas que originam compreensívelmente um certo grau de ansiedade. Os novos compostos de ureia cíclicos de acordo com a presente invenção possuem geralmente menos efeitos secundários indesejáveis que podem ser pelo uso de muitas terapias antiarrítmicãs convencionais até agora reservadas apenas para os estados de doença mais graves s/ou em que a vida está em perigo.

No entanto, estes indivíduos poderiam provávelmente beneficiar de uma terapia que é geral mente melhor tolerada.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Outra classe de indivíduos que podem beneficiar da terapia que utiliza os novos compostos de ureia cíclicos da acordo com a presente invenção são os indivíduos que são caracterizados como tendo arritmias prognósticadamente significativas. Estes indivíduos sofreram geral mente de um enfarte do miocárdio e podem ter PVC e/ou episídios de taquiarritmias ventriculares sem cicatrizes, sintomáticas ou assintomáticas. Não apresentam o mesmo grau de sintomas imediatos urgentes que constituem um perigo de vida como os indivíduos descritos mais abaixo e não estão, por caracterização convencional, em perigo de morte imediata ou próxima. Eles são, no entanto, sujeitas a um risco significativamente maior de morte súbita do que a população em geral e, por consequência, estariam em menor risco de falha cardíaca com a terapia realizada com os novos compostos de acordo com a presente invenção (veja-se Morqanroth & Biqqei·-, ágina 1498),

Outros indivíduos apresentam continuamente arritmias que pãem em perigo a vida e que estão em perigo de morte imediata ou próxima. Nestes indivíduos, aparecem

geralmente taquiarritmias ventriculares sistemáticas ou fibrilhação ventriculart. As arritmias ventriculares nestes indivíduos produzem geralments sinais ou sintomas hemodinãmicamente significativos, tais como síncope, falha cardía ca, isquemia do miocárdio ou hipotensão. Estes pacientes têm o risco máximo de morte cardíaca súbita e geralmente os mais severamente atacados formam uma doença carsíaca que está subjacente (veja-se Morqanrath & Biaaer., página 1498). Os novos compostos de acordo com a presente invenção são eficazes para uma terapia antiarrítmica agressiva apropriada para aplicar a esta classe de indivíduos, mas com menos dos efeitos secundários indesejáveis geralmente até aqui tolerados com os fármacos antiarrítmicos convencionais em virtude da necessidade e da falta de disponibilidade de uma alternativa apropriada para tratar as arritmias que pãem em

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 periga a vida

Tal como acima menos dos efeitos secundários muitas terapias antiarrítmicas secundários incluem mas não específicas sobre o tecida

Além disso, invenção são se afirmou, os novos agentes presente invenção apresentam

SE?

limitam neurológicos cardíaco» compostas de acordo não com agentes bem como antiarrítmicos; evitam a morte gando uniformsmente o período não excitável durante cada batimento do coração.

nais apresentam propriedades anestésicas e/ou

As terapias convenci o30 cardíacas que simplesmente diminuem a resposta não sendo menos fibri1hatórios.

do coração,

Por consequência, os novos compostos de ureia cíclicas de acordo com a presente invenção são úteis na tratamento de arritmias cardíacas e/ou de fibrilhação cardíaca em seres humanos ou em outras mamíferos» Portanto, a presente invenção refere-se a um processo para o trata35 mento de seres humanos, ou de arritmia cardíaca e/ou de compreende a adiministração

outros mamíferos que sofrem de fibrilhação cardíaca, o qual ao mencionado ser humano ou antro mamífero uma quantidade segura, e. eficaz de uma sição farmacêutica que compreende entre 15 composto de ureia cíclico como ingrediente suas misturas e entre 10 e 85% de sxcipi entes

90% activo mente acei távei s de um farmacêuticacertas çães de pacientes e ilustram os processos de acordo com os quais as composições farmacêuticas novos compostos de ureia cíclico de acordo invenção podem ser utilizadas para tratar arritmias cardíacas e/ou fibrilhação. Está dentro da capacidade de qualquer perito no assunto variar os exemplos não limitativos aqui

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 sofrem de para tratar uma larga classe de indivíduos que

Os Exemplos seguintes servem para ilustrar melhor a presente invenção»

EXEMPLOS

Exemplo A

Síntese de cloridrato de 1-íEE5-(4-clorofeni1)-2-furani1125 meti lenoJ-amino>-3-E3-(dimeti lamino)-propi11-2-imidazolidinona

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

D cloridrato de l-íEE5-(4-cloro-Fenil )-2fur ani 1 □ -met i1en o 1 -ami nol-3-E 3-(d i met i1ami π o)-pr op i11-2imidazolidinona é preparada cama se descreve em seguida»

I- Síntese de Cloreto de Dimetilaminopropilo

Prepara-se α cloreto de dimetilaminopropilo neutralizando o sal de cloridrato com NaDH aquosa no seio de H₂0. Extrai-se a solução neutralizada com éter. Seca-se sobre MgSO₄ o extracto de éter, -Filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida num evaporador rotativo até se obter um resíduo líquido.

II. Síntese de 1-E (fenil-metileno)-aminoZl-2-iinidazolidinona

Arrefece-se a 02C uma solução agitada de 65 gramas (0,75 mole) de 2-imidazolidinona em 2.000 ml de H_sSQ 2N., Adicionam-se 53 gramas (0,77 mole) de NaNO₂ em várias porçães durante um intervalo de tempo de quinze minutos, mantendo a temperatura igual a 02C. Agita-ss a mistura resultante durante duas horas a 02C. Adiciona—se em várias porç&es uma quantidade de 108 gramas (1,65 mole) de pó de zinco durante- um período de uma hora, mantendo a temperatura igual a OSC. Agita-se a mistura reaccional a 02C durante 0,5 hora e, em seguida, à temperatura ambiente durante uma hora. Remove-se o excesso de zinco por -Filtração» trata-se o filtrado todo de uma vez com uma solução de 80 gramas (0,75 mol'e) de benzaldeído em 400 ml de S. D. A» N2» 32 e agita-se a mistura resultante durante dezasseis a dezóito horas à temperatura ambiente. Colecta-se o sólido por filtração, lava-se com água e seca-se ao ar para se obter 124 gramas (877*) de l-E(fenilmetileno)-amino]-2imidazolidinona.

