NO300807B1 - Cykliske uretaner som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler - Google Patents
Cykliske uretaner som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler Download PDFInfo
- Publication number
- NO300807B1 NO300807B1 NO940496A NO940496A NO300807B1 NO 300807 B1 NO300807 B1 NO 300807B1 NO 940496 A NO940496 A NO 940496A NO 940496 A NO940496 A NO 940496A NO 300807 B1 NO300807 B1 NO 300807B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxazolidinone
- chlorophenyl
- amino
- furanyl
- methylene
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic urethanes Chemical class 0.000 title claims abstract description 61
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 38
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- RJMXFJWYRCXGDU-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)OC(CN2CCCCC2)C1 RJMXFJWYRCXGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYGMKSJZXXLNMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1OC(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 MYGMKSJZXXLNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWSRMVZLMPFLJI-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCC1OC(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 FWSRMVZLMPFLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZMPHPUAYIVJHB-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCC1OC(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 RZMPHPUAYIVJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JONNKBYFBIVMBK-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-[[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CC(CCO)CCN1CC1OC(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 JONNKBYFBIVMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 11
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- JGZLJASNCAYVFE-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-1,3-oxazolidin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCC1OC(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 JGZLJASNCAYVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 7
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 7
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 7
- ROJGJNINTRCMBL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C=O)O1 ROJGJNINTRCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- DRKWFNWKIZRDKC-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-(3-chloropropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CCCCl)CN1N=CC1=CC=CC=C1 DRKWFNWKIZRDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- UIZVMOZAXAMASY-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-1-ol Chemical compound OCCCCC=C UIZVMOZAXAMASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 5
- BOKVFCGTOKBZRR-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-oxazolidin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CCCCC1OC(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 BOKVFCGTOKBZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical compound OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSTWAEKHSJBCSW-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-(3-hydroxypropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CCCO)CN1N=CC1=CC=CC=C1 XSTWAEKHSJBCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGLDWPCPHRQVLT-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-(4-chlorobutyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CCCCCl)CN1N=CC1=CC=CC=C1 CGLDWPCPHRQVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQPXUFQIAVEKIE-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-(4-hydroxybutyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CCCCO)CN1N=CC1=CC=CC=C1 UQPXUFQIAVEKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMTWAIPZYWYHRM-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-(4-phenylmethoxybutyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(N=CC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1CCCCOCC1=CC=CC=C1 IMTWAIPZYWYHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGHRLGMBVGKGSV-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCC1OC(=O)N(N=CC=2C=CC=CC=2)C1 JGHRLGMBVGKGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBPFWMSKEYNESD-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)OC(CCCN2CCCCC2)C1 RBPFWMSKEYNESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKGJZYSIWGZHCV-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(N=CC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1CCCN1CCCCC1 CKGJZYSIWGZHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUGABRSWMTWBT-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-(chloromethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OC(CCl)CN1N=CC1=CC=CC=C1 PJUGABRSWMTWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGGLVJYVOCYTB-UHFFFAOYSA-N 3-(oxiran-2-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1CO1 SOGGLVJYVOCYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAERPGUAVOAQSN-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-(3-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)OC(CCCN2CCCCC2)C1 FAERPGUAVOAQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRQNLKVSKMPFAA-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)OC(CN2CCCCC2)C1 FRQNLKVSKMPFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYBPVYPKDOBJQK-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-yl)butan-1-ol Chemical compound OCCCCC1CO1 RYBPVYPKDOBJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000011366 aggressive therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003684 cardiac depression Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229960002608 moracizine Drugs 0.000 description 2
- FUBVWMNBEHXPSU-UHFFFAOYSA-N moricizine Chemical compound C12=CC(NC(=O)OCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCN1CCOCC1 FUBVWMNBEHXPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDCUTBIUZJALQU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-(3-phenylmethoxypropyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(N=CC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1CCCOCC1=CC=CC=C1 SDCUTBIUZJALQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJWBFIDMVOBTJF-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylideneamino)-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCC1OC(=O)N(N=CC=2C=CC=CC=2)C1 MJWBFIDMVOBTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYYBRXAKIEADM-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C)CCN1CC1OC(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 BAYYBRXAKIEADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJIMRKPUUUDFMD-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]-5-[[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CCO)CCN1CC1OC(=O)N(N=CC=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 RJIMRKPUUUDFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFACHNUTGNRQSL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(N)CC1CN1CCCCC1 PFACHNUTGNRQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- MMYMYAZSCSIXAL-UHFFFAOYSA-N C(NN)(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(NN)(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 MMYMYAZSCSIXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010066392 Fear of death Diseases 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010036653 Presyncope Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 1
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 1
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- MOAVUYWYFFCBNM-PUGKRICDSA-N digoxin(1-) Chemical compound C[C@H]([C@H]([C@H](C1)O)O)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](C)O[C@H](C1)O[C@H]([C@@H](C)O[C@H](C2)O[C@@H](CC3)C[C@@H](CC4)[C@@]3(C)[C@@H](C[C@H]([C@]3(C)[C@H](CC5)C([CH-]O6)=CC6=O)O)[C@@H]4[C@]35O)[C@H]2O)[C@H]1O MOAVUYWYFFCBNM-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010413 gardening Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000019267 mild heart failure Diseases 0.000 description 1
- UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M nitromersol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1O[Hg]2 UEHLXXJAWYWUGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940118238 nitromersol Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører cykliske uretanforbindelser og farmasøytiske sammensetninger derav, hvilke er nyttige ved behandling av mennesker eller andre pattedyr med kardial arytmi og/eller kardial fibrillasjon.
De cykliske uretanforbindelser som er beskrevet her, er aktive som antifibrillatoriske og antiarytmiske midler. Foreliggende forbindelser utøver utstrakt virkning mot kardial arytmi og fibrillasjon, og de kan med fordel anvendes for i alt vesentlig å underlette og/eller for-hindre arytmi og fibrillasjon. Dessuten er det mer sjeldent at disse forbindelser har noen av de uønskede bivirkninger som mange av de konvensjonelle antiarytmiske terapeutiske midler har. En ytterligere fordel med forbindelsene som er beskrevet her, er at de utøver både antifibrillatorisk og antiarytmisk aktivitet; konvensjonelle terapeutiske midler har normalt ikke virkning som antifibrillatoriske midler. Se f.eks. Coplen, S.E. et al., "Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion - A meta-analysis, Circulation, Vol. 82, sidene 1106-1116 (1990); og Echt, D.S. et al., "Mortality and Morbidity in Patients receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", N. Engl. J. Med., volum 324, sidene 781-788 (1991).
I et friskt, strukturelt sunt hjerte karakteriseres den presise, sekvensielle, elektriske aktivasjon, deretter deaktivasjon, av hele den kardiale muskel som usvikelig opptrer ved hvert slag, som normal kardial rytme. Arytmier karakteriseres som forekomst av unormal elektrisk aktivitet som kan innvirke på normal kardial rytme. Den unormale elektriske aktivitet kan innvirke på initieringen av, og/eller den ensartede spredning av, den elektriske bølge (dvs. depolarisasjon etterfulgt av repolarisasjon av den kardiale muskel) som får hjertet til å trekke seg sammen. Avbrytelsen av den jevne, periodiske prosess i den kardiale funksjon forbundet med normal kardial rytme ved forekomst av arytmier er i noen tilfeller livstruende.
Arytmier varierer i alvorsgrad fra relativt godartet (bestående av asymptomatiske og sjeldne, premature, ventrikulære komplekser [PVCer] til livstruende (bestående av ventrikulær fibrillasjon og undertrykket ventrikulær takyarytmi). For en utmerket oversikt over arytmier og antiarytmisk terapi, se f.eks. Bigger, Thomas J., "Antiarrhythmic Treatment: An Overview", American Journal of Cardiology, volum 53, sidene 88-168, 27. februar 1984, Goldstein, S. "Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, volum 82 (1), sidene 284-88 (1990); og Woosley, R.L., "Antiarrhythmic Drugs" Annu. Rev. Pharmacal. Toxical. volum 31: sidene 427-455 (1991). Livstruende arytmier er angitt som den mest utbredte dødsårsak over hele verden. For eksempel er det anslått at plutselig kardial død som et resultat av ventrikulær fibrillasjon dreper ca. 400.000-600.000 mennesker i USA hvert år, U.S. Department of Health and Human Services (1985) NCHS Monthly Vital Statistics Report 33:8-9.
Arytmier klassifiseres generelt i to typer: 1) supraventrikulære arytmier (f.eks. atrial fibrillasjon og hjertebank) og 2) ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takyarytmi og ventrikulær fibrillasjon og hjertebank).
Supraventrikulære arytmier er normalt ikke livstruende. Individer med disse arytmier kan oppleve et stort antall symptomer, av svak til alvorlig intensitet. Disse individer kan fysisk føle tapte slag, ekstraslag og/eller hjertebank, kan iblant føle seg noe lette i hodet eller svimle, og de kan ha åndenød og/eller brystsmerter. Siden denne situasjon faktisk ikke er livstruende normalt, foreskrives ikke mer aggressive terapier, såsom konvensjonelle antiarytmiske medisiner, fordi bivirkningene som normalt forbindes med dem, kanskje ikke er akseptable for en ikke-livstruende tilstand. Imidlertid tolereres de cykliske uretanforbindelser som er beskrevet her, vanligvis meget bedre enn mange av de konvensjonelle antiarytmiske midler som for tiden er tilgjengelige; derfor vil de være en akseptabel terapi for mange pasienter som lider av supraventrikulære arytmier, og de vil vesentlig underlette det ubehag disse individer føler.
Ventrikulære arytmier på den annen side er potensielt meget alvorligere, og de klassifiseres i tre grupper: 1) godartet; 2) prognostikalt-signifikant (potensielt dødelig); og 3) livstruende (letal). Se f.eks. Morganroth, J. og Bigger, J. T., "Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial", Amer. J. Cardiol. volum 65, sidene 1497-1503, 1990 (heretter referert til som Morganroth & Bigger).
For individer med godartede arytmier finnes det meget lav risiko for plutselig død, kardial frykt og hjertesykdom. Godartede ventrikulære arytmier er relativt vanlige og forekommer for ca. 30% av alle ventrikulær arytmier. Id. Godartede arytmier, såsom premature, ventrikulære komplekser (PVC<e>r) , utgjør minimale risikoer for den enkelte, og de krever sjelden antiarytmisk terapi. Imidlertid kan PVC'ene være hyppige og komplekse, eller de er forbundet med tilstrekkelig alarmerende symptomer, slik at den enkelte som opplever dem, ikke er mottakelig for forsikringer om at arytmiene og symptomene ikke er farlige. De er kanskje heller ikke mottakelige for mer konvensjonell behandling, f.eks. beta-blokkerere. I disse tilfeller vil behandling med forbindelsene beskrevet her sannsynligvis være gunstige for disse individer.
Prognostikalt signifikante arytmier er forbundet med en ytterligere klinisk fremstilling av kardial sykdom, såsom mild hjertesvikt, iskemiske sykdommer og/eller kardial frykt. Det er blitt fastslått at ca. 65% av alle ventrikulære arytmier er prognostikalt signifikante. Se f.eks. Morganroth & Bigger, side 1497.
