SK279677B6 - Cyklické deriváty močoviny a farmaceutický prostri - Google Patents

Description

Cyklické močoviny všeobecného vzorca (I) sa používajú ako antiarytmické a antifibrilačné činidlá, pričom; X je nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6- alebo 7-článkový heterocyklus alebo karbocyklus; R je kovalentná väzba, nula, heteroatóm, karbonyl, heterocyklus, karbocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy alebo acylamino; Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6- alebo 7-článkový heterocyklus alebo karbocyklus alebo nula; kde ak je R nula, X a Y sú kondenzované kruhy, ak je R kovalentná väzba, X a Y sú spojené kovalentnou väzbou; Rl, R2 a R 3 sú nezávisle od seba Cl, F, Br, NH2, CF3, OH, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino alebo acyloxy; L je alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino alebo acylamino, kde atóm dusíka je viazaný na dusík v polohe 1 cyklickej močoviny; R4 je alkyl, alkenyl, alkinyl alebo heteroalkyl; A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený Cj-Cg heteroalkyl alebo 5-, 6- alebo 7-článkový heterocyklus, ktorý má jeden atóm dusíka susediaci s R4; r5 je substituovaný alebo nesubstituovaný Ci alebo C2 alkyl; a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

SK 279677 Β6

Oblasť techniky

Predložený vynález sa zaoberá novými cyklickými zlúčeninami močoviny a ich farmaceutickými zlúčeninami, ktoré sú užitočné pri liečení ľudí a iných cicavcov so srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fíbriláciou.

Doterajší stav techniky

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa tohto vynálezu sú aktívne ako antifibrilačné a antiaiytmické činidlá. Tieto zlúčeniny vykazujú rozsiahlu účinnosť proti srdcovej arytmii a ftbrilácii a môžu byť uspokojivo aplikované k podstatnému zmierneniu a/alebo zabráneniu arytmie a fibrilácie. Navyše majú spomenuté zlúčeniny nižší výskyt nežiaducich vedľajších účinkov než ako väčšina konvenčných antiaiytmických terapií. Ďalšou výhodou opísaných zlúčenín je, že ako aj tak antifibrilačnú, majú antiarytmickú aktivitu, väčšina konvenčných terapií obvykle nemá účinnosť ako antifibrilačné činidlá. Pozri napr. Coplen, S.E.a spol. Účinnosť a bezpečnosť chinidínovej terapie pre udržanie sínového rýtmu po kardioverzii, meta-analýza, Circulation, Vol. 82, str. 1106-1116 (1990): aEcht D.S.& spol, Úmrtnosť a chorobnosť u pacientov užívajúcich ecainid, flekainid alebo placebo: pokus o potlačenie srdcovej arytmie, N.EngLJ.Med., zv. 324, str. 781-788 (1991), a odkazy tu uvedené.

Pre zdravé, štrukturálne spoľahlivé srdce je precízna, postupná elektrická aktivácia, potom dezaktivácia celého srdcového svalu, ktorá nastáva pravidelne pri každom údere srdca, charakterizovaná ako normálny srdcový rytmus. Arytmie sú charakterizované ako výskyt abnormálnej elektrickej aktivity, ktorá môže interferovať s normálnym srdcovým rytmom. Abnormálna elektrická aktivita môže interferovať s iniciáciou a/alebo jednotným rozširovaním elektrickej vlny (t. j. depolarizáciacia, nasledovaná repolarizáciou srdcového svalu), ktorá vyvoláva kontrakciu srdca. Pretrhnutie hladkého, cyklického procesu srdcovej funkcie spojenej s normálnym srdcovým rdmom pri výskyte arytmie ohrozuje v niektoiých prípadoch života.

Arytmie, pokiaľ závažnosť, sa pohybujú medzi relatívne benígnymi (ktoré spočívajú na asymptomatických a riedkych predčasných ventrikulámych komplexoch [PVC]) a život ohrozujúcimi (spočívajúcich na ventrikulámej fibrilácii a trvalej ventrikulámej tachy'arytmii). Vynikajúce prehľady o arytmiách a antiarytmických terapiách sú napr. Bigger Thomas J. Antiarytmické liečenie prehľad, Američan Joumal of Cardiology, zn. 53, str. 8B-16B, February 27, 1984: Goldstein, S.,K novému pochopeniu mechanismu a zabráneniu náhlej smrti pri koronárnych chorobách, Circulation, zv. 82(1), str. 284-88 (1990); aWoosley, R. L., Antiarrythmic Drugs, Ann. Rev. Pharmacol. Toxikol. zv. 31, str. 427-455 (1991) a v týchto článkoch uvedené odkazy. Život ohrozujúce arytmie sú v celom svete považované za hlavnú príčinu úmrtí. Odhaduje sa napríklad, že náhla srdcová smrť, ktorá je ako výsledok z ventrikulárnej fíbrílácie, zabíja v Spojených štátoch každoročne približne 400 000 - 600 000 ľudí. (U. S. Department of Health and Human Sciences (1985) NCHS Monthly Vítal Statistics Report 33 : 8 - 9.

Arytmie sú obvykle rozdelené na dva typy: 1. supraventrikuláme arytmie (napr. atriálna fibrilácia a kmitanie) a

2. ventrikuláme arytmie (napr. ventrikuláma tachyarytmia a ventrikuláma fibrilácia a kmitanie).

Supraventrikuláme arytmié spravidla neohrozujú život. Osoby s týmito arytmiami pociťujú rad symptómov viac alebo menej intenzívnych. Títo ľudia môžu pociťovať fyzický vnem vynechaných úderov, extra úderov a/alebo kmitanie, omámenie alebo závraty, môžu sa zadýchavať alebo pociťovať bolesti v hrudníku. Pretože však táto situácia obvykle neohrozuje život, často sa nepredpisujú agresívnejšie terapie ako antiarytmické lieky, pretože s nimi spojené vedľajšie účinky sú neprijateľné v podmienkach, keď život nie je ohrozený. Nové zlúčeniny naproti tomu sú všeobecne lepšie znášané ako konvenčné bežné antiarytmiká, preto sú prijateľnou terapiou pre osoby, ktoré trpia na supraventrikuláme arytmie a môžu podstatne zmierniť ťažkosti týchto ľudí.

Na druhej strane sú ventrikuláme arytmie potenciálne oveľa vážnejšie a boli klasifikované ako tri skupiny: 1. benígne 2, prognosticky významné (potenciálne smrteľné) a

3. ohrozujúce život (smrteľné) - pozri napr. Morganroth, J. a Bigger, J.T: Farmakologické opatrenia pri ventrikulárnych arytmiách po pokuse o potlačenie srdcovej arytmie, Amer. J. Cardiol. Vol. 65, str. 1497-1503 (1990) a tamuvedené odkazy (Moraanroťh a Biaaer).

Osoby s benígnymi arytmiami vykazujú veľmi nízke riziko smrti a ochorenia srdca. Benígne ventrikuláme arytmie sú relatívne bežné a predstavujú asi 30 % všetkých ventrikulámych arytmii. Id. Benígne arytmie, ako predčasné ventrikuláme komplexy (PVC), znamenajú pre osoby minimálne riziko a len málokedy vyžadujú antiarytmickú terapiu. PVC však môžu byť časté alebo komplexné, alebo sú spojené s dostatočne alarmujúcimi symptómami, takže osoby nedbajú na potvrdenie, že arytmie a symptómy nie sú nebezpečné. Často nereagujú na konvenčnú liečbu (napr. beta-blokátory). V týchto prípadoch liečba s novými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu by bola taktiež užitočná pre tieto osoby.

Prognosticky významné arytmie sú spojené s niektorými ďalšími klinickými prejavmi srdcových chorôb, ako napr. slabé zlyhanie srdca, ischemické symptómy a/alebo zjazvenie srdca. Bolo zistené, že približne 65 % zo všetkých ventrikulámych arytmii sú prognosticky významné. Pozri napr. Morganroth a Bigger, str. 1497.

Pacienti s arytmiami ohrozujúcimi život sa môžu stretnúc so synkopami, náhlou stratou vedomia, mdlobami, spojenými s nedostatočnou perfúziou mozgu, zastavením srdca, zlyhaním srdca a/alebo ischémiou myokardu v prítomnosti štrukturálnej srdcovej choroby. Arytmie ohrozujúce život nie sú bežné: pravdepedobne trpí menej ako 10 % osôb s arytmiou letálnou íormon. Morganroth a Bigger, str. 1497.1 tak sa musí letálna ventrikuláma arytmia vzhľadom na jej život nebezpečnú povahu a vážnosť symptómov s ňou spojených intenzívne liečiť.

Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti srdcovej fibrilácii a supraventrikulámej a ventrikulámej arytmii. Okrem toho majú nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu menej nežiaducich vedľajších účinkov, ktoré museli byť tolerované v tradičnej antiarytmickej terapii z nedostatku prijateľných alternatív. Napríklad veľa bežných terapií vyvoláva pulmonálnu toxicitu, srdcovú depresiu a neurologické efekty, ktoré nie sú špecifické pre srdcové tkanivo. Vynikajúcu diskusiu o vedľajších efektoch spojených s konvenčnými antiarytmickými terapiami je možné nájsť napr. v Bigger, J. T. aHoffinan B. F., Antiarrhytmic Drugs v Goodman and Gilman: The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8th Edition A. G. Gilman, str. 840-873 New York: Pergamon; a Woosley R. L. Antiarrythmic Agents v The Heart, J. W. Hurst, str. 1682-1711, New York: McGraw-Hill (1990), a tu uvedených odkazoch.

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú okrem toho biologicky ľahko dostupné. Táto vlastnosť uľahčuje liečenie s perorálnym podávaním, a preto dobre vyhovuje pacientom. Okrem toho je výroba nových zlúčenín podľa tohto vynálezu relatívne lacná a zlúčeniny majú veľkú stabilitu pri perorálnom podávaní.

Podstata vynálezu

Nové cyklické deriváty močoviny z predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli a estery sú užitočné ako antiarytmické a antifibrilačné činidlá a majú nasledujúcu všeobecnú štruktúru:

v ktorej (a) X je nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklus alebo karbocyklus (b) R je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa kovalentnú väzbu, 0, heteroatóm, karbonyl, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino:

(c) Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický alebo karbocyklický kruh alebo nula; a kde, ak je R nula, X a Y sú kondenzované kruhové systémy; a ak je R kovalentná väzba, X a Y sú kruhové systémy spojené kovalentnou väzbou; a ak je Y nula, R je kovalentná väzba a X je viazané na L prostredníctvom R;

(d) Rl, a R.3 sú nezávisle vybrané zo skupín 0, Cl, F, Br, NH₂, CFy, OH, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy:

(e) L je vybrané zo skupín, ktoré obsahujú alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino; kde atóm dusíka je pripojený na atóm dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny;

(f) R⁴ je vybraný zo skupín alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl;

(g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený Ci-Cgheteroalkyl, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý má 5-, 6- alebo 7 členov a má jeden atóm dusíka, ktorý susedí s R⁴; a (h) R- je substituovaný alebo nesubstituovaný Cj alebo C2 alkyl.