III.

Síntese de 3—E3—(dimetilamino)-propil1—1-E(fenilmetileno)-aminol-2-iffiidazol idinona

Mod. 71 - 20.000 ex. -90/08

Trata-se uma quase solução de 9,46 gramas (0,050 mole) de 1-E(fenilmetilenoj-aminol-2-imidazolidinona em 125 ml de dimetiIformamida com 2 gramas <0,050 mole) de NaH adicionados em várias porções (dispersão a 60% em óleo mineral), com a temperatura a subir para 3020« Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante quinze minutos com formação de um sólido» Adiciona-se um volume de 100 ml de dimetilformamida para ajudar a agitação e agitase a mistura durante trinta minutos a temperaturas compreendidas entre 80 e 9020. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e trata-se com 12.2 gramas (0,100 mole) de cloreto de dimetilaminopropilo adicionadas de uma só vez (preparado como se descreveu acima na parte I). ;Aquece—se a mistura resultante a uma temperatura compreendida entre 80 e 902C durante três horas, até perto da dissolução. Elimina-se o solventeem vácuo. Dissolve-se o semissólido residual em água (150 ml) e extrai-se com acetato de etilo (2 x 200 ml). Secam-se os extractos, depois de combinados, sobre MgS0₄ e elimina-se o solvente em vácuo. Lava-se o sólido residual com éter e seca-se ao ar, obtendo-se 4,8 gramas de 3-£3-(dimsti].amino)-propil 3-1C(feni1 meti leno)-amino3-2-imidazoíidinona.

IV. Síntese d-fe Cloridrato de 1—CEE5-<4-clorofeni 1)— 2—

Furanil ]-meti leno l-aminol-3-C3-(dimeti lamino )propil1-2-imidazolidinona

Trata-se uma solução de 4,8 gramas (0,017 mole) de 3-E3-(dimetilamino)-propil3—1 —E(feni1 meti 1eno)aminol-2-imidazolidinona (preparada como se descreve na parte ΙΣΙ acima referida) em 125 ml de HC1 2 normal com 1 grama de 5% Pd/C (50% de H₃0) e coloca-se a mistura num

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 aparelho de redução de Parr, sendo a quantidade teórica de H_z absorvida durante um intervalo de tempo de trinta minutos» Remove-se o catalisador por filtração e elimina-se o solvente em vácuo» Dissolve-se o óleo residual em 100 ml de dimetilformamida e trata-se de uma só vez com 3,51 gramas (0,0170 mole) de 5-(4-clorofeni1)-2-furanocarboxaldsído (preparado como se descreve na Patente de Invenção NorteAmericana Número 4 882 354, de Huang e col., publicada em 21 de Novembro de 198? e transferida para Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., veja-se o exemplo 3, colunas 77 e 8; a qual aqui se incorpora) com dissolução» Adiciona-se uma quantidade de 1 grama de peneiras moleculares de 3 angstrom e agita-se a mistura reaccional durante dezasseis a dezóito horas à temperatura ambiente» Aquece-se a mistura resultante a refluxo, adicionando-se dimetiIformamida até à dissolução»' Retiram-se os peneiros moleculares por filtração e elimina—se o solvente em vácuo» Cristaliza-se os emissólido residual por trituração com éter. Recristaliza-se o sólido a partir de E„ D. A» N2. 32 (carvão activado) e seca-se num balão sob vácuo com refluxo de acetato de etilo para se obterem 2,7 gramas de cloridrato de l-íCE5-(4-clorofenil)-

2-furani11-meti1eno3-amino3-3-(3-dimeti1ami nopropi1)-2imidazolidinona»

EXEMPLO B

Síntese de dimaleato de l-ÍCC5-(4-clorofenil)-2-furanil3metileno3-amino3-3-C4-(4-metil-l-piperazinil )-butil 3-2imidazolidinona

Prepara-se o dimaleato de l-ΐΓC5-(4-clorofeni 1) -2-furanil ] -meti lenol-ami no 3--3-14--¹ (4-meti 1-1-piperazini1)—buti1J-2-imidazolidinona como se descreve em seguida.

I. Síntese de 1-feni1-metilenamino—3-C4-clorobuti1)-2— imidazolidinona

Trata-se uma .mistura agitada de 1-fenilmetilenamino-2-imidasolidinona (27,6 gramas, 0,1458 mole) (preparada como se descreveu no Exemplo A, Parte

II) em dimeti 1-formam!da (500 ml) com

NaH em óleo mineral a 60% (5,8 gramas, 0,1458 mole) adicionado em várias mistura reaccional resultante durante trinta minutos à temperatura ambiente e depois aquece-se a 80 - 905C durante trinta minutos» Arre

Mod. 71 -20.000 ex. - 90(08

-fece-se a mistura espessa resultante até à temperatura ambiente e adiciona-se de uma só vez l-bromo-4-cloro-butano (50 gramas, 0,2916 mole, 2 equivalentes)» Aquece-se a mistura reaccional a 80 - 902C. Depois de trinta minutos, forma-se uma quase solução,s eguida por precipitação gradual de uma pequena quantidade de sólido» Aquece-se a mistura até à temperatura de 80 - 90SC durante três horas e, em seguida, agita-se à temperatura ambiente durante dezóito horas. Filtra-se a mistura (Celite) removendo uma pequena quantidade de material insolúvel» Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida de maneira a obter-se um resíduo oleosa» tritura-se este resíduo com H₂O obtendo-se um sólido. Colecta-se o sólido e seca-se ao ar. Tritura-se este sólido agitando-o em éter anidro (350 ml) durante uma hora. Colecta-se o sólido e seca-se ao ar para se obterem 36,4 gramas (0,130 mole) de 1-feni1 meti 1enoamino-3-(4clorobutil)-2-imidazolidinona.