Pasienter med livstruende arytmier kan få synkope (plutselig tap av bevissthet - vanligvis besvimelse - forbundet med utilstrekkelig hjerneperfusjon), kardial stans, hjertesvikt og/eller myokardial iskemi, i nærvær av strukturell hjertesykdom. Livstruende arytmier er relativt uvanlige; sannsynligvis mindre enn 10% av individene som lider av arytmier, lider av en dødelig form. Se Morganroth & Bigger, side 1497. Men på grunn av de dødelige ventrikulære arytmiers livstruende natur og symptomenes alvor, må de behandles aggressivt.
De cykliske uretanforbindelser som er beskrevet her, er virksomme mot kardial fibrillasjon og supraventrikulære og ventrikulære arytmier. I tillegg har nevnte forbindelser færre bivirkninger, hvilket er blitt tolerert i tradisjo-nell antiarytmisk terapi av mangel på akseptable alterna-tive terapier. For eksempel forårsaker mange nåværende terapier pulmonær toksisitet, kardial depresjon og nevrologiske virkninger som ikke er spesifikke for kardialt vev. For et utmerket overblikk over bivirkningene forbundet med konvensjonelle antiarytmiske terapeutiske midler, se Bigger, J.T. og Hoffman, B.F., "Antiarrhythmic Drugs" i Goodman og Gilmans "The Basis of Pharmacological Thera-peutics", 8. utgave, utgiver A.G. Gilman, sidene 840-873, New York: Pergamon; og Woolsey, R.L. "Antiarrhythmic Agents", i "The Heart", utgiver J.W. Hurst, sidene 1682-1711, New York: McGraw-Hill (1990).
I tillegg er forbindelsene beskrevet her lett biotilgjenge-lige, hvilket underletter behandling ved oral administra-sjon, og de underletter derfor tilgjengeligheten for pasienten. I tillegg er forbindelsene som er beskrevet her, relativt billige å fremstille, og de har en høy stabili-
tetsgrad i orale doseringsformer.
Oppsummering av oppfinnelsen
De nye cykliske uretaner beskrevet her og deres farmasøy-tisk akseptable salter og estere, som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler, har følgende generelle struktur:
hvor
(a) X er en fenylring; (b) R er en kovalent binding; (c) Y er en furanring; (d) Rj er halogen; (e) L er C^alkylimino, hvor nitrogenatomet er bundet til nitrogenatomet ved 3-stillingen i den cykliske uretanringgruppe; (f) R4 er C1.6alkylen; (g) A er en evt. med C1.3alkyl eller C1.3hydroksyalkyl sub-stituert piperidinyl- eller piperazinylgruppe, og A har et nitrogenatom som er bundet til R4.
Den cykliske uretangruppe i de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse gir de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse deres karakteristiske navn.
I tillegg til de nye cykliske uretanforbindelser beskrevet her vedrører foreliggende oppfinnelse også nye farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende de nye cykliske uretanforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Et "farmasøytisk akseptabelt" salt er et kationisk salt dannet av enhver sur (f.eks. karboksyl) gruppe eller et anionisk salt dannet av enhver basisk (f.eks. amino) gruppe. Mange slike salter er kjent i faget, som beskrevet i World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., publisert 11. september 1987. Foretrukne kationiske salter omfatter alkalimetallsaltene (såsom natrium og kalium) og jordalkalimetallsalter (såsom magnesium og kalsium). Foretrukne anioniske salter omfatter halogensaltene (såsom klorid).
Spesifikke forbindelser og sammensetninger som kan anvendes i oppfinnelsen, må følgelig være farmasøytisk akseptable. Anvendt her betyr en "farmasøytisk akseptabel" komponent en som er egnet for anvendelse på mennesker og/eller andre pattedyr uten utilbørlige bivirkninger (såsom toksisitet, irritasjon og allergisk reaksjon) og som har et rimelig forhold mellom fordel og risiko.
Som angitt ovenfor består de cykliske uretanforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse av en cyklisk uretanforbindelse forbundet til et ringsystem via en cyklisk gruppe. Følgelig omfatter de foretrukne cykliske uretanforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse følgende forbindelser og hydrokloridene derav: 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(1-piperidinylmetyl)-2-oksazolidinon;
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(1-piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon;
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-2-oksazolidinon; 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon; 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidinyl]-metyl]-2-oksazolidinon; 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[(4-metyl-l-piperazinyl)-metyl]-2-oksazolidinon.
Farmasøytiske sammensetnincrer inneholdende nye cykliske uretanforbindelser
De nye cykliske uretanforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til mennesker eller andre pattedyr på et stort antall forskjellige måter, inklusive, men ikke begrenset til, orale doseringsformer og injeksjoner (intravenøst, intramuskulært, subkutant og intraperito-nealt). Et stort antall andre doseringsformer inneholdende de nye cykliske uretanforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan med letthet formuleres av en fagperson som utnytter de egnede farmasøytiske eksipienser som definert nedenfor. For betraktninger vedrørende pasientens fordrage-lighet er orale doseringsformer generelt mest foretrukket.
Uttrykket "farmasøytisk sammensetning" betyr en sammensetning bestående av en sikker og effektiv mengde av en aktiv cyklisk urinstoffingrediens, eller blandinger derav, og farmasøytisk akseptable eksipienser.
Uttrykket "sikker og effektiv mengde", anvendt her, betyr en mengde av en forbindelse eller sammensetning som er stor nok til å signifikant og positivt modifisere symptomene og/eller tilstanden som skal behandles, men liten nok for å unngå alvorlige bivirkninger (i et rimelig forhold mellom fordel/risiko) innenfor området av sunn medisinsk bedøm-melse. Den sikre og effektive mengde av den aktive bestanddel for anvendelse i en farmasøytisk sammensetning eller i metoden ifølge oppfinnelsen her, vil variere med den spesielle tilstand som behandles, alderen og den fysiske tilstand hos pasienten som behandles, tilstandens alvor, behandlingens varighet, naturen av samtidig terapi, den spesielle aktive bestanddel som anvendes, den spesielle, farmasøytisk akseptable eksipiens som anvendes og lignende faktorer innenfor den behandlende leges kunnskap og eksper-tise.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel eksipiens", anvendt her, omfatter ethvert fysiologisk inert, farmakologisk inaktivt materiale som er kjent av en fagperson, hvilket materiale er kompatibelt med de fysikalske og kjemiske egenskaper hos den spesielle aktive, cykliske uretaningrediens som velges for anvendelsen. Farmasøytisk akseptable eksipienser innbefatter, men er ikke begrenset til, polymerer, harpikser, mykgjørere, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, glidemidler, disintegrasjonsmidler, oppløsningsmidler, kooppløs-ningsmidler, buffersystemer, overflateaktive midler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer, farmasøy-tiske fargestoffer eller pigmenter og viskositetsmidler.
Uttrykket "oral doseringsform" anvendt her, betyr enhver farmasøytisk sammensetning som er beregnet på å bli systemisk administrert til et individ ved å tilføre nevnte sammensetning til den gastrointestinale trakt hos et individ, via munnen på nevnte individ. Vedrørende foreliggende oppfinnelse kan den tilførte form være i form av en tablett, belagt eller ikke belagt; oppløsning; suspensjon; eller en kapsel, belagt eller ikke-belagt.
Uttrykket "injeksjon" anvendt her, betyr enhver farmasøy-tisk sammensetning som er beregnet på systemisk administra-sjon til et menneske eller et annet pattedyr, via tilførsel av en løsning eller emulsjon inneholdende den aktive bestanddel, ved å stikke hull på huden på nevnte individ for å tilføre nevnte løsning eller emulsjon til individets sirkulasjonssystem ved intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal injeksjon.
Hastigheten for systemisk tilførsel kan kontrolleres til-fredsstillende av en fagperson ved å regulere én eller flere av følgende faktorer: (a) den egnede aktive bestanddel; (b) de farmasøytisk aktive eksipienser; forutsatt at variasjonene ikke innvirker på den spesielle valgte aktive bestanddels aktivitet; (c) typen av eksipiens og den medfølgende ønskelige tyk-kelse og permeabilitet (svelleegenskaper) hos nevnte belegg; (d) de tidsavhengige betingelser for eksipiensen i seg selv og/eller i eksipiensene; (e) partikkelstørrelsen på den granulerte aktive bestanddel; og
(f) eksipensenes pH-avhengige betingelser.
Spesielt kan løseligheten, surhetsgraden og mottakeligheten for hydrolyse hos de forskjellige cykliske aktive uretan-bestanddeler, såsom syreaddisjonssalter, salter dannet med karboksylgruppen, f.eks. alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, etc, og estere, f.eks. alkyl, alkényl, aryl, arylalkyl, anvendes som retningslinjer for et riktig valg. I tillegg kan egnede pH-betingelser fastsettes innenfor de orale doseringsformer ved å tilsette en egnet buffer til den aktive bestanddel i henhold til det ønskede frigi-velsesmønster.
Som angitt ovenfor, omfatter farmasøytisk akseptable eksipienser, men de er ikke begrenset dertil, harpikser, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, oppløsningsmidler, glidemidler, oppmalingsmidler, oppløsningsmidler, overflateaktive midler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer, buffersystemer, fargestoffer eller pigmenter av farmasøytisk grad og viskositetsmidler.
Det foretrukne oppløsningsmiddel er vann.
Aromastoffer som kan være nyttige her, omfatter de stoffer som er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Company, 1990, sidene 1288-1300. De farmasøytiske sammensetninger som er egnet for bruk, inneholder normalt fra 0 til 2% aromastoff.
Fargestoffer eller pigmenter som er nyttige, innbefatter de som er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, sidene 81-90, 1986 av the American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain. De farmasøytiske sammensetninger inneholder normalt fra 0 til 2% fargestoffer eller pigmenter.
Foretrukne kooppløsningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, etanol, glyserin, propylenglykol, poly-etylenglykoler. De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fra ca. 0 til 50% kooppløsningsmiddel.
Foretrukne buffersysterner innbefatter, men ikke begrenset til, eddiksyre, borsyre, karbonsyre, fosforsyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, benzoesyre, melkesyre, glyserinsyre, glukonsyre, glutarsyre og glutaminsyre og deres natrium-, kalium- og ammoniumsalter. Spesielt foretrukket er fosforsyre, vinsyre, sitronsyre og eddiksyre og deres salter. De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder vanligvis fra 0 til 5% buffersystemer.
Foretrukne overflateaktive midler innbefatter, men er ikke begrenset til, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, poly-oksyetylenmonoalkyletere, sukrosemonoestere og lanolin-estere og etere, alkylsulfatsalter, natrium-, kalium- og ammoniumsalter av fettsyrer. Den farmasøytiske sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter 0 til 2% overflateaktivt middel.
Foretrukne konserveringsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, fenol, alkylestere av parahydroksybenzoe-syre, o-fenylfenolbenzoesyre og saltene derav, borsyre og saltene derav, sorbinsyre og saltene derav, klorbutanol, benzylalkohol, timerosal, fenylkvikksølvacetat og -nitrat, nitromersol, benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, metylparaben og propylparaben. Spesielt foretrukket er saltene av benzoesyre, cetylpyridiniumklorid, metylparaben og propylparaben. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter normalt fra 0 til 2% konserveringsmiddel .
