SK282656B6

SK282656B6 - 4-Oxocyklická zlúčenina močoviny použiteľná ako antiarytmické a antifibrilačné činidlo a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Info

Publication number: SK282656B6
Application number: SK171-94A
Authority: SK
Inventors: Stanford Salvatore Pelosi; Chia-Nien Yu; Mark Arthur Calcagno
Original assignee: Procter And Gamble Pharmaceuticals
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 2002-11-06
Also published as: MX9204730A; KR100295946B1; WO1993004061A1; NO310147B1; FI109696B; IL102793A; DE69232681D1; PL170961B1; BR9206369A; KR100273605B1; CZ282368B6; FI940657A0; NO940497D0; TW232691B; NZ243938A; NO310146B1; MY109205A; HK1048806A1; CA2115427C; EP0598061A1

Abstract

4-Oxocyklická zlúčenina močoviny všeobecného vzorca (I), jej farmaceuticky prijateľné soli a biohydrolyzovateľné estery, ktoré sú účinnou látkou farmaceutického prostriedku. Ten obsahuje 15 až 90 % hmotn. 4-oxocyklickej zlúčeniny močoviny alebo jej soli a 10 až 85 % hmotn. farmaceuticky prijateľných excipientov. 4-Oxocyklická zlúčenina močoviny alebo farmaceutický prostriedok sa používa na liečenie ľudských alebo iných cicavčích chorôb srdcovej arytmie a/alebo srdcovej fibrilácie.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka 4-oxocyklickej zlúčeniny močoviny, ktorá je použiteľná ako antiarytmické a antifibrilačné činidlo pri liečení ľudí a iných cicavcov a tiež farmaceutického prostriedku, ktorý túto zlúčeninu močoviny obsahuje ako účinnú látku.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny podľa predkladaného vynálezu sú účinné ako antifibrilačné a antiarytmické prostriedky. Tieto zlúčeniny majú rozsiahlu účinnosť proti srdcovej arytmii a fibrilácii a môžu byť uspokojivo použité na podstatné zmiernenie a/alebo ako prevencia arytmie a fibrilácie. Navyše uvedené zlúčeniny majú nižší výskyt niektorých nežiaducich vedľajších účinkov v porovnaní s mnohými konvenčnými antiarytmickými liekmi. Ďalšou výhodou opísaných zlúčenín je to, že majú tak antifibrilačnú, ako i antiarytmickú aktivitu; väčšina konvenčných liekov nie je účinná ako antifibrilačný prostriedok. Pozri napr. Coplen, S. E. a spol. „Efficacy and Safety of Quinodine Therapy for Maintenance of Sínus Rhytm After Cardioversion: A meta-analysis“, Circulation, Vol. 82, str. 1106 -

- 1116 (1990); Echt, D. S. et al., „Mortality and Morbidity in Patients Receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo. The Cardiac Arrhytmia Suppression Trial“, New England Journal of Medicíne. Vol. 324, str. 781 - 788 (1991), zahrnuté v odkazoch.

V zdravom, štrukturálne nepoškodenom srdci je presná, súsledná elektrická aktivácia a deaktivácia celého srdcového svalu, ktorá nastáva bezchybne s každým úderom srdca, charakterizovaná ako normálny srdcový rytmus. Arytmie sú charakterizované ako výskyt abnormálnej elektrickej aktivity, ktorá môže interferovať s normálnym srdcovým rytmom. Abnormálna elektrická aktivita môže interferovať so vznikom a/alebo jednotným šírením elektrickej vlny (t. j. depolarizácia, nasledovaná repolarizáciou srdcového svalu), ktorá vyvoláva srdcovú kontrakciu. Narušenie hladkého cyklického procesu srdcovej funkcie spojeného s normálnym srdcovým rytmom pri výskyte arytmie ohrozuje v niektorých prípadoch život.

Arytmie čo do závažnosti sa pohybujú od relatívne benígnych (zahŕňajúcich asymptomatické a vzácne sa vyskytujúce predčasné komorové komplexy [PVC] až k život ohrozujúcim (zahŕňajúce komorovú fibriláciu a zotrvávajúcu komorovú tachyarytmiu). Vynikajúce prehľady o arytmiách a antiaiytmických terapiách sú napr. v Bigger Thomas J. „An tiarrhytmic Treatment: An Overview“, Američan Joumal of Cardiology. Vol. 53, str. 8B - 16B, február 27, 1984; Goldstein, S. „Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease,“ Circulation. Vol. 87 (1), str. 284 - 88 (1990); a Woolsey, R. L., „Antiarrhytmic Drugs“, Annual Reviuew Pharmacology and Toxicology. Vol. 31: str. 427 -

- 455 (1991), zahrnuté v odkazoch.

Život ohrozujúce arytmie sú v celom svete považované za hlavnú príčinu úmrtí. Odhaduje sa napríklad, že náhla srdcová snuť vyplývajúca z komorovej fibrilácie zabíja každoročne v Spojených štátoch približne 400 000 -

- 600 000 ľudí. Pozri štatistické hlásenie U. S. Department of Health and Human Scienccs (1985) NCHS Monthly Vítal Statistics Repart 33: 8-9.

Arytmie sú všeobecne rozdelené na dva typy: 1) supraventrikuláme arytmie (napr. predsieňová fibrilácia a fitará cia) a 2) komorové arytmie (napr. komorová tachyarytmia a komorová fibrilácia a fibrácia).

Supraventrikuláme arytmie všeobecne neohrozujú život. Osoby s týmito arytmiami pociťujú rad symptómov s rôznou intenzitou. Títo jedinci môžu mať fyzické pocity chýbajúcich tepov, vedľajších tepov (extrasystoly) a/alebo fibrácie, môžu príležitostne cítiť slabú závrat a môžu sa zadýchavať a/alebo pociťovať bolesti v hrudníku. Tieto situácie všeobecne neohrozujú život, preto sa niekedy nepredpisujú intenzívnejšie terapie pomocou konvenčných antiarytmických liekov, pretože s nimi spojené vedľajšie účinky nemusia byť vhodné na stav, keď život nie je ohrozený. Ale nové zlúčeniny predloženého vynálezu sú všeobecne oveľa lepšie znášané ako mnoho konvenčných, v súčasnosti dostupných antiarytmík, a preto by boli prijateľnou terapiou pre jedincov trpiacich supraventrikulámymi arytmiami a mohli by podstatne zmierniť ťažkosti týchto ľudí.

Na druhej strane sú komorové arytmie potenciálne oveľa vážnejšie a rozdeľujú sa do troch skupín: 1) benígne, 2) prognosticky významné (potenciálne smrteľné) a 3) ohrozujúce život (smrteľné). Pozri napr. Morganroth, J. a Bigger, J. T: „Pharmacological Managcmcnt of Vcntrikular Arrhytmias Aňer the Cardiac Arrhytmia Suppression Trial“, Američan Joumal of Cardiology. Vol. 65, str. 1497 - 1503, 1990, zahrnuté v odkazoch (pod Morganroth and Bigger).

Jedinci s benígnymi arytmiami majú veľmi nízke riziko smrti, infarktu srdca a ochorenia srdca. Benígne komorové arytmie sú relatívne bežné a predstavujú asi 30 % zo všetkých komorových arytmii. Benígne arytmie, ako predčasné komorové komplexy (PVC), znamenajú pre osoby minimálne riziko a len málokedy vyžadujú antiaiytmickú terapiu. Ale PVC môžu byť také časté alebo komplexné, alebo sú spojené s dostatočne znepokojujúcimi symptómami, že chorí nereagujú na ubezpečenia, že tieto arytmie a symptómy nie sú nebezpečné. Nemusia taktiež reagovať na väčšinu konvenčnej liečby (napr. beta-blokátory). V týchto prípadoch bude liečba novými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu pravdepodobne úspešná. Prognosticky významné arytmie sú obvykle spojené s niektorými ďalšími klinickými príznakmi srdcových chorôb, ako napr. slabé zlyhanie srdca, ischemické príznaky a/alebo infarkt srdca (zjazvenie srdca). Uvádza sa, že približne 65 % zo všetkých komorových arytmii sú prognosticky významné. Pozri napr. Morganroth a Bigger, str. 1497.

Pacienti s arytmiami ohrozujúcimi život môžu mať synkopu (náhla strata vedomia - obvykle omdletie - spojené s nedostatočným prekrvením mozgu), zastavenie srdca, zlyhanie srdca a/alebo ischémiu myokardu za prítomnosti štrukturálnej srdcovej choroby. Arytmie ohrozujúce život sú relatívne vzácne, pravdepedobne menej ako 10 % osôb trpiacich arytmiami má život ohrozujúcu formu. Pozri Morganroth a Bigger. str. 1497. Ale musia byť liečení intenzívne vzhľadom na život ohrozujúcu povahu smrteľných komorových arytmii a vážnosti symptómov s nimi spojených.

Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti srdcovej fibrilácii a supraventrikulárnym a komorovým arytmiám. Navyše nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecne majú menej niektorých nežiaducich účinkov, ktoré je potrebné znášať pri nedostatku alternatívnych terapií pri mnohých tradičných antiarytmických liekoch. Napríklad veľa súčasných terapií spôsobuje toxické poškodenie pľúc, zníženie tlaku srdca a neurologické účinky, ktoré nie sú špecifické pre srdcové tkanivo. Vynikajúcu diskusiu o vedľajších účinkoch spojených s konvenčnou antiarytmickou terapiou uvádza Bigger, J. T. a Hoff

SK 282656 Β6 man B. F., „Antiarrhytmie Drugs“ v Goodman and Gilman: The Basis of Pharmacological Therapeutics. 8th Edition A. G. Gilman, str. 840 - 873 New York: Pergamon; a Woosley R. L. „Antiarrythmic Agcnts“ v The Heart, J. W. Hurst, str. 1682 - 1711, New York: McGraw-Hill (1990), zahrnuté v odkazoch.

Navyše nové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú biologicky ľahko dostupné. Táto vlastnosť uľahčuje liečenie pri perorálnom podávaní, a preto pacienti dávajú ľahko súhlas a spolupracujú. Navyše nie je výroba nových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu nákladná a zlúčeniny majú v formách pri perorálnom podávaní veľký stupeň stability.

Podstata vynálezu

Podstatou predkladaného vynálezu je 4-oxocyklická zlúčenina močoviny použiteľná ako antiarytmické a antifibrilačné činidlo všeobecného vzorca (I)

R¹

v ktorom

Y je vybrané z furanylu, oxazolylu alebo nie je prítomný, R¹, R² a R³ sú nezávisle vybrané z vodíka, chlóru, fluóru, brómu, hydroxyskupiny a Ομ8 alkylu, najmä CH3, a kde ak Y nie je prítomný a R⁴ je Ομ8 alkylén a A je nesubstituovaný 6-členný heterocyklický kruh majúci len jeden atóm dusíka ako heteroatóm, potom R¹, R² a R³ sú každý vodík,

R⁴ je Cj.s alkylén alebo C2_s-alkenyl,

A je nasýtený 6-členný substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický reťazec, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy, pričom jeden heteroatóm je vždy atómom dusíka a heterocyklus A je týmto atómom pripojený k R⁴, a druhý heteroatóm môže byť atómom dusíka, kyslíka alebo síry, pričom platí, že ak heterocyklický kruh A obsahuje dva heteroatómy a obidva sú atómami dusíka, potom atóm dusíka, ktorý' nesusedí s R⁴, je substituovaný substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyetylovú skupinu, C|._g alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, merkaptoetylovú skupinu, metánsulfonylovú skupinu, 3- až 8-členný heterocyklický kruh obsahujúci ako heteroatóm atóm kyslíka, dusíka alebo síry' a arylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka a aryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, tolyl, xylyl, kumyl a naňyl, ďalej ak heterocyklický kruh A má iba jeden atóm dusíka, ktorým je heterocyklus pripojený k R⁴, potom je heterocyklus A substituovaný v polohe para k atómu dusíka substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyetylovú skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu a metylovú skupinu, a ak heterocyklický kruh A má dva heteroatómy, pričom druhým heteroatómom je atóm kyslíka alebo síry, heterocyklus A nie je nesubstituovaný a

R⁵ je metylén a jej farmaceutický prijateľné soli a biohydrolyzovateľné estery.