Aquece-se a refluxo, que se mantém durante vinte e quatro horas, uma mistura agitada de 1-fsnilmetilenamino-3-(4-clorobuti1)-2-imidazolidinona

0,1301 mole), acetona (700 ml) e iodeto (36,4 gramas, de sódio (42,9 gramas, 0,2862 mole)» Filtra-se a mistura a quente, sepa rando-se o sólido» Depois de se arrefecer, despeja-se o filtrado em H₂□ (2,000 ml) e agita-se durante uma hora. Colecta-se o sólido, lava-se- com água e seca-se ao ar para sb obterem 31,4 gramas (0,0845 mole) de l-fenilmetilenamino-3-(4-iodobuti1)-2-imidazolidinona»

III

Síntese de 1-fenil-metilenamino-3-E4-(4-meti1-1Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 p i peraz i n i1)-but i13-2-imidazolidinona

Aquece-se a refluxo uma solução agitada de

1-fenilmetilenaminq-3-(4-iodobutil)-2-imidazolidinona (10 gramas, 0,026? mole), dimetilformamida (150 ml) e 1-metilpiperazina (6 ml, 3,4 gramas, 0,053? mole)

Mantem-se o durante

2,5 horas» Concentra-se a pressão para se obter um resíduo semi sói ido» este lava-se com resíduo em CHC1_S (300 ml), solução saturada de NaNCOa (3 x 400 ml) e Hp seguidamente (2 x 100 ml) ε seca-se sobre MgSD₄. Concentra-se a solução em hexano (300 ml) com obterem 8,0 gramas (0,0233 mole) de l-fen.ilmetilenamino-3

14-(4-met i1-1-p i per az i n i1)-but i13-2-i midazolidinona

IV.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Síntese de sal de dimaleata da 1—f£E5—(4-clorofen i 1) -2—f uran i13 -met i 1 en o 3-amino 3 -3- £ 4- (4-met i 1 -1 piperazinil)-butil3-2-imidazolidinona

Num aparelho de Parr, hidrogena-se, à pressão de 2,8 quilogramas por centímetro quadrado (40 psi ) e ã temperatura ambiente, uma mistura de 1—fsnilmetilenamino-3[4-(4-meti1—1-piperazini1)-buti13-2-imidazolidinona (3 gramas, 0,0087 mole) , HC1 2 N (125 ml) e 5% de Pd/C (507. de H₂0) (2 gramas). Depois de três horas, observa-se a absorção de 1007. da quantidade teórica de H, . Concentra-se o •filtrado sob pressão reduzida até se obter um resíduo oleoso. Submete-se este resíduo a destilação azeotrópica com etanol absoluto (1 x 25 ml) e depois concentra-se sob alto vácuo para se obter um resíduo oleosa.

Agita-se à temperatura ambiente durante dezassete a dezóito horas, uma solução do resíduo acima obtido, dimetilformamida (50 ml) e 5-(4-clorofeni.l)-2furanocarboxaldeído (preparada como se descreve na Patente de Invenção Norte-Americana Numera 4 882 354 de Huang e col», transferida para Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. , publicada em 21 de Novembro de 1989 (veja-se Exemplo 3, colunas 7 e 8), que aqui es incorpora como referência) (1,80 gramas, 0,0087 mole). Concentra-se a mistura sob pressão reduzida até se obter um resíduo sólido. Suspendese este resíduo em H₂0 (250 ml) e depois extrai-se com acetato de etilo (4 x 75 ml). Alcaliniza-se a fase aquosa com solução saturada de NaHC0₃. Extrai-se a mistura turva com acetato de etilo (3 x 100 ml). Lava-se o extracto com H₂0 (2 x 50 ml) e depois seca-se sobre MgSO₄ (carvão activado). Concentra-se a solução filtrada sob pressão reduzida até ss obter um resíduo sólido (1,28 gramas, 0,0028 mole). Dissolve-se este resíduo em etanol absoluto (50 ml) e depois trata-se com uma solução de ácido maleico (0,673 grama, 0,0058 mole) dissolvido em etanol absoluto (5 ml).

Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante uma hora» Colecta-se o sólido resultante e seca-se ao ar« A posterior secagem em vácuo à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas origina 1,74 gramas de dimaleat o de 1 - ·£ t C 5 - (4-c 1 or of sn i 1) -2-f ur an i 11 -met i 1 en o 1 -am i π o 3· -3E4- (4-meti 1-1-piperazini 1) -buti 1 3-2-imidazi 1 idinona»

EXEMPLO C

Síntese do cloridrato del-<EE5-(4-clprofenil)-2-furanilJmetileno]-aminDl-3-E4-(dimetilamino)-buti11-2-imidazolidinona

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

.HC1

Prepara-se o cloridrato de l-<EE5-(4-clorofeni1)-2-furani11-meti1enoJ-ami πo3-3-E4-(dimeti lamino)buti13-2-imidazolidinona procedendo coma se descrevem seguida»

I. Síntese de 1—Fenilmetilenamino-3-E4-(dimetilamino)butiIl-2-imidazolidinona

Em banho de vapor, aquece-se uma solução agitada de 1-feniImetilenamino-3-(4-iodobutiI)-2-imidazoli~ dinona (preparada como se descreveu no Exemplo B, Parte II) (7 gramas, 0,0189 mole), dimetiIformamida (125 ml) e cloridrato de dimetilamina (ó,15 gramas, se metóxido de sódio (4,05 gramas,

0,075 mole)» Adiciana0,075 mole) em várias

porções, durante aproximadamente duass horas, enquanto se aquece. Depois da adição, continua-se o aquecimento durante duas horas e depois arrefece-se a mistura reaceional até à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura sob pressão reduzida até se obter um resíduo oleoso. Suspende-se este resíduo em solução saturada de NaHC0₃ (300 ml) e extrai-se com CH₂C1₂ (3 x 100 ml).

Lava-se o extracto em CH₂Cl₂com e depois seca-se sobre MgSD₄ .

Concentrase a solução filtrada sob pressão reduzida até se obter um resíduo líquido oleoso, que se tritura em hexano (2 x 100 ml), decanta-se e depois seca-se em vácuo, originando 4,6 gramas (0,016 mole) de 1— fenil-metilenamirio-3-£4-(dimetila mino)-butil3-2-imidazolidinona sob a forma de um sólido.