Foretrukne søtningsstoffer innbefatter, men er ikke begrenset til, sukrose, glukose, sakkarin, sorbitol, mannitol og aspartan. Spesielt foretrukket er sukrose og sakkarin. Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter 0 til 5% søtningsstoff.
Foretrukne viskositetsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellu-lose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, natriumalginat, karbomer, povidon, akasie, guargummi, xantangummi og tragant. Spesielt foretrukket er metylcellulose, karbomer, xantangummi, guargummi, povidon, natrium-karboksymetylcellulose og magnesiumaluminiumsilikat. Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter 0 til 5% viskositetsmiddel.
Foretrukne fyllstoffer innbefatter, men er ikke begrenset til, laktose, mannitol, sorbitol, treverdig kalsiumfosfat, toverdig kalsiumfosfat, kompresjonssukker, stivelse, kalsiumsulfat, dekstro- og mikrokrystallinsk cellulose. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fra 0 til 75% fyllstoff.
Foretrukne smøremidler innbefatter, men er ikke begrenset til, magnesiumstearat, stearinsyre og talkum. De farmasøy-tiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter 0,5 til 2% smøremiddel.
Foretrukne glidemidler innbefatter, men er ikke begrenset til, talkum og kolloid silisiumdioksid. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fra 1 til 5% glidemiddel.
Foretrukne pulveriseringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, stivelse, natriumstivelseglykolat, krospovidon, kroskarmelosenatrium og mikrokrystallinsk cellulose. De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fra 4 til 15% pulveriseringsmiddel.
Foretrukne bindemidler innbefatter, men er ikke begrenset til, akasie, tragant, hydroksypropylcellulose, pregelatinisert stivelse, gelatin, povidon, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, sukkeroppløs-ninger, såsom sukrose og sorbitol, og etylcellulose. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter 1 til 10% bindemiddel.
Ifølge dette innbefatter de farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse fra 15 til 95% av en aktiv cyklisk uretanforbindelse eller en blanding derav; 0-2% aromastoff; 0-50% kooppløsningsmiddel; 0-5% buffersystem; 0-2% overflateaktivt middel; 0-2% konserveringsmiddel; 0-5% søtningsstoff; 0-5% viskositetsmiddel; 0-75% fyllstoff; 0,5-2% smøremiddel; 1-5% glidemiddel; 4-15% pulveriseringsmiddel; og 1-10% bindemiddel.
Egnede farmasøytiske forbindelser er beskrevet her i eksemplene G-K. Det er innenfor en fagpersons evne å variere de ikke-begrensende eksempler beskrevet her for å oppnå et bredt område av farmasøytiske sammensetninger.
Fremgangsmåte for behandling av arytmier med cykliske uretanforbindelser
De cykliske uretanforbindelser beskrevet her er virksomme ved behandling av mennesker og andre pattedyr befenget med superventrikulære arytmier og ventrikulære arytmier og/eller kardial fibrillasjon. De nye forbindelser beskrevet her er nyttige ved behandling av kardial arytmi og fib-rillas jon; i tillegg er de aminosubstituerte cykliske uretanforbindelser beskrevet i følgende USA-patenter også nyttige ved behandling av kardial arytmi og fibrillasjon: 2.798.068, Gever, (innehaver til The Norwich Pharmacal Company), utstedt 2. juli 1957; 2.802.002, Gever, (innehaver til The Norwich Pharmacal Company), utstedt 6. august 1957, 3.318.878, Dunn, (innehaver av Smith Kline & French Laboratories), utstedt 9. mai 1967 og 4.393.204, Pelosi (innehaver av Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), utstedt 12. juli 1983.
Som angitt ovenfor, anses supraventrikulære arytmier ikke å være livstruende, unntatt i sjeldne tilfeller, og generelt behandles de ikke aggressivt med konvensjonelle antiarytmiske medisiner på grunn av deres uønskede bivirkninger. Følgelig behandles denne type arytmi ikke aggressivt for bare å lindre symptomer som karakteriseres som milde til alvorlige. Imidlertid utøver forbindelsene beskrevet her normalt færre av de mange uønskede alvorlige bivirkninger som mange av de tradisjonelle antiarytmiske medisiner gjør, og følgelig kan de meget vel være en akseptabel terapi for individer som faktisk opplever ubehag, selv om de ikke er i en livstruende situasjon.
Som angitt ovenfor er de aminosubstituerte, cykliske uretanforbindelser beskrevet her også effektive når det gjelder å behandle ventrikulære arytmier, som regel er meget alvorligere enn atriale arytmier, og følgelig krever de aggressiv terapi. På grunn av ventrikulære arytmiers alvor har mange typer pasientklassifikasjon oppstått. (Se f.eks. henvisning til Thomas-Moore som karakteriserte "prognostisk signifikant".
Individer som lider av godartede ventrikulære arytmier ligner, fra et filosofisk standpunkt om hvorvidt man skal behandle dem, de individer som opplever supraventrikulære arytmier.
Disse individer har ikke hjertesykdom og kan oppleve synkope, svimmelhet og hjerteklapp, og ofte lider de av en viss grad av følelsesmessig nød som stammer fra uvisshet forårsaket av deres fysiske symptomer. Disse individer lider normalt av PVC'er som er for størstedelen fysisk harmløse, men forståelig nok forårsaker de en viss grad av engstelse. De cykliske uretanforbindelser beskrevet her har generelt færre uønskede bivirkninger som har gjort det uønskelig å behandle disse individer med mange av de konvensjonelle antiarytmiske medisiner, som hittil har vært reservert for mer alvorlige, livstruende sykdomstilstander. Imidlertid vil disse individer sannsynligvis ha fordel av terapi som generelt tolereres bedre.
En annen klasse individer som kan ha fordel av terapi med de cykliske uretanforbindelser som er beskrevet her, er de individer som karakteriseres som lidende av "prognostisk signifikante" arytmier. Disse individer har vanligvis lidd av myokardialt infarkt, og de kan ha PVCer og/eller episoder av ikke-tilbakeholdt ventrikulær takyarytmi, enten symptomatisk eller asymptomatisk. De har ikke samme grad av øyeblikkelige, hastige livstruende symptomer som de individer som skal beskrives nedenfor, og de er ikke, ved konvensjonell karakterisering, i fare for øyeblikkelig eller nesten død. Men de risikerer i signifikant høyere grad en plutselig død enn den vanlige befolkning, og følge-lig ville de være mindre utsatt for koronarsvikt ved terapi med de cykliske uretanforbindelser beskrevet her.
Det forekommer andre individer som kontinuerlig opplever livstruende arytmier og er i fare for øyeblikkelig eller nesten-død. I disse individer forekommer det normalt tilbakeholdt ventrikulær takyarytmi eller ventrikulær fibrillasjon. De ventrikulære arytmier i disse individer frem-bringer vanligvis hemodynamisk signifikante tegn eller symptomer, såsom synkope, hjertesvikt, myokardial iskemi eller hypotensjon. Disse pasienter har den høyeste risiko for plutselig kardial død og normalt den alvorligste form for underliggende kardial sykdom. Se Morganroth & Bigger, side 1498. De cykliske uretaner beskrevet her og de farma-søytiske sammensetninger derav utgjør effektiv, aggressiv antiarytmisk terapi som egner seg for anvendelse på denne klasse av individer, men med færre av noen uønskede bivirkninger som hittil vanligvis måtte tolereres når det gjaldt konvensjonelle antiarytmi-behandlinger, fordi det var nødvendig og det ikke fantes et egnet alternativ for å behandle de livstruende arytmier.
Som angitt ovenfor, har de cykliske uretanforbindelser beskrevet her færre av mange av de uønskede bivirkninger som er forbundet med mange konvensjonelle antiarytmiske terapier. Disse bivirkninger innbefatter, men er ikke begrenset til, pulmonær toksisitet, kardial depresjon og nevrologiske virkninger som ikke er spesifikke for det kardiale vev.
I tillegg er de cykliske uretanforbindelser beskrevet her, antifibrillatoriske samt antiarytmiske; de forhindrer plutselig kardial død ved på ensartet måte å forlenge hjertets ueksitable periode under hvert hjerteslag. Konvensjonelle terapier utøver anestetiske og/eller kardiale depressive egenskaper som bare gjør hjertet mindre respon-sivt, ikke mindre fibrillatorisk.
De aminosubstituerte, cykliske uretanforbindelser beskrevet her er nyttige ved behandling av kardiale arytmier og/eller kardial fibrillasjon i mennesker eller andre pattedyr.
Som angitt ovenfor, består de cykliske uretangruppene beskrevet her av en cyklisk uretangruppe forbundet til et ringsystem via en bindingsgruppe. Egnede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter således, men er ikke begrenset til-, følgende forbindelser og hydroklorid-saltene derav: 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(1-
piperidinylmetyl)-2-oksazolidinon,
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(l-piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon,
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-2-oksazolidinon, 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon, 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidinyl]-metyl]-2-oksazolidinon, 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[(4-metyl-l-piperazinyl)-metyl]-2-oksazolidinon, 3-[[[5-(4-metylfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(1-piperidinylmetyl)-2-oksazolidinon.
Eksemplene M-S beskriver visse pasientsituasjoner og illustrerer metodene hvor de cykliske uretanforbindelser beskrevet ovenfor kan anvendes for å behandle kardiale arytmier og fibrillasjon. Det er lett for en fagperson å variere de ikke-begrensende eksempler beskrevet her for å behandle en stor gruppe av individer som lider av kardial arytmi og fibrillasjon.
Følgende eksempler vil videre tjene som illustrasjon for foreliggende oppfinnelse.
Eksempel A
Syntese av 3- ff[ 5-( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylen]- amino]-5- f1- piperidinylmetvl)- 2- oksazolidinon- hvdroklorid
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(1-piperidinylmetyl)-2-oksazolidinon-hydroklorid fremstilles
som beskrevet nedenfor.
5-(4-klorfenyl)-2-furankarboksaldehyd [fremstilt som beskrevet i US patent nr. 4.882.354, Huang et al. (innehaver av Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) utstedt 21. november 1984; se kolonnene 7 og 8] (3,92 g, 19,0 mmol) og 3-amino-5-(1-piperidiny1)-metyl-2-oksazolidinon (3,78 g, 19,0 mol) [(fremstilt som beskrevet i US patent nr. 2.802.002, Gever, (innehaver til The Norwich Eaton Pharmaceuticals), Inc. utstedt 6. august 1957, se eksempel I, del A] i 150 ml alkohol behandles med 3 ml konsentrert saltsyre (pH ca. 3). Reaksjonsblandingen omrøres og oppvarmes ved tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen avkjøles og filtreres for å gi rå-produktet 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(1-piperidinylmetyl)-2-oksazolidinon-hydroklorid, som renses ved én omkrystallisasjon fra nitrometan (aktivert trekull), hvilket gir 3,2 g.
Eksempel B
Syntese av 3- f\[ 5-( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylen]- amino]-5- r 1-( 4- metyl- l- piperazinyl)- metyl]- 2- oksazolidinon- dihydroklorid
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[1-(4-metyl-l-piperazinyl]-metyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid fremstilles som beskrevet nedenfor.