Výhodne jc v 4-oxocyklickej zlúčenine močoviny substituent A 6-členným heterocyklickým kruhom s dvoma atómami dusíka.

Ďalším predmetom vynálezu je 4-oxocyklická zlúčenina močoviny, v ktorej R¹, R² alebo R³ je chlór, fluór alebo bróm a dva z R¹, R² alebo R³ sú vodík.

4-Oxocyklická zlúčenina močoviny môže byť podľa vynálezu vybraná z l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-ŕuranyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-íuranyl]metylén]amino]-3-[6-(4-metyl-l-piperazinyl)hexyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[5-(4-metyl-1 -piperazinyl)pentyl]-2,4-imidazolidíndión; 1 -[[[5-(4-fluórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-5-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-brómfenyl)-2-oxazolidinyl]metylén]amino]-3-[4-[4-(metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl] metylén] amino]-3- [3-[4-(metyl-1 -piperazinyl)propyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-fluórfenyl)-2-furany I ] mety 1 én] amino] -3 - [3 - [4-(2-hydroxy ety 1-1 -piperazinyl)propyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[8-(4-morfolinyl)oktyl]-2,4-imidazolidíndión; a jej farmaceutický prijateľné hydrochloridové amaleátové soli.

Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je 4-oxocyklická zlúčenina močoviny, v ktorej atóm dusíka zo symbolu A, ktorý nie je naviazaný na R⁴, je substituovaný substituentmi vybranými z metylovej a hydroxyetylovej skupiny.

Predmetom vynálezu je aj farmaceutický prostriedok použiteľný na liečbu arytmie a íibrilácie, ktorý obsahuje bezpečné a účinné množstvo 15 až 90 % hmotn. 4-oxocyklickej zlúčeniny močoviny alebo jej soli a 10 až 85 % hmotn. farmaceutický prijateľných excipientov vybraných zo skupiny obsahujúcej do 2 % hmotn. aromatických prísad, do 50 % spolurozpúšťadiel, do 5 % hmotn. pufrovacích systémov, do 2 % hmotn. povrchovo aktívnych látok, do 2 % hmotn. konzervačných prostriedkov, do 5 % hmotn. sladidiel, do 5 % hmotn. viskóznych činidiel, do 70 % plnív, 0,5 až 2 % mazív, 1 až 5 % hmotn. klzných činidiel, 4 až 15 % hmotn. dezintegrátorov a 1 až 10 % hmotn. tmelov.

Výhodne sú farmaceutický vhodné excipienty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej polyméry, živice, plastifikátory, plnivá, tmely, mazivá, klzné činidlá, dezintegrátory, rozpúšťadlá, spolurozpúšťadlá, pufrovacie systémy, povrchovo aktívne látky, konzervačné prostriedky, sladidlá, aromatické prísady, farmaceutický vhodné farby alebo pigmenty a viskózne prostriedky.

4-Oxocyklická zlúčenina močoviny alebo farmaceutický prostriedok sa používa na liečenie ľudských alebo iných cicavčích chorôb srdcovej arytmie a/alebo srdcovej fibrilácie.

Skupina 4-oxocyklickej močoviny

Skupina 4-oxocyklickej močoviny nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu dáva novým zlúčeninám tohto vynálezu ich charakteristický názov. Skupina 4-oxocyklickej močoviny je 5- alebo 6-atómový kruhový systém, výhodne 5-atómový kruh. Skupina 4-oxocyklickej močoviny je pripojená k atómu dusíka v polohe 1 skupiny 4-oxocyklickej močoviny. Skupina 4-oxocyklickej močoviny má nasledujúcu štruktúru:

kde R⁵ je Cj alebo C₂ alkyl, výhodne Cj alkyl. A je heteroalkyl alebo heterocyklický reťazec a musí vždy obsahovať, najmenej 1 atóm dusíka pripojený k R⁴. Ak A je heteroalkyl, A je rozvetvený alebo ncrozvetvemý reťazec, nasýtený alebo nenasýtený, substituovaný alebo nesubstituovaný. Ak A je heterocyklus, A je 5-, 6- alebo 7-atómový heterocyklický reťazec. Uvedený kruh je substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne substituovaný a nasýtený alebo nenasýtený, výhodne nasýtený. R⁴ je pripojený k atómu dusíka v polohe 3 skupiny 4-oxocyklickej močoviny a k atómu dusíka reťazca A. R⁴ je vybraný zo skupiny, ktorá sa skladá z, ale neobmedzuje sa na ňu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylacylu, heteroalkylu.

V prípade, že A je substituovaný heteroalkyl, substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z, ale neobmedzuje sa na ňu, metylu, hydroxyetylu, alkylu, arylu, heterocyklusu, arylalkylu, merkaptoetylu, metánsulfbnylu.

Keď heterocyklus A má 2 heteroatómy a oba sú dusík, je výhodné, že atóm dusíka nesusediaci s R⁴ je substituovaný substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá sa skladá z, ale neobmedzuje sa na ňu, metylu, hydroxyetylu, alkylu, arylu, heterocyklusu, arylalkylu, merkaptoetylu, metánsulfonylu. Keď heterocyklus A má iba jeden atóm dusíka, je výhodné, že heterocyklus A je substituovaný (v polohe para k dusíku pripojenému k R⁴, keď má heterocyklus A 6 atómov) substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá sa skladá z, ale neobmedzuje sa iba na ňu, hydroxyetylu, hydroxy, oxo, metylu.

Definícia a používanie termínov

Nasleduje zoznam definícii na tu používané termíny.

„Heteroatóm“ je atóm dusíka, síry a/lebo kyslíka. Skupiny obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov môžu obsahovať rôzne heteroatómy.

„Alkyl“ je nesubstituovaný alebo substituovaný, rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má 1 až 8 uhlíkových atómov, a výhodne, ak nie je stanovené inak, od 1 do 4 atómov uhlíka. Výhodné alkylové skupiny zahŕňajú, nie sú však na neobmedzené, metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl.

„Heteroalkyl“ je nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený reťazec majúci 3 až 8 atómov a obsahujúci atómy uhlíka a jeden alebo dva heteroatómy.

„Alkenyl“ je nesubstituovaný alebo substituovaný, rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec s 2 až 8 atómami uhlíka, výhodne od 2 do 4 atómov uhlíka a ktorý má aspoň jednu olefinickú dvojitú väzbu.

„Alkynyl“ je nesubstituovaný alebo substituovaný, rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový reťazec majúci 2 až 8 atómov uhlíka, výhodne od 2 do 4 atómov uhlíka a majúci najmenej jednu trojitú väzbu.

„Kruhový systém“ sa tu používa pre skupinu obsahujúcu kruh, ku ktorej je pripojená skupina 4-oxocyklickej močoviny prostredníctvom väzbovej skupiny L. Je tu označovaná „X-R-Y“ a je to skupina s jedným kruhom alebo skupina s kondenzovanými, mostíkom spojenými alebo spiropolycyklickými reťazcami, obsahuje karbocykly, heterocykly alebo oba. Monocyklické kruhy všeobecne obsahujú od 3 do 8 atómov, výhodne 5 až 7 atómov. Polycyklické kruhové systémy skladajúce sa z dvoch kruhov všeobecne obsahujú 6 až 16, výhodne od 10 do 12 atómov. Polycyklické kruhové systémy skladajúce sa z 3 kruhových systémov obsahujú všeobecne 13 až 17 atómov, výhodne 14 až 15 atómov.

„Karbocyklický reťazec“ alebo „karbocyklus“, ako je tu použité, je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický, uhľovodíkový kruhový systém, všeobecne obsahujúci 3 až 8 atómov, výhodne 5 až 7 atómov.

„Heterocyklický reťazec“ alebo „heterocyklus“, ako je tu použité, je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh obsahujúci atómy uhlíka a jeden alebo viacej heteroatómov v reťazci. Heterocyklické reťazce obsahujú všeobecne 3 až 8, výhodne 5 až 7 atómov. Pokiaľ nie je stanovené inak, heteroatómy sú nezávisle dusík, síra alebo kyslík.

„Aryl“ je aromatický karbocyklický reťazec. Výhodné arylové skupiny zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

„Heteroaryl“ je aromatický heterocyklický reťazec. Výhodné heteroarylové skupiny zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, tienyl, fúryl, pyrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, tiazalyl; chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl.

„Alkoxy“ je atóm kyslíka, na ktorý je naviazaný ako substituent uhľovodíkový reťazec, kde uhľovodíkový reťazec je alkyl alebo alkenyl (napr. -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Výhodné alkoxy skupiny zahŕňajú, ale nie sú na nc obmedzené, metoxy, etoxy, propoxy a alkyloxy.

„Hydroxyalkyl“ je substituovaný uhľovodíkový reťazec s hydroxysubstituentom (napr. -OH) a má ďalšie substituenty. Výhodné hydroxyalkylové skupiny zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, hydroxyetyl, hydroxypropyl a fenylhydroxyalkyl.

„Karboxyalkyl“ je substituovaný uhľovodíkový reťazec, ktorý má ako substituent karboxy skupinu (napr. -C00H) a má ďalšie substituenty. Výhodné karboxyalkylové skupiny zahŕňajú karboxymetyl, karboxyetyl a ich kyseliny a estery.

„Aminoalkyl“ je uhľovodíkový reťazec (napr. alkyl) substituovaný aminoskupinou (napr. NH-alkyl) takou, ako je dimetylaminoalkyl.

„Alkylamino“ je amino skupina s jedným alebo dvoma alkyl substituentmi (napr. -N-alkyl).

„Alkenylamino“ je aminoskupina, ktorá má j eden alebo dva alkenylové substituenty (napr. -N-alkenyl). „Alkynylamino“ je aminoskupina s 1 alebo 2 alkynylové substituentmi (napr. -N-alkynyl).

„Alkylimino“ je imino skupina, ktorá má jeden alebo dva alkylové substituenty (napr. -N-alkyl).

„Arylalkyl“ je alkyl skupina substituovaná arylovou skupinou. Výhodné arylalkyl skupiny zahŕňajú benzyl a fenyletyl.

„Arylamino“ je amino skupina substituovaná arylovou skupinou (napr. -NH-aryl).

„Aryloxy“ je kyslíkový atóm s aryl substituentom (napr. -O-aryl).