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08

II. Síntese de cloridrato de l-ÍE£5-(4-clorofenil)-2furani 1 3—metileno3—amino!—3—C4— (dimetilamino)— butil3-2-imidazolidinpna

Dissolve-se em HC1 2 normal (125 ml) a 1f en i 1 -met i 1 enami π o-3- E 4-(d i met i 1 ami η o) -b ut i 1 3 -2-i mi d az o 1 i dinona sob a forma de sólido preparado na Parte II acima descrita (4,6 gramas, 0,016 mole). Extrai-se imediatamente a solução turva com acetato de etilo (2 x 75 ml). Trata-se a fase aquosa com 5% de Pd/C (50% de H, 0) (2 gramas) e submete-se a agitação num aparelho de Parr sob 2,8 quilogramas por centímetro quadrado (40 psi), à temperatura ambiente» Depois de uma hora, adiciona-se mais catalisador (2 gramas) e repete-se a hidrogenação. Depois de se agitar durante quinze a dezasseis horas, remove-se o catalisador por filtração. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida até se obter um resíduo oleoso, que se destila azeotropicamente com acetona (1 x 25 ml)..

A temperatura ambient, agita-se durante cários dias o resíduo obtido, dimetilformamida (100 ml) e 5-(4—clorofeni1)-2-furani1carboxaldeído (preparado como se descreve na

882 354, de

Patente de Invenção Norte-Americana Número 4

Huang e col „ , transfer ida para Norwich Eaton de Novembro de 1989?

veja-se Exemplo 3, colunas 7 e 8?

(3,30 gramas, 0,0160 mole). Concentra-se a solução resultante sob pressão reduzida para se obter um resíduo oleoso seguida, extrai--se com acetato de etilo (3 a fase aquosa com solução saturada de NaHCO_s. Extrai-se esta solução turva com acetato de etilo (4 x 100 ml) solução oe xtracto orgânico sobre MgSO₄. Concentra-se filtrada sob pressão reduzida para se obter um em acetato deetilo/hexano. Seca-se ao ar o sólido depois de dissolve-se em etanol absoluto (50 ml) s

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

EtOH/HCl até ter carácter ácido. Depois de se arrefecer durante várias horas, colecta-se o sólido,s eca-se ao ar e seca-se em vácuo a 1002C durante duas horas para se obterem

1,92 gramas de cloridrato de 1-íEC5-(4-clorofeni1)-2-furan i 1 3-met i1en o 1-ami η o-3-E 4-(d i met i1ami η o)-buti13-2-i mi da20 zolidinona

EXEMPLO D

Síntese do cloridrato de 1-fCC5-(4—clorofeni1)—2—furanil 3— metileiB03—affiino3-3-£-2—ídimeti lamino) —eti 11—1—imidazolidi— nona

Prepara-se o composto acima indicado como ss descreve seguidamente.

I. Síntese de cloreto de dimetilaminoetilo

Em banho de gelo, arrefecs-sé uma solução agitada de cloridrato ds cloreto de dimetilaminoetilo gramas, 0,26 mole) em águia (65 ml). Trata-se a a gota (quinze minutos) com uma solução hidróxido de sódio (10,6 gramas, 0,26 mole) em água (90 ml), adicionada com uma velocidade tal que se mantenha atemperatura reaccional de 102C, Continua-se a agitação da solução reaccional durante mais quinze minutos e, em seguida, realiza-ss a extracção com 3 x volumes de 150 ml de éter. Combinam-se os extractos e secam-se sobre

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

MgSO₄ anidro. Filtra-se o filtrado sob pressão reduzida até se obter um óleo transparente de cloreto de dimetilaminoetilo (18,2 gramas).

II.

Síntese de 1—fenilmetilenamino-3-E2-(dimetilamino)et113-2-imidazolidinona

Agita-se uma solução de 1-fenilmetilenamino2-imidazolidinona (preparada como se descreve na Parte II do exemplo A) (14,4 gramas, 0,076 mole) em dimetiIformamida isenta de água (338 ml) e trata-se com hidrogeneto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (3 gramas, 0,023 mole) adicionado em várias porç&es durante o intervalo de tempo de três minutos. Durante a adição, mantém-se uma corrente de lavagem de azoto. Depois de completada a qdição, aquecese a mistura reaccional em banho de vapor durante quinze minutos e, em seguida, arrefece-se até à temperatura ambiente. Interrompe~se a passagem da corrente de azoto e trata-se a mistura reaccional com cloreto de dimetilaminoetilo (17,66 gramas, 0,16 mole) de uma só vez, preparado

como se descreveu na Parte I acima. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante quinze minutos e depois aquece-se a uma temperatura entre 80 e 902C durante três horas, Filtra-se a quente a mistura reaccional e arrefece-se o filtrado e concentra-se sob pressão reduzida para se obter um resíduo oleoso, trata-se o resíduo com 300 ml de água e extrai-se com 3 x volumes de 300 ml de clorofórmio. Combinam-se os extractos e secam-ss sobre MgS8₄ anidro. Filtra-se o extracto e concentra-se o filtrado sob pressão para se obter um semissódio de cor castanha amarelada. tritura-se o semissólido com éter enidro para se obter 1-fenilmetilenoamino-3-12-(dimeti 1amino)-eti11-2imidazolidinona, que pesa 6,17 gramas.

III.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Síntese do cloridrato de l—ICC5—(4—clprofenil)—2— furanill-metileno3-affiino3-3-C2-<diínetilamino)etil3-2-imidazolidinona

Trata-se uma mistura de 1-fenilmetilenaminopreparada como se descreveu na Parte II acima (6,17 gramas,

HC1 2 normal (166 ml) com 5% de paládio sobre carbono (catalisador com 50% de humidade) (1,3 gramas). Submete-se a mistura reaccional a hidrogenação num aparelho de Farr. Interrompe-se a absorção de hidrogénio ao fim de 1/2 hora tendo-se observado a absorção de 10054 da quantidade teóri ca. Remove-se o catalisador e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter um resídua branco. Trata-se α resídua com uma solução de

5-(4-clorofsni1)-2-furanocarboxaldeído (preparado como se descreve na Patente de

Inven ção Norte-Americana número 4

882

354, de Huang e transferida para Norwich Eaton I publicada em 21 de Novembro de 1989; veja-se

Pharmaceuti cals,

Inc. , colunas 7 e 8§ que aqui se incorpora (4,81 mole) em dimetilformamida isenta de água (137 ml). Agita-se

a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Filtra-se a mistura reaccional e lava-se com éter anidro, para se obter o cloridrato de 1---CE£5- (4-cl oro-F eni I) -2—furani ri-meti 1 enol--amino 3·-3™ £2- (di meti 1 ami no) -eti 112-imidazQlidinona.