I. Syntese av 3-[( fenylmetylen)- amino]- 5- r 1-[ 4- metyl- l-piperazinvl)- metyl]- 2- oksazolidinon- hvdroklorid
En løsning av 5-(klormetyl)-3-[(fenylmetylen)-amino]-2-oksazolidinon (fremstilt som beskrevet i "Stereospecific
Synthesis of Some Optically Active 5-Substituted-3-Aralkylidenamino-2-oksazolidinones", av N.D. Harris, J. Org. Chem. volum 28, sidene 745-748 (1963); (5,0 g, 0,021 mol, dimetylformamid (50 ml) og N-metylpiperazin (25 ml) oppvarmes under tilbakeløp. Oppvarmingen under tilbakeløp fortsetter i fire timer. Løsningen konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Residuet oppløses i absolutt etanol (2 0 ml) og avkjøles på et isbad. Et fast stoff separeres og oppsamles, og deretter lufttørkes det for å gi 2 g av et råprodukt. Filtratet konsentreres under redusert trykk, deretter under høyvakuum ved 55-60°C. En klar væske fjernes og etterlater et vått fast stoff. Dette residuum tritureres med acetonitril, hvilket gir et fast stoff. Det faste stoff oppsamles og lufttørkes partielt. Dette faste stoff slåes sammen med ovennevnte råprodukt, tritureres med acetonitril (25 ml), filtreres og lufttør-kes, hvilket gir 4,05 g (0,012 mol) av et mellomprodukt.
II. Syntese av 3 -\ ff5-( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylen]-amino]- 5-( 1- r4- metyl- l- piperazinyl)-metyl]-2-oksazolidinon
En blanding av mellomproduktet syntetisert i del I ovenfor (4,05 g, 0,012 mol), 2N HC1 (125 ml) og 5% Pd/C 50% H20 (1,0 g) behandles med hydrogen i et Parr-apparat ved 40 psi (2,7 Atm.) ved omgivelsestemperatur. Etter én time stanses rystningen. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum.
Dette residuum suspenderes i dimetylformamid, deretter tilsettes en løsning av 5-(4-klorfenyl)-2-furankarboks-aldehyd [fremstilt som beskrevet i US patent nr. 4.882.354, Huang et al. (innehaver av Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) utstedt 21. november 1984; se kolonnene 7 og 8]
(2,5 g, 0,012 mol) i dimetylformamid (40 ml). Den resulterende løsning omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Det faste stoff oppsamles og lufttørkes partielt. Dette
faste stoff omkrystalliseres ved å koke i absolutt etanol, deretter tilsette H20 for oppløsning. Etter avkjøling på et isbad oppsamles det faste stoff, lufttørkes og tørkes i vakuum ved 100°C, hvilket gir 2,08 g (0,0044 mol) 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[1-(4-metyl-l-piperazinyl)-metyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid.
Eksempel C
Syntese av 3- r \\ 5 -( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylenl- aminol-5- r r4-( 2- hydroksvetvl)- 1- piperidinvl]- metvll- 2-oksazolidinon- hvdroklorid
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidiny1]-metyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid fremstilles som beskrevet nedenfor. I. Syntese av 3- fenvlmetylenamino- 5- T4-( 2- hydroksvetvl)-l- piperidiny1)- metyl!- 4- 2- oksazolidinon- hydroklorid En omrørt løsning av 5-(klormetyl)-3-[(fenylmetylen)-amino]-2-oksazolidinon, fremstilt som beskrevet i del I av eksempel B (10,0 g, 0,04 mol) i 270 ml tørt dimetylformamid behandles med vannfritt natriumjodid (12,6 g, 0,08 mol) og oppvarmes i 0,5 timer. Reaksjonsløsningen behandles deretter med vannfritt kaliumkarbonat (5,8 g, 0,04 mol), etterfulgt av tilsetning av 4-piperidinetanol (5,43 g, 0,04 mol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til nær tilbakeløpstem-peraturen i to timer og får stå ved omgivelsestemperatur i 6,0 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet konsentreres under redusert trykk og gir et oljeaktig residuum. Residuet behandles med 3 00 ml H20 og ekstraheres med 3x300 ml's porsjoner etylacetat. Etylacetatekstraktene slås sammen og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemidlet fjernes, og filtratet konsentreres under redusert trykk, hvilket gir en ravfarget olje.
Oljen opptas i absolutt alkohol (100 ml) og behandles med en mettet blanding av etanolisk HC1. Reaksjonsblandingen omrøres i ti minutter for å krystallisere til et lysebrunt fast stoff. Det faste stoff oppsamles og vaskes med vannfri eter. Prøven omkrystalliseres deretter fra absolutt alkohol (aktivert trekull), hvilket gir 3-fenylmetylenamino-5-[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidiny1)-metyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid.
II. Syntese av 3- r r f 5-( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylen1 - amino]- 5- f[ 4-( 2- hvdroksyetyl)- 1- piperidinyll- metyl]- 2-oksazolidinon- hydroklorid
En løsning av mellomproduktet fra del I ovenfor (2,0 g, 0,006 mol) i 200 ml 2N HC1 behandles med 5% palladium på kull [50% H20 (2,0 g)]. Reaksjonsblandingen reduseres i et Parr-apparat under hydrogen. Hydrogenopptaket stoppes etter 0,5 time, etter 140% av teoretisk. Katalysatoren fjernes, og filtratet konsentreres under redusert trykk og etterlater et hvitaktig faststoff. Residuet behandles med en løsning av 5-(4-klorfenyl)-2-furankarboksaldehyd [fremstilt som beskrevet i US patent nr. 4.882.354, Huang et al.
(innehaver av Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) utstedt 21. november 1984; se kolonnene 7 og 8] (1,21 g, 0,006 mol) i 50 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen filtreres og vaskes med vannfri eter, hvilket gir 2,44 g produkt. Det resulterende produkt renses ytterligere ved én omkrystallisering i absolutt alkohol (små mengder H20 tilsettes) (aktivert trekull/"Celite"), hvilket gir 1,4 g 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidinyl]-metyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid.
Eksempel D
Syntese av 3- ff r5-( 4- klorfenyl)- 2- furanvl]- metylen!- amino]-5- f 3-( 1- piperidinvl)- propyl]- 2- oksazolidinon- hydroklorid
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(1-piperidinyl]-propyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid fremstilles som beskrevet nedenfor.
I) Syntese av en løsning inneholdende meta- klorperoksybenzoesyre
I en femliters, trehalset kolbe med en mekanisk omrører er det anbragt H20 (1000 ml), magnesiumsulfat x 7H20 (5,77 g, 0,0234 mol), deretter natriumhydroksid (138,5 g, 3,46 mol). Den resulterende uklare løsning avkjøles ved hjelp av et isbad til 10-15°C. 30% hydrogenperoksid (340 ml) tilsettes, etterfulgt av dioksan (1250 ml). Under kraftig omrøring ved 10-15°C tilsettes 3-klorbenzoylklorid (200 g, 1,143 mol) ved å helle det i en langsom strøm og holde temperaturen under 28°C. Den resulterende blanding avkjøles til 15-20°C og omrøres i 30 minutter. Mens den var ved 15°C ble det tilsatt under omrøring 20% H2S04 (avkjølt, så meget som mulig av 3.100 ml). Etter ti minutter overføres blandingen til en 6 l's skilletrakt, og den resterende 20% H2S04 tilsettes. Det organiske sjikt separeres, og den vandige fase ekstraheres med CH2C12 (2x500 ml) , 4x250 ml) . De kombinerte organiske sjikt tørkes over H2S04. Den filtrerte løsning inneholder ca. 1,14 mol 80-85% metaklorperoksybenzoesyre, og den anvendes som sådan.
II. Benzylidenetylkarbazatkaliumsalt
En løsning av etylkarbazat (50,0 g, 0,480 mol), eddiksyre
(350 ml) og benzaldehyd (49 ml, 50,9 mg, 0,480 mol) omrøres i to timer. Blandingen heller over i H20 (ca. 3.500 ml) som omrøres i én time. Det faste stoff oppsamles, vaskes med H20 og lufttørkes. Tørkingen fortsettes ved 60° og gir 85 g (0,4422 mol) benzylidenetylkarbazat.
Benzylidenetylkarbazat (40,0 g, 0,2081 mol) oppløses i absolutt etanol (500 ml). Til denne løsning tilsettes en løsning av kalium-tert-butoksid (23,4 g, 0,2081 mol) i absolutt etanol (100 ml, fremstilt ved porsjonsvis tilsetning, deretter avkjøling på is) i én porsjon. Den resulterende blanding omrøres 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Det faste stoff oppsamles, vaskes med vannfri eter og lufttørkes. Tørkingen fortsettes ved 60°C og gir 45,0 g (0,1954 mol) benzylidenetylkarbazatkaliumsalt.
III. Syntese av 4- penten- l- ol, benzylester
En omrørt løsning av 4-penten-l-ol (77 ml, 64,6 g, 0,75 mol) i dimetylformamid (800 ml) behandles med NaH, 60% i mineralolje (30,0 g, 0,75 mol) porsjonsvis i løpet av ca. to timer. Temperaturen holdes ved 10-20°C med mild avkjø-ling på isbad. Etter tilsetningen omrøres løsningen to timer ved omgivelsestemperatur, deretter oppvarmes den ved 80-90°C i to timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur avkjøles blandingen til 5-10°C. Etter omrøring ved 5-10°C tilsettes benzylklorid (86,3 ml, 0,75 mol) dråpevis i løpet av ca. 4 5 minutter. Omrøringen fortsettes under avkjøling én time, deretter ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen oppvarmes ved 80-9 0°C i tre timer, deretter avkjøles den til omgivelsestemperatur. Blandingen konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig fast residuum. Dette residuum suspenderes i H20 (400 ml) , deretter ekstraheres det med etyleter (4x200 ml). Eterekstrak-tet vaskes med H20 (4x150 ml) , deretter tørkes det over magnesiumsulfat. Den filtrerte løsning konsentreres under redusert trykk ved en rotasjonsevaporator, hvilket gir 4-penten-l-ol, benzylester (102 g, 0,579 mol) som et flytende
residuum.
IV. Syntese av ( 4, 5- epoksy)- pentan- l- ol, benzylester
En løsning av metaklorperoksybenzoesyre (fremstilt i henhold til del I ovenfor) inneholdende ca. 1,14 mol persyre i CH2Cl2 og dioksan omrøres og avkjøles til 0-5°C. 4-penten-l-ol, benzylester, (fremstilt i henhold til del III ovenfor) (102 g, 0,579 mol) tilsettes dråpevis ved 0-5°C i løpet av én time. Løsningen omrøres kald og får oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur. Omrøringen fortsetter ved omgivelsestemperatur i fem dager. Løsningen vaskes med IN NaOH (2x3.500 ml, hvilket utføres ved å vaske i 1/3 porsjoner). Det organiske sjikt tørkes over magnesiumsulfat. Den filtrert løsning konsentreres under redusert trykk til et flytende residuum som destilleres i vakuum under oppsamling av produktet ved 95-120°C og 1-0,5 mm Hg, hvilket gir 77,2 g (0,402 mol) (4,5-epoksy)-pentan-l-ol, benzylester.