„Acyi“ alebo „karbonyl“ je skupina vytvorená odstránením hydroxy skupiny z karboxylovej kyseliny (napr. R-C(=O)-).Výhodné alkylacyl skupiny zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, acetyl, propionyl butanoyl.

„Acyloxy“ je kyslíkový atóm s acyl substituentom (napr. -O-acyl); -O-C(=O)-alkyl.

„Acylamino“ je amino skupina s acyl substituentom (napr. -N-acyl), napr. -NH-(C=O)-alkyl.

„Halo“, „halogén“ alebo „halid“ je atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. Výhodné halidy sú chlorid, bromid a fluorid.

„Nižšia“ uhľovodíková skupina ako sa tu používa (napr. „nižší“ alkyl), je uhľovodíkový reťazce obsahujúci, ak nie je uvedené inakšie, 1 až 6, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka.

„Farmaceutický prijateľná“ soľ je katiónová soľ, tvorená každou kyslou skupinou (napr. karboxylom), alebo aniónová soľ, tvorená každou zásaditou skupinou (napr. amino). Mnohé takéto soli sú známe a opísané v World Patent Publication 87/05297, Johnston a spol., publikované 11. septembra 1987, zahrnuté v odkazoch. Výhodné katiónové soli zahŕňajú soli alkalických kovov (ako jc sodík a draslík) a soli kovov alkalických zemín (ako je horčík a vápnik). Výhodné aniónové soli zahŕňajú halidy (ako je chlorid).

„Biohydrolyzovateľný ester“ je ester zlúčenín 4-oxocyklickej močoviny, ktorý neinterferuje s antiarytmickou aktivitou zlúčenín, alebo je ľahko metabolizovaný človekom alebo iným cicavcom a poskytuje antiarytmickú aktívnu 4-oxocyklickú močovinu. Mnoho takýchto esterov je známych a sú opísané v World Patent Publication 87/05297, Johnston a spol., z 11. septembra 1987 a zahrnuté v odkazoch. K takým esterom patria estery nižších alkylov, estery nižších acyloxyalkylov (ako estery acetoxymetylu, acetoxyetylu, iminokarbonyloxymetylu, pivaloyloxymetylu, pivaloyloxyetylu), estery laktonylu (ako estery ftalidylu a tioňalidylu), estery nižších alkoxyacyloxyalkylov (ako estery metoxykarbanylaxymetylu, etoxykarbonyloxyetylu a izopropoxykarbonyloxyetylu), estery alkoxyalkylov, estery cholínu a estery acylaminoalkylov (ako estery acetamidometylu).

Ako je definované a ako je tu použité, skupiny substituentov môžu byť ďalej substituované. Takáto substitúcia môže zahŕňať jeden alebo viac substituentov. Takéto substituenty zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, tie, ktoré sú uvedené v zozname C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analvsis in Chemistrv and Biology (1979), zahrnuté v odkazoch. Výhodné substituenty zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (napr. aminometyl atď.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl (napr. karboetoxy atď.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyrolidinyl atď.), iminontioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.

Keď je kruhový systém substituovaný, ktorýkoľvek alebo všetky členy kruhového systému, buď monocyklického alebo polycyklického, majú jeden alebo viac substituentov. Uvedené substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z, ale neobmedzuje sa na ne, Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, acyloxy a karboxyalkyl, najmä Cl, F, Br, OH a CH₃.

Výhodné kruhové systémy 4-oxocyklických močovín zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, monocyklické kruhy zahŕňajúce, ale ktoré nie sú na ne obmedzené, 2-acetoxy-5-chlórfenyl, 3-hydroxy-5-hydroxymetyl-2-metyl-4-pyridinyl, 2-tienyl, 4-pyrimidinyl, 5-metoxykarbonyl-2-furanyl, cyklohexyl, 5-chlór-2-hydroxyfenyl, 5-chlór-2-metoxyfenyl, 2-metánsulfonylaminofenyl, 3-aminofenyl, 2-metoxyfenyl, 5-etyl-2-furanyl, 3-metoxyfenyl, 2-aminofenyl, 2-furanyl, 3,5-dimctyl-4-hydroxyfcnyl a 5-acetyloxymetyl2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, ktoré sa skladajú z dvoch nekondenzovaných kruhov, kovalentne viazaných jeden k druhému, zahŕňajú napr., ale nie sú obmedzené na ne, 5-(4-karboxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-metánsulfonylfenyl)-2-furanyl, 5-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-metánsuironylaminofenyl)-2-furanyl, 5-(4-brómfenyl)

-2-oxazolyl, 5-(4-metoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(l-cyklohexén-l-yl)-2-furanyl, 5-cyklohexyl-2-furanyl, 5-(3-trifluórmetylfenyl)-2-furányl, 5-(4-metylfenyl)-2-furányl, 2-(4-chlorfenyl)-3-furanyl, 5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl, 5-(4-fluórfenyl)-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, ktoré sa skladajú z dvoch nekondenzovaných kruhov navzájom spojených prostredníctvom heteroatómu, alkylu alebo inej necyklickej skupiny obsahujúcej uhlík, zahŕňajú napr., ale nie sú na ne obmedzené, 2-benzyloxy-5-chlórfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 3-(4-t-butylfenyloxy)fenyl, 3-benzoyl-2,4-dichlórfenyl, 2-chlór-3-benzyloxyfenyl, 3-(4-t-chlórfenoxy)fenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy obsahujúce dva alebo viac kondenzovaných kruhov zahŕňajú, napríklad, ale nie sú na ne obmedzené, lH-indol-3-yl, 2-fluórenyl, 2-naftyl, 2-hydroxy-l-naftyl-2-chinolinyl, 5-chlór-2-benzofurany 1.

Výhodné skupiny obsahujúce amino (A) nových 4-oxocyklických močovín definovaných tu, zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené:

—\___^,Ν-CHs N—(Cf+1)2	—CHj-CHi-OH	-o
—N,__^-Ctt-CHj-OH	/~\ —N^yi-CHrCH,	-o
^—NO^4_cH~^(cH3k	—/^V-CHj-CHs-SH

Vhodné skupiny A preto obsahujú, ale nie sú na ne obmedzené, skupiny, kde A je heteroalkyl, obsahujú, ale nie sú na ne obmedzené, dimetylamino, dietylamino, bis-2-hydroxyetyl-amino, bis-[(l-metyl)etyl]amino, N-benzyl-N-metylamino, N-(2-hydroxyetyl)-N-metylamino. Vhodné skupiny A, kde A je heterocyklus, obsahujú, ale nie sú na ne obmedzené N-(l-metyl-etyl)-N-[2-hydroxy-2-[4-metánsulfonylamino)fenyl]etyl]amino, 4-fenylpiperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl, 4-(l-metyletyl)-piperazinyl, 4-(2-metylpropyljpiperazinyl, 4-hexylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 1-piperazinyl, 4-hydroxy-l-piperidinyl, 4-metyl1-piperazinyl, 4-n-butyl-l-piperazinyl, 4-ctyl-l-piperazinyl, 3 -(4-metyl-1 -piperazinyl)-3 -oxopropyl, 4-fenyl-1 -piperazinyl, N-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl, N-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl, 4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, N-metyl-N-fenylamino, 1-imidazolyl, 4-(2-mety lfenyl) -1 -piperazinyl, 4-(4-metánsulfonylaminofenyl)-1 -piperazinyl, N-morfolinyl, N-tiomorfolinyl, 4-oxo-l-piperidinyl, 2-(t-butoxykar-bonyl)-l-pyrolidinyl, pyrolidinyl, 4-(4-acetylfenyl)-1 -piperazinyl, hexahydro-1 H-azepin-1 -yl.

R⁴ je pripojený k atómu dusíka v polohe 3 skupiny 4-oxocyklickej močoviny a k atómu dusíka A. R⁴ je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z, ale neobmedzuje sa na ňu, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylacyl a heteroalkyl, najmä C₃-C₆ alkyl, t. j. propyl, butyl, pentyl a hexyl.

Farmaceutické prostriedky 4-oxocyklickej močoviny obsahujúce nové zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané ľudom alebo iným cicavcom rôznymi spôsobmi zahŕňajúcimi, ale neobmedzujúcimi sa na ne, formy perorálneho dávkovania a injekcie (intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a intraperitoneálne). Mnohé iné formy dávkovania obsahujúce nové zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny podľa predloženého vynálezu môžu byť ľahko vyvinuté skúsenou osobou s využitím vhodných farmaceutických excipientov, ako je definované. Vzhľadom na pacientov súhlas a spoluprácu sú všeobecne najvhodnejšie formy perorálneho podávania.

Termín „farmaceutický prostriedok“, ako je tu používaný, znamená kombináciu zahŕňajúcu bezpečné a efektívne množstvo aktívnej zložky zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny alebo jej zmesi a farmaceutický prijateľné excipienty.

Pojem „bezpečné a efektívne množstvo“, ako je tu použitý, znamená množstvo zlúčeniny alebo prostriedku, ktoré je dostatočne veľké na to, aby významne pozitívne zmenilo symptómy a/alebo stav, ktorý je liečený, ale dostatočne malé, aby sa zabránilo vážnym vedľajším účinkom (pri rozumnom pomere prospech/riziko) v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku. Bezpečné a efektívne množstvo aktívnej zložky na použitie vo farmaceutických prostriedkoch použitých podľa spôsobu tohto vynálezu je rôzne podľa konkrétneho stavu, ktorý je liečený, veku a fyzického stavu liečeného pacienta, vážnosti stavu, trvania liečby, povahy ďalšej súbežnej terapie, použitej konkrétnej aktívnej zložky, použitých konkrétnych farmaceutický prijateľných excipientov a podobných faktorov v oblasti znalostí a odbornosti ošetrujúceho lekára.

Termín „farmaceutický prijateľné“ excipienty, ako satú používa, zahŕňa každý fyziologický inertný, farmakologicky inaktívny materiál známy odborníkovi, ktorý je kompatibilný s fyzikálnymi a chemickými charakteristikami na použitie vybranej aktívnej zložky konkrétnej zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny. Farmaceutický prijateľné excipienty zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, polyméry, živice, plasticizéry, plnidlá, tmely, mazadlá, glidanty, dezintegranty, rozpúšťadlá, spolurozpúšťadlá, pufŕovacie systémy, detergenty, konzervačné prostriedky, sladidlá, aromatické prísady, farby alebo pigmenty na farmaceutické použitie a viskózne prostriedky.

Termín „forma perorálneho podávania“, ako je na tomto mieste používaný, znamená každý farmaceutický prostriedok, ktorý sa má systémovo podávať jedincovi, s cieľom dopraviť ho ústami do tráviaceho traktu jedinca. Na účely predloženého vynálezu môže byť podávaná forma v tabletkách, s povlakom alebo bez povlaku, v roztoku, v suspenzii alebo v kapsule s povlakom alebo bez povlaku.

Termín „injekcia“, ako je tu používaný, znamená každý farmaceutický· prostriedok, ktorý má byť systémovo podávaný človeku alebo inému cicavcovi podávaním roztoku alebo emulzie, obsahujúcej aktívnu zložku punkciou kože jedinca s cieľom dodať roztok alebo emulziu do obehového systému jedinca, buď intravenóznou, intramuskulárnou, subkutánnou alebo intraperitoneálnou injekciou.