Kruhový systém (X-R-Y)

Nové cyklické deriváty močoviny podľa tohto vynálezu zahŕňajú cyklickú močovinovú jednotku spojenú s kruhovým systémom (X-R-Y) prostredníctvom spojujúcej jednotky (L). Cyklické močoviny majú dusíkový atóm v polo he 3, ktorý je substituovaný zoskupením, ktoré obsahuje aminoskupinu (A), ktoré má aminoskupinu oddelenú od dusíka v polohe 3 cyklickej močoviny oddeľujúcou skupinou (R⁴). Zoskupenie reprezentované (X-R-Y) je kruhový systém a skladá sa z jedného alebo viacerých, najlepšie jedného alebo dvoch, kondenzovaných alebo nekondenzovaných, nasýtených alebo nenasýtených, substituovaných alebo nesubstituovaných karbocyklických alebo heterocyklických kruhov, ako bolo definované. Každý karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje 5, 6, alebo 7, najlepšie 5 alebo 6, členov.

Je výhodné, ak je kruhový systém (X-R-Y) polycyklický a zložený z dvoch nekondenzovaných kruhov a ešte lepšie, ak je kruh reprezentovaný Y , susediaci so spojovacím zoskupením L, heterocyklus, a najlepšie 5-členný kruh obsahujúci ako heteroatóm kyslík v polohe 1. Navyše, ak sú v cyklickom systéme dva kruhy, je taktiež výhodné, keď heterocyklus Y je kovalentne viazaný na kruh v polohe 5 heterocyklu Y a v polohe 1 kruhu X, a že heterocyklus Y je pripojený k zoskupeniu L v polohe 2 heterocyklu Y.

Je taktiež možné, že kruhový systém (X-R-Y) je zložený z dvoch kruhov X a Y, ktoré sú oddelené alkylom, karbonylom alebo heteroatómom, výhodne kyslíkom (R). Ďalej môže byť kruhový systém monocyklický; v tomto prípade, Y je 0 a R je kovalentná väzba spojená s L. Predsa však keď je v systéme iba jeden kruh, je výhodné, aby tento kruh bol substituovaný najmenej dvomi, ale najlepšie tromi substituentami, ako sú skupiny hydroxy, metyl, chlór, metoxy alebo benzoyl.

Ak by boli substituované, niektoré alebo všetky členy kruhového systému (či už mono- alebo polycyklického) môžu mať jeden alebo viac substituentov a môžu niesť substituenty Cl, Br, NH₂, CF3, OH, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino alebo acyloxy.

Spojovacia časť (L)

L je spojovacia časť nových cyklických zlúčenín močoviny podľa predloženého vynálezu. Uhlík obsahujúci koniec L je pripojený ku kruhovému systému pri Y, ale ak je Y nula, pri X; najlepšie v polohe 2 kruhu Y alebo v polohe 1 kruhu X, ak je Y nula. Atóm dusíka v časti L je viazaný k atómu dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny. Časť L je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino; L je výhodne alkylimino, najlepšie C] alkylimino, CH=N.

Časť cyklickej močoviny

Časť cyklickej močoviny nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu dáva novým zlúčeninám tohto vynálezu charakteristický názov. Cyklická močovina môže byť 5alebo 6-členný kruh, najlepšie 5-členný kruh. Časť cyklickej močoviny je pripojená k atómu dusíka spojovacej časti L na atóme dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny. Časť cyklickej močoviny má nasledujúcu štruktúru:

v ktorej R5 je Cj alebo C2 alkyl, najlepšie C] alkyl. A je heteroalkyl alebo heterocyklický kruh a musí vždy obsahovať najmenej 1 atóm dusíka pripojený k R⁴. Ak je A heteSK 279677 B6 roalkyl, A môže byť s priamym reťazcom alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený, substituovaný alebo nesubstituovaný. Ak je A heterocyklus, A je 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh. Tento kruh môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne substituovaný, a nasýtený alebo nenasýtený, najlepšie nasýtený. R⁴ je pripojený k atómu dusíka v polohe 3 cyklickej močoviny a k atómu dusíka na A. R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl, heteroalkyl a ďalšie. V prípade, že A je substituovaný heteroalkyl, substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl, metánsulfonyl a ďalšie.

Keď má heterocyklus A 2 heteroatómy a oba sú dusík, je výhodné, keď atóm dusíka nesusediaci s R⁴ je substituovaný substituentami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl, metánsulfonyl a ďalšie. Keď má heterocyklus A iba jeden atóm dusíka, je výhodné, keď je heterocyklus substituovaný (v polohe para k dusíku spojenému k R⁴, keď má heterocyklus A 6 členov) substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa hydroxyetyl, hydroxy, oxo, metyl a ďalšie.

Definície a používanie termínov

Nasleduje zoznam definícií termínov tu používaných.

Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov môžu obsahovať rôzne heteroatómy.

Alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, s priamym reťazcom alebo rozvetvený, nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má 1 až 8 uhlíkových atómov, a výhodne, ak nie je uvedené inak, 1 až 4 atómy uhlíka. Preferované alkylové skupinu zahŕňa, nie však výlučne, metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl.

Heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený reťazec s 3 až 8 článkami, obsahujúci atómy uhlíka a jeden alebo dva heteroatómy.

Alkenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec s 2 až 8 atómami uhlíka, najlepšie 2 až 4 atómami uhlíka a ktorý má aspoň jednu olefinickú dvojitú väzbu.

Alkinyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, rovno prebiehajúci alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec s 2 až 8 atómami uhlíka, najlepšie 2 až 4 atómami uhlíka a najmenej jednou trojitou väzbou.

Kruhový systém sa tu používa pre časť obsahujúcu kruh, ku ktorej je časť cyklickej močoviny pripojená cez spojovaciu časť L. Je označovaný X-R-Y a môže byť monocyklický, kondenzovaný, premostený alebo spiro polycyklický kruh a môže obsahovať karbocykly, heterocykly alebo oboje. Monocyklické kruhy obvykle obsahujú 3 až 8 atómov, najlepšie 5 až 7 atómov. Polycyklické kruhové systémy z dvoch kruhov obvykle obsahujú 6 až 16, najlepšie 10 až 12 atómov. Polycyklické kruhové systémy z 3 kruhov obsahujú obvykle 13 až 17 atómov najlepšie 14 až 15 atómov.

Karbocyklícký kruh alebo karbocyklus” je tu používaný pre nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický uhľovodíkový kruh, obvykle obsahujúci 3 až 8 atómov, výhodne 5 až 7 atómov.

Heterocyklický kruh alebo heterocyklus označuje nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nena sýtený, alebo aromatický kruh obsahujúci atómy uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov v kruhu. Heterocyklické kruhy obsahujú obvykle 3 až 8, najlepšie 5 až 7 atómov. Ak nie je uvedené inak, heteroatómom môže byť nezávisle dusík, síra alebo kyslík.

Aryl je aromatický karbocyklícký kruh. Preferované aryly sú skupiny, ako fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

Heteroaryl je aromatický heterocyklický kruh. Preferované heteroarylové skupiny sú, no bez obmedzenia, tienyl, fúryl, pyrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, tiazolyl, chinolinyl, pyridiminyl a tetrazolyl.

Alkoxy je atóm kyslíka s pripojeným uhľovodíkovým reťazcom, ktorým je alkyl alebo alkenyl (napr. -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Preferované alkoxyskupiny zahŕňajú, ale bez obmedzenia, metoxy, etoxy, propoxy a alkyloxy.

Hydroxyalkyl je substituovaný uhľovodíkový reťazec s hydroxysubstituentom (napr. -OH) a môže mat iné substituenty. Preferované hydroxyalkylové skupiny sú napr. hydroxyetyl, hydroxypropyl a fenylhydroxyalkyl.

Karboxyalkyl je uhľovodíkový reťazec s karboxysubstituentom (napr. -COOH) a môže mať i iné substituenty. Preferované karboxyalkylové skupiny zahŕňajú karboxymetyl, karboxyetyl a ich kyseliny a estery.

Aminoalkyľ je uhľovodíkový reťazec (napr. alkyl) substituovaný aminoskupinou (napr. NH-alkyl-), ako dimetylaminoal kyl.

Alkylamino jc aminová skupina s jedným alebo dvomi alkylsubstituentmi (napr. -N-alkyl).

Alkenylamino je aminoskupina, ktorá má jeden alebo dva alkenylsubstituenty (napr. -N-alkenyl).

Alkinylamino je aminoskupina s 1 alebo 2 alkinylovými substituentmi (napr. -N-alkinyl).

Alkylimino je iminoskupina, ktorá má jeden alebo dva alkylsubstituenty (napr. N=alkyl).

Arylalkyl je alkylskupina substituovaná arylovou skupinou. Preferované arylalkylskupiny zahŕňajú benzyl a fenyletyl.

Arylamino je aminoskupina substituovaná arylovou skupinou (napr. -NH-aryl).

Aryloxy je kyslíkový atóm s arylsubstituentom (napr. -O-aryl)

Acyl alebo karbonyl je skupina vytvorená odstránením hydroxylu z karboxylovej skupiny (napr. R-C(=O)-). Preferované alkylacylskupiny zahŕňajú acetyl, propionyl, butanol a ďalšie.

Acyloxy je kyslíkový atóm s acylsubstituentom (napr.-O-acyl); -O-C(=O)-alkyl.

Acylamino je aminoskupina s acylsubstituentom (napr. -N-acyl, -NH(CO)-alkyl).

Halo, halogén alebo halid je chlór, bróm, fluór alebo jód-substituent. Preferované halidy sú chlór- bróm a fluór-.

Ak sa tu hovorí o nižšej uhľovodíkovej časti (napr. nižší alkyl), ide o uhľovodíkový reťazec obsahujúci, ak nie je uvedené inak, 1 až 6, najlepšie 1 až 4 atómy uhlíka.

Farmaceutický prijateľná soľ je katiónová soľ, tvorená z ktorejkoľvek kyslej skupiny (napr. karboxylu), alebo aniónová soľ, tvorená zo zásaditej skupiny (napr. amino).

Také soli sú známe a opísané vo World Patent Publication

87/05297, Johnston a spol., publikované 11. septembra

1987 a v uvedených citáciách. Preferované katiónové soli zahŕňajú soli alkalických kovov (ako sodíka draslík) a soli

SK 279677 Β6 žieravých zemín, (ako horčík a vápnik). Preferované aniónové soli zahŕňajú halidy (ako chloridy).

Biohydrolyzovateľný cster je ester cyklických zlúčenín močoviny, ktorý neinterferuje s antiarytmickou aktivitou zlúčenín alebo sa ľahko metabolizuje človekom alebo iným cicavcom za vzniku antiarytmicky aktívnej cyklickej močoviny. V odbore sú tieto estery známe, ako je publikované vo World Patent Publication 87/05297, Johnston & spol., Sept. 11, 1987 a v tam uvedených odkazoch. K takým esterom patria nižšie alkylesteiy, nižšie acyloxyalkylestery (ako acetoxymetyl, acetoxyetyl, aminokarbonyloxymetyl, pivaloyloxymetyl, pivaloyloxyetyl estery), laktonylestery (ako flalidyl a tioftalidylestery), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxyetyl a izopropoxykarbonyloxyetylestery), alkoxyalkylestery, cholínestery a acylaminoalkylestery (ako acetamidometylestery).