V Syntese av 5- f 3-( fenvlmetoksy)- propyl]- 3- fenylmetylenamino- 2- oksazolidinon
En omrørt løsning av benzylidenetylkarbazatkaliumsalt som syntetisert i del II (34,0 g, 0,1476 mol), dimetylformamid (550 ml) og 4,5-epoksy)-pentan-l-ol, benzylester som fremstilt i henhold til del IV ovenfor (42,6 g, 0,2214 mol, 1,5 ekvivalenter) oppvarmes under tilbakeløp. Tilbakeløpsopp-varmingen fortsetter i tre timer. Etter avkjøles konsentreres blandingen under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Dette residuum oppløses i CH2C12 (500 ml) , vaskes deretter med H20 (4x200 ml), mettet NaCl-løsning (1x200 ml), og tørkes over magnesiumsulfat. Den filtrerte løsning konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Residuet tritureres i vannfri eter (500 ml) ved omrøring i 15 minutter. Det faste stoff oppsamles, vaskes med eter og lufttørkes, hvilket gir 27,1 g (0,0801 mol) 5-[3-(fenylmetoksy)-propyl]-3-fenylmetylenamino-2-oksazolidinon.
VI. Syntese av 3- f enylmetvlenamino- 5-( 3- hydroksy) - propyl-2- oksazolidinon
En blanding av 5-[3-(fenylmetoksy)-propyl]-3-fenylmetylen-amin-2-oksazolidinon (20,0 g, 0,0591 mol), 2N HC1 (450 ml) og 5% Pd/C:50% H20 (ca. 5 g) behandles med hydrogen i et Parr-apparat ved 40 psi (2,7 Atm.) ved omgivelsestemperatur. Etter ca. to timer stopper H2-opptaket ved 100% av teoretisk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum.
Ovennevnte reaksjon gjentas på identisk måte idet man anvender 22,0 g (0,0650 mol) 5-[3-(fenylmetoksy)-propyl]-3-fenylmetenamino-2-oksazolidinon. Opparbeidelsen gir et oljeaktig residuum.
Ovennevnte residuer slås sammen (0,1241 mol), og de tilsettes til dimetylformamid (500 ml), benzaldehyd (13,17 g, 0,1241 mol) og molekylsikt (3 Ångstrom), og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Sikten fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Dette residuum kroma-tograferes på en Waters Prep 500 på normalfasekiselgel idet man eluerer med 2,5% MeOH/CH2Cl2. Fraksjoner som inneholder produktet slås sammen og konsentreres under redusert trykk til et halvfast residuum. Dette residuum tritureres i vannfri eter (400 ml) ved omrøring i 30 minutter. Det faste stoff oppsamles og lufttørkes, hvilket gir 23,68 g (0,0954 mol) 3-fenylmetylenamino-5-(3-hydroksy)-propyl-2-oksazolidinon.
VII. Syntese av 5-( 3- klorpropyl)- 3- fenvlmetvlenamino- 2-oksazolidinon
En blanding av 3-fenylmetylenamino-5-(3-hydroksy)-propyl-2-oksazolidinon (10,88 g, 0,0438 mol) CHC13 (200 ml) og pyridin (4,25 ml, 4,16 g, 0,0526 mol, 1,2 ekvivalenter) omrøres ved omgivelsestemperatur. Tionylklorid (11,2 ml, 18,2 g, 0,1533 mol, 3,5 ekvivalenter) tilsettes dråpevis i løpet av 3 0-45 minutter mens løsningen er ved omgivelsestemperatur (svak eksoterm reaksjon observert). Etterat tilsetningen er ferdig, oppvarmes løsningen til tilbakeløp. Tilbakeløpsoppvarmingen fortsetter i to timer. Etter av-kjøling konsentreres løsningen under redusert trykk til et fast residuum som destilleres azeotropt med toluen (2x50 ml). Det faste stoff oppløses i CH2C12 (250 ml) og vaskes med H20 (3x100 ml) . CH2Cl2-løsningen tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres under redusert trykk, hvilket gir 5-(3-klorpropyl)-3-fenylmetylenamino-2-oksazolidinon (11,2 g, 0,042 mol) som et fast residuum.
VIII. Syntese av 3- fenylmetylenamino- 5-[ 3-( 1-piperidiny1)- propyl1- 2- oksazolidinon
En omrørt løsning av 5-(3-klorpropyl)-3-fenylmetylenamino-2-oksazolidinon (2,7 g, 0,0101 mol), dimetylformamid (75 ml) og piperidin (2,15 g, 0,0253 mol, 2,5 ekvivalenter) oppvarmes til tilbakeløp. Tilbakeløpsoppvarmingen fortsetter i to timer. Etter avkjøling konsentreres løsningen under redusert trykk til et fast, oljeaktig residuum. Dette residuum suspenderes i H20 (2 00 ml) , deretter ekstraheres det med etylacetat (3x100 ml). Etylacetatløsningen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, og deretter konsentreres den under redusert trykk til et oljeaktig, fast residuum. Dette residuum tritureres i heksan ved omrøring én time. Det faste stoff oppsamles og lufttørkes, hvilket gir 1,67 g (0,0053 mol) 3-fenylmetylenamino-5-[3-(l-piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon.
IX. Syntese av 3- f fT5-( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylen]-aminol- 5-[ 3-( 1- piperidinyl]- propyl]- 2- oksazolidinon-hvdroklorid
En blanding av 3-fenylmetylenamino-5-[3-(l-piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon (1,67 g, 0,0053 mol), 2N HC1 (125 ml) og 5% Pd/C: 50% H20 (ca. 2 g) underkastes hydrogen i et Parr-apparat ved 40 psi (2,7 Atm.) ved omgivelsestemperatur. Etter én time stoppes hydrogenopptaket ved 100% av teoretisk. Katalysatoren fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum som destilleres azeotropt med absolutt etanol (2x25 ml), hvilket gir et fast residuum.
En løsning av ovennevnte residuum, dimetylformamid (50 ml) og 5-(4-klorfenyl)-2-furankarboksaldehyd [fremstilt som beskrevet i US patent nr. 4.882.354, Huang et al. (innehaver av Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) utstedt 21. november 1984; se kolonnene 7 og 8] (1,10 g, 0,0053 mol) omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Blandingen filtreres, og man samler opp et fast stoff som omkrystalliseres fra absolutt alkohol/H20 ved å koke i absolutt etanol, deretter tilsette H20 til det oppnås en løsning. Denne filtreres og avkjøles deretter på is. Det faste stoff oppsamles, lufttørkes, deretter tørkes det under vakuum ved 77°C i 15-16 timer, hvilket gir 1,14 g 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(1-piperidiny1)-propyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid.
Eksempel E
Syntese av 3- r[ f5~( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylen1- amino]-5- r 3-( 4- metvl- l- piperazinyl)- propyl1- 2- oksazolidinon- dihvdroklorid
3-[C[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid fremstilles som beskrevet nedenfor.
I. Syntese av 5-( 3- klorpropyl)- 3- fenylmetylenamino- 2-oksazolidinon
5-(3-klorpropyl)-3-fenylmetylenamino-2-oksazolidinon fremstilles i henhold til eksempel D, delene I-VII.
II. Syntese av 3- fenvlmetylenamino- 5-[ 3-( 4- metyl- l-piperazinyl)- propyl]- 2- oksazolidinon
En omrørt løsning av 5-(3-klorpropyl)-3-fenylmetylenamino-2-oksazolidinon (5,0 g, 0,0187 mol), dimetylformamid (100 ml og 1-metylpiperazin (5,62 g, 0,0561 mol) oppvarmes til tilbakeløp. Tilbakeløpsoppvarmingen fortsetter i 2,5 timer. Etter avkjøling konsentreres den mørke løsning under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Dette residuum suspenderes i mettet NaHC03 (200 ml) og ekstraheres med CH2Cl2 (3x100 ml) . CH2Cl2-ekstraktet vaskes med mettet NaHC03 (1x2 00 ml) og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Den filtrerte løsning konsentreres den under redusert trykk til et fast residuum. Dette tritureres i heksan, oppsamles og lufttørkes, hvilket gir 4,97 g (0,0150 mol) 3-fenylmetylenamino-5- [ 3- (4-metyl-l-piperazinyl) -propyl]-2-oksazolidinon.
III. 3- Tr r5-( 4- klorfenvl)- 2- furanvll- metylen!- aminol- 5- r3-( 4- metyl- l- piperazinvl)- propyl]- 2- oksazolidinon- dihydroklorid
En blanding av 3-fenylmetylenamino-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl) -propyl]-2-oksazolidinon (2,5 g, 0,0076 mol), 2N HC1 (125 ml) og 5% Pd/C: 50% H20 (2 g) behandles med H2 i et Parr-apparat ved 40 psi (2,7 Atm.) ved omgivelsestemperatur. Etter to timer stoppes H2-opptaket ved 100% av teoretisk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk til et gummiaktig residuum.
Dette residuum, dimetylformamid (50 ml) og 5-(4-klorfenyl)-2-furankarboksaldehyd [fremstilt som beskrevet i US patent nr. 4.882.354, Huang et al. (innehaver av Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) utstedt 21. november 1984; se kolonnene 7 og 8] (1,57 g, 0,0076 mol) omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Det resulterende faste stoff oppsamles og lufttørkes. Dette faste stoff omkrystalliseres fra absolutt etanol og H20, deretter oppsamles det og lufttørkes, deretter tørkes i vakuum ved omgivelsestemperatur, hvilket gir 1,96 g (0,0039 mol) 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl) - propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid.
Eksempel F
Syntese av 3- r \[ 5 -( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylen]- amino]-5-\ A -( 4- metvl- l- piperazinyl)- butyl]- 2- oksazolidinon- dihydroklorid
I. Syntese av 5- heksen- l- ol, benzylester
En omrørt løsning av 5-heksen-l-ol (75 g, 0,749 mol) i dimetylformamid (800 ml) behandles med 60% NaH i mineralolje (30,0 g, 0,75 mol) porsjonsvis i 1,5 time mens man holder temperaturen på 0-5°C. Etter sluttført tilsetning omrøres blandingen kald i én time, deretter oppvarmes den på dampbadtemperatur (90°C) i 2,5 timer. Den brune blanding avkjøles ved hjelp av et isbad til 0-5°C. Benzylklorid (87 ml, 0,75 mol) tilsettes dråpevis i løpet av 45 minutter idet man holder temperaturen på 0-5°C. Etter fullstendig tilsetning røres blandingen ved værelsestemperatur i 16-18 timer. Blandingen oppvarmes ved 80-90°C i 3,5 timer, deretter avkjøles den til omgivelsestemperatur. Blandingen konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Dette residuum suspenderes i H20 (500 ml) , deretter ekstraheres det med eter (2x3 00 ml, 2x100 ml). Eterekstrak-tet vaskes med H20 (4x200 ml), tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres deretter under redusert trykk til et oljeaktig, flytende residuum inneholdende esterproduktet (126 g, ca. 12 g er mineralolje hvilket gir ca. 114 g, 0,60 mol) . II. Syntese av 5, 6- epoksyheksan- l- ol, benzylester 3-klorperoksybenzoesyre (500 g, ca. 4 ekvivalenter, 50-60%) oppløses i CH2C12 (3.500 ml). Løsningen tørkes over magnesiumsulfat og filtreres deretter.