Dávku pri systémovom podávaní môže uspokojivo kontrolovať odborník pri využití jedného alebo viacerých nasledujúcich faktorov:

a) vlastnej účinnej zložky,

b) farmaceutický prijateľného excipientu, pokiaľ varianty neinterferujú s aktivitou vybranej konkrétnej aktívnej zložky,

c) typ excipientu a doprevádzajúca požadovaná hrúbka a priepustnosť (nasiakavosť) uvedeného excipientu,

d) od času závislých pomerov excipientu samotného a/alebo v excipiente,

e) veľkosti častíc granulovancj aktívnej zložky a

f) od podmienok pH závislosti excipientu.

Najmä rozpustnosť, kyslosť a náchylnosť na hydrolýzu rôznych aktívnych zložiek 4-oxocyklickej močoviny, ako solí vzniknutých prídavkom kyseliny, solí tvorených karboxylickou skupinou, napr. soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín, atď. a estery, napr. alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl sú použité ako vodidlá na vlastný výber. Navyše pre formy perorálneho dávkovania môžu byť stanovené vhodné podmienky pH, pridaním vhodného pufra k ak tívnej zložke v súlade s požadovanými charakteristikami uvoľňovania.

Ako sa konštatuje, farmaceutický prijateľné expicienty zahŕňajú, nie sú na ne obmedzené, živice, plnidlá, tmely, mazadlá, rozpúšťadlá, glidanty, dezintengranty, spolurozpúšťadlá, detergenty, konzervačné prostriedky, sladidlá, aromatické prísady, pufŕovacie systémy, farby alebo pigmenty na farmaceutické použitie a viskózne prostriedky.

Výhodné rozpúšťadlo je voda.

Aromatické prísady tu použiteľné, sú opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences. 18. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288 - 1300, zahrnuté v odkazoch. Farmaceutické prostriedky tu vhodné na použitie všeobecne obsahujú 0 - 2 %, aromatických prísad.

Farby alebo pigmenty, ktoré sa dajú tu použiť, sú opísané v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81 - 90, 1986 Američan Pharmaceutical Association & The Pharmaceutical Society of Great Britain, zahrnuté v odkazoch. Farmaceutické prostriedky tu všeobecne obsahujú 0 - 2 % farieb alebo pigmentov.

K výhodným spolurozpúšťadlám patria, ale nie sú na ne obmedzené, etanol, glycerín, propylénglykol a polyetylénglykol. Farmaceutické prostriedky v predkladanom vynáleze obsahujú 0 - 50 % splolurozpúšťadiel.

K výhodným pufrovacím systémom patria, ale nie sú na ne obmedzené, kyselina octová, boritá, fosforečná, jantárová, jablčná, vínna, citrónová, benzoová, mliečna, glycerová, glukónová, glutárová a glutárová a jej sodné, draselné a amónne soli. Najmä výhodné sú kyselina fosforečná, vínna, citrónová a octová a ich soli. Farmaceutický prostriedok predkladaného vynálezu všeobecne obsahuje 0 - 5 % pufrovacích systémov.

Výhodné detergenty zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, polyoxyetylénové sorbitanové estery mastných kyselín, polyoxyetylénové monoalkylétery, monoestery sacharózy a estery a étery lanolínu, soli alkylsultónových kyselín a sodné, draselné a amónne soli mastných kyselín. Farmaceutické prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 0 - 2 % detergentov.

Výhodné konzervačné prostriedky zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, fenol, alkylové estery parahydroxybenzoovej kyseliny, o-fenylfenol, kyselinu benzoovú a jej soli, kyselinu boritú a jej soli, kyselinu sorbovú a jej soli, chlórbutanol, benzylalkohol, timerosal, fenylmerkuriacetát a nitrát, nitromersol, benzalkóniumchlorid, cetylpyridíniumchlorid, metylparabén a propylparabén. Prostriedky predkladaného vynálezu všeobecne obsahujú 0 - 2 % konzervačných prostriedkov.

Výhodné sladidlá zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené; sacharózu, glukózu, sacharín, sorbitol, manitol a aspartám. Mimoriadne výhodné sú sacharóza a sacharín. Farmaceutické prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 0 - 5 % sladidiel.

Výhodné viskózne prostriedky zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, metylceluiózu, nátriumkarboxymetylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, alginát sodný, karbomér, povidón, akáciu, guárovú gumu, xantánovú gumu a tragakant. Výhodné sú najmä metylcelulóza, karbomér, xantánová guma, guárová guma, povidón, nátrium karboxymetylcelulóza a silikát horečnatohlinitý.

Prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 0 - 5 % viskóznych prostriedkov.

Výhodné plnidlá zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, laktózu, manitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, zlisovateľný cukor, škrob, síran vá penatý, dextro a mikrokryštalickú celulózu. Prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 0 - 75 % plnidiel.

Výhodné mazadlá zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, stearát horečnatý, kyselinu stearovú a mastenec. Farmaceutické prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 0,5 - 2 % mazadiel.

Výhodné glidanty zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, mastenec a koloidný oxid kremičitý. Prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 1 - 5 % glidantov.

Výhodné dezintegranty zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, škrob, glykolát sodný škrobu, krospovidón, nátrium kroskarmelózu a mikrokryštalickú celulózu. Farmaceutické prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 4 -15 % dezintegrantov.

Výhodné tmely zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, akáciu, tragakant, hydroxypropylcelulózu, preželatinizovaný škrob, želatínu, povidón, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, roztoky cukrov ako sacharóza a sorbitol a etylcelulózu. Prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 1 -10 % tmelov.

Preto farmaceutické prostriedky predkladaného vynálezu obsahujú 15 - 95 % aktívnej zložky zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny alebo jej zmesi, 0 - 2 % aromatických prísad, 0 - 50 % spolurozpúšťadiel, 0 - 5 % pufrovacích systémov, 0 - 2 % detergentov, 0 - 2 % konzervačných prostriedkov, 0 - 5 % sladidiel, 0 - 5 % viskóznych prostriedkov, 0 - 75 % plniel, 0,5 - 2 % mazadiel, 1 - 5 % glidantov, 4 -15 % dezintegrantov a 1 - 10 % tmelov.

Vhodné farmaceutické prostriedky sú tu opísané v príkladoch M - Q. Odborník má možnosť obmieňať tu opísané nelimitujúce príklady a získať takto širokú škálu farmaceutických prostriedkov.

Spôsob liečenia arytmií pomocou nových zlúčenín 4-oxocyklickej močoviny.

Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné pri liečení ľudí alebo iných cicavcov postihnutých supraventrikulámymi a komorovými arytmiami a/alebo srdcovou fibriláciou. Ako je uvedené, nie sú supraventrikulárne arytmie až na vzácne výnimky považované za život ohrozujúce a nie sú všeobecne intenzívne liečené konvenčnými, antiarytmickými liekmi, ktoré vyvolávajú nežiaduce vedľajšie účinky. Preto tento typ arytmie sa obvykle nelieči intenzívne pre samotné zmiernenie symptómov, ktoré sú charakterizovné ako mierne až ťažké. Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu naproti tomu sa znášajú veľmi dobre a majú všeobecne menej nežiaducich vedľajších účinkov ako mnoho konvenčných antiarytmických liekov, a preto sú prijateľnou terapiou na zmiernenie príznakov, ktorými trpia jedinci s supraventrikulámymi arytmiami, ktorí zažívajú ťažkosti, i keď nie sú v situácii, ktorá ohrozuje život.

Ako bolo uvedené, nové zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny podľa predloženého vynálezu sú taktiež účinné pri liečení komorových arytmií, ktoré spravidla sú oveľa vážnejšie ako supraventirkulárne arytmie, a preto vyžadujú intenzívnu terapiu. Pre potenciálnu vážnosť niektorých komorových arytmií vzniklo veľa klasifikácií typov pacientov.

Jedinci trpiaci benígnymi komorovými arytmiami sú z filozofického stanoviska, či sa majú liečiť, podobní jedincom trpiacim supraventrikulámymi arytmiami. Títo jedinci nemajú srdcovú chorobu a trpia závratmi a búšením srdca a často trpia istou emocionálnou úzkosťou, ktorá pochádza z neistoty vyvolanej ich fyzickými symptómami. Títo jedinci všeobecne trpia PVC, ktoré sú však vo väčšine prípadov telesne neškodné, ale pochopiteľne vyvolávajú istý stupeň úzkosti. Nové zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny podľa tohto vynálezu všeobecne majú menej nežiaducich vedľajších účinkov, ako pri použití spôsobuje mnoho konvenčných antiarytmických liekov, až dosiaľ určených pre vážnejšie a/alebo ohrozujúce život chorobné stavy, nežiaduce u týchto jedincov. Ale títo jedinci by pravdepodobne mali prospech z terapie, ktorá je všeobecne lepšie znášaná.

Ďalšia skupina jedincov, ktorej by prospela terapia, používajúca nové zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny podľa predloženého vynálezu, sú jedinci, ktorí majú „prognosticky významné“ arytmie. Títo jedinci všeobecne prekonali infarkt myokardu a majú PVC a/alebo epizódy komorovej nezotrvávajúcej tachyarytmie, a to alebo symptomatickej alebo asymptomaticke. Nemajú rovnaký stupeň náhlych, naliehavých, život ohrozujúcich symptómov ako jedinci ďalej opísaní a nie sú podľa konvenčnej charakteristiky v nebezpečenstve okamžitej alebo blízkej smrti. Ale u nich je riziko zlyhania srdca signifikantne vyššie ako u bežnej populácie, a preto pri liečbe s novými zlúčeninami podľa tohto vynálezu by mali menšie rizika náhlej smrti. Pozri Morganroth & Bigger str. 1498.

Existujú ďalší jedinci, ktorí majú trvalé príznaky život ohrozujúcej arytmie a sú v nebezpečenstve náhlej alebo blízkej smrti. U týchto jedincov sa všeobecne prejavuje pretrvávajúca komorová tachyarytmia alebo komorová fibrilácia. Komorové arytmie u týchto osôb všeobecne produkujú hemodynamicky významné znaky alebo symptómy ako synkopy, zlyhanie srdca, ischémiu myokardu alebo hypotenziu. Títo pacienti majú najvyššie riziko náhlej srdcovej smrti a obvykle najvážnejšiu formu choroby srdca. Pozri Morganroth &, Bigger. str. 1498. Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinnou intenzívnou antiarytmickou terapiou vhodnou na použitie v tejto skupine jedincov, ale majú menej niektorých nežiaducich vedľajších účinkov až doteraz všeobecne tolerovaných pri konvenčných antiarytmikách z dôvodu nevyhnutnosti a nedostupnosti vhodnej alternatívy liečenia život ohrozujúcich arytmií.

Ako bolo uvedené, nové antiarytmické prostriedky podľa tohto vynálezu majú menej z mnohých nežiaducich vedľajších účinkov spájaných s mnohými konvenčnými antiarytmickými liekmi. Tieto vedľajšie účinky zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, periódu počas každého úderu srdca. Konvenčné terapie prejavujú anestetické a/alebo srdcové depresívne vlastnosti, ktoré robia srdce iba menej citlivým, ale nie menej fibrilujúcim.