EXEMPLO E

Preparação de comprimidos para a administração por via oral contendo cloridrato de l-{££5-(4-cloro-Fenil)-2—furanilJmetilenoJ-aminoj-3-£3-(dimeti lamino)-propil1-2-imidazolidinona

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Cada comprimido para a administração por via oral contém cloridrato de l--C££5-(4-cloro-Fsnil )-2—Furanil 1metilenol-aminal-3-C(3-dimetilamino)propi11-2-imidazolidinona (preparado como se descreve nq Exemplo A tem a seguinte composição;

Ingrediente Activo

Cloridrato de 1-íC£5-(4-cloro-Feni 1)—2—f ur an i 1 3 -met i1en o 3 -ami η o 3· -3-£3-(dimeti1amino)-propi11-2—imidazolidinona

350 mg

Excipientes

Lactose	197	mg
Amido-glicolato de sódio	50	mg
Amido pré-gelatinizado	30	mg
Talco	12	mg
Estearato de magnésio	ó	mg

Preparam-se 10.000 comprimidos que têm a

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 composição acima referida procedendo como se descreve em seguida»

Num misturador de Patterson—Kel1y, misturamse 3,50 quilogramas de cloridrato de 1-fEE5-(4-clorofeni1)2-furani13-metilenol-amino>-3C3-(dimeti1amino)-propi13-2imidazolidinona, 1,97 quilogramas de lactose, 0,50 quilogramas de amido-glicolato de sódio e 0,30 quilogramas de amido pré-gelatinizado e, em seguida, granula-se com água usando ã barra intensificadora.

Em seguida, seca-se o produto granulado em tabuleiros, em estufa ou num secador em leito fluidizado»

Peneira-se o produto granulado através de um peneiro de 12 malhas utilizando um osacilador ou outro dispositivo apropriado»

Mistura-se o produto granulado com 120 gramas de talco e 60 gramas de estearato de magnésio»

A mistura constituída pelo talco, pelo esteararo de magnésio e pelo produto granulado é comprimido de maneira a obterem-se comprimidos com 440 miligramas, numa máquina apropriada para a fabricação de comprimidos.

Os comprimidos preparados como acima se descreveu são administrados a pacientes que sofrem de arritmia cardíaca e/ou de fibrilhação cardíaca, no regime de dosagem apropriado.

EXEMPLO F

Preparação de comprimidos para a administração por via oral de cloridrato de l-f££5-(.4-clorofenil )-2—furanil J-metilenol-amino>-3-E4-(dimetilamino)-butil1-2-imidazolidinona

Prepaaram-se comprimidos para a administração por via oral contendo cloridrato de 1-íCC5-(clorofen i 1) -2-f ur an i 1 3 -met i 1 en o 3 -ami η o > -3-14- (d i met i 1 ami π o) -butil3-2-imidazolidinona (preparado como se descreveu no

exemplo C), que têm a seguinte composição.

l i ente Activo

Cloridrato de 1-íCE5-(4-clorofeni1)-2—F ur anil] -met i leno] -ami no) -3-C4-(dimeti lamino)-buti1J-2-imi — dasolidinona 300 mg

Excioientes

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Fosfato dicálcio	219	mg
Crospovidona	60	mg
Povidona	12	mg
Talco	6	mg
Estearato de magnésio	3	mg.

Preparam-se 10.000 comprimidos que têm a composição acima indicada procedendo da seguinte maneira.

Num misturador de Patterson-Kelly, misturamse 3,00 quilogramas de cloridrato de 1-fCC5-(4-clorofeni1)2—F urani13-met i1en o] -ami no>-3-L 4-(d i met i1ami π o)-buti11-2imidazolidinona, 2,19 qui1ogramas de fosfato dicálcio, 0,60 quilogramas de crospovidona e 0,12 quilogramas de povidona e, em seguida, granula-se com água usando a barra intensificadora.

D produto granulado à seco em tabuleiro numa estufa ou num sacador em leito fluidisado. Em seguida, o produto granulado é feito passar através de um peneiro de 12 malhas usando um oscilador ou outro equipamento apropriado.

Mistura-se o produto granulado com 60 gramas de talco e 30 gramsa ds estearato de magnésio. Finalmsnte, a mistura cosntituída pelo produto granulado, o talco e o estearato de magnésio é comprimido para obtenção de compri51

mi das de 600 miligramas numa máquina de fabricação de comprimidos apropriada.

A um paciente que sofre de arritmia cardíaca e/ou fibrilhação cardíaca é administrado o comprimido, preparado como acima se descreveu num regime de dosagem apropriada.

EXEMPLO 6

Preparação da cápsulas para a administração por via oral contendo cloridrato de l-ÍEE5-(4-clorofenil)-2—furanil]metilenol—amino>-3-£4—(dimeti lamino)—buti11-2-imidazolidi— nona

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Cada cápsula para a administração por via oral contenda cloridrato de l-ítt5-(4-clorofeni1)-2~furani 1 3-meti leno'J-amino>-3-E4- (dimeti lamino) -buti 13-2-imidazolidinona (preparados como se descreveu, no Exemplo C) tem a seguinte composição»

Ingrediente Activo

Cloridrato de 1-fCL5~(4-clorofeni1)-2-furani 11-met i 1 eno 1-ami na 3---3--C4-- (dimeti lamino)-buti 1 H-2-imida-·zolidinana 300 mg

Excipientes

Lactose	92	mg
Amidoglicolato de sódio	40	mg
Amido pré-gelatinizado		mg
Talco	12	mg
Estearato de magnésio	3	mg
Invólucro de cápsulas de gelatina dura	1	por

Mod. 71 · 20.000 ex. - 90/08

Preparam-se 10.000 cápsulas para a administração por via oral tendo a composição acima indicada procedendo da seguinte maneira.