Det klare filtrat avkjøles ved hjelp av et isbad til 5-10°C. Til dette tilsettes 5-heksen-l-ol, benzylester (12 6 g, 0,60 mol) dråpevis i løpet av 1,5 timer. Den resulterende blanding omrøres kald i flere timer, deretter får den oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrøres siden i ytterligere 16 timer. Blandingen vaskes med IN NaOH (2x2000 ml), 6x1000 ml), H20 (3x600 ml), mettet NaHC03 (1x600 ml), deretter tørkes den over magnesiumsulfat. Den filtrerte løsning konsentreres under redusert trykk til et flytende residuum. Residuet destilleres i vakuum og gir en hoved-fraksjon som oppsamles ved 100-120°C ved 0,5 mm Hg (70 g, 0,34 mol, 56% utbytte). En annen destillasjon gir to fraksjoner på 5,6-epoksyheksan-l-ol, benzylester, 16,1 g oppsamlet ved 102-110°C ved 0,3 mm Hg og 31,9 g oppsamlet ved 110-114°C ved 0,3 mm Hg (kombinert utbytte, 48 g, 0,233 mol). Hver fraksjon er det ønskede produkt.
III. Syntese av 5- f4-( fenylmetoksy)- butyl]- 3- fenylmetylenamino- 2- oksazolidinon
En omrørt løsning av benzylidenetylkarbazat fremstilt som beskrevet i eksempel D, del II (32,0 g, 0,1663 mol), benzylidenetylkarbazatkaliumsalt fremstilt som beskrevet i eksempel D, Del II (2,03 g, 0,0088 mol) 5,6-epoksyheksan-l-ol, benzylester (38 g, 0,1842 mol) og dimetylformamid (800 ml) oppvarmes til tilbakeløp. Tilbakeløpsoppvarmingen fortsetter i ca. 2,5 timer, deretter avkjøles løsningen til omgivelsestemperatur. Løsningen konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Dette residuum oppløses i CH2C12 (500 ml) , deretter vaskes det med H20 (4x200 ml) , mettet NaCl (2x200 ml), tørkes over magnesiumsulfat (aktivert trekull), filtreres og konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Dette residuum fortynnes med vannfri eter (600 ml) og omrøres i to timer. Det ut-felte faste stoff oppsamles, vaskes med vannfri eter og lufttørkes deretter, hvilket gir 38,18 g (0,1083 mol) 5-[4-(fenylmetoksy)-butyl]-3-fenylmetylenamino-2-oksazolidinon.
IV. Syntese av 3- fenylmetylenamino- 5-( 4- hvdroksvbutyl)- 2-oksazolidinon
En blanding av 5-[4-(fenylmetoksy)-butyl]-3-fenylmetylenamino-2-oksazolidinon (23,0 g, 0,0653 mol), 2N HC1 (625 ml) og 5% Pd/C:50% H20 (ca. 5 g) underkastes H2 i et Parr-apparat ved 40 psi (2,7 Atm.) ved omgivelsestemperatur. Etter to timer opphører H2-opptaket ved 100% av teoretisk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet tilsettes frisk katalysator, og hydrogeneringen gjenopptas som ovenfor. Etter to timer observeres ikke noe H2-opptak lenger. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum.
Denne reaksjon gjentas på identisk måte i identisk skala og kombineres med ovennevnte residuum. Dette kombinerte residuum destilleres azeotropt med absolutt etanol (4x50 ml), hvilket gir et halvfast residuum.
Dette residuum, dimetylformamid (600 ml), benzaldehyd (13,9 g, 0,1305 mol) og 3,0 g molekylsikt (3 Ångstrom) omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Sikten fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres deretter under redusert trykk til et oljeaktig residuum som krystalliseres partielt ved henstand, hvilket gir 50,4 g 3-fenylmetylenamino-5- (4-hydroksybutyl)-2-oxazolidinon.
V. Syntese av 5- f4- klorbutyl)- 3- fenylmetylenamino- 2-oxazolidinon
Tionylklorid (23,8 ml, 38,8 g, 0,3165 mol) tilsettes dråpevis i løpet av én time til en omrørt løsning av 3-fenylmetylenamino-5-(4-hydroksybutyl)-2-oxazolidinon (50,4 g, 0,1306 mol), CHC13 (600 ml) og pyridin (22,7 g, 0,2873 mol). Etter fullstendig tilsetning oppvarmes løsningen til tilbakeløp. Tilbakeløpsoppvarmingen fortsetter i 3,5 timer. Etter avkjøling konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Dette residuum destilleres azeotropt med toluen (3x500 ml), hvilket gir et fast residuum. Dette residuum oppløses i CH2C12 (500 ml) , vaskes med H20 (4x200 ml), mettet NaCl (2x100 ml), tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres siden under redusert trykk til et fast residuum. Dette residuum tritureres i vannfri eter (500 ml) ved å røre i flere timer. Det faste stoff oppsamles, vaskes med eter og lufttørkes, hvilket gir 29,7 g (0,1058 mol) 5-(4-klorbutyl)-3-fenylmetylenamino-2-oxazolidinon.
VI. Syntese av 5- r4-( 4- metyl- l- piperazinyl)- butyl")- 3-fenylmetylenamino- 2- oxazolidinon
En omrørt løsning av 5-(4-klorbutyl)-3-fenylmetylenamino-2-oxazolidinon (29,7 g, 0,1058 mol), dimetylformamid (600 ml) og 1-metylpiperazin (26,5 g, 0,2645 mol) oppvarmes til
tilbakeløp. Tilbakeløpsoppvarmingen fortsetter i 3,5 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur konsentreres under redusert trykk til et halvfast residuum. Dette residuum oppløses i CH2C12 (600 ml) , vaskes med mettet NaHC03 (2x300 ml, 2x200 ml), H20 (2x100 ml), mettet NaCl (1x200 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Den filtrerte løsning konsentreres under redusert trykk til et fast residuum. Dette tritureres i heksan (2x3 00 ml), man dekanterer supernatan-ten og inndamper den til tørrhet, hvilket gir 31,0 g (0,090 mol) 5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-buty1]-3-fenyImety1en-amino-2-oxazolidinon.
VII. Syntese av 3- ff f 5-( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]- metylen]-amino]- 5-[ 4-( 4- metyl- l- piperazinvl)- butyl]- 2-oksazolidinon- dihydroklorid
En blanding av 5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-3-fenylmetylenamino-2-oxazolidinon (2,88 g, 0,0087 mol), 2N HCl (125 ml) og 5% Pd/C: 50% H20 (2 g) underkastes H2 i et Parr-apparat ved 40 psi (2,7 Atm.) ved omgivelsestemperatur. Etter to timer stoppes H2-opptaket ved 100% av teoretisk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Residuet destilleres azeotropt med absolutt etanol (4x20 ml) og gir et halvfast residuum.
Dette residuum, dimetylformamid (75 ml) og 5-(4-klorfenyl)-2-furankarboksaldehyd [fremstilt som beskrevet i US patent nr. 4.882.354, Huang et al. (innehaver av Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) utstedt 21. november 1984; se kolonnene 7 og 8] (1,8 g, 0,087 mol) omrøres ved omgivelsestemperatur over natten. Etter avkjøling på et isbad oppsamles det faste stoff og lufttørkes. Dette omkrystalliseres fra absolutt EtOH/H20, det oppsamles, vaskes med absolutt etanol (20 ml), lufttørkes, og tørkes deretter ved 90°C og tørkes i vakuum ved 77°C, hvilket gir 2,8 g (0,0070 mol) 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[4-(4-mety1-l-piperaz inyl)-butyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid.
Eksempel G
Fremstilling av en oral 3-[[[ 5-( 4- klorfenvl)- 2- furanyl]-metylen]- amino]- 5-[ 3-( 4- metvl- l- piperazinyl)- propyl!- 2-oksazolidinon- dihydroklorid- tablett
En tablett inneholdende forbindelsen 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel E ovenfor) har følgende sammensetning.
Aktiv bestanddel
Eksipienser
Ti tusen tabletter med ovennevnte sammensetning fremstilles som beskrevet nedenfor: 3,50 kg 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid, 1,92 kg laktose, 0,50 kg natriumstivelseglykolat og 0,3 0 kg pregelatinisert stivelse blandes i en Patterson-Kelly-mikser og granuleres deretter med vann under anvendelse av en forsterkerstang.
Granuleringen tørkes deretter på brett i en ovn eller i en flytende sjikttørker.
Granuleringen oppmales gjennom en 12-mesh sikt under anvendelse av en oscillator eller en annen egnet kvern.
Granuleringen blandes med 120 g talkum og 60 g magnesiumstearat.
Talkum, magnesium og granulasjonsblandingen presses til 440 mg tabletter i en egnet tablettmaskin.
En pasient med kardial arytmi og/eller kardial fibrillasjon gis ovennevnte tablett i en egnet kurdosering.
Eksempel H
Fremstilling av en oral 3-[ r r5-( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]-metylen1- amino1- 5-[ 3-( 1- piperidinyl)- propyl1- 2-oksazolidinon- hvdroklorid- tablett
En oral tablett inneholdende 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(1-piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel D ovenfor) har følgende sammensetning:
Aktiv bestanddel
Eksipienser
Ti tusen tabletter med ovennevnte sammensetning fremstilles som beskrevet nedenfor: 3,00 kg 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(1-piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid, 219 kg toverdig kalsiumfosfat, 0,60 kg krospovidon og 0,12 kg povidon blandes i en Patterson-Kelly-mikser og granuleres deretter med vann under anvendelse av en forsterkerstang.
Granuleringen tørkes på brett i en ovn eller i en flytende sj ikttørker.
Granuleringen oppmales deretter gjennom en 12-mesh sikt idet man anvender en oscillator eller annen egnet kvern.
Granuleringen blandes med 60 g talkum og 30 g magnesiumstearat. Til slutt presses granuleringen, talkum og magnesiumstearatblandingen til 600 mg's tabletter i en egnet tablettmaskin.
En pasient som lider av kardial arytmi og/eller kardial fibrillasjon gis den orale tablett idet man anvender egnet kurdosering.
Eksempel I
Fremstilling av en oral 3-[\[ 5-( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]-metylen]- amino]- 5-[ 4-( 4- metyl- l- piperazinyl)- butyl]- 2-oksazolidinon- dihvdroklorid- kapsel
En oral kapsel inneholdende 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel F ovenfor) har følgende sammensetning:
Aktiv bestanddel
Eksipienser
Ti tusen orale kapsler med ovennevnte sammensetning fremstilles som beskrevet nedenfor: 3,00 kg 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid, 0,92 kg laktose, 0,40 kg natriumstivelseglykolat og 0,25 kg pregelatinisert stivelse blandes i en Patterson-Kelly-mikser og granuleres med vann under anvendelse av en forsterkerstang.
Granulasjonen tørkes på brett i en ovn eller i en flytende sjikttørker. Granulasjonen oppmales gjennom en 12-mesh sikt under anvendelse av en oscillator eller en annen egnet kvern. Granulasjonen blandes med 120 g talkum og 30 g magnesiumstearat. Til slutt fylles 472 mg granulasjon, talkum og magnesiumstearatblanding i kapselskall i en egnet kapselfyllingsmaskin.
En pasient som lider av kardial arytmi og/eller kardial fibrillasjon gis de orale kapsler fremstilt som beskrevet ovenfor, idet man anvender en egnet kurdosering.