Preto nové zlúčeniny 4-oxacyklickej močoviny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné pri liečbe srdcových arytmií a/alebo srdcovej fibrilácie u ľudí alebo iných cicavcov. Z tohto dôvodu sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia ľudí alebo iných cicavcov, trpiacich srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou, ktorá zahŕňa podávanie uvedeným jedincom alebo iným cicavcom bezpečného a efektívneho množstva farmaceutického prostriedku, obsahujúceho 15 - 90 % aktívnej zložky zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny alebo jej zmesí a 10 - 85 % farmaceutický prijateľných excipientov.

Príklady S - Z tú opisujú isté situácie pacientov a ilustrujú spôsoby, v ktorých môžu byť použité farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny podľa predkladaného vynálezu na liečenie srdcových arytmií a fibrilácií. Odborník je schopný pozmeniť nelimitujúce príklady tu opísané a liečiť rozsiahly počet osôb trpiacich srdcovou arytmiou a fibriláciou.

Nasledujúce príklady sú určené na ďalšiu ilustráciu predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad A

Syntéza l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-íuranyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu ^c|H^y-f'°v-^cH“N—n-X t—\ '—' í___lí I —N N—CH₃

2HCI '

O

Uvedená zlúčenina je pripravená a syntetizovaná, ako je opísané.

I. Syntéza

-F enylmetylénamino-3 -(4-chlórbutyl)-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu l-Fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid sa pripravuje pridávaním 60 % hydridu sodného v minerálnom oleji (7,8 g, 0,1944 mól) počas miešania roztoku 1 hodinu l-(benzylidénamino)hydantoinu [pripraveného, ako je opísané J. Gut, A. Nováček a P. Fiedler, Coll. Czech. Chem. Commun. Vol. 33, str. 2087 - 2096 (č. 7), 1968, zahrnuté v odkazoch] (39,5 g, 0,1944 mól) v dimetylformamide (1000 ml). Po dokončenom pridaní sa roztok zahrieva pri teplote parného kúpeľa (približne 100 °C) počas 1,5 hodiny. Výsledná zmes sa nechá chladnúť na teplom miestnosti (30 °C). Za miešania pri teplote miestnosti sa jednorázovo pridá l-bróm-4-chlórbután (100 g, 0,5832 mól, 3 eq). Zmes sa stane exotcrmickou pri dosiahnutí 35 °C počas približne 30 minút. Takmer roztok sa zahrieva pri 80 °C v parnom kúpeli 4 hodiny, chladí a mieša počas 8 hodín pri teplote miestnosti (30 °C). Kalná zmes sa filtruje a zanechá malé množstvo nerozpustnej hmoty. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku na polotuhý zvyšok. Tento zvyšok sa rozmelní s H₂O (400 ml), odfiltruje, rekryštalizuje za cetonitrilu a potom vysuší na vzduchu za vzniku 43,1 g (0,1467 mól) 1-fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2,4-imidazalidíndiónu.

II. Syntéza l-Fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2,4-imidazolidíndiónu

Zmes 1 -fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2,4-imidazolidíndiónu (pripravená, ako je opísané v časti I) (43,1 g, 0,1467 mól), acetónu (1200 ml) ajodidu sodného (48,4 g, 0,3227 mól) sa zahrieva k refluxu. Reflux je udržiavaný počas 5 hodín. Zmes sa filtruje a oddelí sa pevná látka. Filtrát sa doplní jodidom sodným (10 g) a pokračuje sa v refluxe, ktorý sa udržuje počas 15 hodín. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes odfiltruje za odstránenia nerozpustného NaCl (úplná regenerácia, 9,5 g, 110 %). Filtrát je za miešania naliaty do H₂O (2000 ml). Po 30 minútovom miešaní sa odoberie pevná látka a vysuší sa na vzduchu za vzniku 51,5 g (0,1337 mól) l-fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2,4-imidazolidíndiónu.

III. Syntéza

-Fenylmetylenamino-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyljbutyl]-2,4-imidazalidíndióndihydrochloridu

Roztok 1 -fenylmetylénamíno-3-(4-jódbutyl)-2,4-imidazolidíndiónu (10,0 g, 0,0260 mól) (pripravený, ako je opí sané v časti II), dimetylformamidu (150 mg) a 1-metylpiperazínu (11,5 ml, 10,4 g, 0,1040 mól) sa zohreje k refluxu. Reflux sa udržuje počas 3 hodín. Po vychladnutí na 40 °C sa roztok koncentruje za zníženého tlaku na rotačnej odparke a získa sa olejovitý pevný zvyšok. Tento zvyšok sa rozpustí v H₂O (200 ml) a zalkalizuje sa nasýteným roztokom NaHCO₃ (200 ml). Výsledná zmes sa približne 2 hodiny mieša. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší na vzduchu a potom sa rozpustí v absolútnom etanole (150 ml), odfiltruje a okyslí na vlhký lakmusový papierik EtOH/HCl. Po niekoľkohodinovom chladnutí sa pevná látka odoberie a vysuší na vzduchu za vzniku 8,04 g (0,0187 mól) 1-fenylmetylénamino-3-[4-(4-metyl-l-piperazmyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu.

IV. Syntéza

-Amino-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndiónhydrochloridu

Zmes 1-fenyl metylénamino-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu (8,04 g, 0,0187 mól), 2M HC1 (125 ml) a 5 % Pd/C: 50 %. H₂O (1,5 g) sa hydrogenuje v Parrovom prístroji pri 40 psi, pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa katalyzátor odstráni filtráciou. Filtrát sa rozdelí na dve rovnaké časti. Každá časť sa koncentruje za zníženého tlaku na rotačnej odparke na olejovitý zvyšok l-amino-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndiohydrochloridu.

V. Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu

Roztok 1 -amino-3 -[4-(4-metyl-1 -piperazinyljbutyl]-2,4-imidazolidíndiónhydrochloridu (0,0094 mól), dimetyl formamidu (75 ml) a 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarhaldehydu (pripravený, ako sa opisuje v U. S. patente 4 882 354, podľa Huanga et al., prideleného Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., vydané 21. novembra, 1984, pozri odst. 7 a 8, zahrnuté v odkazoch) (1,94 g, 0,0094 mól) sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa odfiltruje a odoberie sa pevná látka. Rekryštalizácia z absolútneho etanolu/H₂0 a vysušenie na vzduchu dáva 2,63 g (0,0050 mól) l-[[[5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu.

Príklad B

Syntéza 1 - [ [ [5 -(4-chlorofeny l)-2-furany l] metylén] amino] -3-[8-(4-metyl-1 -piperazinyl)oktyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu

Uvedená zlúčenina je pripravená a syntetizovaná, ako je opísané.

I. Syntéza

-Benzylidénamino-3 -(8-hydroxyokty l)-2-4-imidazalidíndiónu

1-(Benzylidénamino)hydantoin je pripravený podľa spôsobu vypracovaného J. Gutom, A. Nováčkom a P.

SK 282656 Β6

Fiedlerom, Coll. Czech. Chem. Commun., Vol. 33, str. 2087 - 2096 (č. 7), 1968, zahrnuté v odkazoch.

K roztoku 30,5 g (0,15 mól) l-(benzylidénamino)hydantoinu v 500 ml dimetyl formamidu (DMF) sa pridá počas 15 minút za miešania 6 g (0,15 mól) hydridu sodného (60 % suspenzia v minerálnom oleji). Teplota reakčnej zmesi sa zvýši z 25 °C na 35 °C, zatiaľ čo do piatich minút po pridaní sa ukončí vylučovanie pevnej bielej látky. Pridá sa ďalších 700 ml dimetyl formamidu na uľahčenie miešania. Zmes sa jednu hodinu zahrieva na 80 °C (parný kúpeľ) a potom sa nechá vychladnúť. K tejto ľahko vychladnutej zmesi sa potom pri 50 °C pridá 24,7 g (0,15 mól) 8-chlór-1 -oktanolu. Zmes sa potom 3 hodiny zohrieva na 100 - 110 °C a potom sa nechá chladnúť počas približne 16 hodín. Biela pevná látka zmizne po prvej hodine zahrievania a potom sa postupne vylučuje iná pevná látka.

Výsledná zmes sa odfiltruje a filtrát sa koncentruje na 1/3 svojho pôvodného objemu a potom sa naleje do 1,2 1 H₂O. Biely precipitát sa odfiltruje, dobre sa premyje vodou a vysuší na vzduchu. Pevná látka váži 24 g (48 %). Rekryštalizácia 3,5 g z 50 ml nitrometánu dáva 2,86 g 1-benzylidénamino-3 -(8-hydroxyoktyl)-2-4-imidazalidíndiónu ako kryštalickej bielej pevnej látky.

II. Syntéza

-Benzylidenamino-3-[8-(4-metyl-1 -piperazinyl)oktyl)]-2,4-imidazolidíndiondihydrochloridu

Zmes 9,95 g (0,03 mól) uvedeného surového alkoholu v 125 ml benzénu a 3,0 ml (0,04 mól) tionylchloridu sa zahrieva k refluxu počas asi 4 hodín. Reakčná zmes je odfiltrovaná ešte horúca a odoberie sa trochu nerozpustnej látky. Malé množstvo pevnej látky sa z filtrátu vylúči počas chladnutia. Zmes sa naleje do 400 ml hexánu a biela pevná látka, oktylchlorid, okamžite precipituje. Precipitovaný oktylchlorid sa odfiltruje, dobre premyje hexánom a usuší na vzduchu.

Zmes 4,85 g (0,014 mól) uvedeného precipitátu a 1,5 g (0,015 mól) N-metylpiperazínu v 125 ml dimetylformamidu sa zahrieva k refluxu. Po 28 hodinách zahrievania k refluxu sa zmes koncentruje pri zníženom tlaku za vzniku hnedého zvyšku. Po rozmelení nasýteným roztokom NaHCO₃ vzniká hnedá pevná látka. Zmes sa odfiltruje a odobraná lepkavá hnedá látka sa ďalej rozmelňuje éterom a opäť filtruje. Táto lepkavá pevná látka je l-benzylidénamino-3-[8-(4-metyl-1 -piperazinyl)oktyl)]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid (1,96 g).

III. Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[8-(4-metyl-l-piperazinyl)aktyl]2,4-imidazalidíndiándihydrochloridu

Zmes l-benzylidenamino-3-[8-(4-metyl-l-piperazinyl)oktyl)]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu v 100 ml roztoku 2M HC1, spolu s 1,5 g 5 % paládia na uhlíku sa hydrogenuje v Parrovom prístroji. Konečná redukcia zaberie dni, zatiaľ čo sa ďalších 1,5 g paládia na uhlíku pridá po 24 hodinách. Absorpcia vodíka sa zastaví po dosiahnutí 110 % teoretického množstva a katalyzátor sa odfiltruje. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku a dáva tmavý roztok s malým množstvom pevnej látky vylučujúcej sa pri státí.

Uvedený zvyšok sa riedi 10 ml dimetylformamidu (DMF) a pridá sa roztok 0,98 g 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarbaldehydu (pripraveného, ako je opísané v U. S. patente 4 882 354, podľa Huanga et al., prideleného Norwich Eaton

Pharmaceuticals, Inc., vydaného 21. novembra 1984, pozri odst. 7 a 8, zahrnuté v odkazoch) v 10 ml dimetylformamidu. Takmer okamžite sa vylúči žltkavá pevná látka. Po 4 hodinách miešania sa zmes odfiltruje a pevná látka sa dokonale premyje SDA-32, potom éterom a vysuší na vzduchu za vzniku 1,5 g surového produktu. Rekryštalizácia 2,27 g tohto surového produktu z 350 ml nitrometánu dáva 0,9 g l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[8-(4-metyl-1 -piperazinyl)oktyl] -2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu.

Príklad C Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[8-(4-morfolinyl)oktyl]-2,4-imidazolidíndiónhydrochloridu

Uvedená zlúčenina j c pripravená a syntetizovaná, ako je opísané.

Zmes 5,0 g (0,015 mól) oktylchloridu (syntetizovaného v časti II príkladu B) v 100 ml dimetylformamidu (DMF) a 1,5 g morfolínu sa zahrieva počas 32 hodín. Zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku a dáva tmavonačervenalý zvyšok. Rozmelnenie s nasýteným roztokom NaHCO₃ poskytuje hnedú pevnú látku, ktorá sa odfiltruje, dobre premyje vodou a potom sa vysuší na vzduchu. Táto trochu lepkavá hnedá pevná látka sa rozpustí v acetóne, podrobená pôsobeniu aktívneho uhlia a odfiltruje sa. Acetónový filtrát sa riedi vodou, pokiaľ sa nezačne vylučovať pevná látka. Zmes sa ochladí a potom odfiltruje. Pevná látka sa odoberie, dobre premyje vodou a potom sa vysuší na vzduchu za vzniku 3,18 g (0,008 mól) lepkavej pevnej látky.

Uvedená pevná látka sa dá do 100 ml 2M HC1 spolu s 1 g katalyzátora 5 % paládia na uhlíku a hydrogenuje sa v Parrovom prístroji. Absorpcia vodíka sa zastaví po 6 hodinách (18 lb, 110 %) a zmes sa odfiltruje. Žltý filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku na rotačnej odparke a dáva hnedý, viskózny tekutý zvyšok. K tomuto tekutému zvyšku v 10 ml dimetylformamidu sa za miešania pri teplote miestnosti pridá roztok 1,65 g (0,008 mól) 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehydu (pripraveného, ako je opísané v U. S. patente 4 882 354, podľa Huaga et al., prideleného Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., vydaného 21. novembra, 1984, pozri str. 7 a 8, zahrnuté v odkazoch) v 20 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa koncentruje pri zníženom tlaku za vzniku hnedého zvyšku. Pridá sa čerstvý dimetylformamid, aby sa rozpustila pevná látka a pridá sa taktiež 15 ml etanolového roztoku HC1. Roztok sa zahrieva pri 40 - 45 °C 2 hodiny a potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa rozmelní absolútnym etanolom a etanol sa odstráni pri zníženom tlaku na rotačnej odparke. Tento proces sa ešte raz opakuje a hnedý polotuhý zvyšok sa rozmelní éterom a odfiltruje. Táto lepkavá blatistá pevná látka sa ďalej rozmelňuje izopropanolom a odfiltruje sa. Surová pevná látka váži 2,38 g a rekryštalizuje sa z SDA-32 za vzniku l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[8-(4-morfolinyl)oktyl]-2,4-imidazolidíndiónhydrochloridu.

Príklad D

Syntéza l-[[[3,5-Dimetyl-4-hydroxyfenyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu

Uvedená zlúčenina je pripravená a syntetizovaná, ako je opísané.

Zmes 3,23 g (0,0075 mól) l-fenylmetylénamino-3-[4-(4-metyl-l-pipcrazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu (pripraveného, ako je opísané v častiach I, II a III príkladu A) v 125 ml 2M HC1, spolu s 2 g 5 % paládia na uhlíku (50 % vlhký) sa hydrogenuje v Parrovom prístroji. Absorpcia vodíka sa zastaví pri dosiahnutí 125 % teoretického množstva. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku na rotačnej odparke a dáva lepkavý pevný zvyšok. Tento zvyšok sa opakovane rozmelňuje SDA-32 a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku na rotačnej odparke. Získa sa biela pevná látka.

Uvedená pevná látka sa dá do 100 ml dimetylformamidu. Po 10 minútach varu sa roztok odparí. Zmes sa pomaly ochladí a pridá sa 1,13 g (0,0075 mól) 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzaldehydu. Zmes sa mieša cez noc a potom sa zahrieva 45 minút v parnom kúpeli. Po vychladnutí sa zmes odfiltruje a pevná látka sa premyje dimetylformamidom, SDA-32, éterom a vysuší na vzduchu. Výťažok je 3,75 g (väčší ako 100 %). Rekryštalizácia zo zmesi 100 ml SDA-32 a približne 30 ml H₂O dáva 2,17 g (66 %) l-[[[3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu.

Príklad E

Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-fiiranyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu

I. Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-(3-chlórpropyl]-2,4-imidazolidíndiónu

Roztok 1 -[5-(4-chlórfenyl)-2-furfurylidénamino]hydantoínu pripraveného, ako je opísané v U. S. patente 3 415 821, Davisom a Snyderom, prideleného Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., vydaného 10. decembra, 1968, pozri odst. 2 a 3, zahrnuté v odkazoch] (25,0 g, 0,082 mól) v dimetylformamide so stupňom čistoty AR (423 ml) sa mieša a prebubláva dusíkom. Roztok sa po častiach nechá reagovať so zmesou hydridu sodného (60 %) v minerálnom oleji (3,29 g, 0,082 mól) po 5 minútových intervaloch. Reakčná zmes (neskoršie roztok nasledovaný hustou zmesou) sa zahrieva v parnom kúpeli 15 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vtedy sa prebublávanie dusíkom preruší. Do reakcie sa pridá l-bróm-3-chlórpropán (26,9 g, 0,165 mól) a zohrieva sa v parnom kúpeli 4 hodi ny. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do 1500 ml vody za vzniku olejovitej zmesi. Počas 5 minútového státia sa vylúči žltá pevná látka. Žltá pevná látka sa odfiltruje a premyje vodou a dá l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-(3-chlórpropyl]-2,4-imidazolidíndión (33,0 g).

II. Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-fiiranyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu

Miešaný roztok 4-(2-hydroxyetyl)piperazínu (3,83 g, 0,03 mól) v dimetyl formamide so stupňom čistoty' AR (130 ml) sa nechá reagovať s l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-(3-chlórpropyl]-2,4-imidazolidíndiónom (6,92 g s 0,015 mól). Reakčný roztok sa zohrieva skoro k refluxu počas 1,5 hodiny a potom sa koncentruje za zníženého tlaku za vzniku olejovitého zvyšku. Uvedený zvyšok sa nechá reagovať s nasýteným roztokom NaHCO₃, čím vznikne žltá zmes. Zmes sa odfiltruje a premyje vodou za vzniku 3,92 g surového produktu vo forme voľnej zásady. Pevná látka sa rozpustí v alkohole a pridá sa etanol nasýtený HC1. Roztok vytvorí po piatich minútach kryštalickú pevnú látku. Pevná látka sa odfiltruje, čim vznikne surový produkt. l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid sa izoluje počas jednej rekryštalizácie z 95 % alkoholu (2,57 g).

Príklad F

Syntéza l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidíndiónhydrochloridu

l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidíndiónhydrochlorid je pripravovaný a syntetizovaný, ako je opísané.

I. Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-(4-chlórbutyl)-2,4-imidazolidíndiónu

K miešanému roztoku 5-(4-chlórfenyl)-2-furankarbaldehydu (pripravený, ako je opísané v U. S. patente 4 882 354, podľa Huanga et al. prideleného Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., vydaného 21. novembra, 1984, pozri odst. 7 a 8, zahrnuté v odkazoch) (26,0 g, 0,50856 mól) v dimetylformamide (500 ml) sa po častiach pridáva po 2 minútach 60 % NaH v minerálnom oleji (3,4 g, 0,0856 mól). Po pridaní sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa ohrieva pri teplote parného kúpeľa počas 1 hodiny. Výsledná hustá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa l-bróm-3-chlórbután (22,0 g, 0,1284 mól) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pri 80 - 90 °C. Po vychladnutí sa zmes koncentruje za zníženého tlaku na 1/3 svojho objemu. Redukovaná zmes sa potom naleje do H₂O a mieša sa. Pevná látka sa odfiltruje, vysuší na vzduchu a potom sa suší pri 70 °C za vzniku 35,5 g (0,090 mól, viacej ako 100 % výťažok) 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén)]amino]-3-(4-chlórbutyl)-2,4-imidazolidindiónu.

II. Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl]-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidíndiónhydrochloridu

Miešaný roztok l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-íúranyl]metylén]amino]-3-(4-chlórbutyl)-2,4-imidazolidíndiónu (5.0 g, 0,0127 mól) (pripravený a opísaný), dimetylformamidu (150 ml), jodidu sodného (3,8 g, 0,0254 mól), K₂CO₃(1,76 g, 0,0127 mól) a 4-piperidínetanolu (4,1 g, 0,0318 mól) sa zahrieva v parnom kúpeli 1,5 hodiny. Po vychladnutí sa zmes koncentruje pri zníženom tlaku na polotuhý zvyšok. Tento zvyšok sa suspenduje v H₂O (300 ml) a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Extrakt sa premyje H₂O (3 x 100 ml) a potom vysuší cez MgSO₄ (aktivované uhlie). Filtrovaný roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku na pevný zvyšok. Ten sa rozmelní bezvodým éterom, odfiltruje sa a vysuší na vzduchu. Táto pevná látka sa rozpustí v absolútnom EtOH (300 ml) zahriatím, ochladí sa a okyslí EtOH/HCl. Po niekoľkohodinovom chladení na ľade sa pevná látka odfiltruje, premyje sa bezvodým éterom, vysuší na vzduchu a dosuší pri 70 °C za vzniku 4,05 g (0,077 mól) l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidíndiónhydrochloridu.

Príklad G Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfcnyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyljbutyl] -2,4-imidazolidíndiónu ^Cl——/'θ'γ-ΟΗ-Ν—-n-A / \ |__| ^N-(CH₂)₄-N_^N-CH₃ o

l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión, voľná zásada, je pripravený, ako je opísané.

Dihydrochloridová soľ, l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidindióndihydrochlorid, (6,56 g, 0,0124 mól), pripravená, ako je tu opísané v príklade A, sa rozpustí v HjO (300 ml) a premyje sa H₂O (1 xlOO ml). Vodná fáza sa zalkalizuje nasýteným roztokom NaHCO₃. Výsledná zmes sa extrahuje CH₂C1₂ (4 x 100 ml). Extrakt sa premyje nasýteným roztokom NaCl (2 x 50 ml), vysuší sa cez MgSO₄(aktívne uhlie), odfiltruje sa a pri zníženom tlaku sa koncentruje na pevný zvyšok. Táto pevná látka sa rozmelní v bezvodom éteri, odfiltruje a vysuší na vzduchu. Rekryštalizuje sa jedenkrát z absolútneho EtOH a potom z toluénu (aktívne uhlie), potom sa premyje bezvodým éterom a vysuší na vzduchu, čím vznikne 2,05 g (0,0045 mól) l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén] amino]-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndiónu.

Príklad H

Akákoľvek z nových zlúčenín hydrochloridových solí 4-oxocyklickej močoviny pripravených podľa príkladov A - F môže byť premenená na formu svojej voľnej zásady využitím postupu stanoveného v príklade G.

Príklad I

Syntéza

Soli l-[[[5-(4-chlorfényl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4

-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión di-2-Z-buténdiovej kyseliny o

^C|—\ • 2C₄H,O₄

Soľ l-[[[5-(4-chlorfényl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión di-2-Z-buténdiovej kyseliny sa pripraví, ako je opísané.

Voľná zásada l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión (pripravená, ako je opísané v príklade G) (4,4 g, 0,0096 mól) sa rozpustí v MeOH (125 ml), podrobí sa pôsobeniu aktívneho uhlia a odfiltruje. K tomuto roztoku sa pridá jednorázovo roztok kyseliny jablčnej (2,23 g, 0,0192 mól). Výsledná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odfiltruje a suší na vzduchu. Táto pevná látka sa rekryštalizuje z absolútneho Et0HZH₂O (aktívne uhlie), odfiltruje sa a chladí. Pevná látka sa odfiltruje, premyje bezvodým éterom, vysuší na vzduchu a dosuší pri 70 °C za vzniku 4,99 g (0,0072 mól) soli l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl] metylén] amino] -3 - [4-(4-metyl -1 -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndiónu di-2-Z-buténdiovej kyseliny.

Príklad J

Akákoľvek 2 hydrochloridových solí 4-oxocyklickej močoviny pripravených v príkladoch A - F a premenených na svoju voľnú zásadu, ako je opísané v príklade H, môže byť premenená na formu soli kyseliny di-2-Z-buténdiovej využitím postupu uvedeného v príklade I.

Príklad K Syntéza l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndiónu o

A l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndión je pripravený a syntetizovaný, ako je opísané.

l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid pripravený, ako je opísané v príklade E, sa rozpustí vo vode (300 ml) a pridá sa nasýtený roztok NaHCO₃. Odfiltruje sa biely pevný precipitát a po premytí vodou sa získa 5,21 g l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-íuranyl]metylén] amino] -3 - [3 -[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndiónu vo forme voľnej zásady zlúčeniny hydrochloridovej soli 4-oxocyklickej močoviny syntetizovanej v príklade E.

Príklad L

Akákoľvek zo zlúčenín syntetizovaných v príkladoch A - F môže byť premenená na formu voľnej zásady využitím postupu uvedeného v príklade K.

Príklad M

Príprava l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridových tabliet na perorálne podávanie

Tableta obsahujúca zlúčeninu l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid pripravená, ako je opísané v príklade A, má nasledujúce zloženie.

AKTÍVNA LÁTKA l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid 350 mg

EXCIPIENTY

Laktóza 192mg

Glykolát sodný škrobu 50mg

Preželatinizovaný škrob 30mg

Mastenec 12mg

Stearát horečnatý 6mg

Desaťtisíc tabliet majúcich uvedené zloženie sa pripraví, ako je opísané:

3,50 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu, 1,92 kg laktózy, 0,50 kg glykolátu sodného škrobu a 0,30 kg preželatinizovaného škrobu sa zmieša v Patterson-Kellyho miešadle a potom sa granuluje vodou s použitím zosieťovacieho činidla.

Granulát sa potom suší na táckach v peci alebo v sušičke.

Granulát sa drví s použitím oscilátora so sitom s počtom 12 ôk na dĺžkový palec alebo s použitím vhodného mlynu.

Granulát sa zmieša so 120 g mastenca a 60 g stearátu horečnatého.

Zmes mastenca horečnatého a granulátu sa lisuje do 640 mg tabliet vo vhodnom tabletovacom prístroji.

Tablety pripravené opísaným postupom sú podávané jedincovi trpiacemu srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou s použitím režimu dávkovania vhodného pre konkrétneho pacienta.

Príklad N

Príprava l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-íuranyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridových tabliet na perorálne podávanie

Tableta na perorálne podávanie obsahujúca l-[|]5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid, pripravený podľa príkladu E, má nasledujúce zloženie.

AKTÍVNA LÁTKA l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanylJmetylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid 300 mg

EXCIPIENTY

Hydrogenfosforcčnan vápenatý 219 mg Krospovidón 60mg

Povidón 12mg

Mastenec 6mg

Stearát horečnatý 3mg

Desaťtisíc tabliet, majúcich uvedené zloženie, sa pripravuje, ako je opísané.

3,00 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu, 2,19 kg hydrogenfosforečnanu vápenatého, 0,60 kg krospovidónu a 0,12 kg povidónu sa zmieša v Patterson-Kellyho miešadle a potom sa granuluje vodou s použitím zosieťovacieho činidla.

Granulát sa potom suší na táckach v peci alebo v sušičke. Potom sa granulát drtí s použitím oscilátora so sitom s počtom 12 ôk na dĺžkový palec alebo vhodného mlyna.

Granulát sa zmieša s 120 g mastenca a 60 g stearátu horečnatého.

Zmes mastenca, stearátu horečnatého a granulátu sa lisuje do 640 mg tabliet vo vhodnom tabletovacom prístroji. Nakoniec sa granulát, mastenec a stearát horečnatý lisujú do 600 mg tabliet vo vhodnom tabletovacom prístroji.

Tablety pripravené opísaným postupom sú podávané pacientovi trpiacemu srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou s využitím režimu dávkovania vhodného pre konkrétneho pacienta.

Príklad O

Príprava l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridových kapsúl na perorálne použitie

Kapsuly na perorálne použitie obsahujúce l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid pripravený, ako je opísané v príklade A, majú nasledujúce zloženie.

AKTÍVNA LÁTKA l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid 300 mg

EXCIPIENTY

Laktóza	92 mg
Glykolát sodný škrobu	40 mg
Preželatinizovaný škrob	25 mg
Mastenec	12 mg
Stearát horečnatý	3 mg
Tvrdý želatínový obal kapsuly	1 na kapsulu

Desaťtisíc perorálnych kapsúl, majúcich uvedené zloženie sa pripravuje, ako je opísané.

3,00 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3[4-(4-metyI-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu, 0,92 kg laktózy, 0,40 kg glykolátu sodného škrobu a 0,25 kg preželatinizovaného škrobu sa zmieša v Patterson-Kellyho miešadle a granuluje sa vodou s použitím zosieťovacieho činidla.

Granulát sa suší na táckach v peci alebo v sušičke.

Granulát sa potom drví s použitím oscilátora so sitom s počtom 12 ôk na dĺžkový palec alebo iného vhodného mlyna.

Granulát sa zmieša so 120 g mastenca a 30 g stearátu horečnatého.

Nakoniec sa zmesou 472 mg granulátu, mastenca a stearátu horečnatého naplní každý tvrdý želatínový obal kapsuly na vhodnom tabletovacom prístroji.

Kapsula pripravená opísaným postupom je podávaná pacientovi trpiacemu srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou vo vhodnom režime dávkovania.

Príklad P

Príprava l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridových perorálnych kapsúl

Kapsuly na perorálne podávanie obsahujúce l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid pripravený, ako je tu opísané v príklade E, majú nasledujúce zloženie.

AKTÍVNA LÁTKA

-[ [ [5 -(4-Chlórf enyl)-2-furany ljmetylén] amino] -3 -[3-[4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazinyljpropyl] -2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid 175 mg

EXCIPIENTY

Mikrokryštalická celulóza	120 mg
Krospovidón	25 mg
Povidón	5 mg
Mastenec	5 mg
Stearát horečnatý	2 mg
Tvrdý želatínový obal kapsuly	1 na kapsulu

Desaťtisíc kapsúl, majúcich uvedené zloženie, sa pripravuje, ako je opísané.

1,75 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu, 1,20 kg mikrokryštalickej celulózy, 0,25 kg krospovidónu a 0,05 kg povidónu sa zmieša v Patterson-Kellyho alebo inom vhodnom miešadle a potom sa granuluje vodou s použitím zosieťovacieho činidla.

Granulát sa suší na táckach v peci alebo v sušičke. Granulát sa potom drví s použitím oscilátora so sitom s počtom 12 ôk na dĺžkový palec alebo iného vhodného mlyna. Granulát sa zmieša s 50 g mastenca a 20 g stearátu horečnatého.

Nakoniec sa 322 mg zmesou granulátu, mastenca a stearátu horečnatého naplní každý tvrdý želatínový obal kapsuly na vhodnom tabletovacom prístroji.

Kapsuly pripravené opísaným postupom, sú podávané pacientom, trpiacim srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou s použitím vhodného režimu dávkovania.

Príklad Q

Príprava l-[[[5-(4-Chlórfenyl)-2-furanyl]mctylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu

LYOFILIZOVANÁ INJEKCIA

Roztok vhodný na použitie ako intravenózna (i. v.) injekcia má nasledujúce zloženie:

AKTÍVNA LÁTKA l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-foranyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid 400 mg

EXCIPIENTY

Manitol 500 mg

Kyselina citrónová/citrát sodný množstvo postačujúce na adjustáciu pH na 5,5 - 6,5

Je opísaný spôsob na prípravu 1000 ampúl uvedeného roztoku k i. v. injekcií.

400 g l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-í-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridu, 500 g manitolu a citrátu sodného a/alebo kyseliny citrónovej v množstve, postačujúcom na adjustáciu pH roztoku medzi 5,5 až 6,5 sa rozpustí v 10 1 sterilnej vody pre injekcie.

Výsledný roztok sa aseptický odfiltruje cez 0,2 mikrónový filter a naplní sa do ampúl v množstve 10 ml na ampulu.

Ampuly sú naložené do lyofilizátora, zmrazenej usušené a zazátkované. Lyofilizovaný produkt sa riedi 10 ml sterilnej vodou bezprostredne pred injekciou.

Pacientovi trpiacemu srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou je podávaná i. v. injekcia uvedeného roztoku s použitím vhodného režimu dávkovania.

Príklad R

Ktorákoľvek aktívna zložka zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny pripravená v ktoromkoľvek z príkladov A - L môže byť substituovaná v aktívnej zložke využitej na prípravu rôznych foriem dávkovania v príkladoch M - Q.

Príklad S

57- ročný biely muž je doma nájdený v bezvedomí a bez hmatateľného pulzu. Člen rodiny začína kardiopulmonálnu resuscitáciu. Prvý srdcový rytmus zaznamenaný záchrannou službou je komorová íibrilácia. Pacient je úspešne resuscitovaný.

Pacient prekonal pred tromi rokmi infarkt myokardu a odvtedy mal stabilnú angínu pectoris.

Počas nasledujúcej hospitalizácie nebolo pozorované, žc by pacient mal infarkt myokardu. Programovou elektrickou stimuláciou je indukovaná monomorfná pretrvávajúca komorová tachyarytmia.

Pacientov kardiológ predpisuje l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid v dávke 350 mg dvakrát denne, po jedle. Po štyroch dňoch liečby už nie je možné vyvolať arytmiu pri opakovanej programovej elektrickej stimulačnej štúdii. Pacient nemá ďalšie epizódy zastavenia srdca v nasledujúcich 2 rokoch a liečba pokračuje.

Príklad T

65-ročný čierny muž má obdobie synkop, ktoré predchádzali pocitom palpitácií. V predchádzajúcich niekoľkých mesiacoch pacient zažil časté palpitácie, jedenkrát s obdobím skoro mdloby. V anamnéze má hypertenznú chorobu kardiovaskulárneho pôvodu, diabetes, slabý infarkt myokardu a obezitu.

Programovou elektrickou stimuláciou je vyvolaná pretrvávajúca monomorfná komorová tachykardia. Pacientov kardiológ predpisuje l-[[f5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén] amino] -3 -[4-(4-metyl -1 -pipcrazinyljbutyl] -2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid v perorálnej dávke 350 mg jedenkrát denne po jedle. Po niekoľkých dňoch liečby nemožno indukovať arytmiu pri opakovanej programovej elektrickej stimulácii. Počas ďalších troch rokoch nie sú pozorované žiadne ďalšie epizódy synkop alebo presynkop.

Príklad U

58- ročná žena orientálneho pôvodu trpí kardiomyopatiou s periodickou synkopou. Jej ejekčná frakcia je 35 %. Programová elektrická stimulácia (PES) vyvoláva zle znášanú pretrvávajúcu komorovú tachyarytmiu neodpovedajúcu na tri odlišné antiarytmické lieky. Štvrtý liek, moricizín, znižuje rýchlosť, tachyarytmie a pokračuje sa s ním, ale tachyarytmia stále vyvoláva hypotenziu. Žena sa podrobila implantácii automatického implantabilného kardiovertorudefibrilátora (AICD).

Po roku po implantácii AICD deflbrilátor dvakrát defibriluje. Monitor prístroja zaznamenáva v čase defibrilácie pretrvávajúcu komorovú tachyarytmiu. Po druhom výboji je pacientka hospitalizovaná. Pri PES je vyvolaná pretrvávajúca monomorfná komorová tachyarytmia. Moricizín je vysadený a kardiológ pacientky začína liečbu l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochloridom v perorálnej dávke 350 mg dvakrát denne po jedle. O niekoľko dní neskoršie pri opakovanej PES arytmii už nie je indukovateľná a defibrilačný prah je nezmenený. Počas nasledujúceho roku pozorovaná pacientka nezažila žiadne ďalšie defibrilácie.

Príklad V

35-ročná žena má 15-ročnú anamnézu častých (2 za mesiac) období rýchlej srdcovej akcie trvajúcej niekoľko hodín a spojených so závratmi, únavou. Tieto obdobia spôsobujú jej častú pracovnú absenciu. Transtelefónne monitorovanie dokazuje paroxysmálnu supraventrikulámu tachykardiu. Lekár pacientky predpisuje l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid perorálne v dávke 175 mg denne. Počas nasledujúceho roku pozorovania sa frekvencia týchto období zníži na jedno každý druhý mesiac, s poznateľným zlepšením jej pracovnej dochádzky.

Príklad W

75-ročný muž belošského pôvodu, ktorý má päťdesiatročnú anamnézu fajčenia, má známe epizódy atriálnej fibrilácie dokumentovanej transtelefónnym monitorovaním, v počte tri za mesiac pri liečbe digoxínom a chinidínom. Tieto obdobia niekedy trvajú viacej ako osem hodín a bránia pacientovi v činnosti pri jeho normálnych denných aktivitách, ako záhradníčenie, pretože vyvolávajú slabosť. Pacientov lekár previedol pacienta z chinidínu na l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid perorálne v dávke 175 mg na deň. Počas nasledujúcich štyroch mesiacov pozorovania sa počet príhod znížil na jednu za mesiac.

Príklad X

40-ročný muž belošského pôvodu má niekoľkoročnú anamnézu častých palpitácií. Počas palpitácií pacient pociťuje úzkosť a obmedzenie dychu a je prenasledovaný strachom zo smrti. Rozsiahle vyšetrenia ukázali neprítomnosť štrukturálnej choroby srdcovej. Monitorovanie srdcovej činnosti podľa Holtera ukázalo 2500 PVC za deň, unifokálnych, s 50 kupletami denne. Ale ani upokojovanie, ani nasledovná liečba propranólolom nebola účinná.

Lekár predpisuje l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndióndihydrochlorid v perorálnej dávke 350 mg denne po jedle.

Počet palpitácií sa znížil a zmiernila sa pridružená úzkosť i krátenie dychu. Holterovo monitorovanie teraz ukazuje 250 PVC denne a je bez repetitívnych foriem. Predstava smrti sa stratila za niekoľko mesiacov. Pacient jc často monitorovaný a dobre sa mu darí v nasledujúcich piatich rokoch.

Príklad Y

58-ročný čierny muž s desaťročnou anamnézou noninzulín dependentného diabetus mellitu a hladinou cholesterolu presahujúcou 300 mg/dl má infarkt myokardu. Dva týždne po infarkte je asymptomatický okrem dýchavičnosti pri námahe. Jeho ejekčná frakcia je 29 %, a 24-hodinové Holterovo monitorovanie odhalilo 50 unifokálných PVC za hodinu, príležitostné kuplety, a jeden päťtepový beh komorovej tachykardie.

Jeho kardiológ predpisuje l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyljmetylén] amino]-3 -[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl] -2,4-imidazolidíndióndihydrochlarid v perorálnej dávke 350 mg denne po jedle. Opakované Holterovo monitorovanie ukazuje vymiznutie všetkých repetitívnych foriem a priemer 9 PVC za hodinu. Pacientovi sa darí dobre v priebehu ďalších troch rokov sledovania.

Príklad Z

Ktorýkoľvek z pacientov opísaných v príkladoch S až

Y by mohol byť podrobený terapii akoukoľvek dávkovou formou syntetizovanou v príkladoch M až Q, s využitím akejkoľvek z uvedených látok opísaných v príkladoch A až L.

Nové zlúčeniny 4-oxocyklickej močoviny podľa predloženého vynálezu je možné využiť na výrobu antiarytmických a antifibrilačných farmaceutických prostriedkov.

Priemyselná využiteľnosť

Ktorýkoľvek z pacientov opísaných v príkladoch S až

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-Oxocyklická zlúčenina močoviny použiteľná ako antiarytmické a antifibrilačne činidlo všeobecného vzorca (I)

Y je vybrané z fúranylu, oxazolylu alebo nie je prítomný, R¹, R² a R³ sú nezávisle vybrané z vodíka, chlóru, fluóru, brómu, hydroxy skupiny a Ci.g alkylu, najmä CH3, ak Y nie je prítomný a R⁴ je C .8 alkylén a A je nesubstituovaný 6-členný heterocyklický kníh majúci len jeden atóm dusíka ako heteroatóm, potom R¹, R² a R³ sú každý vodík, R⁴ je Cj_g alkylén alebo C₂._s alkenyl,

A je nasýtený 6-členný substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický reťazec, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy, pričom jeden heteroatóm je vždy atómom dusíka a heterocyklus A je týmto atómom pripojený k R⁴, a druhý heteroatóm môže byť atómom dusíka, kyslíka alebo síry, pričom platí, že ak heterocyklický kruh A obsahuje dva heteroatómy a obidva sú atómami dusíka, potom atóm dusíka, ktorý nesusedí s R⁴, je substituovaný substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyetylovú skupinu, C,.₈ alkylovú skupi nu, fenylovú skupinu, merkaptoetylovú skupinu, metánsulfonylovú skupinu, 3- až 8-členný heterocyklický kruh obsahujúci ako heteroatóm atóm kyslíka, dusíka alebo síry a arylalkylovú skupinu, v ktorej alkylovú časť obsahuje 1 až 8 atómov uhlíka a aryl je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, tolyl, xylyl, kumyl a naftyl, ďalej ak heterocyklický kruh A má iba jeden atóm dusíka, ktorým je heterocyklus pripojený k R⁴, potom je heterocyklus A substituovaný v polohe para k atómu dusíka substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyetylovú skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu a metylovú skupinu, a ak heterocyklický kruh A má dva heteroatómy, pričom druhým heteroatómom je atóm kyslíka alebo síry, heterocyklus A nie je nesubstituovaný a

R⁵ je mety lén a jej farmaceutický prijateľné soli a biohydrolyzovateľné estery.
2. 4-Oxocyklická zlúčenina močoviny podľa nároku 1, v ktorej A je 6-členný heterocyklický kruh s dvoma atómami dusíka.
3. 4-Oxocyklická zlúčenina močoviny podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R¹, R² alebo R³ je chlór, fluór alebo bróm a dva z R¹, R² alebo R³ sú vodík.
4. 4-Oxocyklická zlúčenina močoviny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov vybraná z l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[6-(4-metyl-l-piperazinyl)hexyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén] amino] -3-[5-(4-metyl-1 -piperazinyljpentyl] -2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-fluórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión; 1 -[[[5-(4-chlórfenyl)-2-fúranyl]metylén]amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl]butyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylénjamino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperidinyl]propyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-brómfenyl)-2-oxazolidinyljmetylén]amino]-3-[4-[4-(metyl-l-piperazinyl)butyl]-2,4-imidazolidíndión; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(metyl-l-piperazinyl)propyl]-2,4-imidazolidíndión; 1 -[[[5-(4-fluórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-[4-(2-hydroxyetyl-l-piperazinyl)propyl]-2,4-imidazolidíndión; 1 -[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[8-(4-morfolinyl)oktyl]-2,4-imidazolidíndión; a jej farmaceutický prijateľné hydrochloridové a maleátové soli.
5. 4-Oxocyklickú zlúčenina močoviny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorej atóm dusíka zo symbolu A, ktorý nie je naviazaný na R, je substituovaný substituentmi vybranými z metylovej a hydroxyetylovej skupiny.
6. Farmaceutický prostriedok použiteľný na liečbu arytmie a fibrilácie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezpečné a účinné množstvo 15 až 90 % hmotn. 4-oxocyklickej zlúčeniny močoviny podľa nároku 1 až 5 alebo jej soli a 10 až 85 % hmotn. farmaceutický prijateľných excipientov vybraných zo skupiny obsahujúcej do 2 % hmotn. aromatických prísad, do 50 % spolurozpúšťadiel, do 5 % hmotn. pufrovacích systémov, do 2 % hmotn. povrchovo aktívnych látok, do 2 % hmotn. konzervačných prostriedkov, do 5 % hmotn. sladidiel, do 5 % hmotn. viskóznych činidiel, do 70 % plnív, 0,5 až 2 % mazív, 1 až 5 % hmotn. klzných činidiel, 4 až 15 % hmotn. dezintegrátorov a 1 až 10 % hmotn. tmelov.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, v y značujúci sa tým, že farmaceutický vhodné excipienty sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej polyméry, živice, plastifikátory, plnivá, tmely, mazivá, klzné činidlá, dezintegrátory, rozpúšťadlá, spolurozpúšťadlá, pufŕovacie systémy, povrchovo aktívne látky, konzervačné prostriedky, sladidlá, aromatické prísady, farmaceutický vhodné farby alebo pigmenty a viskózne prostriedky.
8. 4-Oxocyklická zlúčenina močoviny alebo farmaceutický prostriedok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie na liečenie ľudských alebo iných cicavčích chorôb srdcovej arytmie a/alebo srdcovej fibrilácie.