Num misturador de Patterson-Kelly, misturamse 3,00 quilogramas de cloridrato de l-í£E5-(4-clorofenil)2-furani13-metileno3-amino3-3-£4-(dimeti lamino)-buti13-2imidazolidinona, 0,92 quilogramas de lactose, 0,430 quilogramas de amidoglicolato de sódio e 0,25 quilogramas de amido pré-gelatinizado e granula-se com água usando a barra intensificadora.

produto granulado é seco em tabuleiro numa estufa ou num secador em leito fluidizado.

produto granulado é peneirado através de um peneiro de 12 malhas usando um oscilador ou outrodispositivo apropriado. Mistura-se o produto granulado com 120 gramas de talco e 30 gramas de estearato de magnésio.

Finalmente, em cada invólucro de cápsula, numa máquina de enchimento de cápsulas apropriada, embalamse 472 mg da mistura de granulado, talco e estearato de magnésio.

Um paciente que sofre de arritmia cardíaca e/ou de fibrilhação cardíaca recebe a cápsula para administração por via oral, preparada como se descreve acima, num regime de dosagem apropriado.

EXEMPLO H

Preparação de cápsulas para a administração por via oral contendo cloridrato de l~fEC5-(4-clorofenil)-2—furanillmetileno]—aminol—3—£3— Cdimeti lamino)—propi13—2—imidazolidi— nona

Cada cápsula para administração por via oral contendo cloridrato de l-í££5-(4-clorofenil)-2-furanil3met i1eno 3-amiπo 3-3-£ 3-d i met i1amiη o)-propi13-2-i mi daz o1i di-

nona preparada como se descreveu

Ingrediente Activo

2-furani1Imstilenol-aminol-SC3-(dimetilamino)-propil]-2-imi dazolidinona

Excipientes

Crospovidona

Povi dona

175

110 mg mg mg mg

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Talco mg

Estearato

Invólucro de de magnési o mg por cápsula

Preparam-se 10.000 cápsulas que têm a compo20 siçcío acima indicada procedendo como se descreve seguidamente

Num misturador de Patterson-Kelly ou em outro misturador apropriado, misturam-se 1,75 quilogramas nol-amino3--3-E3- (dimeti 1 amino) -propi 1 3-2-imidazolidinona,

1,10 quilogramas de celulose microçristalina, 0,25 quilogramas de crospovidona e

0,05 quilogramas de povidona e usando a barra intensificadora produto granulado em tabuleiro numa estufa ou num secador em leito fluidizado o material granulado através de uma peneira de usando um oscilador ou outro dispositivo apropriado. Mistuproduto granulado com 50 gramas de talco a 20 gramas de estearato de magnésio.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Em cada invólucro de cápsula, numa máquina de enchi mento e cápsulas apropriada, embalam-se 322 mg da mistura do produto granulado, de talco e de estearato de magnésio»

Administra-se a cápsula oral preparada como acima se descreveu a um paciente que sofre de arritmia cardíaca e/ou de fibrilhação cardíaca, num regime de dosagem apropriado.

EXEMPLO I

Preparação de injecção 1iofi1izadfas contendo cloridrato de

1-ΐΐ Γ5-C4-clorofeni1)-2—f urani1J-meti1enol-amino>—3-r4— (dimetilamino?-buti13-2-imidazolidinona

Uma solução apropriada para utilização como injecção intravenosa (I.V.) que contém cloridrato de 1C5-- (4-clorofeni 1) -2-Furani 1 J-msti 1 eno 1-ami no>-3-E4- (di meti 1amino)-buti11-2-imidazolidinona (preparado como se descreveu no Exemplo C) tem a seguinte composição»

Ingrediente Activo

Cloridrato de l-íCC5-(4-clorofenil>-2—Furanil1-meti leno 2-amino?-3-E4-(di meti 1ami noJ-buti11-2-i mi daolidinona

400 mg

Excipientes

Mani tol

Acido cítrico/citrato de sódio

500 mg quantidade suficiente para ajustar o pH a

5,5 - 6,5.

X ‘4

D método para preparar 1.000 embalagens da solução acima indicadapara injecção I.V. é como se descreve seguidamente»

Em 10,0 litros de água esterilizada para injecç&es, dissolvem-se 400 gramas de cloridrato de 1--ÍEC5(4-cl orofeni1) -2-furani 1 3-meti 1 eno3-ami no3--3— C4- Cdi meti la— mino)-butil3-2-imidazolidinona, 500 gramas de manitol e a quantidade suficiente de citrato de sódio e/ou de ácido cítrico para se obter o pH indicado para a solução.

assépticamente a solução resultante através de 0,2 mi crómetro e embala-se em frascos com a quantidade frascos são carregados num 1iofi1izador, congelados, secos e rolhados» Imediatamente antes da injec ção, dilui-se o produto liofilizado com 10 ml de água

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 e/ou de fibrilhação cardíaca dá-se uma de arritmia cardíaca injecção, preparada descreveu acima, no regime de dosagem apropriado»

EXEMPLO J ingrediente activo utilizado em qualquer das formas de dosagem preparadas como se descreveu nos Exemplos A a D pode ser substituído por qualquer dos compostos preparados de acordo com os Exemplos E a I»

EXEMPLO K

Um paciente do sexo masculino, de cor branco, com a idade de cinquenta e sete anos, foi encontrado inconsciente e sem pulsação palpávcel, em casa. Um membro da família inicia a ressuscitação cardiopulmonar. D primeiro ritmo documentado pelo grupo de salvação é a fibrilhação ventricular. 0 paciente s ressuscitado com êxito.

4.

paciente tivera um enfarte de miocárdio estável»

Durante a hospitalização subsequente, verificou--se que o paciente não tivera dio. A taquiarritmia ventricular novo enfarte do miocárcontínua monomórfica é programada cardiologista dp apciente receita-lhs cloridrato de 1-íC15-(4-clorfeni1)-2-furanil3-metileno310 ami no>-3-13- (di meti lami no) prop-i 1 1-2-imi dazol i di nona a uma ções. Depois de quatro dias de terapia, a arritmia não é provovável num estudo dê estimulação eléctrica de repetição programada» 0 paciente os dois anos seguintes e o trataMod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 mento continua»

EXEMPLO L

Um paciente do esxo masculino, negro, com a idade de sessente e cinco anos, tem uma indisposição de síncope precedida de sensações de palpitações. Durante vários meses precedentes, o paciente experimentara frequen tes palpitações, uma vez com uma indisposição de quase

Tinha uma história de doença cardiovascular hiperdesmai o tensiva, diabetes, enfarte do miocárdio remoto e obesidade.

A taquicardia ventricular monomórfica siste mática é provocada por estímulos eléctricos programados. 0 cardiologista do paciente receita cloridrato de 1--1115-(4— cl orof eni 1) -2-furani 1 3-meti leno3-amino3-3-14- (di meti lami dias de terapia, a arritmia não é induzívsl por estimulação eléctrica programada repetida

Não há episódios posteriores de síncope ou de pré-síncope durante os subsequentes tr’es anos de observação

EXEMPLO M cinquent C‘. apresenta

Uma paciente do sexo feminino oito anos de idade, com uma síncope recorrente» A sua fracção

, oriental, com cadi omi apatia, de ejecção é de (PES) provoca

35%» A estimulação eléctrica programada taquiarritmia ventricular sistemática dificilmente tolerada sem resposta a três fármacos antiarrítmicos diferentes. Um quarto fármaco, moricizina, reduz a velocidade da taquiarritmia e tensão» A brilhador continua mas a taquiarritmia ainda provoca hipo— paciente é submetida à implantação de um desficardiovascular implantável automática (AICD).

desfibrilhador descarrega-se duas vezes

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 por ano depois da implantação do dispositivo regista taquiarritmia nos momentos de desfibri1hação» depois da segunda descarga, a paciente é hospitalizada» Induz-se a taquiarritmia ventricular monomórfica sistemática em PES» Interrompe-se a administração de moricizina e o cardiologista da paciente receita-lhe cloridrato de í-fEE5-(4-clorofeni1)-2-furani1]AICD. O controlador do ventricular si stemática nona à dose meti leno]-amino3--3-E3- (di meti 1 ami. no) -propi 1 3-2-imidazol idimg duas vezes por dia depois das ref ei ções» arritmia não

Depois de induzi vel e o limite da subsequente ano se detectaram mais descargas» está alterado

Durante o de observação, não

EXEMPLO N

Uma mulher com a idade anos apresenta, com uma história de quinze anos, frequentes indispositções (duas por mês) de batimento rápido do cora35

ção, durante várias horas, associado a vertigens e a -Fadiga» estas perturbações fazem com que perca tempo no trabalho»

Um monitor dos acontdcimentos transtelefónico demonstra a existência de taquicardia supraventricular paroxísmica. O médico da paciente receita cloridrato de 1 -ΐt ΕΞ- (4-cl orofeni1) -2-f urani 1 3-metileno3—amino3--3-E3(dimetilamiono)-propi1J-2-imidazolidinona à dose de 175 mg uma vez por dia depois de uma refeição»

Duranbte . o subsequente ano de observação, a frequência destas indisposições diminuiu para uma por mês, com acentuada melhoria do seu registo de comparência no trabalho.

EXEMPLO O

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

Um homem com a idade de setenta e cinco anos com uma história da cinquenta anos de fumar, sabe-se que tem episódios de fibrilhação auricular documentada por controlo transtelafónico à taxa de três por mês, enquanto é submetido a terapia com digoxina e quinidina. Por vezes, estas indisposições duram oito horas e impedem que o paciente realize a sua actividade diária normal, de jardinagem, devido a fraqueza.

D médico do paciente passa do tratamento com quinidina para cloridrato de 1--CLC5- (4-clorof eni 1 ) -2-f urani 1 3-meti 1 sno 3-ami no) --3-E3- (di meti lamina) -propi 13-2-i mi dazolidinona por via oral, com a dose de 175 ng uma vez ao dia, depois de uma refeição. A ferquência das indisposições diminui para uma por mês durante os subsequentes quatro meses de observação.

EXEMPLO P

Um homem canadiano com quarenta anos de

idade tem uma história de vários anos de palpitações frepaciente experimenta ensiedade e dificuldades de durante as palpitações e está preocupado com Avaliações extensivas demonstraram a ausên quentes» 0 respi ração medo da morte» cia de doença cardíaca estrutural» D controlo com Holter demonstrou a existência de 2.500 PVC por dia, unifocais, com cinquenta copletes por dia» Nenhum rsasseguramento nem a subsequente terapia com propanolol foram eficazes.

D médico receita dimaleato de l-ftΓ5-(4clorofeni1)-2-furani11-metilenol-ami no3-3-14-(4-meti1-1

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90(08 piperazinil)-butill-2-imidazolidinona, à dose oral de 350 mg uma vez por dia, depois de uma refeição.

A frequência das palpitações diminui e a ansiedade associada e a dificuldade de respiração aliviam. 0 controlo com Holter mostra agorta a existência de 250 PVC por dia e sem formas repetitivas. A preocupação com a morte resolve-se durante os vários meses seguintes. □ paciente é controlado apertadamente e continua a passar bem durante os cinco anos subsequentes.

EXEMPLO G

Um negro de cinquenta e oito anos de idade, com uma história de dez anos de diabetes mellitus não dependente de insulina e um nível de colesterol que ultrapassa 300 mg/dl, tem um enfarte do miocárdio. Duas semanas depois do enfarte, ele está assintomático com a excepção de dispneia provocada por esforço. A sua fracção de ejecção é de 29% e o controlo durante· vinte e quatro horas com o Holter revela 50 PVC unifocais por hora, cupletes ocasionais e o aumento de cinco batimentos de taquiarrtimia ventricular.

seu cardiologista receita-lhe cloridrato de 1—<E E5-(4-clorofeni1)-2—F urani11-metilenol-amino3-3-E4(dimeti lamino)-buti11-2-imidazolidinona à dose oral de 300

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 mg depois das refeições. O controlo com o Holter repetido mostra o desaparecimento de todas as Formas repetitivas s uma média de nove F'VC por hora. O paciente sente-se bem durante os três anos seguintes.

EXEMPLO R

Para tratar os pacientes descritos nos Exemplos K a Q, podem ser utiliadas quaisquer das formas de dosagem preparadas como se descreveu nos Exemplos E a I, utilizando qualquer dos ingredientes activos preparados nos Exemplos A a D, com um regime de dosagem apropriado.

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES lã. - Compostos de ureia cíclica úteis como agentes anti-arrítmicos e anti-fibralhatórios e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico caracterisado por possuírem a seguinte fórmula gerais

   Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 sm que (a) X é um heterociclo ou carbociclo, de preferência carbociclo, de 5, 6 ou 7 lados, de preferência 6, saturado ou insaturado;

   (b) R é seleccionado de entre o grupo que consiste em ligação covalente, nil, heteroátomo, carboxilo, anel heterocíclico, anel carbocíclico, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquilamino, arilalquilo, ariloxi, acilo, aciloxi e acilamino, de preferência uma ligação cova1 ente;

   (c) Y é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 lados, de preferência 5, substituído ou não substituído saturado ou não saturado, ou é nil;

   s em que quando R é nil, X e Y são sistemas de anel fundido;

   e quando R é uma ligação covalente, X e Y são sistemas de anel ligados através de uma ligação covalente; e quando Y é nil, R é uma ligação covalente e X é uma ligação para L através de R;

   A

   Ã

   Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 (d) R, , Rg R_s são independentemente seleccionados de entre o grupo que consiste em nil, Cl, F, Br, NH₂, CF_a OH, SO_sH, CI4pO₂NH, COOH, alcoxi, al coxi. carboni 1 o alquilo, hidroxialquilo, carboxialqui1 o, aminoalqui1 o, acilamino e aciloxi, de preferência nil, Cl, F, Br, CH, , e OH;

   (e) L é seleccionado de entre o grupo que consiste em alquilamina, alqueni 1 amino alqueni 1 imino , alquilimino e acilamino;

   em que o átomo de azoto é ligado ao átomo de azoto da metade de anel de ureia cíclica na posição 1;

   (f) R, é seleccionado de entre o grupo que consiste em alquila, alquenila, alquini1 o,. alquilaci1 o e heteroalquilo;

   Cg) A é un heteroalqui 1 o C, -Cg linear ou ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou não saturado; ou um heterociclo saturado ou insaturado, substituído ou não substituído possuindo 5, 6 ou 7 lados, de preferência 6, preferencialmente um heterociclo com dois átomos de azoto; e (h) R, á um alquilo Q ou C₂ substituído ou não substituído, de preferência alquilo Cj.
2. 2â. - Composição farmacêutica útil para o tratamento de arritmia e fibrilação, caracterisada por compreender uma quantidade segura e eficaz de entre 15% a 90% de um composto de ureia cíclica de acordo com a rei vin dicação 1 ou misturas correspondentes, e entre 10% a 85% de excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico seleccionados de entre o grupo que consiste em 0-2% de agentes aromatizantes; 0-50% de co-solventes; 0-5% de sistema tampão; 0-2% de agentes tensioactivos; 0-2% de preservativos; 0-5% de adoçantes; 0-5% de agentes de viscosidade; 0-7% de enchedores; 0,5%-2% de lubrificantes; 1-5% de agentes dsslizantes; 4-15% de agentes desintegrantes; e 1%-10% de agentes ligantes.

   Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08
3. 3â= - Composição farmacêutica de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizada por os excipi entes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico serem seleccionados do grupo que consiste em polímeros, resinas, plastificantes, enchedoras, ligantes, lubrificantes, agentes deslizantes, desintegrantes, solventes, cosolvantes, sistemas tampão, agentes tensioactivos, preservativos, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e pigmentos farmacêuticos e agentes de viscosidade.
4. 4ã. -Composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizado por R ser uma ligação covalente e ser adjacente a X na posição 1 de X e a Y na posição 5 de Y.
5. 5ã. - Composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado por Y ser um heterociclo com 5 lados, de preferência um heterociclo contendo oxigénio, em que Y está ligado à extremidade de L contenda carbono na posição 2 de Y.
6. 6â. - Composta de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado por um heteroátomo de Y ser oxigénio na posição 1 do referido heterociclo.
7. 7ã. - Composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado por um de R,, Ft, ou R₃ ser Cl, r, ou Br, e dois dos Fy, R₃ ou Rg serem nil.
8. 8®. - Composto de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores seleccionado de entre o grupo que consiste em l-Γ£E5-(4-clorofeni1)—2-furani1Imeti1enolamino 1-3-13-(dimetilamino)propil1-2-imidazolidinona; 1-ΓΧΕ5(4-clorofeni1)-2-furani11meti leno laminaJ-3-L4-(dimeti lamino) buti 11-2-imi dazoli dinona; Í-E E L5- (4-cl orofeni 1) -2-f uranil Imetileno lamino1-3-£4-(4-metil-1-piperazini1)buti13-2imidazol idinona; 1-EEE5-(4-clorofeni1)-2-furani1Imeti1enolaminol-3-£2-(dimeti lamino)eti11-2-imidazolidinona; 1-C £ £3(4-clorofenoxi >feni1Imeti1enolamino3-3-E3-(dimeti 1amino)propi11-2-i mi dazoli dinona; 1-C £5-cloro-2-benzofurani1)meti35

   Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 lenolaminol-3-E3-(dimetilamino)propil1-2-imidazolidinona;

   1- EE3-benzoi1-2,4-diclorofsni1)metileno lamino1-3-E3-(dimet i 1 ami π o) pr opi 11--2--1 mi az oli di nona; 1-E E E 5-(4-cl or of en 11) -2furani1Imetileno lamino1-3-C3-(dimeti lamino)propi1Itetrahidro-2-(lH)pirimidinona; 1-EEE5- (4-cl orofenil) -2-f urani 1 Imeti leno lamino1-3-Ε4-Γ4-(2-hidroxieti1)-i-pipsrazinil3buti11-

   2- imidazolidinona; 1-EE E5-(4-clarofeni1-2-furani1Imetileno1ami π o 1-3-E 3-(4-met i1-1-p i p eraz i n i1)p r op i11-2-i mi d az o1i d inona; 1-EE(ciclohexil)metileno3aminol“3-E3-(dimetilamino)propil1-2-imidazolidinona, e sais de maleato e cloridrato aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutica.
9. 9â» - Composta de acorda com quaisquer das reivindicaç&es anteriores, caracterizado por o átomo de azoto de A não ligada a R₄ ser substituído e os substituintes serem seleccionados do grupo que consiste em meti lo, hidroxieti1α, alquila, arilo, heterociclo, arilalquilo, mercaptoetilo e metano-sulfoni1 o»