Eksempel J
Fremstilling av en oral 3- f \\ 5 -( 4- klorfenyl)- 2- furanyl]-metylen]- amino]- 5- r 4-( 4- metyl- l- piperazinyl)- butyl]- 2-oksazolidinon- dihydroklorid- tablett
En oral kapsel inneholdende 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furan-yl] -metylen]-amino]-5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel F ovenfor) har følgende sammensetning:
Aktiv bestanddel
Eksipienser
Ti tusen kapsler med ovennevnte sammensetning fremstilles som beskrevet nedenfor: 1,75 kg 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-2-oksazolidinon-dihydro-klor id, 1,10 kg mikrokrystallinsk cellulose, 0,25 kg krospovidon og 0,05 kg povidon blandes i en Patterson-Kelly-eller annen egnet mikser og granuleres deretter med vann under anvendelse av en forsterkerstang.
Granulasjonen tørkes på brett i en ovn eller i en flytende sjikttørker. Granulasjonen oppmales gjennom en 12-mesh sikt idet man anvender en oscillator eller annen egnet kvern. Granulasjonen blandes med 50 g talkum og 20 g magnesiumstearat.
322 mg av granulasjonen, talkum og magnesiumstearatblandingen fylles i kapselskall i en egnet kapselfyllemaskin.
En pasient som lider av kardial arytmi og/eller kardial fibrillasjon gis den orale kapsel fremstilt som beskrevet ovenfor i en egnet kurdose.
Eksempel K
Fremstilling av en lvofilisert 3- f f f 5-( 4- klorfenyl) ~ 2~ furanyl]- metylen]- amino]- 5-[ 3-( 4- metyl- l- piperazinyl)-propyl]- 2- oksazolidinon- dihydroklorid- inieksionsløsning En løsning som er egnet for anvendelse som en intravenøs injeksjon (i.v.) inneholdende 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel E ovenfor) har følgende sammensetning:
Aktiv bestanddel Eksipienser
Fremgangsmåten for å lage 1000 små flasker av ovennevnte løsning for i.v.-injeksjon er som beskrevet nedenfor: 400 g 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid, 500 g mannitol og tilstrekkelig natriumcitrat og/eller sitronsyre for å lage en løsning med pH 5,5-6,5, oppløses i 10,0 1 sterilt vann for injeksjon.
Den resulterende løsning filtreres aseptisk gjennom et
0,2 ju filter og fylles på småflasker i en mengde av 10 ml pr. flaske.
Småflaskene plasseres i et lyofiliseringsapparat, fryses, tørkes og korkes. Det lyofiliserte produkt fortynnes med 10 ml sterilt vann umiddelbart før injeksjon. En pasient som lider av kardial arytmi og/eller kardial fibrillasjon gis en i.v.-injeksjon av løsningen fremstilt som beskrevet ovenfor, idet man anvender en egnet kurdosering.
Eksempel L
Enhver av de cykliske uretanforbindelser fremstilt som beskrevet i eksemplene A-F kan anvendes som den aktive bestanddel i enhver doseringsform fremstilt som beskrevet i eksemplene G-K ovenfor.
Eksempel M
En 57 år gammel hvit mann blir funnet uten bevissthet og puls hjemme. Et familiemedlem begynner med kardiopulmonal resuscitering. Den første rytme som fastslås av rednings-skvadronen, er ventrikulær fibrillasjon. Pasienten resusci-teres med hell.
Pasienten hadde hatt et myokardialt infarkt tre år tidligere, og han har hatt stabil angina siden.
Under den påfølgende hospitalisering finner man at pasienten ikke har hatt et myokardialt infarkt. Monomorfisk tilbakeholdt ventrikulær takyarytmi induseres ved programmert elektrisk stimulasjon.
Pasientens kardiolog ordinerer 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid som en oral dose på 350 mg, to ganger om dagen, etter måltidene. Etter fire dager med terapi er arytmien ikke induserbar i en gjentatt programmert elektrisk stimulasjonsundersøkelse. Pasienten opplever ingen flere anfall av kardial stans i de neste to år, og behandlingen vil fortsette.
Eksempel N
En 65 år gammel sort mann har et synkopisk anfall etter en følelse av hjerteklapp. Noen måneder tidligere hadde pasienten ofte følt hjertebank, én gang besvimte han nesten. Han har en forhistorie med hypertensiv kardiovaskulær sykdom, diabetes, sekundært myokardialt infarkt og obesi-tas.
Tilbakeholdt monomorf ventrikulær takykardi induseres ved programmert elektrisk stimulasjon. Pasientens kardiolog ordinerer 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(3-(piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid ved en oral dose på 3 00 mg, én gang om dagen, etter et måltid. Etter flere dagers terapi kan arytmien ikke induseres ved gjentatt programmert elektrisk stimulasjon. Det blir ingen flere episoder av synkope eller presynkope i løpet av en observasjonsperiode på tre år.
Eksempel O
En 58 år gammel kvinnelig orientalsk pasient med kardiomyo-pati opplever gjentatt synkope. Hennes ejeksjonsfraksjon er 35%. Programmert elektrisk stimulasjon (PES) gir dårlig tolerert tilbakeholdt ventrikulær takyarytmi, og ingen respons til tre forskjellige antiarytmiske medisiner. En fjerde medisin, moricizine, reduserer takyarytmihastig-heten, og man fortsetter med den, men takyarytmien bevirker likevel hypotensjon. Hun undergår implantasjon av en auto-matisk implanterbar kardioverterdefibrillator (AICD).
Defibrillatoren utlader to ganger om året etter implanta-sjonen av AICD-apparatet. Apparatets monitor viser tilbakeholdt ventrikulær takyarytmi ved tidspunktet for fibrillasjon. Etter den andre utladning kommer pasienten på syke-hus. Tilbakeholdt monomorf ventrikulær takyarytmi induseres ved PES. Moricizine gis ikke mer, og 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid i en oral dose på 350 mg, to ganger om dagen, etter måltidene, ordineres av pasientens kardiolog.
Ved gjentatt PES flere dager senere er arytmien ikke induserbar, og defibrillasjonsterskelen er uforandret. I løpet av det påfølgende år med observasjon oppleves ingen ytterligere utladninger av AICD-apparatet.
Eksempel P
En 35 år gammel kvinne har en 15-årig historie med hyppige (to ganger pr. måned) anfall av hurtig hjertebank som varer flere timer, forbundet med svimmelhet og utmattelse. Disse anfall gjør at hun er fraværende fra arbeidet.
En transtelefonisk forløpsmonitor viser paroksysmal supra-ventrikulær takykardi. Pasientens lege ordinerer 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(3-(piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid i en oral dose på 175 mg, én gang om dagen, etter et måltid.
I løpet av det påfølgende år med observasjon avtar hyppigheten av disse anfall til én gang hver annen måned, med merkbar forbedring av hennes nærvær på arbeidet.
Eksempel 0
En 75 år gammel hvit mann som røker 50 pakninger sigaretter pr. år, har kjent episoder med atrial fibrillasjon dokumen-tert ved transtelefonisk overvåkning, ved et antall av tre pr. måned, mens han ble terapeutisk behandlet med digoksin og kinidin. Disse anfall varer noen ganger mer enn åtte timer og forhindrer pasienten å utføre sine normale daglige aktiviteter, såsom hagearbeid, på grunn av svakhet.
Pasientens lege bytter pasientens medisin fra kinidin til 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(3-(piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-hydroklorid i en oral dose på 175 mg, én gang om dagen, etter et måltid. Anfal-lenes hyppighet avtar til én gang om måneden i løpet av de påfølgende fire måneder med observasjon.
Eksempel R
En 40 år gammel hvit mann har i flere år opplevd hyppige anfall av hjertebank. Pasienten opplever angst og åndenød under anfallene, og han er blitt meget opptatt av frykten for døden. Utstrakte undersøkelser har vist at det ikke finnes noen strukturell hjertesykdom. Holter-overvåkning har vist 2500 PVCer pr. dag, unifokalt, med 50 kar pr. dag. Hverken forsikringer eller påfølgende terapi med propranolol har virket.
Legen ordinerer 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid i en oral dose på 350 mg, én gang om dagen, etter et måltid.
Hyppigheten av hjertebankanfallene avtar, og den forbundne engstelse og åndenød lindres. Holter-overvåkningen viser nå 250 PVC'er pr. dag og ingen repetitive former. I flere måneder er han ikke lenger så opptatt av tanker på døden. Pasienten overvåkes nært og fortsetter å være frisk i de påfølgende fem år.
Eksempel S
En 58 år gammel sort mann som har hatt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og et kolesterolnivå på mer enn 3 00 mg/dl, får et myokardialt infarkt. To uker etter infarktet er han asymptomatisk med unntakelse av dyspné ved anstren-gelse. Hans ejeksjonsfraksjon er 29%, og 24 timer med Holter-overvåkning viser 50 unifokale PVC'er pr. time, iblant kupletter, og ett femslags løp av ventrikulær takyarytmi .
Hans kardiolog ordinerer 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl]-propyl]-2-oksazolidinon-dihydroklorid i en oral dose på 350 mg, én gang om dagen, etter et måltid. Gjentatt Holter-overvåkning viser fravær av alle repetitive former og et gjennomsnitt på 9 PVC'er pr. time. Pasienten er frisk i de neste tre år med oppfølgende observasjon.
Claims (4)
1. Cykliske uretanforbindelser som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler, og de farmasøytisk akseptable salter og estere derav, karakterisert ved at de har den generelle struktur:
hvor (a) X er en fenylring; (b) R er en kovalent binding; (c) Y er en furanring; (d) Rj er halogen; (e) L er C1.3alkylimino, hvor nitrogenatomet er bundet til nitrogenatomet ved 3-stillingen i den cykliske uretanringgruppe; (f) R4 er Cj.6alkylen; (g) A er en evt. med C^alkyl eller C 1.3hydroksyalkyl sub-stituert piperidinyl- eller piperazinylgruppe, og A har et nitrogenatom som er bundet til R4.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-(1-piperidinylmetyl)-2-oksazolidinon; 3_[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(1-piperidinyl)-propyl]-2-oksazolidinon; 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-2-oksazolidinon; 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-oksazolidinon;
3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperidinyl]-metyl]-2-oksazolidinon; 3-[[[5-(4-klorfenyl)-2-furanyl]-metylen]-amino]-5-[(4-metyl-l-piperazinyl)-metyl]-2-oksazolidinon; og de farma-søytisk akseptable hydrokloridsalter derav.
3. Farmasøytisk sammensetning, nyttig ved behandling av arytmi og fibrillasjon, karakterisert ved at den består av fra 15 til 90% av en uretanforbindelse angitt i foregående krav, eller enhver blanding derav, og fra 10 til 85% farmasøytisk akseptable eksipienser valgt fra gruppen bestående av 0-2% aromastoffer; 0-50% kooppløs-ningsmidler; 0-5% buffersystem; 0-2% overflateaktive midler; 0-2% konserveringsmidler; 0-5% søtningsstoffer; 0-5% viskositetsmidler; 0-75% fyllstoffer; 0,5-2% smøremidler;
1-5% glidemidler; 4-15% disintegranter; og 1-10% bindemidler.