Ako už bolo definované a tu používané, skupiny substituentov môžu byť ďalej substituované, a to jedným alebo viacerými substituentami. Takéto substituenty zahŕňajú, nie sú však na ne obmedzené, tie, ktoré sú vymenované v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry end Biology (1979), a odkazoch. Preťerované substituenty sú alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (napr. aminometyl, atď.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl, (napr. karbetoxy atď.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, piperazinyl, morťolinyl, pyrolidinyl, atď.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.

Podrobný opis predloženého vynálezu

Predložený vynález obsahuje niektoré nové cyklické močoviny, metódu ich výroby, z nich pripravené farmaceutické prostriedky a metódy liečby pomocou týchto nových zlúčenín a farmaceutických prostriedkov z nich pripravených pri srdcových arytmiách a/alebo srcových fibrilaciách u ľudí a iných cicavcov. Špecifické zlúčeniny a prostriedky na aplikáciu podľa vynálezu musia preto byť farmaceutický prijateľné. Podľa definície je farmaceutický prijateľná zložka taká, že je vhodná na aplikáciu na ľuďoch a/alebo iných cicavcoch bez nevhodných a nepriaznivých vedľajších účinkov (ako toxicita, dráždenie, alergická reakcia) s ohľadom na rozumný pomer prospech/riziko.

Nové cyklické zlúčeninu močoviny

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, tu označené cyklické močoviny, zahŕňajú ktorúkoľvek z cyklických zlúčenín močoviny s nasledujúcou všeobecnou štruktúrou

v ktorej (a) X je nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6-, alebo 7-členný heterocyklus alebo karbocyklus;

(b) R je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa kovalentnú väzbu, nulu, heteroatóm, karboxyl, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino;

(c) Y je substituovaný alebo nesubstituvaný, nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6-, alebo 7-členný heterocyklus alebo karbocyklus; alebo je nula;

a kde v prípade, keď R je nula, X a Y sú kondenzované kruhy;

a ak je R kovalentná väzba, X a Y sú kruhové systémy, spojené kovalentnou väzbou;

a ak je Y nula, R je kovalentná väzba a X je viazané na L cez R;

(d) R1, R^ a R- sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa nulu, Cl, F, Br, NFfy, CF3, OH, SO3H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy;

(e) L je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino; kde atóm dusíka v L je viazaný k atómu dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny;

(f) R** je alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl alebo heteroalkyl;

(g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený C]-Cg heteroalkyl alebo substituovaný, alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5, 6, alebo 7 členmi; a má aspoň jeden atóm dusíka, ktorý susedí s R4 a (h) R^ je substituovaný alebo nesubstituovaný Cj alebo C₂ alkyl; a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

Kruhový systém (X-R-Y)

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa predloženého vynálezu sa skladajú z cyklickej močoviny spojenej s kruhovým systémom (X-R-Y) cez spojovaciu časť (L). Cyklické močoviny majú atóm dusíka v polohe 1 a taktiež v polohe 3. Dusíkový atóm v polohe 3 je substituovaný skupinou obsahujúcou amino (A), oddelenou od atómu dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny spacing skupinou (R+).

Kruhový systém (X-R-Y) je časy obsahujúca kruh a skladá sa z jedného alebo dvoch kondenzovaných alebo nekondenzovaných, nasýtených alebo nenasýtených, substituovaných alebo nesubstituovaných kruhov, ako bolo definované. Kruhový systém môže byť preto monocyklický (Y je nula) alebo polycyklický (X a Y sú kruhy alebo X, R a Y sú kruhy). Každý z kruhov môže byť karbocyklický alebo heterocyklický a môže obsahovať 5, 6 alebo 7, výhodne 5 alebo 6 členov.

Je výhodné, keď je kruhový systém polycyklický a skladá sa z dvoch nekondenzovaných kruhov. Ešte výhodnejšie je, ak je kruh Y, susediaci so spojovacou častou (L), heterocyklus, a najlepšie päťčlenný kruh, obsahujúci atóm kyslíka v polohe 1. Navyše, pri dvoch kruhoch v kruhovom systéme, je výhodné, keď heterocyklus (Y) je kovalentne viazaný (cez R) k druhému kruhu (X) v polohe 5 heterocyklu Y a v polohe 1 kruhu X a heterocyklus Y je viazaný k tomu koncu časti L, ktorá obsahuje uhlík v polohe 2 heterocyklu.

Pre kruhový systém je prijateľné, i keď nie najvýhodnejšie, ak je polycyklický kruhový systém zložený z dvoch kruhov (X a Y), ktoré sú oddelené alkylom, karbonylom, alebo heteroatómom, najlepšie kyslíkom (R). Ďalej môže vhodný kruhový systém obsahovať polycyklický kruhový systém zložený z dvoch kruhov (X a Y), ktoré sú kondenzované (R je nula) alebo z 3 kruhov (X, R, a Y), ktoré sú kondenzované. Ak je R kruh, má byť najlepšie 5- alebo 6-členný karbocyklus alebo heterocyklus.

Keď sú substituované niektoré alebo všetky členy kruhového systému, monocyklické alebo polycyklické, môžu mať jeden alebo viac substituentov. Tieto substituenty môžu byť nezávisle vybrané medzi Cl, F, Br, NH2, CF3, OH, SO3H, CH3SO2NH, COOH, alkoxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, acyloxy a karboxyalkyl, obzvlášť Cl, F, Br, OH aCH3.

Preferované kruhové systémy nových cyklických močovín zahŕňajú, nie sú však na ne obmedzené, monocyklické kruhy ako 2-acetoxy-5-chlórfenyl; 3-hydroxy-5-hydroxymety1-2-metyl-4-pyridinyl; 2-tienyl; 4-pyrimidinyl; 5-metoxykarbonyl-2-furanyl, cyklohexyl; 5-chlór-2-hydroxyfenyl, 5-chlór-2-metoxyfenyl; 2-metánsultbnylaminofenyl; 3-aminofenyl·, 2-metoxyfenyl; 5-etyl-2-furanyl; 3-metoxyfenyl, 2-aminofenyl; 2-furanyl; 3,5-dimety1-4-hydroxyfenyl, a 5-acetyloxymetyl-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy z dvoch nekondenzovaných kruhov spolu kovalentne viazané sú napr. bez obmedzenia, 5-(4-karboxyfenyl)-2-íuranyl; 5-(4-metánsulfonyltenyl)-2-ftiranyl; 5-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-furanyl; 5-(4-metáusulfonylaminofenyl)-2-furanyl; 5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-2-furanyl; 5-(4-brómfenyl)-2-oxazolyl; 5-(4-metoxyfenyl)-2-furanyl; 5-(l-cyklohexén-l-yl)-2-furanyl; 5-cyklohexyl-2-furanyl; 5-(3-trifluórmetylfenyl)-2-furanyl; 5-(4-metylfenyl)-2-furanyl; 2-(4-chlórfenyl)-3-furanyl; 5-(4-chlórfenyl)-foranyl; 5-(4-fluórfenyl)-2-furanyl. Zpolycyklických kruhových systémov z dvoch nekondenzovaných kruhov spojených cez heteroatóm, alkyl alebo inú necyklickú uhlíkatú skupinu sa napr. hodí 2-benzyloxy-5-chlórfenyl; 4-benzyloxyfenyl; 3-(4-t-butylfenyloxy)fenyl; 3-benzoyl-2,4-dichlórfenyl; 2-chlór-3-benzyloxyfenyl; 3-(4-chlórfenoxyjfenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy s dvomi alebo viacerými kondenzovanými kruhmi obsahujú napr. lH-indol-3-yl; 2-fluórenyl; 2-naňyl; 2-hydroxy-1-naftyl; 2-chinolinyl; 5-chlór-2-benzofuranyl.

Najvýhodnejšie kruhové systémy (X-R-Y) nových cyklických močovín tu definovaných sú nasledujúce:

Zoskupenie L môže byť alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino alebo acylamino, výhodne alkylimino, najlepšie Cj alkylimino, CH=N.

Časť cyklickej močoviny

Zoskupenie cyklickej močoviny nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu dáva novým zlúčeninám tohto vynálezu ich charakteristický názov. Cyklická močovina môže byť 5- alebo 6-členný kruh. Cyklické močovinové zoskupenie má nasledujúcu štruktúru:

z/° p

kde R-'’ je C] alebo C2 alkyl, najlepšie C| alkyl. Ak je Cj alkyl, cyklická močovina je 5-členný kruh a v prípade, že R⁵ je alkyl, cyklická močovina je 6-členný kruh.

A je priamo prebiehajúci alebo vetvený, substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený Cj-Cg heteroalkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6- alebo 7-, najlepšie 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh. Časť A, heteroalkyl alebo heterocyklus musí mať najmenej jeden atóm dusíka, viazaný na R^.

Ak A je substituovaný heteroalkyl, substituentmi sú metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl a metánsulfonyl.

Ak A má dva atómy dusíka, je výhodné, keď atóm dusíka nesusediaci s R⁴ (ktoré v prípade 6-členncho heterocyklu je v para polohe k dusíku susediacemu s R⁴) je substituovaný skupinami napr. metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, merkaptoetyl, metánsulfonyl, heterocyklom a arylalkylom. Ak má mať heterocyklus A iba jeden atóm dusíka a A je 6-členný kruh, para polohe k atómu dusíka priľahlému k R⁴ je výhodne substituovaná substituentmi hydroxyetyl, hydroxy, oxo, metyl alebo ďalšími.

Vhodné zoskupenia A môžu preto byť nasledujúce, ak je A heteroalkyl; dietylamino; bis-2-hydroxyetylamino;bis-[(l-metyl)etyljamino; dietylamino; N-bcnzyl-N-metylamino; N-(2-hydroxyetyl)-N-metylamino. Vhodné A zoskupenia v prípade, že A je heterocyklus, zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na skupiny N-(l-metyl)etyl]-N-[2-hydroxy-2-[(4-metánsulfonylamino)fenyl]etyl]amino; 4-fenyl-l -piperazinyl; 4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl; 4-[(l-metyl)etylJ-1-piperazinyl; 4-[(2-metyl)propyl]-l-piperazinyl; 4-hexyl-1-piperazinyl; 4-benzyl-l-piperazinyl; 1-piperazinyl; 4-hydroxy-l-piperidinyl; 4-metyl-l-piperazinyl; 4-n-butyl-l-piperazinyl; 4-etyl-1-piperazinyl; 3-(4-metyl-l-piperaziiiyl)-3-oxopropyl; 4-fenyl-l-piperazinyl; N-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl; N-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl; 4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl; 4-acetyl-l-piperazinyl; N-metyl-N-fenylamino; 1-imidazolyl; 4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl; 4-(4-metánsulfonylaminofenyl)-l-piperazinyl-N-morfolinyl; 4-oxo-l -piperidinyl; 2-(t-butoxykarbonyl)-l -pyrolidinyl;

pyrolidinyl; 4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl; hexahydro-lH-azcpin-l-yl.

Preferované zoskupenia obsahujúce dusik (A) nových cyklických močovín tu definovaných zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, tieto;

Spojovacia časť (L)

L je spojovacia čase nových cyklických zlúčenín močoviny podľa predloženého vynálezu. Uhlík obsahujúci koniec L je pripojený ku kruhovému systému X-R-Y pri Y, ale ak je Y nula, tak pri X; najlepšie v polohe 2 kruhu Y, alebo v polohe 1 pri X, ak Y je nula. Dusíkový atóm na L je pripojený k atómu dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny.

-N N-CHjCHjSH \___!

-N N-CHjCH/JH

Ό

-nch₃)₂

CHpíjOH

R4 j_e pripojené k atómu dusíka v polohe 3 cyklickej močovín)' a k atómu dusíka na A. R^ je vybrané zo skupín ako napr. alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl, najmä C3-C6 alkyl, t.j. propyl, butyl, pentyl a hexyl.

Ako už bolo povedané, nové cyklické močovinové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú cyklickú močovinovú časť, pripojenú ku kruhovému systému prostredníctvom spojovacieho zoskupenia. Vhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu preto zahŕňajú napríklad nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné estery a soli, najmä maleáty a hydrochloridy: l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl)metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)-butyl]-2-imidazolidinón; 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-1 -piperaziiiyljbutyl] -2-imidazolidinón; 1 -[ [ [5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino ] -3 -[2-(dimetylamino)etyl] -2-imidazolidinón; l-[[[3-(4-chlórfenoxy)fenyl]metylén]amino]-3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidmón; l-[[5-chlorQ-2-benzOfuranyl)metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón; l-[[3-benzoyl-2,4-dichlórfenyl)metylén]amino]-3-[3-dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]ammo]-3-[3-(dimetylamino)propyl]tetrahydro-2-(lH)pyrimidinón; 1 -[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]-amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)-l -piperazinyljbutyl] -2-imidazolidinón; 1 -[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-(4-metyl-2-piperazinyl)propyl]-2-imidazolidmón; l-[[cyklohexyljmetylén] amino] -3 -[3 -(dimctylamino)propyl] -2-imidazolidinón.

Príklady A - D ilustrujú spôsob prípravy tu opísaných nových cyklických zlúčenín močoviny.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce nové cyklické zlúčeniny močoviny.

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané ľuďom alebo iným cicavcom rôznymi spôsobmi, vrátane, nie však výlučne, perorálne, vo forme injekcií (intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a intraperitonálne). Je možné uviesť rad ďalších spôsobov podávania nových zlúčenín podľa tohto vynálezu pri kvalifikovanom využití vhodných farmaceutických excipientov, ktoré budú v ďalšej časti definované. Ak uvažujeme z hľadiska pacienta, perorálne podávame je obvykle preferované.

Termín farmaceutický prostriedok, ako je na tomto mieste používaný, znamená kombináciu, ktorá obsahuje bezpečné a účinné množstvo cyklickej močoviny v úlohe aktívneho komponentu, alebo zmes a farmaceutický prijateľné excipienty.

Pojem bezpečné a účinné množstvo, ako sa na tomto mieste používa, znamená množstvo alebo zmes, ktorá je dosť veľká, aby signifikantne a pozitívne pozmeňovala symptómy a/alebo stav, ktorý je liečený, ale dostatočne malé, aby bolo zabránené vážnym vedľajším účinkom (pri rozumnom pomere prospech/riziko, v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku). Bezpečné a účinné množstvo aktívnej zložky použité vo farmaceutickom prostriedku v metóde podľa tohto vynálezu sa bude odlišovať v závislosti od jednotlivých podmienok liečby, veku a fyzickej kondície pacienta, od vážnosti stavu, trvania liečby, povahy konkurenčnej terapie, jednotlivých aktívnych zložiek, jednotlivých používaných farmaceutický prijateľných excipientov a podobných faktorov v rámci znalostí a skúseností ošetrujúceho lekára.

Termín farmaceutický prijateľné excipienty na tomto mieste používané znamená každý fyziologický inertný, farmakologicky inaktívny materiál známy v odbore, ktorý je kompatibilný s fyzikálnymi a chemickými vlastnosťami konkrétneho cyklického derivátu močoviny, ktorý je aktívnou zložkou. K farmaceutický prijateľným excipientom patria, okrem ďalších, polyméry, živice, zmäkčovadlá, plnidlá, spojivá, mazadlá, glidanty, napúčadlá, rozpúšťadlá, kosolventy, systémy tlmivých roztokov, povrchovo aktívne látky, konzervačné prostriedky, sladidlá, chuťové látky, farmaceutické farbivá a pigmenty, a látky upravujúce viskozitu.

Termín perorálne podávanie na tomto mieste používaný znamená každý farmaceutický prípravok, ktorý sa má systémovo podávať osobám do gastrointestinálneho traktu ústami. Na účely predloženého vynálezu môže byť podávaná forma v tabletách, s povlakom alebo bez, v roztoku, v suspenzii alebo v kapsulách s povlakom alebo bez povlaku.

Pojem injekcia tu používaný znamená každý farmaceutický prostriedok, ktorý má byť systémovo podávaný človekovi alebo inému cicavcovi dodávkou roztoku alebo emulzie, ktorá obsahuje aktívnu zložku, napichnutím kože jedinca, a tým odovzdať roztok alebo emulziu do obehového systému, alebo intravenóznou, intramuskulámou, subkutánnou alebo intraperitonálnou injekciou. Rýchlosť systémovej dodávky sa môže uspokojivo kontrolovať odborníkmi manipuláciou s niektorými nasledujúcimi faktorami:

(a) vlastnou účinnou zložkou (b) farmaceutický prijateľné excipienty; pokiaľ neinterferujú s aktivitou zvolenej aktívnej zložky;

(c) typ excipienta a žiaduca hrúbka a permeabilita (napúčavosť) excipienta;

(d) od času závislej podmienky samého excipienta a/alebo uprostred excipientov;

(e) veľkosť častíc granulovanej aktívnej zložky a (f) podmienky excipientov závislej od pH.

Ako vodidlo pre správnu voľbu slúži najmä rozpustnosť, acidita a citlivosť na hydrolýzu rôznych aktívnych zložiek, ako sú adičné soli s kyselinami, soli tvorené s karSK 279677 Β6 boxylovou skupinou napr. soli s alkalickými kovmi, s kovmi žieravých zemín, atď., ďalej estery, napr. alkyl, alkenyl, aryl alebo aralkylestery. Vhodné podmienky pH sa dajú vytvoriť prídavkom vhodného tlmivého roztoku k aktívnej zložke podľa požadovaného spôsobu uvoľňovania.

Ako už bolo uvedené, k farmaceutický prijateľným expicientom patria, okrem ďalších živice, spojivá, pojidlá, mazadlá, rozpúšťadlá, glidanty, napúčadlá, kosolventy, povrchovo aktívne látky, konzervačné prostriedky, sladidlá, chuťové látky, tlmivé roztoky, farmaceutické farbivá a pigmenty, a činidlá upravujúce viskozitu.

Preferované rozpúšťadlo je voda.

Chuťové látky sú opísané v Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288 - 1300 v odkazoch. Farmaceutické prostriedky vhodné na použitie obvykle obsahujú 0 - 2 % chuťových látok.

Farbivá alebo pigmenty sú opísané v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81 - 90, 1986 Americkou farmaceutickou asociácou a farmaceutickou spoločnosťou Veľkej Británie v odkazoch. Farmaceutické prípravky tam opísané obvykle obsahujú 0 - 2 % farbív alebo pigmentov.

K preferovaným kosolventom patria, okrem ďalších, etanol, glycerín, propylénglykol a polyetylénglykoly. Farmaceutické prípravky v tomto vynáleze obsahujú 0 - 50 % kosolventov.

K najlepším systémom tlmivých roztokov patria kyselina octová, boritá, uhličitá, fosforečná, jantárová, jablčná, vínna, citrónová, benzoová, mliečna, glycerová, glukónová, glutárová, a glutamová a ich sodné, draselné a amónne soli. Mimoriadne výhodné sú kyseliny fosforečná, vínna, citrónová a octová a ich soli. Farmaceutické prípravky v tomto vynáleze obsahujú obvykle 0 - 5 % tlmivého roztoku.

Z povrchovo aktívnych látok sú najvýhodnejšie estery mastných kyselín a polyoxyetylénsorbitanu, polyoxyetylénmonoalkylétery, monoestery sacharózy, lanolínové estery a étery, soli alkylsulfátov, sodné, draselné a amónne soli mastných kyselín. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 0 - 2 % povrchovo aktívnych látok.

K najlepším konzervačným činidlám patria, okrem iných, fenol, alkylestery parahydroxybenzoovej kyseliny, o-fenylfenol, benzoová kyselina a jej soli, boritá kyselina a jej soli, sorbová kyselina a jej soli, chlórbutanol, benzylalkohol, tliimerosal, fenylmercuriacetát a nitrát, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, metylparabén a propylparabén. Najvýhodnejšie sú soli benzoovej kyseliny, cetylpyridiniumchlorid, metylparabén a propylparabén. Prípravky podľa tohto vynálezu obvykle obsahujú 0 - 2 % konzervačných činidiel.

K preferovaným sladidlám patria okrem iných sacharóza, glukóza, sacharín, sorbitol, manitol a aspartám. Najvýhodnejšie sú sacharóza a sacharín. Farmaceutické prípravky v tomto vynáleze obsahujú 0 - 5 % sladidiel.

Preferované činidlá upravujúce viskozitu sú, okrem ďalších, metylceluióza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, alginát sodný, karbomér, povidon, arabská, guarová a xantánová guma a tragacanth. Zvlášť výhodné sú metylceluióza, karbomér, xantánová a guárová guma, povidon, sodná soľ karboxymetylcelulózy a magnéziumalumíniumsilikát. Prípravky podľa tohto vynálezu obsahujú 0 - 5 % činidiel upravujúcich viskozitu.

K najvýhodnejším plnidlám patria, okrem iných, laktóza, manitol, sorbitol, fosfát vápenatý, dibazický fosforečnan vápenatý, zlisovateľný cukor, škrob, síran vápenatý, dextro a mikrokryštalická celulóza. Tieto prípravky obsahujú 0 - 75 % plnidiel.

K preferovaným mazadlám patria, okrem iných, magnéziumstearát, stearová kyselina a mastenec. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 0,5 - 2 % mazadiel.

Najlepšie glidanty sú, okrem ďalších, mastenec a koloidný oxid kremičitý·. Prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú 1 - 5 % glidantu.

Preferované napúčadlá zahŕňajú, neobmedzí sa však na ne, škrob, škrobový glykolát sodný, crospovidon, sodnú soľ croscarmelózy a mikrokryštalinickú celulózu. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú 4 - 15 % napúčadiel.

Najlepšie spojivá zahŕňajú, okrem iných, acacia, tragacanth, hydroxypropylcelulózu, predželatínovaný škrob, želatínu, povidon, hydroxypropylmctylcclulózu, metylcelulózu, roztoky cukrov, ako napr. sacharózy a sorbitolu, a etylcelulózu. Prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú 1 -10 % spojiva.

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu teda obsahujú 15-95 % cyklickej zlúčeniny močoviny ako aktívnu zložku, alebo zmesi; 0 - 2 % chuťových látok; 0 - 50 % kosolventa; 0 - 5 % tlmivého roztoku; 0 - 2 % povrchovo aktívnych látok; 0 - 2 % konzervačného činidla; 0 - 5 % sladidiel; 0 - 5 % činidiel upravujúcich viskozitu; 0 - 75 % plnidiel; 0,5 - 2 % mazadiel; 1-5 %glidantov; 4 - 15 % desintegrantov a 1 - 10 % spojiva.

V príkladoch E - J sú opísané vhodné farmaceutické prostriedky. Odborník má možnosť obmeňovať tu opísané nelimitujúce príklady a získať takto široký rozsah farmaceutických prostriedkov.

Metóda liečenia arytmií pomocou nových cyklických derivátov močoviny.

Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné pri liečení ľudí alebo iných cicavcov postihnutých supraventrikulámymi arytmiami a ventrikulámymi arytmiami a/alebo srdcovou fíbriláciou. Ako bolo uvedené, nie sú supraventrikuláme aiytmie až na vzácne výnimky považované za život ohrozujúce a obvykle sa neliečia agresívne konvenčnými antiarytmickými liekmi pre ich nežiaduce vedľajšie účinky. Tento typ arytmie sa obvykle nelieči agresívne pre samotné zmiernenie symptómov, ktoré sú označované ako mierne až ťažké. Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu naproti tomu sa znášajú veľmi dobre a majú obvykle menej nežiaducich vedľajších účinkov ako rad konvenčných antiarvtmických liekov, a sú preto prijateľnou terapiou zmiernenia fyzických a emocionálnych symptómov, ktorými trpia osoby so supraventrikulámymi arytmiami, ktoré sú znepokojené, i keď nie sú v situácii, ktorá ohrozuje život.

Ako bolo uvedené, nové cyklické deriváty močoviny podľa predloženého vynálezu sú taktiež účinné pri liečení ventrikulámych arytmií, ktoré spravidla sú oveľa vážnejšie ako atriálne arytmie, a preto vyžadujú agresívnu terapiu. Pre potenciálnu vážnosť niektorých ventrikulámych arytmií vznikol rad klasifikácií podľa typu pacienta.

Osoby trpiace benígnymi ventrikulámymi arytmiami sú z filozofického hľadiska, ak majú sa liečiť, podobné osoSK 279677 Β6 bám trpiacim supraventrikulámymi arytmiami. Tieto osoby nemajú choré srdce a môžu pociťovať mdloby, závraty a búchanie srdca a často trpia istou emocionálnou úzkosťou, ktorá pochádza z neistoty, vyvolanej fyzickými symptómami. Tieto osoby obvykle trpia PVC, ktoré sú však vo väčšine prípadov neškodné, ale pochopiteľne pôsobia istý stupeň úzkosti. Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa tohto vynálezu obvykle majú menej nežiaducich vedľajších účinkov, pre ktoré použitie mnohých konvenčných antiaiytmických terapií zostalo vyhradené oveľa vážnejším a/alebo život ohrozujúcim stavom chorôb. I týmto osobám by prospela terapia, ktorá je obvykle lepšie znášaná.

Iná skupina osôb, ktorej by prospela terapia, používajúca nové zlúčeniny cyklickej močoviny podľa predloženého vynálezu, sú osoby charakterizované ako trpiace prognosticky signifikantnými arytmiami. Tieto osoby obvykle prežili infarkt myokardu a môžu mať PVC a/alebo ventrikulárnú tachyarytmiu, symptomatickú alebo asymptoinatickú. Nemajú rovnaký' stupeň okamžitých, naliehavých, život ohrozujúcich symptómov ako opísané osoby a nie sú podľa konvenčnej charakteristiky v nebezpečí okamžitej alebo blízkej smrti. U nich je však riziko náhlej smrti signifikantne vyššie ako v bežnej populácii a riziko zlyhania srdca by bolo pri terapie s novými zlúčeninami podľa tohto vynálezu nižšie. Pozri Morganroth & Bigger str. 1498.

Existujú iné osoby, ktoré majú kontinuálne život ohrozujúce arytmie a nebezpečenstvo okamžitej alebo blízkej smrti. U týchto osôb sa obvykle prejavuje ventrikuláma tachyarytmia alebo ventrikuláma fibrilácia. Ventrikuláma arytmia u týchto osôb vyvoláva hemodynamicky významné znaky alebo symptómy ako synkopy, zlyhanie srdca, ischémiu myokardu alebo hypotenziu. Títo pacienti majú najvyššie riziko náhlej smrti a obvykle najužšiu formu podľahnutia chorobe srdca. Pozri Morganroth & Bigger, str. 1498. Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú efektívne, intenzívnou antiarytmickou terapiou vhodnou na použitie tejto skupiny osôb, ale s menšími nežiaducimi vedľajšími efektmi, ktoré boli doposiaľ tolerované pri konvenčných antiaiytmických liečivách, v situácii, keď neboli k dispozícii vhodné alternatívy liečenia život ohrozujúcej arytmie.

Ako bolo uvedené, majú antiarytmické činidlá podľa tohto vynálezu menej nežiaducich vedľajších účinkov, ktoré sú spojené s radom konvenčných antiarytmických terapií. K vedľajším účinkom patrí, okrem iných, pulmonáma toxicita, srdcová depresia a neurologické efekty nešpecifické pre srdcové tkanivo.

Okrem toho sú nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tak antifibrilačné, ako i antiarytmické; zabraňujú náhlej srdcovej smrti tým, že rovnomerne predlžujú neexcitabilnú periódu srdca počas každého úderu. Konvenčné terapie majú anestetické a/alebo depresívne vlastnosti, ktoré iba spôsobia menšiu reakciu srdca a nie menšiu fibriláciu.

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa predloženého vynálezu sú preto užitočné pri liečení srdcových arytmií a/alebo srdcových fibrilácí u ľudí a iných cicavcoch. Preto sa predložený vynález týka metódy liečenia človeka alebo cicavca, ktorý trpí srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou, ktorá spočíva v podaní bezpečného a efektívneho množstva farmaceutického prostriedku postihnutej osobe alebo cicavcovi. Tento prostriedok obsahuje 15 - 90 % cyklického derivátu močoviny ako aktívnej zložky alebo zmesi a 10 - 85 % farmaceutický prijateľných excipientov.

Príklady K - R opisujú situáciu niektorých pacientov a ilustrujú metódy, ako sa dajú farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú nové zlúčeniny močoviny podľa tohto vynálezu, použiť na liečenie srdcových arytmií a/alebo fibrilácií. Odborník je schopný obmeňovať tu opísané nelimitujúce príklady ošetrovania rozsiahleho počtu osôb, ktoré trpia srdcovou arytmiou a/alebo fibriláciou.

Nasledujúce príklady sú určené na ďalšiu ilustráciu predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Syntéza 1 -[ [ [ 5-(4-chlórfenyl)-2-fiiranyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylammo)propyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu .0 •z ch ^ch , ch ..nich j) j

HC1

I. Syntéza dimetylaminopropylchloridu

Dimetylaminopropylchlorid bol pripravený neutralizáciou hydrochloridu vodným NaOH v H2O. Neutralizovaný roztok bol extrahovaný éterom. Éterický extrakt bol sušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a zahustený vo vákuu na rotačnej odparke na kvapalný zvyšok.

II. Syntéza l-[(fenylmetylén)amiiio]-2-imidazolidmónu

Miešaný roztok 65 g (0,75 mol) 2-imidazolidinónu v 2000 ml 2N H2SO4 bol ochladený na 0 ’C. 53 g (0,77 mol) NaNC>2 bolo po častiach počas 15 minút pridávané, teplota bola udržovaná pri 0 ’C. Získaná zmes bola pri 0 ’C 2 hodiny miešaná. Zinkový prach (108 g, 1,65 mol) bol pridávaný po častiach, počas 1 hodiny, pri udržovaní teploty na 0 ’C. Reakcia bola miešaná 0,5 hodiny pri 0 ’C, a potom pri teplote miestnosti 1 hodinu. Prebytok zinku bol odstránený filtráciou. K filtrátu bol naraz pridaný roztok 80 g (0,75 mol) benzaldehydu v 400 ml S.D.A. #32 a získaná zmes bola miešaná 16-18 hodín pri teplote miestnosti. Tuhá fáza bola prefiltrovaná, premytá vodou a vysušená na vzduchu, bolo získaných 124 g (87 %) l-[(fenylmetylén)amino] -2-imidazolidmónu.

ΙΠ. Syntéza 3-[3-(dimetylamino)propyl]-l-[(fenylmetylén)amino] -2-imidazolidinónu

K roztoku 9,46 g (0,050 mol) l-[(fenylmetylén)amino]-2-imidazolidinónu v 125 ml dimetylformamidu bolo po častiach pridané 2,0 g (0,050 mol) NaH (60 % disperzia v minerálnom oleji), pričom teplota stúpla na 30 ’C. Reakcia bola miešaná 13 minút pri teplote miestnosti, vytvorila sa tuhá hmota. Bolo pridaných ďalších 100 ml dimetylformamidu, aby sa to lepšie miešalo a zmes bola 30 minút miešaná pri 80 - 90°C. Po ochladení na teplotu miestnosti bolo k zmesi pridané naraz 12,2 g (0,100 mol) dimetylaminopropylchloridu (pripraveného podľa I). Získaná zmes bola 3 hodiny zahrievaná na 80 - 90’C a skoro všetko prešlo do roztoku. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Polotuhý zvyšok bol rozpustený vo vode (150 ml) a extrahovaný etylacetátoem (2 x 200 ml). Spojené extrakty boli sušené MgSO4 a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Zvyšná tuhá hmota bola premytá éterom, sušená na vzduchu a dala 4,8 g

SK 279677 Β6

-[3 -dimetylamino)propyl] -1 -[(fenylmetylén)amino] -2-imidazolidinónu.

IV. Syntéza l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino] -3 -[3 -(dimetylamino)propyl-2-imidazolidinón hydrochloridu

Roztok 4,8 g (0,017 mol) 3-[3-(dimetylamino)propyl]-l-[(fenylmetylén)amiiio]-2-imidazolidinónu (pripraveného podľa časti IH) v 125 ml 2N HCI sa zmieša s 1 g 5 % Pd/C (50 % H₂O) a zmes bola umiestnená do Parrového redukčného aparátu, teoretické množstvo ib bolo absorbované počas 30 minút. Katalyzátor bol odfiltrovaný a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Zvyšný olej bol rozpustený v 100 ml dimetylformamidu a bolo pridaných naraz 3,51 g (0,0170 mol) 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehydu (pripraveného podľa U.S. Patent 4.882.354, Huang et al., November 21, 1989, Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., príklad 3, col. 7, 8 a v odkazoch), s rozpustením. Bol pridaný 1,0 g molekulových sít (3 Angstrom) a reakcia bola 16-18 hodín miešaná pri teplote miestnosti. Získaná zmes bola zahriata k refluxu s dimetylformamidom, ktorý bol pridaný do rozpustenia. Molekulové sitá boh odfiltrované a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Polotuhý zvyšok bol skryštalizovaný rozotrením s cterom. Tuhá látka bola rekryštalizovaná zo S.D.A. #32, (aktívne uhlie) a sušená vo vákuovej pištoli nad refluxujúcim etylacetátom, čím bolo získaných 2,7 g l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino] -3-(3-dimetylaminopropyl)-2-imidazolidinón hydrochloridu.

Príklad B

Syntéza l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]aminol-3 -[4-(4-metyl-1 -piperazinyljbutyl] -2-imidazolidinón dimalcátu ^ciO^^ch=n'ⁿC/^ichav^CH3

Wa

Táto zlúčenina bola pripravená nasledujúcim spôsobom:

I. Syntéza l-fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2-imidazolidinónu

K miešanej zmesi l-fenylmetylénamino-2-imidazolidinónu (27,6 g, 0,1458 mol) [pripraveného podľa príkladu A, časť II] v dimetylformamide (500 ml) bolo po častiach pridané 60 % NaH v minerálnom oleji (5,8 g, 0,1458 mol) v priebehu 30 minút. Zmes bola 30 minút miešaná pri teplote miestnosti, potom 30 minút zahrievaná na 80 - 90°C. Vzniknutá hustá zmes bola ochladená na teplom miestnosti a v jednej dávke bolo pridaných 50 g (0,2916 mol, 2 ekvivalenty) 1 -bróm-4-chlórbutánu. Zmes bola zahrievaná na 80 - 90°C. Po 30 minútach sa vytvoril roztok, z ktorého sa postupne vyzrážalo malé množstvo tuhej hmoty. Zmes bola zahrievaná 3 hodiny na 80 - 90°C, potom pri teplote miestnosti miešaná 18 hodín. Zmes bola prefíltrovaná (celit) na odstránenie malého množstva nerozpustného materiálu. Filtrát bol zahustený vo vákuu na olejovitý zvyšok, ktorý bol rozotrený s vodou, dal tuhú hmotu. Tuhá hmota bola oddelená a sušená na vzduchu, potom rozotrená s bezvodým éterom (350 ml) a miešaná jednu hodinu. Tuhá látka bola oddelená a sušená na vzduchu a bolo získaných 36,4 g (0,130 mol) l-fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2-imidazolidinónu.

II. Syntéza l-fenylmetylénamino-3-(4 jódbutyl)-2-imidazolidinónu

Miešaná zmes l-fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2-imidazolidinónu (36,4 g, 0,1301 mol), acetón (700 ml) a jodid sodný (42,9 g, 0,2862 mol) bola zahriata krefluxu, ktorý bol udržovaný 24 hodín. Zmes bola z tepla odfiltrovaná na odstránenie tuhej látky. Po ochladení bol filtrát naliaty do vody (2000 ml) a miešaný 1 hodinu. Tuhá hmota bola oddelená, premytá vodou a sušená na vzduchu, a bolo získaných 31,4 g (0,0845 mol) 1-fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2-imidazolidinónu.

III. Syntéza l-fenylmetylénamino-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinónu

Miešaná zmes l-fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2-imidazolidinónu (10,0 g, 0,0269 mol), dimetylformamid (150 ml) a 1-metylpiperazín (6,0 ml, 3,4 g, 0,0539 mol) bolo zahriate k reflexu, ktorý bol udržovaný 2,5 hodiny. Roztok bol zahustený vo vákuu na polotuhý zvyšok. Tento zvyšok bol rozpustený v CHCI3 (300 ml),premývaný nasýteným roztokom NaHCOj (3 x 400 ml), vodou (2 x 100 ml) a sušený .MgSilq. Filtrovaný roztok bol zahustený vo vákuu na olejovitý zvyšok, ktorý bol rozotrený s hexánom (300 ml) a miešaný. Po oddelení tuhej hmoty a sušení na vzduchu bolo získaných 8,0 g (0,0233 mol) 1-fenylmetylénamino-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinónu.

IV. Syntéza l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino] -3 -[4-(4-metyl-piperazinyl)butyl] -2-imidazolidinón dimaleátu

Zme s 1 -fény lmetylénamino-3 -[4 -(4-mety 1-1 -piperazinyl)-butyl]-2-imidazolidinónu (3,0 g, 0,0087 mol), 2N HCI (125 ml) a 5 %Pd/C (50 % H₂O) (2,0 g) bolo podrobené hydrogenácii v Parrovom prístroji pri 40 psi pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách bola pozorovaná 100 % teoretickej spotreby vodíka. Filtrát bol za zníženého tlaku zahustený na olejovitý zvyšok, ktorý bol azeotropicky zahrievaný s absolútnym etanolom (1 x 25 ml),potomzakoncentrovaný vo vysokom vákuu na olejovitý zvyšok.

Roztok tohto zvyšku, dimetylformamidu (50 ml) a 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehydu (pripravený podľa U.S. Patent 4 882 354,Huang et al., Norwich Eaton Pharmaaceuticals, Inc., November 21, 1989, príklad 3, col. 7, 8, v odkazoch) (1,80 g, 0,0087 mol) bol miešaný pri teplote miestnosti 17 - 18 hodín. Zmes bola vo vákuu odparená na tuhý zvyšok. Zvyšok bol suspendovaný vo vode (250 ml), potom extrahovaný etylacetátom (4x75 ml). Vodná fáza bola zalkalizovaná nasýteným roztokom NaHCC>3. Kalná zmes bola extrahovaná etylacetátom (3 x 100 ml). Extrakt bol premývaný vodou (2 x 50 ml), potom sušený MgSC>4 (aktívne uhlie). Filtrovaný roztok bol vo vákuu odparený na tuhý zvyšok (1,28 g, 0,0028 mol). Tento zvyšok bol rozpustený v absolútnom etanole (50 ml), potom bol pridaný roztok malcínovcj kyseliny (0,673 g, 0,0058 mol) v absolútnom etanole (5 ml). Získaná zmes bola pri teplote miestnosti miešaná 1 hodinu. Tuhá látka bola oddelená a sušená na vzduchu. Ďalšie sušenie vo vákuu pri teplote miestnosti počas 24 hodin dalo 1,74 g (0,0026 mol) l-[[[5-(4-chlór

SK 279677 Β6 fenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinón dimaleátu.

Príklad C

Syntéza 1 -[[[5-(4-chlórfenyl)-2-íuranyl]metylén]ainino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu

HCI

Táto zlúčenina bola pripravená nasledujúcim spôsobom:

I. Syntéza l-fenylmetylénamino-3-[4-(dimetylamino)butyl-2-imidazolidinónu

Miešaný roztok l-fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2-imidazolidinónu (pripraveného podľa príkladu B, časť II) (7,0 g, 0,0189 mol), dimetylformamidu (125 ml) adimetylamín hydrochloridu (6,15 g, 0,075 mol) bol zahrievaný vo vodnom kúpeli. Po častiach bolo za zahrievania počas asi 2 hodín pridaných 4,05 g (0,075 mol) metoxidu sodného. Po pridaní bolo ďalej zahrievané 2 hodiny, potom bola zmes ochladená na teplotu miestnosti. Zmes bola vo vákuu odparená na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok bol suspendovaný v nasýtenom roztoku NaHCO3 (300 ml) a extrahovaný CH2CI2 (3 x 100 ml) . CH2CI2. Extrakt bol premývaný vodou (2 x 100 ml) a sušený MgSC>4. Filtrovaný roztok bol vo vákuu odparený na olejovo-kvapalný zvyšok, ktorý bol rozotrený s hexánom (2 x 100 ml), dekantovaný, a potom sušený vo vákuu a dal 4,6 g (0,016 mol) 1-fenylmetylénamino-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinónu ako tuhú látku.

II. Syntéza l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imídazolidinón hydrodrochloridu l-Fenylmetylénamino-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón ako tuhá látka pripravená v časti II (4,6 g, 0,016 mol) bola rozpustená v 2N HCI (125 ml). Kalný roztok bol ihneď extrahovaný etylacetátom (2 x 75 ml). K vodnej fáze bolo pridaných 5 % Pd/C (50 % H2O) (2 g) a bola hydrogenovaná na Parrovom aparáte pri 40 psi a teplote miestnosti. Po 1 hodine bol pridaný ďalší katalyzátor (2 g) a pokračovalo sa v hydrogenácii. Po 15 - 16 hodinovom trepaní bol katalyzátor odfiltrovaný. Filtrát bol zahustený vo vákuu na olejovitý zvyšok, ktorý bol azeotropicky zahrievaný s acetónom (1 x 25 ml).

Zmes tohto zvyšku, dimetylformamidu (100 ml) a 5-(4-chlórfcnyl)-2-furanylkarboxaldehydu (pripraveného podľa U.S.Patentu 4,882,354, Huang et al., Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., November 21,1989, príklad 3, col.7,8 v odkazoch) (3,30 g, 0,0160 mol) je miešaná pri teplote miestnosti niekoľko dní. Získaný roztok bol vo vákuu zahustený na olejovitý zvyšok. Tento bol rozpustený vo vode (200 ml), potom extrahovaný etylacetátom (3 x 100 ml). Vodná fáza bola zalkalizovaná nasýteným roztokom NaHCO3. Tento kalný roztok bol extrahovaný etylacetátom (4 x 100 ml) a organický extrakt bol sušený MgSChj. Filtrovaný roztok bol vo vákuu odparený na tuhý zvyšok, ktorý bol rekryštalizovaný v zmesi etylacetát/hexán. Oddelená tuhá hmota bola sušená na vzduchu, rozpustená v absolútnom etanole (50 ml) a bolo pridané EtOH/HCl do kyslej reakcie. Po niekoľkohodinovom chladení bola tuhá hmota oddelená, sušená na vzduchu a vo vákuu 2 hodiny pri 100 °C a bolo získaných 1,92 g (0,0045 mol) l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu.

Príklad D

Syntéza l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylénainino]-3-[2-(dimetylamino)etyl] -2-imidazolidinón hydrochloridu

Uvedená zlúčenina bola pripravená nasledujúcim spôsobom

I. Syntéza dimetylaminoetylchloridu

Miešaný roztok hydrochloridu dimetylaminoetylchloridu (36,73 g, 0,26 mol) vode (65 ml) bol ochladený v ľadovom kúpeli. Do studenej reakčnej zmesi bol po kvapkách pridaný počas 15 minút roztok hydroxidu sodného (10,6 g, 0,26 mol) vo vode (90 ml) takou rýchlosťou, aby reakčná teplota sa udržovala na 10°C. V miešaní sa pokračovalo ďalších 15 minút, a potom bolo extrahovaných 3 x 150 ml éteru. Extrakty boli spojené a sušené bezvodým MgSC>4. Extrakt bol prefiltrovaný, filtrát odparený vo vákuu a zostalo 8,2 g dimetylaminoetylchloridu vo forme číreho oleja.

II. Syntéza l-fenylmetylénamino-3-[2-(dimetylamino)etyl]-2-imidazolidinónu

K roztoku l-fenylmetylamino-2-imidazolidinónu (pripravenému podľa časti H príkladu A) (14,4 g, 0,076 mol) v suchom dimetylformamide (338 ml) bol za miešania po častiach počas 3 minút pridaný hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji) (3,0 g, 0,023 mol), pridávanie bolo uskutočnené v atmosfére dusíka. Po ukončení pridávania bola reakcia 15 minút zahrievaná vo vodnom kúpeli, a potom ochladená na teplotu miestnosti. Prúd dusíka bol prerušený a k reakčnej zmesi bolo naraz pridaných 17,66 g (0,16 mol) dimetylaminoetylchloridu, pripraveného podľa časti I. Reakcia bola 15 minút miešaná pri teplote miestnosti, a potom 3 hodiny pri 80 - 90 °C. Reakčná zmes bola za tepla odfiltrovaná, filtrát ochladený a odparením vo vákuu bol získaný olejovitý zvyšok. K zvyšku bolo pridaných 300 ml vody a bolo extrahovaných 3 x 300 ml chloroformu. Extrakty boli spojené a sušené MgSC>4. Extrakt bol prefiltrovaný a odparením vo vákuu zostala tmavá polotuhá hmota. Po rozotrení s bezvodým éterom bolo získané 6,17 g l-fenylmetylénamino-3-[2-(dimctylamino)etyl]-2-imidazolidinónu.

III. Syntéza l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[2-(dimetylamino)etyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu

Zmes 1 -fenylmetylénamino-3-[2-(dimetylamino)etyl] -2-imidazolidinónu, pripraveného v časti Π (6,17 g, 0,023 mol) v 2N HCI (166 ml) bolo zmiešané s 5 % paládia na uhlí (50- %ný vlhký katalyzátor), (1,3 g). Reakčná zmes bola redukovaná vodíkom v Parrovom prístroji. Spotreba vodíka bola ukončená po 1/2 hodine (100 %). Katalyzátor bol odstránený a filtrát bol odparený vo vákuu, zostal biely zvyšok. K zvyšku bol pridaný roztok 5-(4-chlórfenyl)-2

SK 279677 Β6

-furánkarboxaldehydu (pripraveného podľa U. S. Patentu 4.882354, Huang a spol., Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., November 21, 1989, pozri príklad 3,col. 7, 8, a odkazy) (4,81 g, 0,023 mol) v suchom dímetylformamide (137 ml). Reakcia bola cez noc miešaná pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a premytá bezvodým éterom a dala l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[2-(dimetylamino)etyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu.

Príklad E

Príprava l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu ako perorálne tablety

Tableta obsahujúca l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino)-3-dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid (pripravený podľa príkladu A), má nasledujúce zloženie

Aktívna zložka l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[3-dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid 350 mg

Excipienty laktóza 197mg nátriumglykolát-škrob50 mg želatinizovaný škrob30 mg mastenec 12mg magnéziumstearát6 mg

Desaťtisíc tabliet s uvedeným zložením bolo pripravených nasledujúcim spôsobom 3,50 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino)-3-[3-dimetylatnino)propyl]-2-imidazolidmón hydrochloridu; 1,92 kg laktóz}', 0,50 kg škrobového glykolátu sodného a 0,30 kg želatinizovaného škrobu bolo zmiešané v Patterson-Kellyovej miešačke, a potom granulovené vodou. Granulát bol potom sušený na plátoch v peci alebo vo vírivej sušiarni. Granulát bol potom mletý cez sito (12 mesh) použitím oscilátora alebo iného vhodného mlyna.

Granulát bol zmiešaný s 120 g mastenca a 60 g magnéziumstearátu. Zmes bola komprimovaná do 440 mg tabliet na vhodnom tabletovacom stroji.

Takto pripravená tableta bola podaná pacientovi, ktorý mal srdcovú arytmiu a/alebo srdcovú fibriláciu vo vhodných dávkach.

Príklad F Príprava perorálnych tabliet z l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu

Perorálna tableta obsahujúca l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu (pripravený podľa príkladu C) má nasledujúce zloženie;

Aktívna zložka

-[ [[5-(4-chlórfenyl)-2-ftiranyljmetylén]amino] -3 -[4-(di metylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid 300 mg

Excipienty Dibazický kalciumfosfát 219 mg crospovidon60 mg povidon12 mg mastenec6 mg magnéziumastearát3 mg

Desaťtisíc tabliet uvedeného zloženia bolo pripravených nasledujúcim spôsobom:

3,00 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl]-2-fiiranyl]metylén]armno]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-limidazolidinón hydrochloridu, 219 kg dibazického kalciumfosfátu, 0,60 kg crospovidonu a 0,12 kg povidonu bolo zmiešané v Patterson-Kellyovej miešačke, a potom granulované vodou. Granulát bol sušený na plátoch v peci alebo vo vírivej sušiarni, potom mletý cez sito (1-2 mesh) použitím oscilátora alebo iného vhodného mlyna. Granulát bol zmiešaný so 60 g mastenca a 30 g magnéziumstearátu. Nakoniec bola zmes komprimovaná do 600 mg tabliet na vhodnom tabletovacom stroji. Tableta takto pripravená bola vhodným dávkovaním podaná pacientovi, ktorý mal srdcovú arytmiu a/alebo fibriláciu.

Príklad G

Príprava 1 -[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinónhydrochloridu v perorálnych kapsulách

Perorálna kapsula obsahujúca l-[[[5-(4-chlórfenyl]-2-furanyl]metylénamino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid (pripravený v príklade C) má nasledujúce zloženie:

Aktívna zložka

-[[ [ 5 -|4-chlórfenyl-2-íuranyl] metylén] amino ] -3 -[ 4-(dime tylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid

	300 mg
Excipienty
laktóza	92 mg
škrobový glykolát sodný	40 mg
želatinizovaný škrob	25 mg
mastenec	12 mg
magnéziumstearát	3 mg
tvrdé puzdro želatínovej kapsuly	1

Desaťtisíc perorálnych kapsúl s uvedeným zložením bolo pripravených takto:

3,00 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl)-3-turanyl]metylén]aminoj-3[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu, 0,92 kg laktózy, 0,40 kg škrobového glykolátu sodného a 0,25 kg želatinizovaného škrobu bolo zmiešané v Patterson-Kellyovej miešačke a granulované s vodou. Granulát bol sušený na plátoch v peci alebo vo vírivej sušiarni. Potom bol granulát zomletý s použitím sita (12 mesh) s pomocou oscilátora alebo iného vhodného mlyna. Granulát bol zmiešaný so 120 g mastenca a 30 g magnéziumstearátu.

Nakoniec bola zmes granulátu, mastenca a magnéziumstearátu naplnená do puzdra na vhodnom stroji.

Takto pripravená perorálna kapsula bola vo vhodných dávkach podaná pacientovi, ktorý mal srdcovú arytmiu a/alebo fibriláciu.

Príklad H

Príprava l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-íuranyl]metylén]amino]-3-[3 -(dimetylamino)propyl ] -2-imidazolidinón hydrochloridu v perorálnych kapsulách

Perorálna kapsula obsahujúca túto zlúčeninu (pripravenú podľa príkladu A má nasledujúce zloženie;

SK 279677 Β6

Aktívna zložka l-[[[5-[4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]-amino]-3-[3-(dimctylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid 175 mg

Excipienty mikrokryštalická celulóza 110 mg crospovidon 25mg povidon5 mg mastenec5 mg magnéziumstearát2 mg tvrdé puzdro želatínovej kapsuly 1

Desaťtisíc kapsúl s uvedeným zložením bolo pripravených nasledujúcim spôsobom

1,75 kg l-[[[5-(4-ehlórfenyl)-2-iUranyl]metylénamino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidín hydrochloridu, 1,10 kg mikrokryštalickej celulózy, 0,24 kg crospovidonu a 0,05 kg povidonu bolo zmiešané v Patterson-Kellyovej miešačke alebo inom miešacom stroji, a potom granulované s vodou. Granulát bol sušený na plátoch v peci alebo vo vírivej sušičke, potom zomletý cez sito (12 mesh) s pomocou oscilátora alebo iného vhodného mlyna. Granulát bol zmiešaný s 50 g mastenca a 20 g magnéziumstearátu.

Do každého puzdra kapsuly bolo plnených 322 mg zmesi granulátu, mastenca a magnéziumstearátu pomocou vhodného plniaceho stroja.

Perorálna kapsula takto pripravená bola vo vhodnom dávkovaní podaná pacientovi so srdcovou arytmiou a^;alebo fibriláciou.

Príklad I Príprava l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fiiranyl]metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl] -2-imidazolidinón hydrochloridu, lyofílizované injekcie

Roztok vhodný použiť ako intravenóznu injekciu (I. V.) obsahujúci 1 -[[[5-(4-[chlórfenyl)-2-furanyl]-metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu (pripraveného podľa príkladu C) má toto zloženie;

Aktívna zložka l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fiiranyl]-metylén]amino]-3-[4-(dimetylami no)butyl] -2-imidazolidinón hydrochlorid

400 mg Excipienty

Manitol 500 mg citrónová kyselina/nátriumcitrat do pH 5,5 - 6,5

V ďalšej časti je opísaná metóda prípravy 1000 ampúl pre I. V. injekcie z opísaného roztoku.

400 g l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]-[metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidín hydrochloridu, 500 g manitolu a dostatok nátriumcitrátu a'alebo citrónovej kyseliny k úprave pH bolo rozpustené v 10,0 ml sterilnej vody pre injekcie. Vzniknutý roztok bol aseptický sfiltrovaný cez 0,2 mikrónový filter a plnený do ampúl v množstve 10 ml na ampulu. Ampuly boli umiestnené do lyofilizátora, zmrazené, sušené a zazátkované. Lyofilizovaný produkt bol bezprostredne pred injekciou zriedený 10 ml sterilnej vody.

Pacientovi trpiacemu srdcovou arytmiou a'alebo fíbriláciou bola podaná takto pripravená injekcia pri vhodnom dávkovaní.

Príklad J

Všetky zlúčeniny pripravené v príkladoch A-D môžu byť použité ako aktívne zložky v každej z liekových foriem pripravených v príkladoch E -1.

Príklad K ročný biely muž bol doma nájdený v bezvedomí a bez hmatateľného pulzu. Člen rodiny inicioval kardiopulmonámu resuscitáciu. Prvý rytmus, pozorovaný záchrancami, bola ventrikuláma fibrilácia. Pacient bol úspešne resuscitovaný.

Pacient mal pred tromi rokmi infarkt myokardu a od toho času mal stabilizovanú angínu.

Počas hospitalizácie bolo potom zistené, že pacient nemal predtým infarkt myokardu. Programovanou elektrickou stimuláciou bola indukovaná monomoríne udržovaná ventrikuláma tachyarytmia.

Pacientov kardiológ predpísal l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]-amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid, perorálnu dávku 350 mg, 2 x denne po jedle. Po 4 dňoch terapie sa aiytmia nedá indukovať pri opakovanej programovanej elektrickej stimulácii. Pacient v nasledujúcich 2 rokoch nemá ďalšie zastavenie srdca a liečba pokračuje.

Príklad L

Čierny muž, 65 ročný, má záchvat synkop, ktorému predchádzali pocity búchania srdca. V niekoľkých predchádzajúcich mesiacoch pacient mal časté búchanie srdca, jedenkrát so záchvatom bezvedomia. V minulosti mal hypcrtenzívne kardiovaskulárne ťažkosti, cukrovku, infarkt myokardu a obezitu.

Programovanou elektrickou stimuláciou bola vyvolaná udržovaná monomorfická ventrikulárna tachykardia Pacientov kardiológ ordinoval l-[[[5-(4-chlórfenyl-2-furanyl]metylén] amino ] -3 -[[ 4-dimety lamino)buty 1] -2-imidazolidinón hydrochlorid, perorálnu dávku 350 mg, jedenkrát denne s jedlom. Po niekoľkých dňoch terapie arytmia sa nedala indukovať opakovanými programovanými elektrickými stimuláciami. V priebehu ďalších 3 rokov nebol pozorovaný výskyt synkop alebo presynkop.

Príklad M ročná žena z Orientu s kardiomyopatiou uviedla opakujúce sa synkopy. Jej ejekčná frakcia je 35 %. Programovaná elektrická stimulácia (PES) indukovala zle znášanú trvajúcu ventrikulámu tachyarydmiu, ktorá nereagovala na tri rôzne antiarytmické lieky. Štvrtý liek, moricizín, znížil rýchlosť tachyarytmie a pokračovalo sa s ním, ale tachyarytmia stále vyvolávala hypotenziu. Podrobila sa implantácii automatického kardiovertor-defibrilátóra (AICD).

Defibrilátor sa vybíja 2 x za rok po implantácii AICD. Monitor pristroja zaznamenáva trvalú ventrikulámu tachyarytmiu v období defibrilácie. Po druhom vybití bol pacient hospitalizovaný. Bola indukovaná trvalá monorfická ventrikuláma tachyarytmia na PES. Moricizín sa vysadil a kardiológ pacientky začal l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid v perorálnej dávke 350 mg, dvakrát denne po jedle.

Po niekoľkých dňoch pri opakovanej PES arytmia nie je indukovateľná a prah defibrilácie je nezmenený. Počas nasledujúcich rokov nebolo pozorované ďalšie vybíjanie.

SK 279677 Β6

Príklad N

Žena 35 ročná uvádzala časté (dvakrát za mesiac) záchvaty s rýchlym búchaním srdca počas 15 rokov, ktoré trvali niekoľko hodín a boli spojené so závratmi a únavou. Pre tieto záchvaty často vynecháva prácu.

Transtelefonický monitor ukázal paroxysmalnú supraventrikulámu tachykardiu. Lekár predpisoval 1-(((5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid v dávkach 175 mg, jedenkrát denne po jedle.

Pri pozorovaní v ďalšom roku počet záchvatov klesol na jeden za 2 mesiace a jej prítomnosť v práci sa zlepšila.

Príklad O

Muž vo veku 75 rokov, silný fajčiar, trpel záchvatami atriálnej fibrilácie, ktoré boli doložené transtelefonickým monitorovaním, 3 x za mesiac pri terapii digitoxínom a chinidínom. Tieto záchvaty niekedy trvali viac ako 8 hodín a pre slabosť znemožnili pacientovi vykonávať normálnu dennú činnosť, ako napr. práce v záhrade. Pacientov lekár prešiel z liečby chinidinom na liečbu l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fiiranyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinon hydrochloridom perorálne s dávkou 175 mg, jedenkrát denne po jedle. Frekvencia záchvatov klesla na jeden mesačne počas nasledujúcich 4 mesiacov pozorovania.

Príklad P

Muž z Kaukazu, 40 ročný, mal niekoľko rokov časté búchanie srdca. Pacient prežíval úzkosť, zadýchaval sa počas búšenia srdca a prežíval pocity strachu zo smrti. Extenzívne vyhodnotenia potvrdili absenciu štrukturálnej choroby srdca. Holter-monitorovanie ukázalo 2500 PVC za deň, unifokálne, s 50 coupletmi za deň. Ani upokojovanie, ani nasledujúce terapia propranololom neboli účinné.

Lekár predpisoval l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-foranyl]-metylén]-amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinón dimaleát ako perorálnu dávku 350 mg, jedenkrát denne, po jedle.

Frekvencia palpitácií klesla a s tým spojená úzkosť, a dýchacie ťažkosti povolili. Holter-monitorovanie ukazovalo 250 PVC za deň a žiadne repetitívne formy. Strach zo smrti vymizol počas niekoľkých mesiacov. Pacient je pozorne sledovaný a jeho stav bol v nasledujúcich 5 rokoch dobrý.

Príklad Q ročný černoch, ktorý mal 10 rokov diabetes mellitus, nezávislý od inzulínu, a hladinu cholesterolu nad 300 mg/dl mal infarkt myokardu. Po 2 týždňoch nemal žiadne symptómy okrem námahovej dýchavičnosti. Jeho ejekčná frakcia je 29 % a 24-hodinové Holter-monitorovanie ukázalo 50 unifokálnych PVC za hodinu, príležitostne couplety ajednu sériu 5 úderov ventrikulámej tachyarytmie. Jeho kardiológ predpisoval l-[[[5-(4-clilórfenyl)-2-faranyl]-metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-iniidazolidinón hydrochlorid vperorálnej dávke 300 mg po jedle. Opakované Holter-monitorovanie ukazovalo odstránenie všetkých repetitívnych foriem a priemer 9 PVC za hodinu. Pacient je v nasledujúcich 3 rokoch bez ťažkostí.

Príklad R

Každá z liekových foriem pripravených a opísaných v príkladoch E -1 s použitím ktorejkoľvek z aktívnych zlo žiek, pripravených v príkladoch A - D, môže byť pri vhodnom dávkovaní použitá na liečenie osôb opísaných v príkladoch K - Q.

Priemyselná využiteľnosť

Nové cyklické močovinové zlúčeniny je možné použiť na prípravu tármaceutických prostriedkov s antirytmickým a antifibrilačnýin účinkom.

Claims (9)

1. Cyklické deriváty močoviny všeobecného vzorca (I) kde

a) X je nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6- alebo 7-, najlepšie 6-členný heterocyklus alebo karbocyklus, najmä karbocyklus;

b) R je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa kovalentnú väzbu, nulu, heteroatóm, karboxyl, heterocyklus, karbocyklus, alkyl; alenyl, alkoxy, alkylamino, aralkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino, výhodne kovalentná väzba;

c) Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6- alebo 7-, najlepšie 5-členný heterocyklus alebo karbocyklus, najmä heterocyklus; alebo sa rovná nule;.

d) R', R2, r3 sú nezávisle vybrané zo skupiny nula, chlór, fluór, bróm, NH₂, CF3, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acyloxy a acylamino, výhodne nula, chlór, fluór, CH₃ a ΟΙ I;

e) L je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkylamino, alkenylamino, alkenylimino, alkylimino a acylimino, v ktorých atóm dusíka je viazaný na atóm dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny;

t) R⁴ je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl;

g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, s priamym reťazcom alebo rozvetvený C ] heteroalkyl alebo substituovaný, alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5-, 6- alebo 7-členný, najmä 6-členný heterocyklus s dvomi atómami dusíka; a

h) R5 je substituovaný alebo nesubstituovaný C]_₃ alkyl, výhodne C] alkyl, a ich farmaceutický prijateľné soli a estery.

2. Cyklické deriváty močoviny podľa nároku 1, v ktorých R je kovalentná väzba a susedí s X v polohe 1 pri X a s

Y v polohe 5 pri Y.

3. Cyklické deriváty močoviny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorých Y je 5-členný heterocyklus, najlepšie kyslík obsahujúci heterocyklus, v ktorom

Y je pripojený na uhlík obsahujúci koniec L v polohe 2 na Y.

4. Cyklické deriváty močovín podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorých heteroatóm v Y je kyslík v polohe 1 uvedeného heterocyklu.

5. Cyklické deriváty močoviny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorých jedna zo skupín Rl, R² alebo R3 je chlór, fluór alebo bróm a dve zo skupín Rl, R², R3 sú nula.

6. Cyklické deriváty močoviny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vybrané zo skupiny zahŕňajúcej l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl] -2-imidazolidinón; 1 -[ [ [ 5 -(4-chlórfenyl)-2-furany ljmety lén] amino ] -3 -[ 4 -(dimetylaminojbutyl] -2-imidazolidinón; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l -piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinón; 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl] metylén]amino]-3-[2-(dimetylamino)etyl]-2-imidazolidinón; l-[[[3-(4-chlórfenoxy)-feny ljmety lén] amino ] -3 -[ 3 -(dimetylamino)propylj -2-imidazolidinón; l-[[5-chlór-2-benzofuranyl)metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propylj-2-imidazolidmón; l-[[3-benzoyl-2,4-dichlórfenyl)metylén]amino]-3 -[ 3 -(dimetylamino)propyl)-2-imidazolidinón; 1 -[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyljmetylén]amino]-3-[3(dimetylamino)propyltetrahydro-2-(lH)pyrimidínón; l-([[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylénjamino)-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]butyl]-2-imidazolidinón; 1 -[[[5 -(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[3-[4-metyl-l-piperazmyl)propylj-2-imidazolidinón;

1 -[ j (cyklohexyl)metylén)ammoj -3 -[3-[dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón a ich farmaceutický prijatelné hydrochloridy a maleáty.

7. Cyklické deriváty močoviny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorých atóm dusíka v A, ktorý nie je pripojený na R4, je substituovaný substituentmi, ktorými sú metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl a metánsulfonyl.

8. Farmaceutický prostriedok na liečbu arytmie a fibrilácie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 15 až 90 hmotn. % cyklického derivátu močoviny vzorca (I), podľa nároku 1, alebo jeho zmesí a 10 až 85 hmotn. % farmaceutický prijateľných excipientov obsahujúcich až

2 hmotn. % chuťových látok, až 50 hmotn. 96 kosolventov, až 5 hmotn. % systému tlmivých roztokov, až 2 hmotn. % povrchovo aktívnych látok, až 2 hmotn. % konzervačných látok, až 5 hmotn. % sladidiel, až 5 hmotn. % činidiel upravujúcich viskozitu; až 75 hmotn. % plnív, 0,5 až 2 hmotn. % mazív, 1 až 5 hmotn. % glidantov, 4 až 15 hmotn. % napúčadiel a 1 až 10 hmota. % spojív.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že farmaceutický prijateľné excipienty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej polyméry , živice, zmäkčovadlá, plnivá, spojivá, mazivá, glidanty, napúčadlá, rozpúšťadlá, kosolventy; systémy tlmivých roztokov, povrchovo aktívne látky, farmaceutické farbivá alebo pigmenty a činidlá upravujúce viskozitu.