4. Farmasøytisk sammensetning i henhold til krav 3, karakterisert ved at de farmasøytisk akseptable eksipienser er valgt fra gruppen bestående av polymerer, harpikser, mykgjørere, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, glidemidler, disintegranter, løsningsmidler, koløsningsmidler, buffersystemer, overflateaktive midler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer, fargestoffer eller pigmenter av farmasøytisk grad og viskositetsmidler.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74486591A | 1991-08-14 | 1991-08-14 | |
PCT/US1992/006682 WO1993004064A1 (en) | 1991-08-14 | 1992-08-10 | Cyclic urethanes useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO940496D0 NO940496D0 (no) | 1994-02-14 |
NO940496L NO940496L (no) | 1994-02-14 |
NO300807B1 true NO300807B1 (no) | 1997-07-28 |
Family
ID=24994270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO940496A NO300807B1 (no) | 1991-08-14 | 1994-02-14 | Cykliske uretaner som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5994354A (no) |
EP (2) | EP0599968B1 (no) |
JP (1) | JPH06510285A (no) |
AT (1) | ATE188696T1 (no) |
AU (1) | AU665367B2 (no) |
BR (1) | BR9206353A (no) |
CA (1) | CA2115029C (no) |
CZ (1) | CZ283323B6 (no) |
DE (1) | DE69230563T2 (no) |
DK (1) | DK0599968T3 (no) |
ES (1) | ES2141725T3 (no) |
FI (1) | FI940658A (no) |
GR (1) | GR3032432T3 (no) |
HU (1) | HUT70144A (no) |
IL (1) | IL102791A (no) |
MX (1) | MX9204736A (no) |
NO (1) | NO300807B1 (no) |
NZ (1) | NZ243936A (no) |
PL (1) | PL171280B1 (no) |
PT (1) | PT100775B (no) |
RU (1) | RU2125568C1 (no) |
SK (1) | SK16994A3 (no) |
WO (1) | WO1993004064A1 (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR9206353A (pt) * | 1991-08-14 | 1995-11-07 | Procter & Gamble Pharma | Uretanos cíclicos utilizáveis como agentes antiarrítmicos e antifibrilatórios |
EP0598061B1 (en) * | 1991-08-14 | 2002-07-17 | Procter & Gamble Pharmaceuticals | Novel 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
BR9206371A (pt) * | 1991-08-14 | 1995-10-17 | Procter & Gamble Pharma | Novas uréias cíclicas utilzáveis como agentes antirrítmicos e antifibrilatórios |
CN1298403A (zh) | 1998-04-29 | 2001-06-06 | 宝洁公司 | 1,3-二取代-4-氧代环状脲的制备方法 |
US6420568B1 (en) | 1998-04-29 | 2002-07-16 | The Procter & Gamble Company | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas |
BRPI0817269A2 (pt) * | 2007-09-26 | 2014-10-07 | Sinai School Medicine | Análogos de azacitidina e usos dos mesmos |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL285000A (no) * | ||||
US2802002A (en) * | 1956-07-18 | 1957-08-06 | Norwich Pharma Co | Series of new nu-(5-nitro-2-furyl) alkylidene-3-amino-5-tertiaryamino-methyl-2-oxazolidones and the preparation thereof |
GB843834A (en) * | 1957-05-13 | 1960-08-10 | Norwich Pharma Co | N-(5-nitro-2-furyl)-alkylidene-3-amino-5-tertiaryaminomethyl-2-oxazolidones and chemotherapeutic compositions containing them |
FR1274399A (fr) * | 1958-01-23 | 1961-10-27 | Norwich Pharma Co | Procédé perfectionné de préparation de dérivés du 5-nitro-2-formyl-furan |
NL104211C (no) * | 1958-02-28 | |||
US3004888A (en) * | 1959-01-12 | 1961-10-17 | Pfizer & Co C | Mastitis treatment |
NL266216A (no) * | 1960-07-12 | |||
FR385M (fr) * | 1960-08-17 | 1961-03-24 | Norwich Pharma Co | Nouveau médicament pour le traitement des infections staphylococciques et analogues. |
CH398599A (fr) * | 1961-03-24 | 1966-03-15 | Om Lab Sa | Procédé de préparation d'hydrazones de l'a-bromo-B-(5-nitro-2-furyl)acroléine |
BE633841A (no) * | 1962-06-21 | |||
BE635608A (no) * | 1962-08-01 | |||
US3415821A (en) * | 1965-09-07 | 1968-12-10 | Norwich Pharma Co | 1-(5-substituted)furfurylideneamino hydantoins and imidazolidinones |
US3318878A (en) * | 1966-04-14 | 1967-05-09 | Smith Kline French Lab | Nitrothiophene compounds |
GB1279408A (en) * | 1968-09-12 | 1972-06-28 | Ciba Geigy Ag | 5-nitro-2-furfurylideneamino-oxazolidinones |
US3839567A (en) * | 1969-04-17 | 1974-10-01 | Schering Ag | Pharmaceutical compositions comprising 3-(5-nitro-2-imidazolyl-methylen-amino)-2-oxazolidinones and their use in trichomoniasia |
US3906101A (en) * | 1969-06-05 | 1975-09-16 | Ciba Geigy Corp | Pharmaceutical compositions containing substituted 5-nitrofurfurylideneamino-oxazolidinones |
US4775670A (en) * | 1980-09-29 | 1988-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
US4393204A (en) * | 1982-05-21 | 1983-07-12 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 3-[[5-(4-Chlorophenyl)furfurylidene]amino]-5-(substituted)-2-oxazolidinones |
US4543359A (en) * | 1982-10-01 | 1985-09-24 | Eaton Laboratories, Inc. | Treating cardiac arrhythmias with dantrolene sodium |
US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
US4581370A (en) * | 1983-07-12 | 1986-04-08 | Schering A.G. | Antiarrhythmic imidazoliums |
US4720580A (en) * | 1984-09-21 | 1988-01-19 | American Home Products Corporation | N-(aminoalkylene)benzenesulfonamides |
US4707499A (en) * | 1985-12-02 | 1987-11-17 | G. D. Searle & Co. | 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia |
PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
US4713832A (en) * | 1986-04-11 | 1987-12-15 | Ampex Corporation | Programmable divider up/down counter with anti-aliasing feature and asynchronous read/write |
IL79174A0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-09-30 | Abic Ltd | Water soluble salt of furaltadone |
US4895867A (en) * | 1986-06-26 | 1990-01-23 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents |
US4886794A (en) * | 1987-05-07 | 1989-12-12 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-[(α,α-diaryl)-hydroxymethyl]-1-piperidinylalkyl-cyclic carbamate derivatives as allergic response inhibitors |
US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
US4870095A (en) * | 1988-06-13 | 1989-09-26 | Sterling Drug, Inc. | 1H-pyrazole-1-alkanamides, antiarrhythmic compositions and use |
EP0347733A1 (en) * | 1988-06-20 | 1989-12-27 | Eisai Co., Ltd. | Optically active hydantoin derivatives |
WO1990002744A1 (en) * | 1988-09-15 | 1990-03-22 | The Upjohn Company | In position 3 substituted-5-beta-amidomethyl-oxazolidin-2-ones |
PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
US5091426A (en) * | 1989-06-23 | 1992-02-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 5-phenyl-2-furan ketones and use as antiepileptic agents |
US4966967A (en) * | 1989-09-15 | 1990-10-30 | Berlex Laboratories, Inc. | 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,7,4-benzodioxazonines as cardiovascular agents |
US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
US4963561A (en) * | 1990-02-28 | 1990-10-16 | Sterling Drug Inc. | Imidazopyridines, their preparation and use |
US5066662A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted oxazolidin-2-ones and 1,2,4-oxadiazolin-5-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
US5086055A (en) * | 1990-12-24 | 1992-02-04 | A. H. Robins Company, Incorporated | Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions |
BR9206353A (pt) * | 1991-08-14 | 1995-11-07 | Procter & Gamble Pharma | Uretanos cíclicos utilizáveis como agentes antiarrítmicos e antifibrilatórios |
-
1992
- 1992-08-10 BR BR9206353A patent/BR9206353A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-10 SK SK169-94A patent/SK16994A3/sk unknown
- 1992-08-10 HU HU9400403A patent/HUT70144A/hu unknown
- 1992-08-10 DK DK92918216T patent/DK0599968T3/da active
- 1992-08-10 JP JP5504374A patent/JPH06510285A/ja active Pending
- 1992-08-10 RU RU94016524A patent/RU2125568C1/ru active
- 1992-08-10 ES ES92918216T patent/ES2141725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-10 AU AU24678/92A patent/AU665367B2/en not_active Ceased
- 1992-08-10 PL PL92302375A patent/PL171280B1/pl unknown
- 1992-08-10 AT AT92918216T patent/ATE188696T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-10 DE DE69230563T patent/DE69230563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-10 CA CA002115029A patent/CA2115029C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-10 EP EP92918216A patent/EP0599968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-10 CZ CZ94278A patent/CZ283323B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-10 WO PCT/US1992/006682 patent/WO1993004064A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-12 IL IL102791A patent/IL102791A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-13 NZ NZ243936A patent/NZ243936A/en unknown
- 1992-08-14 PT PT100775A patent/PT100775B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 MX MX9204736A patent/MX9204736A/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-11 FI FI940658A patent/FI940658A/fi unknown
- 1994-02-14 NO NO940496A patent/NO300807B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,254 patent/US5994354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-23 EP EP99107448A patent/EP0957103A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-01-19 GR GR20000400129T patent/GR3032432T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ283323B6 (cs) | 1998-02-18 |
CA2115029A1 (en) | 1993-03-04 |
NZ243936A (en) | 1996-10-28 |
MX9204736A (es) | 1993-11-01 |
NO940496D0 (no) | 1994-02-14 |
HUT70144A (en) | 1995-09-28 |
PT100775A (pt) | 1994-01-31 |
IL102791A (en) | 1998-06-15 |
AU665367B2 (en) | 1996-01-04 |
US5994354A (en) | 1999-11-30 |
GR3032432T3 (en) | 2000-05-31 |
JPH06510285A (ja) | 1994-11-17 |
PL171280B1 (pl) | 1997-03-28 |
HU9400403D0 (en) | 1994-05-30 |
WO1993004064A1 (en) | 1993-03-04 |
CA2115029C (en) | 2002-03-26 |
ES2141725T3 (es) | 2000-04-01 |
DE69230563T2 (de) | 2000-09-14 |
EP0599968A1 (en) | 1994-06-08 |
NO940496L (no) | 1994-02-14 |
DK0599968T3 (da) | 2000-04-17 |
FI940658A0 (fi) | 1994-02-11 |
DE69230563D1 (de) | 2000-02-17 |
CZ27894A3 (en) | 1995-07-12 |
AU2467892A (en) | 1993-03-16 |
EP0599968B1 (en) | 2000-01-12 |
ATE188696T1 (de) | 2000-01-15 |
FI940658A (fi) | 1994-02-11 |
RU2125568C1 (ru) | 1999-01-27 |
EP0957103A1 (en) | 1999-11-17 |
PT100775B (pt) | 1999-09-30 |
BR9206353A (pt) | 1995-11-07 |
IL102791A0 (en) | 1993-01-31 |
SK16994A3 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310148B1 (no) | Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler | |
NO300807B1 (no) | Cykliske uretaner som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler | |
RU2142461C1 (ru) | Циклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
US6083945A (en) | Cyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |