RU2578606C2 - Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения - Google Patents
Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2578606C2 RU2578606C2 RU2012144818/04A RU2012144818A RU2578606C2 RU 2578606 C2 RU2578606 C2 RU 2578606C2 RU 2012144818/04 A RU2012144818/04 A RU 2012144818/04A RU 2012144818 A RU2012144818 A RU 2012144818A RU 2578606 C2 RU2578606 C2 RU 2578606C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- water
- approximately
- iii
- polymorphic
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 162
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- CSKDFZIMJXRJGH-VWLPUNTISA-N tecovirimat Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NN1C(=O)[C@@H]([C@@H]2[C@H]3C[C@H]3[C@H]3C=C2)[C@@H]3C1=O CSKDFZIMJXRJGH-VWLPUNTISA-N 0.000 claims abstract description 240
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 ST-246 compound Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 178
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 167
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 54
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 48
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 43
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 42
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 33
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 claims description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 206010069586 Orthopox virus infection Diseases 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 39
- 101710090028 Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 26
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 26
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- QRHXYGPOQKLBJP-NPIFKJBVSA-N sb96yo2br8 Chemical compound O.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NN1C(=O)[C@@H]([C@@H]2[C@H]3C[C@H]3[C@H]3C=C2)[C@@H]3C1=O QRHXYGPOQKLBJP-NPIFKJBVSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 4
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229940083538 smallpox vaccine Drugs 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725630 Ectromelia virus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GKBDXTNCBPZMFX-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GKBDXTNCBPZMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100054570 Caenorhabditis elegans acn-1 gene Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N [(2s)-1-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(O)(=O)CO[C@H](CO)CN1C=CC(N)=NC1=O WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCSFYSJEYSCBP-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCO YDCSFYSJEYSCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066042 Eczema vaccinatum Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 208000007993 Kaposi Varicelliform Eruption Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712910 Pichinde mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007620 mathematical function Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- VAZWXPJOOFSNLB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VAZWXPJOOFSNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 108700010766 orthopoxvirus proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000373 single-crystal X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
- C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Изобретение относится к полиморфной форме 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида (соединение ST-246), к способу получения полиморфной формы и фармацевтической композиции, содержащей указанную полиморфную форму. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 24 ил., 18 табл., 11 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[00001] По настоящей заявке испрашивается приоритет и преимущество предварительной заявки США № 61/316747, поданной 23 марта 2010 года, и предварительной заявки США № 61/373031, поданной 12 августа 2010 года, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки в полном объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
[00002] Настоящее изобретение относится к отдельным кристаллическим формам фармацевтического соединения, 4-трифторметил-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1H)-ил)бензамида, названного ST-246, к способам их получения, фармацевтической композиции, содержащей различные кристаллические формы, и их применению в терапии.
Заявление относительно федерально спонсируемого исследования или разработки
[00003] Это изобретение было создано при поддержке правительства США в рамках контракта № HHSN266200600014C, заключенного с Национальным институтом здоровья (NIH). Правительство США имеет определенные права на это изобретение.
Уровень техники
[00004] На всем протяжении данного описания в тексте приводятся различные публикации. Раскрытие этих публикаций во всей их полноте включено в данное описание посредством ссылки для того, чтобы более полно описать состояние данной области техники, как известно специалистам в данной области, по состоянию на дату описанного и заявленного в данном описании изобретения.
[00005] После ликвидации оспы (Fenner et al., The epidemiology of smallpox. In: Smallpox and its eradication. Switzerland: World Health Organization; 1988) и последующего прекращения обычной вакцинации от оспы в детстве, число людей, восприимчивых к инфекции вирусом натуральной оспы (VARV), этиологическим агентом, который вызывает оспу, во всем мире резко возросло. Кроме того, вторжение в места обитания диких животных, торговля экзотическими животными и торговля мясом диких животных повышают риск зоонозных инфекций другими ортопоксвирусами, такими как вирус оспы обезьян (MPXV), при которых вакцинация против натуральной оспы обеспечивает некоторую перекрестную защиту (Jezek et al., Human monkey pox. In: Melnick JL ed. Monographs in virology. Vol. 17. Basel, Switzerland: S Karger AG. 1988:81-102).
[00006] Учитывая, что большая часть населения во всем мире восприимчива к натуральной оспе, появление MPXV в Соединенных Штатах в 2003 году, и учитывая сохраняющуюся обеспокоенность преднамеренным распространением VARV, существует возобновление интереса к разработке более безопасных вакцин против натуральной оспы и других ортопоксвирусов и противовирусных лекарственных средств.
[00007] Одним недавно обнаруженным противовирусным соединением является ST-246, специфический и мощный ингибитор ортопоксвирусного белка, крайне важного для созревания вируса. Несколько исследований, оценивающих активность ST-246 в отношении ортопоксвирусов, продемонстрировали отличную эффективность in vitro и in vivo (Quenelle et al. 2007. Efficacy of delayed treatment with ST-246 given orally against systemic orthopoxvirus infections in mice. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb; 51(2):689-95, Smee et al, 2008. Progress in the discovery of compounds inhibiting orthopoxviruses in animal models. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 19(3):115-24). При оценивании in vitro против вируса осповакцины (VV), вируса коровьей оспы (CV), вируса эктромелии (ECTV), вирусов оспы обезьян, оспы верблюдов и натуральной оспы, соединение ST-246 ингибирует репликацию вируса на 50% (50% эффективная концентрация [EC50]) в концентрации ≤0,07 мкМ. На животных моделях при использовании летальной инфекции ECTV, VV или CV зарегистрировано, что соединение ST-246 является нетоксичным и в высшей степени эффективным в предотвращении или снижении смертности, даже когда лечение было задержано на 72 ч после вирусной инокуляции. (Quenelle et al., 2007. Efficacy of delayed treatment with ST-246 given orally against systemic orthopoxvirus infections in mice. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb; 51(2):689-95, Smee et al. 2008. Progress in the discovery of compounds inhibiting orthopoxviruses in animal models. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 19(3):115-24). Соединение ST-246 также было оценено с помощью нелетальной модели поражения хвоста мыши с использованием внутривенного VV. Когда ST-246 вводили перорально два раза в день в дозе 15 или 50 мг/кг массы тела в течение 5 дней, поражения хвоста были значительно уменьшены (Smee et al., 2008. Progress in the discovery of compounds inhibiting orthopoxviruses in animal models. Antiviral Chemistry and Chemotherapy 19(3):115-24). Совсем недавно ребенку было дано соединение ST-246 в качестве разрешенного Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) экстренного лечения вакцинальной экземы, которая развилась после контакта с развернутой для проведения родителям военной иммунизации против натуральной оспы (Vora et al., 2008, Severe eczema vaccinatum in a household contact of a smallpox vaccine. Clinical Infectious Disease 15; 46(10):1555-61).
[00008] Соединение ST-246 раскрыто в патентах WO 2008/130348, WO 2004/112718 и WO 2008/079159 в качестве одного из тетрациклических ацилгидразидных соединений для лечения или профилактики вирусных инфекций и связанных с ними заболеваний, в частности, вирусных инфекций, вызванных ортопоксвирусом, и связанных с ними заболеваний. Эти публикации раскрывают способ получения ST-246, но не раскрывают, какая полиморфная форма изготовлена. Тем не менее, раскрытый способ дает полугидрат ST-246, полиморфную форму V, как описано в данном описании ниже.
[00009] Способ получения моногидрата ST-246 раскрыт в CN 101445478A. Данные, приведенные в этой публикации, соответствуют полиморфной форме III в соответствии с настоящей классификацией полиморфов ST-246.
[000010] В настоящее время было неожиданно обнаружено, что ST-246 может существовать в виде многих различных полиморфных форм. Отдельная кристаллическая форма соединения может обладать физическими свойствами, которые отличаются от физических свойств других полиморфных форм, и такие свойства могут оказывать заметное влияние на физико-химические и фармацевтические процессы переработки соединения, особенно когда соединение получают или используют в коммерческих масштабах. Такие различия могут влиять на механические свойства переработки соединения (такие как реологические свойства твердого материала) и характеристики компрессии соединения. Кроме того, открытие новых полиморфных форм таких фармацевтически важных соединений, как ST-246, обеспечивает новые возможности для улучшения эксплуатационных характеристик фармацевтического конечного продукта и расширяет ассортимент материалов, которые доступны ученому в области формулирования лекарственного средства для разработки, например, фармацевтические лекарственные формы лекарственного средства с целевым профилем высвобождения или другими желаемыми физико-химическими свойствами.
[000011] Кроме того, учитывая, что новые полиморфные формы лекарственного вещества могут демонстрировать различные точки плавления, гигроскопичность, стабильность, растворимость и/или скорость растворения, кристалличность, свойства кристаллов, биодоступность, токсичность и технологические характеристики при формулировании, которые находятся среди многочисленных свойств, которые должны быть учтены при получении лекарственного средства, которое можно эффективно вводить. Кроме того, регулирующие органы требуют точного знания, характеризации и контроля полиморфной формы активного компонента в твердых лекарственных формах. Таким образом, в данной области техники существует необходимость в кристаллизации и характеризации новых полиморфных форм соединения ST-246.
Сущность изобретения
[000012] Настоящее изобретение относится к полиморфной форме I соединения ST-246, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики приблизительно 7,63, 10,04, 11,47, 14,73, 15,21, 15,47, 16,06, 16,67, 16,98, 18,93, 19,96, 20,52, 20,79, 22,80, 25,16, 26,53, 27,20, 27,60, 29,60, 30,23, 30,49, 30,68, 31,14, 33,65, 34,33, 35,29, 35,56, 36,30, 37,36, 38,42, 38,66 градусов.
[000013] Настоящее изобретение также относится к полиморфной форме II соединения ST-246, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристики, соответствующие фиг.2.
[000014] Настоящее изобретение дополнительно относится к полиморфной форме III соединения ST-246, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики приблизительно 6,71, 9,05, 12,49, 13,03, 13,79, 14,87, 15,72, 16,26, 16,74, 18,10, 18,43, 19,94, 21,04, 21,51, 23,15, 23,51, 25,32, 26,24, 26,87, 27,32, 27,72, 28,55, 29,08, 29,50, 29,84, 31,27, 33,48, 35,36, 39,56 градусов.
[000015] Настоящее изобретение также относится к полиморфной форме IV ST-246, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристики, показанные на фиг.4.
[000016] Настоящее изобретение дополнительно относится к полиморфной форме VI соединения ST-246, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, как показано на фиг.6.
[000017] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим каждую из полиморфных форм I-VI соединения ST-246 и дополнительно содержащие один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, разбавителей, добавок, наполнителей, смазывающих веществ или связующих веществ.
[000018] Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения ортопоксвирусных инфекций или вакцинальной экземы, включающим введение субъекту, животному или человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества каждой из полиморфных форм I-VI соединения ST-246.
[000019] Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза каждой из полиморфных форм I-VI соединения ST-246.
[000020] Настоящее изобретение также относится к стандартной лекарственной форме для перорального введения, где ST-246 имеет D90% диаметр размера частиц, составляющий приблизительно до 300 микрон. В некоторых вариантах осуществления ST-246, полиморфная модификация I, II, III, IV и VI, имеет D90% диаметр размера частиц, равный приблизительно 5 микрон; в другом варианте осуществления D90% диаметр размера частиц составляет приблизительно 16,6 микрон; в еще одном варианте осуществления D90% диаметр частиц составляет приблизительно 26,6 микрон; и еще в одном варианте осуществления D90% диаметр частиц составляет приблизительно 75 микрон.
[000021] В другом аспекте изобретения стандартная лекарственная форма для перорального введения содержит 200 мг соединения ST-246, где ST-246 выбрано из группы, состоящей из полиморфной модификации формы II соединения ST-246, полиморфной модификации формы III соединения ST-246, полиморфной модификации формы IV соединения ST-246 и полиморфной модификации формы VI соединения ST-246, и дополнительно содержащей 33,15 мг лактозы моногидрата; 42,90 мг натрийкроскармеллозы; 1,95 мг коллоидного диоксида кремния; 13,65 мг гипромеллозы, 7,8 мг лаурилсульфата натрия; 1,95 мг стеарата магния; и количество микрокристаллической целлюлозы до 88,60 мг, так что общая масса лекарственной формы, включая любые примеси, воду и остаточные растворители, составляет 390 мг.
Краткое описание чертежей
[000022] На фиг.1 показана картина рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) формы I.
[000023] На фиг.2 показаны три картины рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) формы II (из трех различных образцов).
[000024] На фиг.3 показана картина рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) формы III.
[000025] На фиг.4 показаны две картины рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) формы IV (из двух различных образцов).
[000026] На фиг.5 показана картина рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) формы V.
[000027] На фиг.6 показаны две картины рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) формы VI (из двух различных образцов).
[000028] На фиг.7 изображено преобразование Фурье инфракрасной области спектра (FTIR) формы I.
[000029] На фиг.8 изображено преобразование Фурье инфракрасной области спектра (FTIR) формы III.
[000030] На фиг.9 изображено преобразование Фурье инфракрасной области спектра (FTIR) формы V.
[000031] На фиг.10, 11, 12 и 13 изображен увеличенный вид FTIR спектра формы I (верхняя панель), формы V (средняя панель) и формы III (нижняя панель).
[000032] На фиг.14 изображена картина XRPD микронизированной (верхняя картина) и немикронизированной (нижняя картина) формы I.
[000033] На фиг.15 изображена картина XRPD микронизированной (верхняя картина) и немикронизированной (средняя и нижняя картины из 2 различных образцов) формы III.
[000034] На фиг.16 изображено влияние размера частиц на растворение 200 мг капсул ST-246 формы I с 3% HDTMA (гексадецилтриметиламмоний), где условия растворения являются следующими: 900 мл, 0,05М фосфатный буфер, рН 7,5, аппарат USP 2 при скорости 75 об/мин, при температуре 37°C, и капсула сделана из активных фармацевтических ингредиентов (API) формы I, с размером частиц D90, равным приблизительно 5,5 микрон.
[000035] На фиг.17 изображено влияние размера частиц на растворение 200 мг капсул ST-246 формы I с 3% HDTMA, где условия растворения являются следующими: 900 мл, 0,05М фосфатный буфер, рН 7,5, аппарат USP 2 при скорости 75 об/мин, при температуре 37°C, и капсула сделана из активных фармацевтических ингредиентов (API) формы I, с размером частиц D90, равным приблизительно 16,73 микрон.
[000036] На фиг.18 изображено влияние размера частиц на растворение 200 мг капсул ST-246 формы I с 3% HDTMA, где условия растворения являются следующими: 900 мл, 0,05М фосфатный буфер, рН 7,5, аппарат USP 2 при скорости 75 об/мин, при температуре 37°C, и капсула сделана из активных фармацевтических ингредиентов (API) формы I, с размером частиц D90, равным приблизительно 26,55 микрон.
[000037] На фиг.19 изображено влияние размера частиц на растворение 200 мг капсул ST-246 формы I с 3% HDTMA, где условия растворения являются следующими: 900 мл, 0,05М фосфатный буфер, рН 7,5, аппарат USP 2 при скорости 75 об/мин, при температуре 37°C, и капсула сделана из активных фармацевтических ингредиентов (API) формы I, с размером частиц D90, равным приблизительно 75 микрон.
[000038] На фиг.20 изображено влияние размера частиц на растворение 200 мг капсул ST-246 формы I с 3% HDTMA, где условия растворения являются следующими: 900 мл, 0,05М фосфатный буфер, рН 7,5, аппарат USP 2 при скорости 75 об/мин, при температуре 37°C, и капсула сделана из API формы I, с размером частиц D90, равным приблизительно 254 микрон.
[000039] На фиг.21 изображен профиль растворения формы I.
[000040] На фиг.22 изображен профиль растворения формы III.
[000041] На фиг.23 изображен профиль растворения формы V.
[000042] На фиг.24 изображена средняя (СО) концентрация в плазме ST-246 с течением времени (популяционный анализ фармакокинетики ФК) после единственного перорального введения.
Подробное описание изобретения
Определения
[000043] В соответствии с подробным описанием, применяются следующие сокращения и определения. Следует отметить, что как используется в данном описании, формы единственного числа включают множественное число обозначенного объекта, если контекст явно не диктует иное.
[000044] Термин “полиморфная форма, полиморф, полиморф формы, кристаллическая форма, физическая форма или кристаллический полиморф” соединения ST-246 в настоящем изобретении относится к кристаллической модификации ST-246, которая может быть охарактеризована с помощью аналитических способов, таких как рентгеновская порошковая дифракция (XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), при помощи анализа его точки плавления или инфракрасной спектроскопии (FTIR).
[000045] Термин "гидрат", используемый в данном описании, означает соединение по изобретению или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, нековалентно связанной межмолекулярными силами. Гидраты образуются путем комбинации одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, в которой вода сохраняет свое молекулярное состояние как H2O, и такая комбинация обладает способностью образовывать один или более гидратов. Термин "полугидрат", используемый в данном описании, относится к твердому веществу с 0,5 молекулы H2O на молекулу вещества.
[000046] Термин "фармацевтическая композиция" или "фармацевтический состав" предназначен для охвата лекарственного средства, включая активный ингредиент(ы), фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые составляют носитель, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любые композиции, полученные путем смешивания активного ингредиента, дисперсии или композита активного ингредиента, дополнительного активного ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых эксципиентов.
[000047] Распределение частиц по размерам (PSD) порошка или гранулированного материала, или частиц, диспергированных в жидкости, представляет собой список значений или математическую функцию, которая определяет относительные количества присутствующих частиц, отсортированных по размеру. PSD также известен как гранулометрический состав. Так как размер частиц для сложных сред представляет собой распределение по диаметрам, для того, чтобы передать результаты, могут быть использованы статистические данные. Общепринятый способ заключается в использовании значений d10, d50 и d90 в зависимости от объема распределения. То есть это означает, что 10%, 50% и 90%, соответственно, гранулометрического состава меньше, чем указанный диаметр.
[000048] Термин "единичная доза" относится к одной единице лекарственной формы, которую будут вводить пациенту. Единичная доза обычно будет сформулирована таким образом, чтобы включать количество лекарственного средства, достаточное для достижения терапевтического эффекта при однократном введении единичной дозы, хотя, когда идет речь о размере лекарственной формы, для достижения желаемого терапевтического эффекта могут быть необходимы более одной единичной дозы. Например, одна единичная доза лекарственного средства, как правило, представляет собой одну таблетку, одну капсулу или одну столовую ложку жидкости. Более одной единичной дозы может быть необходимо, чтобы ввести достаточное количество лекарственного средства для достижения терапевтического эффекта, где количество лекарственного средства вызывает физические ограничения на размер формы лекарственного средства.
[000049] Термин «период полувыведения» является фармакокинетическим термином, используемым для обозначения продолжительности времени, необходимого для выведения 50% от оставшегося количества препарата, присутствующего в организме.
[000050] Термин "AUC" (т.е. "площадь под кривой", "площадь под кривой концентрации" или "площадь под кривой концентрация-время") является фармакокинетическим термином, который используется для обозначения способа измерения биодоступности или степени всасывания лекарственного средства на основе графика проб концентрации в плазме крови индивидуума или группы индивидуумов, отобранных через определенные промежутки времени; показатель AUC является прямо пропорциональным общему количеству неизменного лекарственного средства в плазме крови пациента. Например, линейная кривая на графике AUC в сравнении с дозой (например, прямая восходящая линия) показывает, что лекарственное средство высвобождается медленно в кровоток и обеспечивает пациенту стабильное количество лекарственного средства; если AUC в сравнении с дозой представляет собой линейную зависимость, это в целом представляет собой оптимальную доставку лекарственного средства в кровоток пациента. В противоположность, нелинейная кривая AUC в сравнении с кривой дозы указывает на быстрое высвобождение лекарственного средства, так что некоторое количество лекарственного средства не поглощается, или лекарственное средство метаболизируется до поступления в кровоток.
[000051] Термин "Cmax" (т.е. "максимальная концентрация") представляет собой фармакокинетический термин, используемый для обозначения пика концентрации конкретного лекарственного средства в плазме крови пациента.
[000052] Термин "Tmax" (т.е. "время максимальной концентрации" или "время Cmax") представляет собой фармакокинетический термин, используемый для обозначения времени, в которое наблюдается Cmax в период действия после введения лекарственного средства. Как и следовало ожидать, лекарственная форма, которая будет включать компонент немедленного высвобождения, а также способный к сохранению в желудке компонент будет иметь Tmax выше, чем Cmax для формы немедленного высвобождения дозы, но ниже, чем Tmax для исключительно способной к сохранению в желудке лекарственной формы.
[000053] В настоящее время неожиданно обнаружили, что ST-246 существует в различных кристаллических формах, названных форма I, форма II, форма III, форма IV, форма V и форма VI.
[000054] Все формы были полностью охарактеризованы, и были собраны данные сопоставимости. Все формы характеризуются, как описано ниже в числе прочего при помощи следующей методологии:
ФИЗИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МЕТОДОЛОГИЯ
РЕНТГЕНОВСКАЯ ПОРОШКОВАЯ ДИФРАКЦИЯ (XRPD)
[000055] Картины дифракции регистрируют, используя дифрактометр Bruker D8 Discovery, скомпанованный со столиком XYZ, лазерным видеомикроскопом для позиционирования и двухмерным детектором HiStar. Периоды времени регистрации номинально составляли 60 секунд. Для облучения образцов использовали Cu Ka излучающую 1,5406 трубку, работающую при напряжении 40 кВ и силе тока 40 мА. Рентгеновская оптика состоит из зеркала Гебеля в сочетании с отверстием коллиматора 0,5 мм. Применяли тета-тета непрерывное сканирование с расстоянием образец-детектор, равным 15 см, что дает эффективный диапазон 2θ в пределах 4-40°. Образцы устанавливали в низкофоновые кварцевые пластины. Использовали нагревательный столик с изменяемой температурой для манипулирования температурой образца для некоторых экспериментов.
[000056] Полиморфные модификации соединения ST-246 характеризуются картинами рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) и/или их пиками Раман-спектроскопии. Что касается рентгеновской порошковой дифракции, относительная интенсивность пиков рентгеновской порошковой дифракции данной полиморфной модификации может варьироваться в зависимости от размера кристалла полиморфной модификации, используемой для определения образца. Это представляет собой феномен предпочтительной ориентации. Предпочтительная ориентация обусловлена морфологией кристаллов. В этом случае, анализ XRPD может быть осуществлен с образцом, вращающимся в держателе образца во время XRPD анализа, чтобы уменьшить эффекты предпочтительной ориентации. Для XRPD анализа, образец дается в условиях измерения углов пиков в "градусах 2θ (два тета)".
[000057] В отношении процентного значения относительной интенсивности (I/Io), значение Io представляет значение максимального пика, определенного при помощи XRPD для образца для всех углов "2θ градусов", и значение I представляет значение интенсивности пика, измеренного при данном "угле 2θ градусов"
[000058] Угол "2θ градусов" представляет собой дифракционный угол, который является углом между падающими рентгеновскими лучами и дифрагированными рентгеновскими лучами. Значения относительной интенсивности для данного пика, выраженные в процентах, и углы "2θ градусов" рассчитываются. Тем не менее, в картинах рентгеновской порошковой дифракции есть ключевые основные пики при заданных углах, которые являются уникальными для каждой данной полиморфной модификации формы. Эти пики присутствуют в картинах XRPD каждой из форм полиморфа, имеющего размер кристалла приблизительно 10-40 микрон. Любые из этих основных пиков, либо самостоятельно, либо в любой характерной комбинации, являются достаточными, чтобы отличить одну из форм полиморфа от других существующих полиморфных форм.
ИНФРАКРАСНАЯ СПЕКТРОСКОПИЯ (FTIR)
[000059] Инфракрасные спектры получали на инфракрасном спектрометре с преобразованием Фурье Nicolet 510 M-O, оснащенном устройством нарушенного полного внутреннего отражения Harrick Splitpea™. Спектры были получены от 4000-400 см-1 с разрешением 4 см-1, и для каждого анализа было собрано 128 сканов.
ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ
[000060] Настоящее изобретение предоставляет способ получения полиморфной формы I соединения ST-246, включающий следующие стадии:
a) растворение ST-246 по меньшей мере в одном органическом растворителе и некотором количестве воды для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы I соединения ST-246; и
c) необязательно сушку образованных кристаллов ST-246,
где указанный органический растворитель выбран из группы, состоящей из изопропилового спирта (ИПС), этилацетата, этанола, метанола, ацетона, изопропилацетата и тетрагидрофурана (ТГФ).
[000061] Предпочтительно, способ дополнительно включает добавление затравочных кристаллов полиморфной формы I соединения ST-246 во время стадии (b). Также предпочтительно, стадия охлаждения происходит в течение по меньшей мере 15 минут, более предпочтительно в течение по меньшей мере 2 часов и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 5 часов.
[000062] Также предпочтительно, органический растворитель представляет собой этилацетат, и содержание воды составляет приблизительно 40% по объему от общего объема растворителя, более предпочтительно приблизительно 5% по объему от общего объема растворителя, более предпочтительно приблизительно 3% по объему от общего объема растворителя и наиболее предпочтительно приблизительно 2% по объему от общего объема растворителя. Также предпочтительно, органический растворитель представляет собой изопропиловый спирт, и содержание воды составляет приблизительно 5% по объему от общего объема растворителя.
[000063] Настоящее изобретение также предоставляет способ получения кристаллов полиморфной формы II соединения ST-246, включающий следующие стадии:
a) растворение ST-246 по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы II соединения ST-246; и
c) необязательно сушку образованных кристаллов ST-246,
где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из этилацетата, хлороформа, 1-пропанола, изопропилового спирта (ИПС), этанола, ацетона, ацетонитрила, толуола, изопропилацетата и диметилформамида (ДМФ).
[000064] Предпочтительно, способ дополнительно включает добавление затравочных кристаллов полиморфной формы II соединения ST-246 во время стадии (b). Также предпочтительно, растворитель не содержит воду и выбран из группы, состоящей из этилацетата и хлороформа.
[000065] Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ получения кристаллов полиморфной формы II соединения ST-246, включающий следующие стадии:
a) растворение ST-246 в этаноле и воде для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы II соединения ST-246; и
c) необязательно сушку образованных кристаллов ST-246.
[000066] Предпочтительно, способ дополнительно включает добавление затравочных кристаллов полиморфной формы II соединения ST-246 во время стадии (b). Также предпочтительно, объемное соотношение этанол:вода составляет приблизительно 1:1.
[000067] Настоящее изобретение также предоставляет способ получения кристаллов полиморфной формы III соединения ST-246, включающий следующие стадии:
a) растворение ST-246 по меньшей мере в одном органическом растворителе и воде для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы III соединения ST-246; и
c) необязательно сушку образованных кристаллов ST-246,
где органический растворитель выбран из группы, состоящей из изопропилового спирта (ИПС), этилацетата и этанола.
[000068] Предпочтительно, способ дополнительно включает добавление затравочных кристаллов полиморфной формы III соединения ST-246 во время стадии (b). Также предпочтительно, стадия охлаждения происходит в течение менее чем 15 минут.
[000069] Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ получения кристаллов полиморфной формы III соединения ST-246, включающий следующие стадии:
a) растворение ST-246 по меньшей мере в одном органическом растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы III соединения ST-246; и
c) необязательно сушку образованных кристаллов ST-246,
где органический растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, изопропилового спирта (ИПС), диметиламина (ДМА), пиридина, трифторэтанола (ТФЭ), метанола, этанола, хлороформа, ацетонитрила (АЦН) и тетрагидрофурана (ТГФ).
[000070] Предпочтительно, способ дополнительно включает добавление затравочных кристаллов полиморфной формы III соединения ST-246 во время стадии (b).
[000071] Настоящее изобретение также предоставляет способ получения кристаллов полиморфной формы IV соединения ST-246, включающий следующие стадии:
a) растворение ST-246 по меньшей мере в одном органическом растворителе, необязательно содержащем воду, для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы IV соединения ST-246, осажденную в кристаллической форме ST-246; и
c) необязательно сушку образованных кристаллов ST-246,
где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из: смеси ацетонитрила и этилацетата, смеси этанола и толуола, смеси воды и этилацетата, и смеси трифторэтанола и ТГФ.
[000072] Предпочтительно, способ дополнительно включает добавление затравочных кристаллов полиморфной формы IV соединения ST-246 во время стадии (b). Также предпочтительно, растворитель представляет собой смесь АЦН и этилацетата в объемном соотношении, равном приблизительно 1:4, смесь этанола и толуола в объемном соотношении, равном приблизительно 1:4, смесь воды и этилацетата в объемном соотношении, равном приблизительно 1:4, и смесь ТФЭ и ТГФ в объемном соотношении, равном приблизительно 1:1.
[000073] Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ получения кристаллов полиморфной формы IV соединения ST-246, включающий следующие стадии:
a) растворение ST-246 по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы IV соединения ST-246; и
c) необязательно сушку образованных кристаллов ST-246,
где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, трифторэтанола (ТФЭ), хлороформа, дихлорметана и толуола.
[000074] Предпочтительно, способ дополнительно включает добавление затравочных кристаллов полиморфной формы IV соединения ST-246 во время стадии (b). Также предпочтительно растворитель не содержит воду. Также предпочтительно растворитель представляет собой 1-бутанол.
[000075] Настоящее изобретение также предоставляет способ получения кристаллов полиморфной формы VI соединения ST-246, включающий следующие стадии:
a) растворение ST-246 по меньшей мере в одном растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы VI соединения ST-246; и
c) необязательно сушку образованных кристаллов ST-246,
где указанный растворитель выбран из группы, состоящей из нитрометана, метанола и хлороформа.
[000076] Предпочтительно, способ дополнительно включает добавление затравочных кристаллов полиморфной формы VI соединения ST-246 во время стадии (b). Также предпочтительно, растворитель не содержит воду и является нитрометаном.
[000077] Соединение ST-246 получают, как указано в приведенных ниже примерах. Процессы кристаллизации полиморфных модификаций ST-246 могут охватывать несколько комбинаций способов и их вариаций. Кристаллизация полиморфов ST-246 может быть выполнена путем растворения, диспергирования или суспендирования ST-246 при подходящей температуре в растворителе таким образом, что часть указанного выше растворителя выпаривается, увеличивая концентрацию ST-246 в указанном растворе, дисперсии или суспензии, охлаждения указанной смеси и необязательно промывания и/или фильтрации и сушки полученных кристаллов ST-246.
[000078] Образование кристаллов может также включать более одного процесса кристаллизации. В некоторых случаях, один, два или несколько дополнительных шагов кристаллизации могут быть выполнены преимущественно по разным причинам, например, для того, чтобы улучшить качество получаемой кристаллической формы. Например, полиморфы настоящего изобретения могут быть также получены путем добавления растворителя к начальному исходному основному материалу ST-246, перемешивания раствора при постоянной температуре до полного растворения веществ, концентрирования раствора путем вакуумной перегонки и охлаждения. Проводят первую кристаллизацию, и образовавшиеся кристаллы должны быть промыты растворителем, с последующей солюбилизацией ST-246 с тем же или другим растворителем, чтобы образовать желаемую полиморфную модификацию. Реакционная смесь может быть нагрета до температуры кипения с обратным холодильником и затем подвергнута перекристаллизации, с последующей стадией охлаждения после кипячения с обратным холодильником. Образованный полиморф может быть необязательно профильтрован и ему дают возможность высохнуть.
[000079] При помощи растворения, диспергирования или суспендирования ST-246 в растворителе можно получить различные степени дисперсии, такие как суспензии, жидкие кашицы или смеси, или предпочтительно получить гомогенные однофазные растворы. Термин "суспензия" относится к двухфазной системе, состоящей из тонко измельченного твердого вещества, т.е. ST-246 в аморфной, кристаллической форме или их смесей, диспергированных (взвешенных) в жидкой или дисперсионной среде, как правило, в растворителе. Термин "жидкая кашица" относится к суспензии, образованной, когда количество порошка смешивается с жидкостью, в которой твердое вещество является только слегка растворимым (или не растворимым). "Суспендирование" относится к изготовлению суспензии (жидкой кашицы).
[000080] Необязательно, среда растворителя может содержать добавки, например, диспергирующие вещества, поверхностно-активные вещества или другие добавки, или их смеси такого типа, который обычно используют в приготовлении кристаллических суспензий. Добавки могут быть с успехом использованы в модификации формы кристалла за счет увеличения мягкости и уменьшения площади поверхности.
[000081] Среду растворителя, содержащую твердое вещество, можно необязательно перемешивать в течение определенного периода времени или энергично взбалтывать, используя, например, смеситель с высоким сдвигом или гомогенизатор, или их комбинацию, для получения желаемого размера частиц органического соединения. Контроль температуры осаждения и затравливания может быть дополнительно использован для улучшения воспроизводимости процесса кристаллизации, гранулометрического состава и лекарственной формы продукта. Таким образом, кристаллизация может быть осуществлена без затравливания кристаллами ST-246 или предпочтительно в присутствии кристаллов ST-246, которые вводят в раствор при помощи затравливания. Затравливание может быть также осуществлено несколько раз при различных температурах. Количество затравочного материала зависит от масштаба эксперимента и может быть легко определено специалистом в данной области техники. Как правило, количество затравочного материала составляет приблизительно от 0,1 до 1% по массе от количества кристаллического материала, ожидаемого от реакции.
[000082] Время кристаллизации на каждой стадии кристаллизации будет зависеть от применяемых условий, используемых способов и/или растворителей. Дробление крупных частиц или агрегатов частиц после кристаллического преобразования может быть дополнительно выполнено для того, чтобы получить желаемый и однородный размер частиц. Соответственно, кристаллы, скопления порошка и крупный порошок полиморфных форм соединения ST-246 могут быть необязательно измельчены и отсортированы по размеру после проведения конверсии. Дробление или перемалывание относится к физическому разрушению крупных частиц или агрегатов частиц с использованием способов и аппаратов, хорошо известных в данной области техники, для уменьшения размера частиц порошков. Полученные в результате размеры частиц могут варьироваться от миллиметров до нанометров, предоставляя, например, нанокристаллы, микрокристаллы. Предпочтительным устройством для измельчения или помола является струйная мельница, или микронайзер, из-за его способности производить частицы малого размера в пределах узкого диапазона гранулометрического состава.
[000083] Изобретение обеспечивает также процесс, в котором полученную кристаллическую форму выделяют путем фильтрования или центрифугирования, необязательно в сочетании с промыванием и сушкой. В качестве исходного материала, используемого для процессов настоящего изобретения, может служить любая кристаллическая или аморфная форма ST-246, включая его гидрат.
[000084] В одном аспекте изобретения растворители, используемые в получении кристаллических форм настоящего изобретения, являются фармацевтически приемлемыми или фармацевтически неприемлемыми растворителями. Фармацевтически неприемлемые растворители должны быть удалены перед использованием полиморфа в фармацевтическом средстве.
[000085] Способы получения полиморфных форм настоящего изобретения обычно включают получение кристаллического твердого материала из раствора или дисперсии ST-246 в среде растворителя, или из суспензии ST-246, который может находиться изначально в аморфной или кристаллической форме. Условия, касающиеся кристаллизации, могут быть модифицированы в целях улучшения процесса кристаллизации или для того, чтобы индуцировать осаждение, но, не влияя на форму полученного полиморфа. Эти условия включают приведение раствора, дисперсии или суспензии ST-246 и растворителя(ей) к требуемой концентрации, его охлаждение, следуя определенной кривой охлаждение/температура, добавление затравочных кристаллов, приведение указанного раствора, дисперсии или суспензии к требуемой температуре с применением любого подходящего давления, удаление и/или отделение любого нежелательного материала или примесей, сушку образовавшихся кристаллов для получения полиморфов в твердом состоянии, если такое состояние является желаемым.
[000086] Одним из способов, вызывающих осаждение, является снижение растворимости ST-246. Растворимость соединения может быть уменьшена, например, путем охлаждения раствора. Растворимость ST-246 может быть уменьшена путем добавления анти-растворителя. Приведение раствора, дисперсии или суспензии ST-246 и растворителей к требуемой концентрации необязательно означает увеличение концентрации ST-246. В некоторых случаях, снижение или отсутствие изменений в концентрации ST-246 может быть предпочтительным. Способы, используемые для получения желаемой концентрации, включают, например, выпаривание посредством атмосферной перегонки, вакуумную перегонку, фракционированную перегонку, азеотропную перегонку, напыление пленок, нагревание, охлаждение, другие способы, хорошо известные в данной области техники, и их комбинации. Необязательный способ получения желаемой концентрации может также включать насыщение раствора ST-246 и растворителя, например, путем добавления достаточного объема осадителя к раствору для достижения точки насыщения.
[000087] Другие подходящие способы насыщения раствора включают в качестве примера введение дополнительного ST-246 в раствор и/или выпаривание части растворителя из раствора. Как указано в настоящем описании, насыщенный раствор включает растворы в их точках насыщения или превышающие их точки насыщения, то есть перенасыщенные. Почти насыщенный раствор относится к растворам, которые находятся вблизи насыщения, но еще не достигли своего предела насыщения растворимости.
[000088] В предпочтительном аспекте изобретения растворитель для кристаллизации является важным фактором в определении того, какой ST-246 полиморф образуется. Содержание воды также имеет важное значение, так как различные полиморфные формы имеют различные уровни гидратации. В смесях воды и смешивающихся с водой растворителей, количество воды может варьироваться приблизительно от 0,1% по объему до приблизительно 95% по объему, предпочтительно приблизительно от 10% до приблизительно 20% по объему, более предпочтительно приблизительно от 5% до приблизительно 10 % по объему и наиболее предпочтительно приблизительно от 5% до приблизительно 1% воды.
[000089] Полиморфные формы I и III соединения ST-246 являются моногидратами, и, следовательно, существует минимальный порог воды, которая должна присутствовать для того, чтобы кристаллизовать ST-246 в виде моногидрата. Кроме того, скорость охлаждения и температура выделения и количество воды может играть роль в определении того, какая полиморфная форма и/или гидрат ST-246 образуется. Как показано в таблице 1 ниже, существует корреляция между скоростью охлаждения температуры выделения, содержанием воды и генерацией формы I соединения ST-246 или формы III соединения ST-246. Кроме того, данные, приведенные в таблице 1, показывают, что композиция растворителя, температура кристаллизации или скорость охлаждения могут оказать влияние на образование полиморфной формы соединения ST-246. Например, как показано в таблице 1, когда и изопропиловый спирт (ИПС), и этилацетат используются в качестве основного растворителя, форма III соединения ST-246 образуется, когда теплый, приблизительно от 35°С до приблизительно 40°C, раствор, включающий более высокое содержание воды, охлаждают непосредственно на ледяной бане. В противоположность этому, в присутствии более низкого содержания воды или когда растворы были охлаждены до комнатной температуры для выделения, получают форму I соединения ST-246. Полиморфная форма материала до окончательной кристаллизации не влияет на окончательную форму полиморфа до тех пор, пока материал полностью растворяется в растворителе для кристаллизации.
Таблица 1 | ||
Корреляция между образованием формы соединения ST-246, системой растворителей и температурой выделения | ||
Система растворителей | Температура выделения | Форма |
ИПС, 5% Вода | Комнатная температура | I |
ИПС, 5% Вода | Ледяная баня (2-5°C) | III |
ИПС, 2% Вода | Ледяная баня | I |
Этилацетат, 5% Вода | Комнатная температура | I |
Этилацетат, 5% Вода | Ледяная баня (2-5°C) | III |
Этилацетат, 2% Вода | Ледяная баня (2-5°C) | I |
[000090] Удаление и/или отделение любого нежелательного материала или примесей может быть выполнено при помощи очищения, фильтрации, промывания, осаждения или аналогичными способами. Отделение, например, может быть проведено посредством известных способов разделения твердого вещества и жидкости. Фильтрация может быть выполнена, среди прочих способов, путем пропускания раствора, дисперсии или суспензии через фильтровальную бумагу, фильтр из пористого стекла или из другого материала мембраны, путем центрифугирования или с использованием фильтра Бюхнера, фильтра или пластин Розенмунда или фильтр-пресса. Предпочтительно, проходная фильтрация или фильтрация безопасности может быть преимущественно добавлена к процессам, описанным выше, в целях повышения полиморфной чистоты полученной кристаллической формы.
[000091] Полученные кристаллы также могут быть высушены, и такой процесс сушки необязательно может быть использован в различных прохождениях кристаллизации, если применяют более чем одно прохождение кристаллизации. Процедуры сушки включают все способы, известные специалистам в данной области техники, такие как нагревание, применение вакуума, циркулирующего воздуха или газа, добавление десиканта, сублимационную сушку, распылительную сушку, выпаривание и т.п., или любую их комбинацию.
ФОРМА I
[000092] В одном аспекте изобретения кристаллическая форма соединения ST-246 раскрыта и названа как форма I соединения ST-246, или сокращенно “форма I”.
[000093] Одним из предпочтительных параметров надежной кристаллизации формы I является использование смесей этилацетат/вода. Некоторые параметры в процессе исследования кристаллизации со смесью этилацетат/вода изменялись (количество добавленной воды, температура растворения, температура выделения, скорость охлаждения) и суммированы в таблицах 1 и 2. форма I может быть получена с использованием смеси этилацетат/вода, при условии присутствия достаточного количества воды, чтобы позволить формирование моногидрата. Кроме того, было показано, что форма I образуется с использованием смесей ТГФ/вода, смесей ИПС/вода; и как ацетон, так и метанол продемонстрировали способность кристаллизовать форму I с более высокими уровнями воды. Кроме того, форма I также может быть получена путем выдерживания водной суспензии форм III и V в течение нескольких дней или дольше.
Таблица 2 | ||||||||||
Параметры кристаллизации | ||||||||||
No | Растворитель | Растворение | Обработка для осаждения | Сушка | Полиморфная форма | Точка плавления (°С) | NB ссылки | Перекристаллизация/ Партия № |
||
Вода % | Температура (°С) | Температура (°С) | Время (часов) | Температура (°С) | ||||||
ИПС/Вода | 5 | 55-60 | КТ | 14 | 50 | 197,9 | DN-383-15 | 383-18-A-1 | ||
5 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | КТ: Ледяная баня |
14:2-4 | 50 | 197,8 | DN-383-15 | 383-18-A-1-2 | |
8 | ИПС/Вода | 2 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,7 | DN-383-19 | ||
13 | ИПС/Вода | 5 | 50-55 | 14KM24C | ||||||
14 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | 14KM53D | ||||||
15 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | 14KM54B | ||||||
16 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | I | 14KM54D | |||||
Этилацетат/Вода | 3 | 70-80 | КТ | 20 | 75С | DN-383-1 | ||||
27 | Этилацетат/Вода | 5 | 70-80 | КТ | 5,5 | 50 | 197,3 | DN-383-9 | ||
29 | Этилацетат/Вода | 5 | 55-60 | КТ: Ледяная баня | 14:2-4 | 50 | 198 | DN-383-15 | 383-18-B-1-2 | |
30 | Этилацетат/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 14 | 50 | 197,7 | DN-383-15 | 383-18-B-2 |
32 | Этилацетат/Вода | 2 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,9 | DN-383-19 | ||
6 | Этилацетат → Вода | 5 | 50-60 | КТ | в течение ночи | 50-60 | MAS-518-88 | MAS-518-88-1 | ||
37 | Этилацетат → Вода | 10 | 50-60 | КТ | в течение ночи | 50-60 | MAS-518-88 | MAS-518-88-2 | ||
38 | Этилацетат → Вода | 20 | 50-60 | КТ | в течение ночи | 50-60 | MAS-518-88 | MAS-518-88-3 | ||
39 | Этилацетат → Вода | 40 | 50-60 | КТ | в течение ночи | 50-60 | MAS-518-88 | MAS-518-88-4 | ||
40 | Этилацетат | - | 55-60 | 14КМ40С | ||||||
41 | Этилацетат/Вода | 2 | 55-60 | 14KM40D | ||||||
42 | Этилацетат/Вода | 3 | 55-60 | 14КМ46В | ||||||
43 | Этилацетат/Вода | 2 | 55-60 | 14КМ48В | ||||||
44 | Этилацетат/Вода | 3 | 55-60 | 14КМ57Е | ||||||
45 | Этилацетат/Вода | 2 | 40-47 | 14КМ75В (400 г) | ||||||
46 | Этилацетат/Вода | 5 | 40-45 | 14КМ77А (200 г) | ||||||
47 | Этилацетат/Вода | 5 | 40-45 | 14КМ79В (200 г) | ||||||
48 | Этилацетат/Вода | 2 | 40-45 | 14КМ98В (200 г) | ||||||
49 | Этилацетат/Вода | 2 | 40-45 | 15КМ16А (400 г) |
50 | Этилацетат/Вода | 2 | 40-45 | 15KM18B (400 г) | ||||||
62 | Этанол/Вода (60°С) | 10 | 60 | КТ:2-8 | 3:4 | 50-60 | MAS-518-88 | MAS-518-88-6 | ||
63 | Этанол/Вода | 3 | 55-60 | 14КМ36С | ||||||
64 | Этанол/Вода | 3 | 55-60 | 14KM36D | ||||||
66 | Метанол/Вода | 5 | 55-60 | КТ: Ледяная баня |
14:2-4 | 50 | 197,6 | DN-383-15 | 383-18-С-1-2 | |
68 | Метанол/Вода | 5 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,8 | DN-383-19 | ||
71 | Ацетон/Вода | 7,5 | 55-60 | КТ: Ледяная баня |
14:2-4 | 50 | 199,1 | DN-383-15 | 383-18-D-1-2 | |
77 | ТГФ/Вода | 7,5 | 55-60 | КТ: Ледяная баня |
14:2-4 | 50 | DN-383-15 | 383-18-Е-1-2 | ||
78 | ТГФ/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 14 | 50 | DN-383-15 | 383-18-Е-2 | ||
79 | ТГФ/Вода | 5 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | DN-383-19 | |||
80 | ТГФ/Вода | 2 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | DN-383-19 | |||
83 | Изопропилацетат/Вода | 5 | 55-60 | КТ: Ледяная баня |
14:2-4 | 50 | DN-383-15 | 383-18-F-1-2 | ||
84 | Изопропилацетат/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 14 | 50 | DN-383-15 | 383-18-F-2 | ||
96 | Водная суспензия | 100 | 45:КТ | NA | ||||||
61 | Этанол/Вода (60°С) | 10 | 60 | КТ:2-8 | 3:4 | 50-60 | I и III | MAS-518-88 | MAS-518-88-5 |
1 | ИПС | - | 70-80 | КТ | 72 | 75 | 198,3 | DN-383-1 | 0374-24 | |
7 | ИПС/Вода | 5 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,7 | DN-383-19 | ||
17 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | 14KM23D | ||||||
18 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | 14КМ38А | ||||||
19 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | 14КМ41А | ||||||
20 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | 14КМ49В | ||||||
21 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | 14КМ60Е | ||||||
22 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | 14КМ64С | ||||||
23 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | 14KM64D | ||||||
24 | ИПС/Вода | 1,25 | 40-45 | 14КМ73В | ||||||
31 | Этилацетат/Вода | 5 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,9 | DN-383-19 | ||
56 | Этилацетат:Гексан (7:4) | - | 70 | КТ:2-8 | 3:4 | 50-60 | MAS-518-88 | MAS-518-88-8 | ||
72 | Ацетон/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 15 | 50 | III | 197,5 | DN-383-15 | 383-18-D-2 |
88 | Водная суспензия | 100 | КТ:50 | Нет данных | 197,5 | DN-383-23 | ST-246W | |||
90 | Водная суспензия | 100 | Нет данных | 197,5 | ||||||
91 | Водная суспензия | 100 | КТ | Нет данных | КТ | 197,9 | DN-383-34 | 0383-34 | ||
92 | Водная суспензия | 100 | 45 | Нет данных | КТ | 197,8 | DN-383-34 | 0383-34 | ||
93 | Водная суспензия | 100 | КТ | Нет данных | 37 | WW-386-20 | №51 | |||
94 | Водная суспензия | 100 | КТ | Нет данных | 37 | WW-386-22 | №54 | |||
95 | Водная суспензия (14КМ71А) | 100 | 60 | Нет данных |
6 | ИПС/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 14 | 50 | V | 198,1 | DN-383-15 | 383-18-A-2 |
25 | Этилацетат | - | 70-80 | КТ | 72 | 75 | 197,9 | DN-383-1 | 0374-26 | |
55 | Этилацетат:Гексан (7:4) | - | 70 | КТ:2-8 | 3:4 | 50-60 | MAS-518-88 | MAS-518-88-7 | ||
58 | Этанол | - | 70-80 | КТ | 72 | 75 | 197,7 | DN-383-1 | 0374-28 | |
67 | Метанол/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 15 | 50 | 197,6 | DN-383-15 | 383-18-C-2 | |
69 | Метанол/Вода | 2 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,9 | DN-383-19 | ||
61 | Этанол/Вода (60°С) | 10 | 60 | КТ:2-8 | 3:4 | 50-60 | I и III | MAS-518-88 | MAS-518-88-5 | |
1 | ИПС | - | 70-80 | КТ | 72 | 75 | 198,3 | DN-383-1 | 0374-24 | |
7 | ИПС/Вода | 5 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,7 | DN-383-19 | ||
17 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | 14KM23D | ||||||
18 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | 14KM38A | ||||||
19 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | 14KM41A | ||||||
20 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | 14KM49B | ||||||
21 | ИПС/Вода | 2,85 | 55-60 | III | 14KM60E | |||||
22 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | 14KM64C | ||||||
23 | ИПС/Вода | 5 | 55-60 | 14KM64D | ||||||
24 | ИПС/Вода | 1,25 | 40-45 | 14KM73B | ||||||
31 | Этилацетат/Вода | 5 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,9 | DN-383-19 | ||
56 | Этилацетат:Гексан (7:4) | - | 70 | КТ:2-8 | 3:4 | 50-60 | MAS-518-88 | MAS-518-88-8 |
72 | Ацетон/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 15 | 50 | 197,5 | DN-383-15 | 383-18-D-2 | |
88 | Водная суспензия | 100 | КТ:50 | Нет данных | 197,5 | DN-383-23 | ST-246W | |||
90 | Водная суспензия | 100 | Нет данных | 197,5 | ||||||
91 | Водная суспензия | 100 | КТ | Нет данных | КТ | 197,9 | DN-383-34 | 0383-34 | ||
92 | Водная суспензия | 100 | 45 | Нет данных | КТ | 197,8 | DN-383-34 | 0383-34 | ||
93 | Водная суспензия | 100 | КТ | Нет данных | 37 | WW-386-20 | №51 | |||
94 | Водная суспензия | 100 | КТ | Нет данных | 37 | WW-386-22 | №54 | |||
95 | Водная суспензия (14КМ71А) | 100 | 60 | Нет данных | ||||||
6 | ИПС/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 14 | 50 | 198,1 | DN-383-15 | 383-18-А-2 | |
25 | Этилацетат | - | 70-80 | КТ | 72 | 75 | 197,9 | DN-383-1 | 0374-26 | |
55 | Этилацетат:Гексан (7:4) | - | 70 | КТ:2-8 | 3:4 | 50-60 | V | MAS-518-88 | MAS-518-88-7 | |
58 | Этанол | - | 70-80 | КТ | 72 | 75 | 197,7 | DN-383-1 | 0374-28 | |
67 | Метанол/Вода | 2 | 55-60 | КТ | 15 | 50 | 197,6 | DN-383-15 | 383-18-С-2 | |
69 | Метанол/Вода | 2 | 35-40 | Ледяная баня | 22 | 50 | 197,9 | DN-383-19 |
[000094] Форма I представляет собой моногидрат кристаллической формы соединения ST-246. Примеры рентгеновской дифракции (XRPD), данные для формы I суммированы на фиг.1 и показаны ниже:
Угол 2-Тета | d значение, Ангстрем |
Интенсивность, импульсов в секунду |
Интенсивность, % |
7,63 | 11,58 | 5,92 | 5,5 |
10,04 | 8,80 | 35,5 | 33,3 |
11,47 | 7,71 | 26,8 | 25,1 |
14,73 | 6,01 | 13,8 | 12,9 |
15,21 | 5,82 | 7,67 | 7,2 |
15,47 | 5,72 | 14,0 | 13,1 |
16,06 | 5,51 | 20,4 | 19,1 |
16,67 | 5,31 | 21,5 | 20,1 |
16,98 | 5,22 | 9,21 | 8,6 |
18,93 | 4,68 | 107 | 100,0 |
19,96 | 4,45 | 29,4 | 27,5 |
20,52 | 4,32 | 12,5 | 11,7 |
20,79 | 4,27 | 48,2 | 45,2 |
22,80 | 3,90 | 79,6 | 74,5 |
25,16 | 3,54 | 4,17 | 3,9 |
26,53 | 3,36 | 14,0 | 13,1 |
27,20 | 3,28 | 8,55 | 8,0 |
27,60 | 3,23 | 9,21 | 8,6 |
29,60 | 3,02 | 10,7 | 10,1 |
30,23 | 2,95 | 48,5 | 45,4 |
30,49 | 2,93 | 69,5 | 65,1 |
30,68 | 2,91 | 25,0 | 23,4 |
31,14 | 2,87 | 7,67 | 7,2 |
33,65 | 2,66 | 104 | 97,3 |
34,33 | 2,61 | 16,9 | 15,8 |
35,29 | 2,54 | 10,1 | 9,4 |
35,56 | 2,52 | 19,5 | 18,3 |
36,30 | 2,47 | 11,8 | 11,1 |
37,36 | 2,41 | 32,9 | 30,8 |
38,42 | 2,34 | 3,51 | 3,3 |
38,66 | 2,33 | 28,7 | 26,9 |
[000095] Характеристический инфракрасный спектр формы I описан ниже и обобщен на фиг.7.
Область от 4000 до 400 см-1
[000096] Форма I имеет один большой пик при 3421 см-1, а также имеет широкую абсорбцию, лежащую в основе этих пиков, примерно от 3300 до 2600 см-1. Существуют также два пика при 3008 и 2956 см-1, что, вероятно, связано с C-H растяжением. Форма I имеет пики при 1791, 1717 и 1671 см-1. Все три формы имеют пик примерно при 1560 см-1.
[000097] Форма I соединения ST-246 является желательным полиморфом ST-246. Похоже, что она является термодинамически наиболее стабильной формой, так как все остальные преобразуются в форму I.
[000098] Форма I соединения ST-246 является стабильной и, следовательно, может храниться в условиях окружающей среды. Форма I не продемонстрировала преобразование в другую полиморфную форму в некоторых технологических условиях и условиях окружающей среды, которые лекарственное средство может испытывать на различных стадиях производства и хранения. Некоторые из протестированных условий включают хранение при высокой температуре и высокой влажности, комнатной температуре и высокой влажности, низкой влажности, температуре до 60°C, производстве капсул с использованием влажной грануляции и сушки, во время процесса измельчения или микронизации, в суспензии, при длительном хранении при комнатной температуре. Кроме того, форма I не является гигроскопичной и, следовательно, не абсорбирует влагу даже в условиях 90% относительной влажности. Форма I надежно производится при помощи коммерческого способа кристаллизации с более чем 99,0% чистоты и не более 0,15% примесей.
ФОРМА II
[000099] В другом аспекте изобретения кристаллическая форма соединения ST-246 раскрыта и названа как форма II соединения ST-246, или сокращенно “форма II”.
[0000100] Форма II соединения ST-246 была получена в присутствии некоторых спиртов, а также смесей ацетона/ИПС. В предпочтительном аспекте изобретения форма II надежно кристаллизуется в присутствии этилацетата или хлороформа. Безводная форма II является относительно нестабильной и склонной к преобразованию в форму III за счет абсорбции влаги.
[0000101] Форма II представляет собой безводную кристаллическую форму ST-246. Примеры рентгеновской дифракции (XRPD) суммированы на фиг.2.
ФОРМА III
[0000102] В другом аспекте изобретение относится к кристаллической форме соединения ST-246, которая названа как форма III соединения ST-246, или сокращенно “форма III”.
[0000103] Как указано в таблицах 1 и 2, смеси ИПС/вода при различных уровнях воды имеют тенденцию давать форму III. Кроме того, форма III может быть получена из водной суспензии формы V. На основании данных, приведенных в таблице 1, более быстрая скорость охлаждения и более низкая температура выделения могут иметь тенденцию давать форму III.
[0000104] Форма III представляет собой моногидрат кристаллической формы ST-246. Примеры монокристаллической рентгеновской дифракции (XRPD), данные для формы III показаны на фиг.3 и суммированы ниже:
Угол 2-Тета | d значение, Ангстрем |
Интенсивность, импульсов в секунду |
Интенсивность, % |
6,71 | 13,15 | 102 | 100,0 |
9,05 | 9,76 | 5,23 | 5,1 |
12,49 | 7,08 | 2,77 | 2,7 |
13,03 | 6,79 | 11,2 | 11,0 |
13,79 | 6,42 | 4,61 | 4,5 |
14,87 | 5,95 | 2,56 | 2,5 |
15,72 | 5,63 | 3,79 | 3,7 |
16,26 | 5,45 | 14,8 | 14,5 |
16,74 | 5,29 | 30,3 | 29,7 |
18,10 | 4,90 | 11,4 | 11,2 |
18,43 | 4,81 | 4,51 | 4,4 |
19,94 | 4,45 | 6,46 | 6,3 |
21,04 | 4,22 | 10,0 | 9,8 |
21,51 | 4,13 | 9,64 | 9,4 |
23,15 | 3,84 | 7,28 | 7,1 |
23,51 | 3,78 | 4,10 | 4,0 |
25,32 | 3,51 | 7,28 | 7,1 |
26,24 | 3,39 | 3,79 | 3,7 |
26,87 | 3,32 | 11,2 | 11,0 |
27,32 | 3,26 | 4,31 | 4,2 |
27,72 | 3,22 | 3,69 | 3,6 |
28,55 | 3,12 | 9,12 | 8,9 |
29,08 | 3,07 | 5,84 | 5,7 |
29,50 | 3,03 | 9,84 | 9,6 |
29,84 | 2,99 | 6,66 | 6,5 |
31,27 | 2,86 | 2,46 | 2,4 |
33,48 | 2,67 | 3,59 | 3,5 |
35,36 | 2,54 | 3,38 | 3,3 |
39,56 | 2,28 | 3,49 | 3,4 |
[0000105] Характеристический инфракрасный спектр формы III описан ниже и обобщен на фиг.8.
Область от 4000 до 2500 см-1
[0000106] Форма III имеет расщепленный пик при 3452 и 3397 см-1. Существует также пик при ~3008 и 2956 см-1, что, вероятно, связано с C-H растяжением. Существуют также пики приблизительно от 3300 до 2600 см-1.
Область от 2000 до 1500 см-1
[0000107] Форма III имеет множество пиков при 1792, 1713 и 1662 см-1. Все из них, вероятно, связаны с C=O растяжениями. Существует также пик при 1560 см-1, предположительно объясняемый N-H деформацией.
Область от 1500 до 400 см-1
[0000108] Приблизительно от 1500 до 400 см-1 существует множество менее значимых пиков.
[0000109] Форма III (моногидрат) может быть преобразована в форму I в конкурентных экспериментах с применением суспензии. Преобразование из формы I в форму III никогда не наблюдалось, что свидетельствует о том, что форма I является термодинамически более стабильной формой, чем форма III. Тем не менее, форма III имеет преимущество перед другими, менее гидратированными формами, такими как, например, форма V, в которой форма III является полностью гидратированной и не впитывает какого-либо дальнейшего количества влаги во влажных условиях хранения.
ФОРМА IV
[0000110] Примеры XRPD, данные монокристаллической рентгеновской дифракции для формы IV показаны на фиг.4.
[0000111] В предпочтительном аспекте изобретения форма IV образуется в присутствии хлорированных растворителей и некоторых спиртов, таких как, например, ТФЭ, 1-бутанол, толуол, метиленхлорид, хлороформ и другие. Безводная форма IV является относительно нестабильной и склонной к преобразованию в форму V за счет абсорбции влаги.
ФОРМА V
[0000112] В еще одном аспекте изобретение относится к кристаллической форме соединения ST-246, которая названа как форма V соединения ST-246, или сокращенно "форма V".
[0000113] Форма V представляет собой полугидрат кристаллической формы ST-246. Примеры данных XRPD для формы V приведены ниже и суммированы на фиг.5.
Угол 2-Тета | d значение, Ангстрем |
Интенсивность, импульсов в секунду |
Интенсивность, % |
6,39 | 13,81 | 101 | 100,0 |
6,72 | 13,14 | 9,56 | 9,5 |
8,16 | 10,82 | 1,88 | 1,9 |
9,04 | 9,78 | 3,75 | 3,7 |
9,52 | 9,28 | 6,38 | 6,3 |
10,52 | 8,41 | 4,88 | 2,1 |
12,40 | 7,13 | 5,06 | 5,0 |
12,79 | 6,92 | 7,31 | 7,3 |
13,38 | 6,61 | 4,13 | 4,1 |
14,15 | 6,25 | 12,0 | 11,9 |
14,57 | 6,07 | 11,4 | 11,4 |
15,84 | 5,59 | 15,9 | 15,9 |
16,32 | 5,43 | 10,7 | 10,6 |
16,67 | 5,31 | 25,7 | 25,6 |
17,50 | 5,06 | 21,2 | 21,1 |
18,13 | 4,89 | 9,19 | 9,1 |
18,48 | 4,80 | 5,44 | 5,4 |
18,78 | 4,72 | 16,9 | 16,8 |
19,79 | 4,48 | 38,3 | 38,1 |
20,68 | 4,29 | 17,3 | 17,2 |
21,07 | 4,21 | 13,9 | 13,8 |
21,54 | 4,12 | 5,25 | 5,2 |
22,01 | 4,04 | 5,81 | 5,8 |
22,73 | 3,91 | 7,50 | 7,5 |
23,60 | 3,77 | 6,38 | 6,3 |
25,25 | 3,52 | 4,50 | 4,5 |
25,73 | 3,46 | 20,1 | 20,0 |
26,27 | 3,39 | 3,94 | 3,9 |
26,73 | 3,33 | 5,63 | 5,6 |
27,24 | 3,27 | 13,3 | 13,2 |
29,02 | 3,07 | 10,1 | 10,1 |
29,50 | 3,03 | 8,06 | 8,0 |
29,83 | 2,99 | 6,94 | 6,9 |
30,44 | 2,93 | 9,00 | 9,0 |
32,04 | 2,79 | 4,50 | 4,5 |
33,52 | 2,67 | 7,13 | 7,1 |
34,84 | 2,57 | 4,69 | 4,7 |
35,68 | 2,51 | 6,19 | 6,2 |
39,78 | 2,26 | 4,31 | 4,3 |
[0000114] Инфракрасный спектр формы V также был обобщен на фиг.9 и описан ниже. Подчеркнутые пики считаются наиболее характерными для полиморфной модификации.
Область от 4000 до 2500 см-1
[0000115] Форма V имеет расщепленный пик при 3464 и 3402 см-1 вместе со вторым широким расщепленным пиком при 3238 и 3206 см-1. Эти пики, вероятно, связаны с OH и NH растяжениями и, кажется, позволяют дифференцировать три формы. Форма V также имеет пики при ~3008 и 2956 см-1, что, вероятно, связано с C-H растяжением. Существуют и другие пики приблизительно при 3300-2600 см-1.
Область от 2000 до 1500 см-1
[0000116] Форма V имеет существенно отличающиеся спектральные характеристики в этой области по сравнению с другими полиморфными формами соединения ST-246, демонстрируя 5 пиков, а не 3, и это при 1791, 1733, 1721, 1681 и 1667 см-1. Все из них, вероятно, связаны с C=O растяжениями. Все три формы имеют пик приблизительно при 1560 см-1, предположительно объясняемый N-H деформацией. Форма V имеет пики при 1519 и 1497 см-1.
Область от 1500 до 400 см-1
[0000117] Приблизительно от 1500 до 400 см-1 инфракрасный спектр трех форм демонстрирует только незначительные различия, и эта область, вероятно, не пригодна для дифференциации трех форм соединения ST-246, обсуждаемых в данном описании.
[0000118] Форма V (полугидрат) была сделана в начале ГМФ синтеза ST-246 и раскрыта в патентах WO 2008/130348, WO 2004/112718 и WO 2008/079159. Недостатком этой полиморфной модификации является то, что она гидратирована не полностью. Эта форма легко поглощает влагу при помещении во влажную окружающую среду и, как было показано в конкурентных экспериментах с суспензиями, преобразуется в форму I.
[0000119] Форма V имеет тенденцию образовываться, когда присутствует недостаточное количество воды, чтобы образовать форму моногидрата. Форма V образуется из смесей этилацетат/гексан, когда исходное соединение ST-246, используемое для кристаллизации, не содержит воду. Если исходное соединение ST-246 содержит достаточно воды, может быть образована форма III. Форма V также была генерирована смесями метанол/вода и ИПС/вода, с низкими уровнями содержания воды.
ФОРМА VI
[0000120] В одном аспекте изобретение относится к кристаллической форме соединения ST-246, которая названа как форма VI соединения ST-246, или сокращенно “форма VI”.
[0000121] Форма VI представляет собой моногидрат кристаллической формы ST-246. Примеры XRPD приведены на фиг.6. В предпочтительном аспекте изобретения форма VI может быть образована, например, в присутствии нитрометана или смеси хлороформ/метанол в качестве кристаллизационных растворителей.
[0000122] При получении полиморфных модификаций Форм I, II, III, IV и V, по существу свободных от других полиморфных форм, обычно используют кристаллизацию из смеси различных форм. Тем не менее, техника кристаллизации в связи с производством каждой из этих полиморфных форм, по существу свободных от других полиморфных форм, является другой и описана ниже.
[0000123] Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает изолированную форму I, которая является по меньшей мере приблизительно на 70% чистой (т.e. свободной от других форм), предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 80% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 90% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 95% чистой, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99% чистой, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99,9% чистой.
[0000124] Настоящее изобретение обеспечивает изолированную форму II, которая является по меньшей мере приблизительно на 70% чистой (т.e. свободной от других форм), предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 80% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 90% чистой, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99% чистой, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99,9% чистой. Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает изолированную форму III, которая является по меньшей мере приблизительно на 70% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 80% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 90% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 95% чистой, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99% чистой, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99,9% чистой.
[0000125] Также, настоящее изобретение обеспечивает изолированную форму IV, которая является по меньшей мере приблизительно на 70% чистой (т.е. свободной от других форм), предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 80% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 90% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 95% чистой, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99% чистой, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99,9% чистой.
[0000126] Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает изолированную форму VI, которая является по меньшей мере приблизительно на 70% чистой (т.е. свободной от других форм), предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 80% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 90% чистой, предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 95% чистой, более предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99% чистой, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере приблизительно на 99,9% чистой.
[0000127] Кристаллы, скопления порошка и крупный порошок полиморфных форм соединения ST-246 могут быть необязательно измельчены и отсортированы по размеру после проведения конверсии. Дробление или перемалывание относится к физическому разрушению крупных частиц или агрегатов частиц с использованием способов и аппаратов, хорошо известных в данной области техники для уменьшения размера частиц порошков. Полученные в результате размеры частиц могут варьироваться от миллиметров до нанометров, предоставляя, например, нанокристаллы, микрокристаллы.
[0000128] Полиморфная модификация по изобретению может быть измельчена с использованием известных методик, таких как влажный помол, для получения размера частиц, подходящего для формирования таблеток и для других типов лекарственных форм. Тонкоизмельченные (в форме наночастиц) препараты полиморфной модификации изобретения могут быть получены способами, известными в данной области техники, см., например, международную патентную заявку WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
[0000129] В одном аспекте, размер частиц каждой из полиморфных форм I-IV и VI соединения ST-246 в настоящем изобретении имеет D90 объема среднего диаметра частиц в диапазоне, равном приблизительно 0,01-200 мкм, предпочтительно приблизительно 15-50 мкм, и наиболее предпочтительно приблизительно 0,01-15 мкм. Такие частицы являются лучшими в смысле химической и физической стабильности, обладают хорошими характеристиками потока материала, улучшенным единообразием лекарственных форм и, таким образом, являются подходящими для массового изготовления и преимуществ технологии получения лекарственного средства.
КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЕ
[0000130] Композиции полиморфных форм ST-246 могут быть получены способами, известными в фармацевтической области техники. Следующие примеры (ниже) приведены с тем, чтобы специалисты в данной области техники более четко смогли понять и осуществить на практике настоящее изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а только как являющиеся иллюстративными и репрезентативными.
[0000131] Полиморфные соли настоящего изобретения могут быть введены в различных пероральных и парентеральных лекарственных формах. Пероральные лекарственные формы могут быть в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное, внутрикожное, подкожное, интрадуоденальное или внутрибрюшинное введение. Кроме того, соли по настоящему изобретению можно вводить трансдермальным путем (что может включать вещество, улучшающее проникновение), буккальным, назальным путями и с помощью суппозиториев.
[0000132] Для получения фармацевтических композиций из соединений настоящего изобретения, фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы лекарственных средств включают порошки, таблетки, пилюли, твердые и мягкие желатиновые капсулы, облатки, суппозитории и дисперсные гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих веществ, связующих веществ, консервантов, веществ, вызывающих распад таблеток, или инкапсулирующего материала.
[0000133] В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим требуемыми связующими свойствами в подходящих соотношениях, и спрессован до требуемой формы и размера.
[0000134] Подходящими эксципиентами для таблеток, покрытых оболочкой таблеток, и твердых желатиновых капсул являются, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кукурузный крахмал и его производные, карбонат магния, стеарат магния, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, тальк и жирные кислоты или их соли, например, стеариновая кислота. При желании, таблетки или капсулы могут быть с кишечнорастворимым покрытием или являться композициями с замедленным высвобождением. Подходящими эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы. Жидкие лекарственные формы включают растворы, суспензии, удерживаемые клизмы и эмульсии. Для парентеральных инъекций жидкие лекарственные формы могут быть сформулированы в виде раствора в воде или раствора в смеси вода/полиэтиленгликоль.
[0000135] Водные растворы, пригодные для перорального введения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления при желании подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде совместно с вязким веществом, таким как природные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие средства.
[0000136] Композиции в дополнение к активному компоненту также могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, консерванты, увлажняющие вещества, эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления, маскирующие агенты, антиоксиданты и подобные.
[0000137] Соединения по настоящему изобретению можно вводить внутривенно в физиологическом растворе (например, забуференном до рН приблизительно 7,2-7,5). Обычные буферы, такие как фосфаты, бикарбонаты или цитраты, могут быть использованы в настоящей композиции.
[0000138] Также включены твердые лекарственные формы, которые предназначены для превращения непосредственно перед применением в жидкие лекарственные формы для перорального введения. Такие жидкие формы включают жидкие растворы, суспензии и эмульсии. Для получения суппозиториев подходящие эксципиенты включают природные и отвержденные масла, воски, глицериды жирных кислот, полужидкие или жидкие полиолы. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, дают остыть и в результате этого затвердеть. Подходящие фармацевтические носители, эксципиенты и их композиции описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa.
[0000139] Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, может быть скорректирована в каждом конкретном случае в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и тяжестью состояния, подлежащего лечению. Обычно, лекарственное средство будет содержать приблизительно от 5% до приблизительно 95% активного соединения (масс/масс). Для перорального введения, суточная доза, составляющая приблизительно от 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, должна быть подходящей для монотерапии и/или для комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 300 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 1 мг/кг приблизительно до 100 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно, от 1,0 приблизительно до 50 мг/кг массы тела в сутки.
[0000140] Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые являются меньшими, чем оптимальная доза соединения. После этого доза увеличивается с помощью малых приращений до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, как правило, от 1 до 5 доз в день.
[0000141] Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в виде стандартных лекарственных форм. В такой форме препарат подразделяется на единичные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошок во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пастилку, или она может быть соответствующим количеством любого из вышеназванного в упакованной форме.
[0000142] Подходящие дозы могут быть легко оценены специалистом в данной области техники. Следует иметь в виду, что количество полиморфной модификации по изобретению, необходимое для применения при лечении, будет изменяться в зависимости от характера состояния, подлежащего лечению, а также возраста и состояния пациента и будет, в конечном счете, выбрана по усмотрению лечащего врача или ветеринара. Полиморфная модификация изобретения может быть использована в комбинации с другими антибактериальными лекарственными средствами, такими как пенициллин, цефалоспорин, сульфонамид или эритромицин.
[0000143] Дополнительный аспект изобретения включает комбинации, приведенные выше, которые могут быть легко представлены для применения в форме фармацевтической композиции и, соответственно, фармацевтической композиции, содержащей комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Отдельные компоненты таких комбинаций можно вводить последовательно или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических композициях любым удобным путем введения.
[0000144] Когда введение является последовательным, полиморфная модификация по изобретению или второе терапевтическое средство может быть введено в первую очередь. Когда введение является одновременным, комбинация может быть введена или в той же самой, или в другой фармацевтической композиции.
[0000145] Используя пути и способы введения и количества доз, описанные выше, и лекарственные формы, описанные ниже, отдельные формы полиморфов, такие как форма I, форма II, форма III, форма IV, форма V и форма VI и смеси форм полиморфов настоящего изобретения могут быть использованы для профилактики и лечения различных заболеваний и состояний у людей. В качестве примера, но без ограничения, в случае ортопоксвирусных инфекций и сопутствующих заболеваний, это осуществляется путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, который страдает ортопоксвирусными инфекциями, композиции, содержащей одну из вышеуказанных полиморфных форм, таких как форма I, форма II, форма III, форма IV, форма V и форма VI, по существу свободных от других полиморфных форм, или смеси полиморфов, и инертного носителя или разбавителя; причем указанную выше композицию вводят в количестве, эффективном для профилактики или лечения указанной вирусной инфекции.
[0000146] Согласно настоящему изобретению, соединение ST-246, в качестве полиморфной формы, по существу свободной от других полиморфных форм, или в виде смеси полиморфных форм, вводят в количестве, эффективном для профилактики или лечения ортопоксвирусной инфекции. Любое эффективное количество такой полиморфной формы, по существу свободной от других полиморфных форм, или смесей полиморфных форм, необходимое для предотвращения или лечения таких вирусных инфекций, может быть использовано в данной композиции. Как правило, в случае пероральных лекарственных форм, применяют дозы приблизительно от 0,5 мг/кг до приблизительно 5,0 мг/кг массы тела в сутки. Однако количество полиморфной формы, такой как форма I, форма II, форма III, форма IV, форма V и форма VI, по существу свободной от других полиморфных форм, или смеси полиморфных форм, в пероральной стандартной дозе для введения будет зависеть в значительной степени от состояния вирусной инфекции, а также массы пациента и, конечно, является предметом врачебного решения. В одном аспекте изобретения форма I является предпочтительной для введения полиморфной модификацией формы соединения ST-246.
[0000147] Согласно настоящему изобретению, пероральная стандартная лекарственная форма, содержащая данную полиморфную форму, по существу свободную от других полиморфных форм, или смеси полиморфных форм, может быть предпочтительно введена в дозе приблизительно от 30 мг до 800 мг в сутки, более предпочтительно приблизительно от 50 мг до приблизительно 600 мг в сутки, введена от одного до трех раз в течение суток или по мере необходимости.
[0000148] В одном из аспектов изобретения полиморфная модификация настоящего изобретения, предпочтительно гидратная форма соединения ST-246, также может быть использована в сочетании с: (1) вакциной; (2) цидофовиром, инъекционным противовирусным лекарственным средством, которое является фосфонатом ациклических нуклеозидов, и поэтому не зависит от фосфорилирования вирусными ферментами, для лечения вакцинальной экземы (ЭВ), опасного для жизни осложнения инфекции вируса осповакцины и других связанных нарушений, и/или (3) CMX001 (гексадецилоксипропил-цидофовир), имитатором природного липида, лизолецитина, образованным путем объединения липида, 3-гексадецилокси-1-пропанола с фосфонатной группой цидофовира.
[0000149] Изобретение также предоставляет фармацевтические упаковки или наборы, включающие один или более контейнеров с одной или несколькими кристаллическими полиморфными модификациями соединения ST-246, включая форму I, форму II, форму III, форму IV, форму V и форму VI. Необязательно, объединенным с таким(и) контейнером(ами) может быть уведомление в форме, установленной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, где уведомление отражает одобрение государственным органом производства, использования или продажи для введения человеку. В определенном аспекте изобретения набор содержит более одной кристаллической полиморфной модификации соединения ST-246.
Пример 1 - Получение полиморфной формы I
[0000150] В частности, для получения моногидрата ST-246, формы I, циклогептатриен подвергают взаимодействию с малеиновым ангидридом в присутствии толуола, с получением основного продукта, эндоизомера. Экзоизомер далее получают приблизительно от 7% до 0,6% путем кристаллизации из смеси толуол/гептан. Далее, гидразин в безводной форме или в форме гидрата подвергают взаимодействию с метил 4-(трифторметил)бензоатом в присутствии изопропанола с получением (4-(трифторметил)бензгидразида. Затем продукт кристаллизуют из изопропанола.
[0000151] Следующая стадия синтеза включает конденсацию эндо-трицикло[3.2.2.0]нон-8-эндо-6,7-дикарбонового ангидрида и (4-(трифторметил)бензгидразида) в изопропаноле. Продукт выделяют кристаллизацией из изопропанола, и суспензию затем нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают. Полученный в результате раствор охлаждают и берут образцы для завершения реакции. После того, как анализ показывает завершение реакции, загружают углерод и целит, и партию нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают. После охлаждения партию фильтруют для удаления твердых веществ, и последующим фильтрованием через фильтр с использованием ИПС. Партию охлаждают и выдерживают до тех пор, пока не образуется суспензия. Партию дополнительно охлаждают и выдерживают. Содержимое центрифугируют, и влажный осадок, содержащий продукт синтеза, промывают гептаном. Влажный осадок сушат, и его называют частично гидратированной формой соединения ST-246 (SG3).
[0000152] Загружают SG3, а затем этилацетат. Смесь нагревают и выдерживают для обеспечения растворения SG3. Партию подвергают полировочному фильтрованию, и проверка на посторонние материалы подтверждает, что фильтрация была успешной. Этилацетат используют для загрузки фильтра. После нагревания партии до кипения с обратным холодильником, загружают воду с пониженным эндотоксином (ПЭ). Партию затравливают и загружают конечную ПЭ воду. Партию выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником, и производят проверку суспензии.
[0000153] Далее партию охлаждают, во время чего получают образец суспензии для проверки правильного полиморфа. Партию охлаждают дальше и выдерживают до окончательного выделения на центрифуге. Окончательный API сушат, измельчают, используя мельницу Fitz Mill, как описано в WO 02/00196. Форма I может быть получена путем кристаллизации ST-246 из разных растворителей и комбинаций растворителей, как далее обобщено в таблицах 2 и 3:
Таблица 3 | ||||||
Результаты исследования при скрининге растворителя | ||||||
Растворитель A | Растворитель B | Соотношение (объем A:объем B) | Температура насыщения (°C) | Температура перегрева (°C) | Температура роста (°C) | Кристалл форма |
1-Пропанол | Нет | 30 | 35 | 25 | II | |
Этанол | Вода | 1:1 | 40 | 45 | 35 | II |
Ацетон | ИПС | 4:1, 1:1, 1:4 | 40 | 45 | 35 | II |
АЦН | Этилацетат | 1:1 | 40 | 45 | 35 | II |
Этанол | Толуол | 4:1 | 40 | 45 | 35 | II |
Этанол | Вода | 1:1 | 50 | 55 | 50 | II |
Ацетон | ИПС | 4:1, 1:1, 1:4 | 50 | 55 | 50 | II |
АЦН | Этилацетат | 4:1, 1:1 | 50 | 55 | 50 | II |
Метанол | CHCl3 | 1:4 | 50 | 55 | 50 | II |
Этанол | Толуол | 4:1, 1:1, 1:4 | 50 | 55 | 50 | II |
Этанол | Вода | 1:1 | 30 | 35 | 30 | II |
Ацетон | ИПС | 4:1, 1:1, 1:4 | 30 | 35 | 30 | II |
Вода | Этилацетат | 1:1 | 30 | 35 | 30 | II |
ДМФ | АЦН | 4:1 | 30 | 35 | 30 | II |
Этанол | Толуол | 4:1 | 30 | 35 | 30 | II |
Этилацетат | Нет | масштаб 1 грамм | II | |||
ИПС | Нет | 30 | 35 | 25 | III | |
ДМФ | Нет | 30 | 35 | 25 | III | |
ДМА | Нет | 30 | 35 | 25 | III | |
Пиридин | Нет | 30 | 35 | 25 | III | |
Изопропиловый эфир | Нет | 30 | 35 | 25 | III | |
ТГФ | Нет | 30 | 35 | 25 | III | |
CH2Cl2 | ИПС | 4:1, 1:1, 1:4 | 40 | 45 | 35 | III |
Этанол | Вода | 4:1, 1:4 | 40 | 45 | 35 | III |
АЦН | Этилацетат | 4:1 | 40 | 45 | 35 | III |
ТФЭ | ТГФ | 4:1, 1:1, 1:4 | 40 | 45 | 35 | III |
ДМФ | АЦН | 4:1, 1:1 | 40 | 45 | 35 | III |
Метанол | CHCl3 | 4:1, 1:1 | 40 | 45 | 35 | III |
Этанол | Толуол | 1:1 | 40 | 45 | 35 | III |
CH2Cl2 | ИПС | 4:1, 1:1, 1:4 | 50 | 55 | 50 | III |
Этанол | Вода | 4:01 | 50 | 55 | 50 | III |
АЦН | Этилацетат | 1:4 | 50 | 55 | 50 | III |
ТФЭ | ТГФ | 4:1, 1:1 | 50 | 55 | 50 | III |
ДМФ | АЦН | 4:1, 1:1, 1:4 | 50 | 55 | 50 | III |
Метанол | CHCl3 | 4:1, 1:1 | 50 | 55 | 50 | III |
Вода | ИПС | 1:1, 1:4 | 30 | 35 | 30 | III |
Этанол | Вода | 4:1 | 30 | 35 | 30 | III |
Вода | Этилацетат | 4:1 | 30 | 35 | 30 | III |
Трифторэтанол (ТФЭ) | ТГФ | 4:1 | 30 | 35 | 30 | III |
ДМФ | АЦН | 1:1, 1:4 | 30 | 35 | 30 | III |
Метанол | CHCl3 | 4:1, 1:1, 1:4 | 30 | 35 | 30 | III |
Этанол | Толуол | 1:1, 1:4 | 30 | 35 | 30 | III |
Трифторэтанол (ТФЭ) | Нет | 30 | 35 | 25 | IV | |
1-Бутанол | Нет | 30 | 35 | 25 | IV | |
CH2Cl2 | Нет | 30 | 35 | 25 | IV | |
CHCl3 | Нет | 30 | 35 | 25 | IV | |
Толуол | Нет | 30 | 35 | 25 | IV | |
АЦН | Этилацетат | 1:4 | 40 | 45 | 35 | IV |
Этанол | Толуол | 1:4 | 40 | 45 | 35 | IV |
Вода | Этилацетат | 1:4 | 30 | 35 | 30 | IV |
Трифторэтанол (ТФЭ) | ТГФ | 1:1 | 30 | 35 | 30 | IV |
1-Бутанол | Нет | масштаб 1 грамм | IV | |||
Метанол | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
Этанол | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
2-Бутанол | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
Ацетон | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
Метилэтилкетон | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
Этилацетат | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
МТБЭ | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
Изопропилацетат | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
Ацетонитрил (кан) | Нет | 30 | 35 | 25 | V | |
ДМФ | АЦН | 1:4 | 40 | 45 | 35 | V |
Нитрометан | Нет | 30 | 35 | 25 | VI | |
Нитрометан | Нет | масштаб 1 грамм | VI | |||
Метанол | CHCl3 | 1:4 | 40 | 45 | 35 | VI |
[0000154] Идентификацию формы I соединения ST-246, полученной способом, описанным выше, подтверждали XRPD и ИК, как показано на фиг.1 и 7.
Пример 2 - Получение полиморфной формы II
[0000155] Стандарты формы II получают перекристаллизацией исходного материала Форм I и V из растворителей этилацетата и хлороформа. Количество формы I или формы V соединения ST-246 растворяют либо в этилацетате, либо в хлороформе, и фильтруют через мембранные фильтры с размером пор 0,45 мкм. Отфильтрованные растворы вновь нагревают при более высокой температуре, чтобы убедиться, что все твердые вещества растворились, и затем температуру уменьшают до более низкой и выпаривают досуха в атмосфере азота (~2 фунта на квадратный дюйм).
[0000156] Предпочтительные условия кристаллизации для формы II суммированы в таблице 4 ниже:
Таблица 4 | ||||
Условия кристаллизации для формы II соединения ST-246 | ||||
Исходный материал | Растворитель | Температура перегрева (°C) | Температура выпаривания (°C) | XRPD картина |
1,5 г | Этилацетат | 35 | 25 | форма II |
1,1 г | Хлороформ | 45 | 35 | форма II |
[0000157] Дополнительные примеры условий кристаллизации для формы II также суммированы в таблицах 1-2 выше.
[0000158] Идентификацию формы II соединения ST-246, полученной способом, описанным выше, подтверждали XRPD, как показано на фиг.2.
Пример 3 - Получение полиморфной формы III
[0000159] Форму III получают ресуспендированием безводного соединения ST-246 в воде. Дополнительные примеры растворителей, используемых для получения формы III, суммированы в таблицах 1-9 выше.
[0000160] Идентификацию формы III соединения ST-246, полученной способом, описанным выше, подтверждали XRPD и ИК, как показано на фиг.3 и 8.
Пример 4 - Получение полиморфной формы IV
[0000161] Стандарт формы IV получают перекристаллизацией исходного материала формы I из растворителя 1-бутанола. Исходный твердый материал растворяют в 1-бутаноле и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Отфильтрованный раствор вновь нагревают при более высокой температуре, чтобы убедиться, что все твердые вещества растворились, а затем температуру уменьшают и выпаривают досуха в атмосфере азота (~2 фунта на квадратный дюйм). Предпочтительные условия кристаллизации для формы IV суммированы в таблице 5. Дополнительные примеры кристаллизации формы IV суммированы в таблицах 1-3.
Таблица 5 | ||||
Условия кристаллизации для формы IV соединения ST-246 | ||||
Исходный материал | Растворитель | Температура перегрева (°C) | Температура выпаривания (°C) | XRPD картина |
1,5 г | 1-бутанол 70 мл | 50 | 35 | Форма IV |
[0000162] Идентификацию формы IV соединения ST-246, полученной способом, описанным выше, подтверждали XRPD, как показано на фиг.4.
Пример 5 - Получение полиморфной формы V
[0000163] Форму V (полугидрат) получали в ходе раннего ГМФ синтеза ST-246, и она раскрыта в патентах WO 2008/079159 и WO 2008/130348. Недостатком этой полиморфной модификации является то, что она не является полностью гидратированной. Эта форма легко поглощает влагу при помещении во влажную окружающую среду и, как было показано в конкурентных экспериментах с суспензиями, преобразуется в форму I.
[0000164] Идентификацию формы V соединения ST-246 подтверждали XRPD и ИК, как показано на фиг.5 и 9.
Пример 6 - Получение полиморфной формы VI
[0000165] Стандарт формы VI получают перекристаллизацией исходного материала формы V из растворителя нитрометана. Исходный твердый материал растворяют в нитрометане и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Отфильтрованный раствор вновь нагревают при более высокой температуре, чтобы убедиться, что все твердые вещества растворились, а затем температуру уменьшают и выпаривают досуха в атмосфере азота (~2 фунта на квадратный дюйм). Форма VI может быть получена путем кристаллизации соединения ST-246 из различных растворителей и комбинаций растворителей. Предпочтительные условия кристаллизации суммированы в таблице 6 ниже. Дополнительные примеры кристаллизации формы VI суммированы в таблицах 1-3.
Таблица 6 | ||||
Условия кристаллизации для формы VI | ||||
Исходный материал | Растворитель | Температура перегрева (°C) | Температура выпаривания (°C) | XRPD картина |
1,2 г | Нитрометан (60 мл) | 35 | 25 затем 35 | Форма VI |
[0000166] Идентификацию формы VI соединения ST-246, полученной способом, описанным выше, подтверждали XRPD, как показано на фиг.6.
Пример 7 - Отличительная и сравнительная физическая характеристика полиморфных форм соединения ST-246, формы I, формы III и формы V
[0000167] Было установлено, что соединение ST-246 может существовать в трех преобладающих физических формах (формах I, III и V). Эти данные были получены по соответствующим физическим/химическим свойствам и стабильности полиморфов, чтобы определить, оказывают ли различные твердые формы воздействие на качество продукта. Эти данные включают кристаллографические свойства полиморфов и физические/химические свойства полиморфов (например, растворимость, распад, диапазон плавления), ускоренные данные стабильности.
[0000168] Образцы рентгеновской дифракции Форм I, III и V показаны на фиг.1, 3 и 5, соответственно. Картины порошковой рентгеновской дифракции Форм I, III и V легко различимы на основе уникальных особенностей в их порошковых картинах.
Взаимопреобразование форм I, III и V
[0000169] Конкурентные и неконкурентные эксперименты с суспензией проводили с целью определения наиболее стабильной формы соединения ST-246. Эксперименты суспендирования проводили путем экспонирования избыточного материала одной или нескольких форм соединения ST-246 в небольшом объеме воды и перемешивания полученных в результате суспензий в течение нескольких дней при комнатной температуре и/или при температуре 45°C. Аналогичные эксперименты были также проведены при различных значениях рН в течение 60 минут при температуре 37°C. Суспензию фильтруют, и твердое вещество анализируют при помощи порошковой XRPD. Чтобы избежать возможной десольватации или физических изменений после выделения, образцы не подвергают сушке до проведения порошкового рентгеноструктурного анализа. Конкурентные и неконкурентные эксперименты суспензии в воде показывают, что форма V и форма III преобразуются в форму I в воде, а форма I остается неизменной. Данные относительно суспензии суммированы в таблице 7 ниже:
Таблица 7 | |||
Взаимопревращение полиморфов соединения ST-246 в водных жидкостях | |||
Исходные формы | Растворитель/температура | Продолжительность суспендирования | Конечная форма |
I, III и V | Вода/КТ | 5 дней | I |
I, III и V | Вода/КТ | 13 дней | I |
I и III | Вода/КТ | 2 дня | I |
I и III | Вода/КТ | 30 дней | I |
V | рН 1,2, 6,8/37°С | 30 мин | III |
III | Вода/45°С | 17 дней | I |
I | Вода/45°С | 17 дней | I |
Микронизация формы I и III:
[0000170] Соединение ST-246 принадлежит к классу II биофармацевтической системы классификации BCS из-за его плохой растворимости в физиологически релевантных буферах. Фазу 1 клинического испытания материала выполняли с применением микронизированной формы V с размером частиц d50% 4,8 мкм и d90% 12 мкм. Таким образом, обе формы I и III в масштабе 400 грамм были микронизированны с использованием мельницы Airjet, как описано в WO 02/00196. При измельчении, обе формы дали желаемый размер частиц без испытания какого-либо преобразования в физической форме (на основе XRPD).
[0000171] Репрезентативные картины XRPD как микронизированных, так и немикронизированных форм I и III суммированы на фиг.14 и 15.
Стабильность лекарственного вещества
[0000172] Лекарственное вещество форм I и III, как микронизированное, так и немикронизированное, прошло краткосрочные оценки стабильности в условиях стресса. Краткосрочное исследование было завершено, и данные, полученные при температуре 40°C/75% ОВ, представлены в таблицах 8 и 9.
Таблица 8 | ||||
Данные исследования и развития стабильности соединения ST-246 формы I и III | ||||
Партия № 14КМ46В (форма I) | ||||
Тест | Исходный | 45°С/75% ОВ открытый | ||
1 месяц | 2 месяц | 3 месяц | ||
Анализ (ВЭЖХ) | 97,38% | не проведено | не проведено | 98,53% |
Родственные вещества | 0,06% изомер <0,05% неизвестно RRT=1,4 | не проведено | не проведено | 0,07% изомер <0,05% неизвестно RRT=1,4 |
Влажность (при помощи КФ) | 4,7% | 5,1% | 5,0% | 5,2% |
XRD | Форма І | Форма І | Форма І | Форма І |
Точка плавления (ДСК) | 197,15°С | 196,39°С | 196,21°С | не проведено |
Партия № 14КМ49В (форма III) | ||||
Анализ (ВЭЖХ) | 100,64% | не проведено | не проведено | 99,95% |
Родственные вещества | 0,02% изомер <0,05% неизвестно RRT=1,4 | не проведено | не проведено | 0,03% изомер <0,05% неизвестно RRT=1,4 |
Влажность (при помощи КФ) | 4,5% | 5,2% | 5,1% | 4,9% |
XRD | Форма ІІІ | Форма ІІІ | Форма ІІІ | Форма ІІІ |
Точка плавления (ДСК) | 196,92°С | 195,85°С | 196,24°С | не проведено |
Таблица 9 | |||||
Данные исследования и развития стабильности соединения ST-246 формы I и III (микронизированная партия) | |||||
Тест | Т=0 | 25°С/60% ОВ | 40°С/75% ОВ | ||
1 месяц | 2 месяца | 1 месяц | 2 месяца | ||
Партия № 14КМ75В-4724 (форма I) | |||||
Анализ (ВЭЖХ) % | 97,36 | 101,15 | 99,68 | 102,33 | 99,71 |
Родственные вещества (%) | |||||
RRT 1,08 | 0,11 | 0,07 | <0,05% | 0,06 | 0,08 |
RRT 1,37 | <0,05% | <0,05% | <0,05% | <0,05% | <0,05% |
RRT 1,39 | <0,05% | <0,05% | <0,05% | <0,05% | <0,05% |
Влажность (при помощи ТГА) % | 4,8 | 4,7 | 5,09 | 4,7 | 5,26 |
XRD | Форма І | Форма І | Форма І | Форма І | Форма І |
Точка плавления (ДСК) | 196,33°С | не проведено | 196,03°С | не проведено | 196,06°С |
Партия № 14КМ84-4724 (форма III) | |||||
1 месяц | 2 месяца | 1 месяц | 2 месяца | ||
Анализ (ВЭЖХ) % | 97,87 | 101,6 | 99,48 | 102,1 | 99,38 |
Родственные вещества (%) | |||||
RRT 1,08 | 0,07 | 0,10 | <0,05% | 0,07 | 0,05 |
RRT 1,37 | <0,05% | <0,05% | <0,05% | <0,71% | <0,05% |
RRT 1,39 | <0,05% | <0,05% | <0,05% | <0,09% | <0,05% |
Влажность (при помощи ТГА) % | 4,8 | 4,7 | 4,78 | 5,2 | 5,32 |
XRD | Форма ІІІ | Форма ІІІ | Форма ІІІ | Форма ІІІ | Форма ІІІ |
Точка плавления (ДСК) | 194,44°С | не проведено | не проведено | не проведено | не проведено |
[0000173] Данные, полученные в отношении как микронизированного, так и немикронизированного лекарственного вещества, указывают на отсутствие изменений в физической форме обеих форм I и III в отношении чистоты, родственных веществ, влаги, XRPD и ДСК.
[0000174] Долгосрочные исследования также были завершены, и полученные данные представлены в таблице 10.
Таблица 10 | ||||||||
Результаты тестирования долгосрочной стабильности - партия № SG-08B01-M (форма-I) | ||||||||
Интервал месяцев | Описание | Содержание воды | ВЭЖХ анализ | ВЭЖХ Родственных веществ | SG1 и SG1 экзоизомер | Гидразин при помощи ВЭЖХ | SG2 димер | |
RRt ~1,08 | Всего | |||||||
0 | соответствует | 4,40% | 99,7% | 0,06% | 0,06% | нд | нд | нд |
3 | соответствует | 4,66% | 99,7% | 0,06% | 0,06% | нд | нд | нд |
6 | соответствует | 4,71% | 99,7% | <0,05% | <0,05% | нд | нд | нд |
9 | соответствует | 4,47% | 97,4% | <0,05% | <0,05% | нд | нд | нд |
12 | соответствует | 4,67% | 98,5% | <0,05% | <0,05% | нд | нд | нд |
18 | соответствует | 4,79% | 99,8% | 0,05% | 0,05% | нд | нд | нд |
24 | соответствует | 4,81% | 100,2% | 0,05% | 0,05% | <0,05% | <0,1 об/мин | <0,01% |
Статическая сорбция Форм I, III и V
[0000175] Тестирование гигроскопичности проводили на формах I, III и V в различных условиях влажности, чтобы понять свойства сорбции/десорбции. Приблизительно 1 г каждой формы измельчают с помощью ступки и пестика. Содержание воды определяют при помощи ТГА. Приблизительно 100 мг каждого порошка помещают в камеры статической влажности при 11 и 97% ОВ при температуре приблизительно 25°C на период времени ~10 дней. Единственным примером, который продемонстрировал изменения в потере массы с дня 0, являлся образец формы V, который хранили при 97% ОВ. Данные представлены в таблице 11 ниже:
Таблица 11 | |||
Данные гигроскопичности Форм I, III и V при 11% ОВ и 97% ОВ | |||
Образец | % ОВ | День 12 потеря массы | День 0 потеря массы |
Форма I | 11 | 4,8% до 117,5°С | 4,8% до 117°С |
Форма III | 11 | 4,8% до 97,5°С | 4,8% до 97,3°С |
Форма V | 11 | 2,2% до 109,8°С | 2,2% до 97,8°С |
Форма I | 97,6 | 4,7% до 119°С | 4,8% до 117°С |
Форма III | 97,6 | 4,8% до 100,2°С | 4,8% до 97,3°С |
Форма V | 97,6 | 3,4% до 112,2°С | 2,2% до 111°С |
Пример 8. - Анализ влияния размера частиц API соединения ST-246 на профили растворения твердых желатиновых капсул ST-246
[0000176] Влияние размера частиц лекарственных средств на их профиль растворения было всесторонне проанализировано (см. Fincher et al., 1968), и была выдвинута гипотеза, что уменьшение размера частиц малорастворимых лекарственных средств приводит к увеличению скорости растворения вследствие увеличения площади поверхности лекарственных средств, подвергшихся действию растворителя.
[0000177] В таблице 12 обобщен размер частиц API микронизированного и немикронизированного соединения ST-246 в микронах, где микронизацию выполняют для дальнейшего тестирования влияния размера частиц на профили растворения соединения ST-246.
Таблица 12 | |||
Размер частиц API микронизированного и немикронизированного соединения ST-246 в микронах | |||
ST-246 API Партия № | Размер частиц ST-246 API в микронах | ||
D10 | D50 | D90 | |
Микронизированный | |||
SG-08G02-M | 1,008 | 3,243 | 8,097 |
SG-08H05-M | 0,918 | 2,517 | 5,987 |
SG-08H06-M | 1,007 | 2,602 | 5,627 |
SG-08K07-M | 0,909 | 2,450 | 5,563 |
SG-08L08-M | 1,032 | 2,479 | 4,999 |
SG-08-09-M-Эксперимент 1 | 1,233 | 2,166 | 4,617 |
SG-08-09-M-Эксперимент 2 | 1,587 | 4,802 | 13,601 |
SG-08-09-M-Эксперимент 3 | 1,723 | 5,846 | 17,698 |
SG-08-09-M-Эксперимент 4 | 1,888 | 7,111 | 22,806 |
Немикронизированный | |||
SG-08-09-M немикронизированный | 17,4 | 111,8 | 281,2 |
[0000178] Для того, чтобы оценить влияние частиц API на растворение капсул ST-246, оценивали следующую композицию, содержащую полиморфную модификацию формы I соединения ST-246. Для этих экспериментов, ST-246 (форма-I), капсулы 200 мг получали с использованием лекарственного вещества с различными гранулометрическими составами, такими как d90% менее чем 10 мкм, d90% 16 мкм, d90% 25 мкм, d90% менее чем 254 мкм и d90% менее чем 75 мкм. Композиция желатиновых капсул ST-246 приведена в таблице 13 ниже.
Таблица 13 | |||||||
Композиция капсул для дискриминационных экспериментов среды растворения | |||||||
Ингредиенты композиции ST-246 | Партия № 0801637 | SJI091023-API-Эксперимент №3 | SJI091023-API-Эксперимент №4 | SG-09K10-Q-API-40 мкм | SG-09K10-Q-API-60 мкм | Партия № WW386-89 | Партия № DN401-93 |
мг/ капсула |
мг/ капсула |
мг/ капсула |
мг/ капсула |
мг/ капсула |
мг/ капсула |
мг/ капсула |
|
Гранулометрический состав | [d90% 5,3 мкм] | [d90% 16,6 мкм] | [d90% 26,6 мкм] | d90% 40,85 мкм] | d90% 58,20 мкм] | [d90% 75 мкм] | [d90% 254 мкм] |
ST-246 (форма-I) Моногидрат | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
Микрокристаллическая целлюлоза, НФ | 88,60 | 88,60 | 88,60 | 88,60 | 88,60 | 88,60 | 88,60 |
Лактозы моногидрат, НФ | 33,15 | 33,15 | 33,15 | 33,15 | 33,15 | 33,15 | 33,15 |
Натрийкроскармеллоза, НФ | 42,90 | 42,90 | 42,90 | 42,90 | 42,90 | 42,90 | 42,90 |
Коллоидный диоксид кремния, НФ | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,95 |
Гидроксипропилметилцеллюлоза, USP | 13,65 | 13,65 | 13,65 | 13,65 | 13,65 | 13,65 | 13,65 |
Лаурилсульфат натрия, НФ | 7,80 | 7,80 | 7,80 | 7,80 | 7,80 | 7,80 | 7,80 |
Стеарат магния НФ | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,95 |
Масса капсулы | 390 | 390 | 390 | 390 | 390 | 390 | 390 |
Для этих экспериментов, профили растворения ST-246 (формы I) определяют в аппарате 2 (лопастный) согласно USP, который вращается со скоростью 75 об/мин. Профили растворения определяют при температуре 37°C, в 900 мл среды растворения, содержащей 0,05M фосфатный буфер с pH 7,5, содержащий 3% HDTMA. Совокупное высвобождение лекарственного средства с течением времени представлено в процентах от % растворенного соединения ST-246 и графически нанесено в виде функции выборки образца среды растворения от времени.
[0000179] Как суммировано в таблице 14 и на фиг.16-20, ST-246 (форма I) с D90 размером частиц (d90%), равным 5,3 микрон и 16,6 микрон, достигает почти 100% растворения приблизительно через 22 минуты, тогда как ST-246 (форма I) с D90 размером частиц (d90%), равным 26,6, достигает почти 100% растворения через 30 минут. Также, ST-246 (форма I) с D90 размером частиц, равным 40,85 и 58,2 микрон, достигает почти от 85% до 86% растворения через 30 минут. Дальше, ST-246 (форма I) с D90 размером частиц, равным 75 микрон, достигает почти 86% растворения через 30 минут, и ST-246 (форма I) с D90 размером частиц, равным 254 микрон, достигает только 44% растворения через 60 минут. В таблице 14 показаны профили растворения с использованием альтернативного способа растворения (1% HDTMA в 900 мл 0,05M фосфатного буфера, pH 7,5 при температуре 37°C в аппарате 2 (лопастный) согласно USP, который вращается со скоростью 50 об/мин) для капсул, изготовленных с соединением ST-246 (форма I) с D90 размером частиц (d90%), равным 5,3 микрон, 16,6 микрон и 26,6 микрон.
Таблица 15 | ||||||
% растворения ST-246 (форма I) капсул с API различных размеров частиц в 1% HDTMA в 900 мл 0,05М фосфатного буфера, рН 7,5, с использованием аппарата для растворения USP 2 со скоростью вращения лопастей 50 об/мин при температуре 37°C | ||||||
Время в минутах | % растворения | % Относительное стандартное отклонение (ОСО) | ||||
Партия № 0801637 | SJI091023-API-Эксперимент №3 | SJI091023-API-Эксперимент №4 | Партия № 0801637 | SJI091023-API-Эксперимент №3 | SJI091023-API-Эксперимент №4 | |
d90% 5,3 мкм | d90% 16,6 мкм | d90% 26,6 мкм | d90% 5,3 мкм | d90% 16,6 мкм | d90% 26,6 мкм | |
15 | 44 | 55 | 56 | 22 | 12 | 11 |
30 | 75 | 70 | 71 | 11 | 9 | 7 |
45 | 87 | 77 | 77 | 3 | 8 | 7 |
60 | 94 | 81 | 81 | 3 | 8 | 7 |
[0000180] Кроме того, форма I соединения ST-246 может быть сформулирована для перорального введения в капсулах, содержащих 200 мг ST-246. Для этих экспериментов может быть использовано соединение ST-246 (форма I) с D90 размером частиц, равным приблизительно от 5,3 до 75 микрон. Все неактивные ингредиенты могут быть GRAS (как правило, признаются в качестве безопасных) и USPLNF эксципиентами. Производственный процесс может включать мокрую грануляцию с использованием смесителя с высоким сдвигом/гранулятора и заполнение твердых желатиновых капсул.
[0000181] Подходящие лекарственные формы могут включать капсулы, содержащие различные количества активного ингредиента. Количественный состав образцовой лекарственной формы, содержащей 200 мг моногидрата ST-246, микронизированного с D90 размером частиц менее чем приблизительно 10 микрон, приведен в таблице 15 ниже:
Таблица 16 | |||
Количественный состав лекарственного продукта соединения ST-246 | |||
Количественный состав 200 мг | |||
Ингредиент | Функция | мг/ капсула |
% масс/масс |
ST-246 моногидрата (микронизированный, D90 <10 микрон) моногидрат, основанный на безводной основе. | Активный ингредиент; порошок от белого до не совсем белого цвета | 200,00 | 51,28 |
Микрокристаллическая целлюлоза, НФb | Водонерастворимый разбавитель | 88,60 | 22,72 |
Лактозы моногидрат, НФ | Водорастворимый разбавитель | 33,15 | 8,50 |
Натрийкроскармеллоза, НФb | Дезинтегрант | 42,90 | 11,00 |
Коллоидный диоксид кремния, НФ | Глидант | 1,95 | 0,50 |
Гипромеллоза , USP | Связующее вещество | 13,65 | 3,50 |
Лаурилсульфат натрия, НФ | Увлажняющий агент/солюбилизатор | 7,80 | 2,00 |
Стеарат магния НФ | Смазывающее вещество | 1,95 | 0,50 |
Вода USPc | Грануляционное вещество | ||
Твердая желатиновая оболочка капсулы, оранжевый/черный, размер 0 | Включение (лекарственного вещества) в желатиновую капсулу | 1 капсула | - |
Масса капсулы, мг | 390 | 100 | |
a Количество ST-246 моногидрата может быть скорректировано на основе анализа лекарственного вещества, которое рассчитывают с учетом чистоты и содержания воды. Количество лактозы будет скорректировано для поддержания той же массы капсулы. b Микрокристаллическую целлюлозу и натрийкроскармеллозу добавляют как интрагранулярные и экстрагранулярные эксципиенты. c Удален во время обработки. |
[0000182] Другие примеры композиций суммированы в таблице 17.
Таблица 17 | ||
Количественный состав лекарственного продукта соединения ST-246 | ||
Количественный состав 200 мг | ||
Ингредиент | Функция | мг/капсула |
ST-246 моногидрата (микронизированный, D90 <10 микрон) моногидрат, основанный на безводной основе | Активный ингредиент; порошок от белого до не совсем белого цвета | 200,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза, НФb | Водонерастворимый разбавитель | 88,60 |
Лактозы моногидрат, НФ | Водорастворимый разбавитель | 40,95 |
Натрийкроскармеллоза, НФb | Дезинтегрант | 42,90 |
Коллоидный диоксид кремния, НФ | Глидант | 1,95 |
Гипромеллоза , USP | Связующее вещество | 13,65 |
Стеарат магния НФ | Смазывающее вещество | 1,95 |
Вода USPc | Грануляционное вещество | |
Твердая желатиновая оболочка капсулы, оранжевый/черный, размер 0 | Включение (лекарственного вещества) в желатиновую капсулу | 1 капсула |
Масса капсулы, мг | 390 |
Пример 9 - Ингибирование репликации ортопоксвируса
[0000183] Способность формы I соединения ST-246 ингибировать вирус осповакцины устанавливают при помощи следующей экспериментальной процедуры:
Получение вирусного исходного продукта
[0000184] Вирусные исходные продукты вируса осповакцины (NYCBH) получают в клетках Vero, инфицированных при низкой кратности (0,01 бляшкообразующих единиц (БОЕ)/клетка), и собирают, когда цитопатический эффект становится полным (4+CPE). Образцы подвергают замораживанию и оттаиванию, а затем обрабатывают ультразвуком, чтобы освободить клеточно-ассоциированный вирус. Остатки клеток удаляют низкоскоростным центрифугированием, и полученную в результате вирусную суспензию хранят в аликвотах по 1 мл при температуре -80 градусов Цельсия. БОЕ/мл вирусной суспензии количественно определяют при помощи стандартного анализа бляшек на клетках Vero и BSC-40.
CPE анализ вируса осповакцины
[0000185] Для определения количества исходного продукта вируса осповакцины, необходимого для получения полного CPE в течение 3 дней, монослои клеток Vero высевают на 96-луночные планшеты и инфицируют 2-кратным серийным разведением исходного продукта вируса осповакцины. На 3-й день после заражения, культуры фиксируют с помощью 5% глутаральдегида и окрашивают 0,1% кристаллвиолетом. Индуцированный вирусом CPE количественно определяют спектрофотометрически при ОП.суб.570. Из этого анализа, 1:800 разведение исходного продукта вируса осповакцины выбрано для использования в анализе HTS. Это количество вируса осповакцины представляет собой кратность инфекции, равную приблизительно 0,1 БОЕ/клетка.
[0000186] Чтобы установить отношение сигнал-шум (С/Ш) в 96-луночном анализе и оценить изменчивость между лунками и между анализами, выполняют шесть независимых экспериментов. Монослои клеток Vero инфицируют 1:800 разведением исходного продукта вируса осповакцины.
[0000187] Каждый планшет содержит следующие контроли: четыре экземпляра лунок с клетками, инфицированными вирусом, четыре экземпляра лунок с неинфицированными вирусом клетками и кривую доза-ответ в двух экземплярах для цидофовира (CDV), добавленного в 300, 100, 30 и 10 ДАМ, или фосфоноуксусной кислоты (ФУК), добавленной в 2100, 714, 210 и 71 М в качестве эталонных стандартов. На 3-й день после инфицирования планшеты обрабатывают, как описано выше. Результаты этих экспериментов показывают, что 96-луночный формат анализа является надежным и воспроизводимым.
Тестирование формы I
[0000188] Соединение ST-246, форму I тестируют при помощи CPE анализа вируса осповакцины. форму I растворяют в ДМСО и разбавляют в среде, таким образом, чтобы конечная концентрация в каждой лунке составляла 5 пM соединения и 0,5% ДМСО. Форму I добавляют с помощью робота в культуральную среду с использованием автоматической программно управляемой системы Biomek.RTM. FX.
[0000189] После добавления соединения, культуры инфицируют вирусом осповакцины. Через 3 дня планшеты обрабатывают и количественно определяют CPE, как описано. Форма I соединения ST-246 по изобретению ингибирует индуцированный вирусом осповакцины CPE более чем на 50% в тестовой концентрации (5 мкМ). форму I дополнительно оценивают на эффективность (ЕС50) в анализе CPE и на цитотоксичность (CC.sub.50) в анализе МТТ. Анализ МТТ измеряет активность митохондриальной дегидрогеназы в делящихся клетках. Абсорбция формазина при 490 нм может быть измерена непосредственно в 96-луночных планшетах для анализа после солюбизации формазина в 50% этаноле. Количество формазинового продукта прямо пропорционально количеству живых клеток в культуре. Значения EC50 определяют путем сравнения обработанных соединением клеток и необработанных соединением клеток с помощью компьютерной программы. Таким образом, значение EC50 формы I соединения ST-246 в CPE анализе составляет 50 нМ.
[0000190] Специфичность формы I соединения ST-246 для ингибирования ортопоксвируса находит свое отражение в том факте, что она не подавляет репликацию неродственных вирусов, в том числе вируса Pichinde, вируса лихорадки Рифт-Валли (штамм MP12), респираторно-синцитиального вируса и цитомегаловируса.
Пример 10 - Исследование формы I соединения ST-246 in vivo
Дизайн исследования
[0000191] Исследование выполнено как рандомизированное, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, с изучением в разные моменты времени пероральной формы I соединения ST-246 у яванских обезьян (Macaca fascicularis). Для этих экспериментов, 15 нечеловеческих приматов (НЧП) инфицировали штаммом Zaire79 вируса обезьяньей оспы (MPX) в количестве 5×107 БОЕ при помощи внутривенной инъекции и рандомизировали в пять групп лечения, каждая из которых состояла из трех НЧП. Транспортное средство или форму I соединения ST-246 вводили перорально в дозе 3 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг и 100 мг/кг один раз в сутки, с последующим введением 30% суспензии гидратированного гомогенизированного печенья для обезьян в количестве 5 мл/кг.
[0000192] Лечение начинают на 3-й день после инфицирования и продолжают один раз в сутки в течение 14 дней. За инфицированными животными наблюдают по меньшей мере два раза в день в течение периода времени до 33 дней, чтобы обследовать их на наличие признаков болезни. Образцы крови отбирают у инфицированных животных для вирусологических, гематологических, иммунологических и химических анализов. Полное вскрытие проводят у животных, которые умерли в ходе исследования, для сбора тканей для патологического исследования. Для определения степени заражения, трех животных умертвляют на 3 день и их ткани обрабатывают для определения уровней вируса в тканях. Органы подвергают замораживанию-оттаиванию, и 10% гомогенат ткани получают и анализируют при помощи количественной ПЦР. Количество геномов MPX на миллилитр крови определяют посредством экстракции ДНК при помощи мини-набора Qiagen QIAmp DNA и количественно анализируют с помощью TaqMan-MGB PCR, как описано выше. Поражения обезьяньей оспы подсчитывают ежедневно.
Фармакокинетический анализ формы I соединения ST-246 у яванских обезьян (НЧП)
[0000193] НЧП вводят соединение ST-246 в дозе 10, 20 и 30 мг/кг через желудочный зонд после приема пищи. В день введения дозы, всем животным вводят суспензию печенья для приматов непосредственно перед введением дозы лекарственного средства. Суспензию печенья, содержало одну банку (8 унций) энтерального питания Ensure или другого жидкого питания, приблизительно 36 г жидкости и формулу замены электролитов (Prang), приблизительно 94 г детского питания, 1 банку (2,5 унции) перетертых фруктов (пюре), пять жевательных печений для обезьян, и приблизительно 2 унции воды смешивают вместе, чтобы достичь однородной консистенции. Суспензию печенья вводят через желудочный зонд в дозе объемом 10 мл/кг. После введения каждой дозы предмета тестирования и до удаления зондовой трубки, трубку промывают 10 мл водопроводной воды. Дозированную композицию перемешивают магнитной мешалкой до и во время введения. Индивидуальные дозы основаны на самых последних измерениях массы тела. За исключением группы, получающей дозу 20 мг/кг, каждая группа дозирования включает три самки и три самца НЧП; группа, получающая дозу 20 мг/кг, включает четыре самца и четыре самки НЧП. НЧП в группах, получающих дозу 10 и 30 мг/кг, получают форму I соединения ST-246 в течение 14 дней подряд, а те, что находятся в группе, получающей 20 мг/кг, получают однократную дозу ST-246. Образцы крови отбирают из бедренной артерии/вены перед тестированием (0 ч) (до введения дозы) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы на 1, 7 и 14 день для определения концентрации в плазме ST-246, формы I.
Оценивание эффективности формы I соединения ST-246 на модели обезьяньей оспы у яванских обезьян
[0000194] Исследование, описанное в данном описании, является рандомизированным, плацебо-контролируемым, в параллельных группах, с изучением в разные моменты времени пероральной формы I соединения ST-246, у НЧП, внутривенно (ВВ) инфицированных MPX. Животные демонстрируют обширную инфекцию MPX основных тканей, о чем свидетельствует уровень вируса в тканях. Во время лечения формой I соединения ST-246 одна треть НЧП имеет вирусные поражения. Все животные, получавшие только транспортное средство, либо умирают, либо требуют эвтаназии, потому что они являются умирающими в течение периода исследования 33 дней, в то время как все животные, получавшие форму I соединения ST-246, выживают. Каждое из животных, получавших форму I соединения ST-246, выживает в течение всего периода исследования.
[0000195] Для этих экспериментов, вирусную нагрузку и развитие поражений определяли количественно ежедневно. Все дозы формы I соединения ST-246 значительно уменьшают количество присутствующей вирусной ДНК, начиная с 5-го дня после инфицирования, по сравнению с животными, пролеченными транспортным средством. В конце 14-дневного лечения, вирусная нагрузка в группах, получавших форму I соединения ST-246, демонстрирует линейное соотношение доза-ответ, а все группы, получавшие лечение, демонстрируют значительное, более чем 1000-кратное снижение уровня репликации вируса по сравнению с уровнем репликации вируса в группах, пролеченных транспортным средством.
Пример 11 - Фармакокинетическое сравнение однократного перорального приема капсул с антиортопоксвирусным соединением ST-246 формы I в сравнении с формой V, проведенное на здоровых добровольцах
Дизайн исследования
[0000196] Это было предварительное исследование фазы I, рандомизированное, двойное слепое, кроссоверное, проведенное для того, чтобы сравнить фармакокинетику (ФК; переменные AUC и Cmax) однократной пероральной дозы 400 мг (2×200 мг) формы I (тест) соединения ST-246 с Формой V (эталон) соединения ST-246, а также для того, чтобы оценить безопасность и переносимость обеих форм у нормальных здоровых добровольцев после еды. Двенадцать из шестидесяти трех обследованных лиц (мужчин и небеременных женщин, от 18 до 50 лет включительно) были приняты в исследование, и были рандомизированы в группу лечения одной из следующих последовательностей: форма I, затем форма V; или форма V, затем форма I.
[0000197] Для определения ФК соединения ST-246, образцы мочи и базовой (0 часов) венозной крови получали на день 1, с последующим серийным отбором крови после введения лекарственного средства. Все испытуемые субъекты получали однократную дозу 400 мг (2×200 мг) формы I или формы V соединения ST-246, перорально в течение 30 минут после стандартной легкой еды. Образцы крови после введения дозы (лечение 1) для анализа ФК были отобраны через 0,5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 36, 48 и 72 часов. Образцы мочи после введения дозы получали на день 2. Период вымывания имел место во время исследования в дни 2-10, поэтому лечение 2 имело место на день 11. В это время те субъекты, которые первоначально получали форму I соединения ST-246, теперь получали однократную дозу 400 мг (2×200 мг) формы V, и наоборот. Забор крови для анализов ФК после лечения 2, совершали так же, как и после лечения 1, и отбор проб мочи имел место на день 14. Образцы плазмы отбирали и хранили при температуре -70°С до проведения анализа на максимальную концентрацию лекарственного средства [Cmax], время до достижения максимальной концентрации лекарственного средства [Tmax], конечный период полувыведения [t1/2], площадь под кривой концентрация-время [AUC], и почечный клиренс [Clr]. Образцы мочи немедленно центрифугировали при температуре 4°С в течение 10 мин при 2000×g, и оценивали на экскрецию с мочой. Количественно определяли соединение ST-246 в образцах человеческой плазмы утвержденными способами жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии с использованием аналога соединения ST-246 в качестве внутреннего стандарта.
[0000198] В исследовании проводили сравнение фармакокинетических (ФК) профилей капсул формы 1 и формы V соединения ST-246 после однократного перорального введения дозы. Эта цель была достигнута путем сбора и анализа образцов плазмы для ФК оценки формы I у 12 из 12 субъектов и формы V у 11 из 12 субъектов. Фармакокинетические параметры, пик концентрации в плазме (Cmax,), время после введения дозы, за которое достигается Cmax (Tmax), плазменные экспозиции (AUC0-τ, AUC0-∞) и период полувыведения (t½) были оценены для соединения ST-246 при помощи не-компартментного анализа с использованием профессионального издания программного обеспечения WinNonlin (Pharsight Corporation, версия 5.2).
[0000199] Фармакокинетические параметры формы I и формы V соединения ST-246 суммированы в таблице 18 ниже:
Таблица 18 | |||||||
Фармакокинетические параметры для формы I и формы V соединения ST-246 | |||||||
Форма Группа |
Статистика | AUC0-τ (час*нг/мл) | AUC0-∞ (час*нг/мл) | AUC(extrap) (%) | t1/2 (час) | Cmax (нг/мл) | Tmax (час) |
Форма I | N | 12 | 11 | 11 | 11 | 12 | 12 |
Средний | 15624,5 | 19922,02 | 17,444 | 27,446 | 1068,9 | 3,8 | |
СО | 5449,188 | 6543,563 | 7,84 | 13,109 | 294,3 | 1,5 | |
КВ% | 34,876 | 32,846 | 44,947 | 47,763 | 27,5 | 39,6 | |
Среднее геометрическое | 14816,26 | 19049,63 | 15,748 | 24,746 | 1026,9 | 3,5 | |
Медианный | 14151,15 | 17201,75 | 13,214 | 25,12 | 1170 | 3,5 | |
Минимум | 8053,5 | 13959,18 | 5,7 | 10,94 | 525 | 2 | |
Максимум | 26596,58 | 31058,8 | 30,4 | 56,48 | 1590 | 8 | |
Недостающий | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | |
Форма V | N | 11 | 8 | 8 | 8 | 11 | 11 |
Средний | 20065,32 | 21982,71 | 15,275 | 29,18 | 1230,2 | 3,8 | |
СО | 6744,974 | 9330,953 | 10,811 | 21,992 | 348,6 | 1,6 | |
КВ% | 33,615 | 42,447 | 70,78 | 75,365 | 28,3 | 41,9 | |
Среднее геометрическое | 19020,83 | 20409,17 | 12,369 | 23,083 | 1185 | 3,6 | |
Медианный | 19398,5 | 19465,47 | 12,465 | 16,647 | 1180 | 4 | |
Минимум | 10398,53 | 11946,95 | 4,53 | 11,48 | 732 | 2 | |
ПРИМЕЧАНИЕ: Для данной переменной и лекарственной формы среднее геометрическое не рассчитывали, если какое-либо из значений было равно 0. КЛЮЧ: AUC0-∞ = Площадь под кривой концентрация в плазме-время от времени нуль до бесконечности; AUC0-τ = Площадь под кривой концентрация лекарственного средства-время от времени нуль до времени t, где t представляет собой последнюю точку концентрации лекарственного средства > наинизшего полученного количественного уровня; AUC(extrap) = Площадь под кривой экстраполированная; t1/2 = конечное полувыведение; Cmax = максимальная концентрация в плазме; КВ% = коэффициент вариации; час = часов; N = количество субъектов; ФК = фармакокинетический; СО = стандартное отклонение; Tmax = время до достижения максимума концентрации в плазме. |
[0000200] Средняя (СО) концентрация в плазме ST-246 с течением времени (Популяционный анализ фармакокинетики ФК) показана на фиг.24 после единственного перорального введения.
Claims (13)
1. Полиморф формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), который демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики при угле отражения 2θ приблизительно 7,63, 10,04, 11,47, 14,73, 15,21, 15,47, 16,06, 16,67, 16,98, 18,93, 19,96, 20,52, 20,79, 22,80, 25,16, 26,53, 27,20, 27,60, 29,60, 30,23, 30,49, 30,68, 31,14, 33,65, 34,33, 35,29, 35,56, 36,30, 37,36, 38,42, 38,66 градусов.
2. Полиморф по п. 1, который представляет собой изолированный полиморф и который является по меньшей мере на 70% свободным от других форм, предпочтительно является по меньшей мере на 80% свободным от других форм, более предпочтительно является по меньшей мере на 90% свободным от других форм, еще более предпочтительно является по меньшей мере на 95% свободным от других форм, в частности является по меньшей мере на 99% свободным от других форм.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ортопоксвирусов, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по п. 1 и дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из носителей, эксципиентов, разбавителей, добавок, наполнителей, смазывающих веществ и связующих веществ.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, которая сформулирована для перорального введения.
5. Фармацевтическая композиция для лечения ортопоксвирусных инфекций или вакцинальной экземы, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по п. 1.
6. Способ получения кристаллической полиморфной формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), включающий следующие стадии:
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,ба-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246) в растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246), и
c) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246),
где указанный растворитель содержит изопропиловый спирт или этилацетат и 5% воды, а раствор охлаждают до комнатной температуры, или где растворитель содержит изопропиловый спирт или этилацетат и 2% воды, а раствор охлаждают до температуры 2-5°C.
a) растворение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,ба-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246) в растворителе для приготовления раствора;
b) охлаждение указанного раствора до температуры, которая вызывает преимущественную кристаллизацию указанной полиморфной формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246), и
c) необязательно сушку образованных кристаллов 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (ST-246),
где указанный растворитель содержит изопропиловый спирт или этилацетат и 5% воды, а раствор охлаждают до комнатной температуры, или где растворитель содержит изопропиловый спирт или этилацетат и 2% воды, а раствор охлаждают до температуры 2-5°C.
7. Способ по п. 6, дополнительно включающий добавление затравочных кристаллов полиморфной формы I 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246) во время стадии (b).
8. Способ по п. 6, в котором указанная стадия охлаждения происходит в течение по меньшей мере 15 минут, в частности в течение по меньшей мере 2 часов, например, в течение по меньшей мере 5 часов.
9. Стандартная лекарственная форма, содержащая фармацевтическую композицию по п. 3, которая приготовлена для перорального введения, содержащая 200 мг 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), где диаметр D90% размера частиц составляет менее чем приблизительно 10 микрон.
10. Стандартная лекарственная форма для перорального введения, содержащая фармацевтическую композицию по п. 3, где 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (соединение ST-246) имеет диаметр D90% размера частиц, составляющий приблизительно до 300 микрон.
11. Стандартная лекарственная форма по п. 10, в которой 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (соединение ST-246) имеет диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 5 микрон, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 16,6 микрон, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 26,6 микрон, или диаметр D90% размера частиц, равный приблизительно 75 микрон.
12. Стандартная лекарственная форма по п. 11, которая приготовлена в форме капсулы или таблетки.
13. Стандартная лекарственная форма для перорального введения, обладающая активностью против ортопоксвирусов, содержащая:
(a) приблизительно 200 мг соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), где указанный 4-трифторметил-1H-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (ST-246) присутствует в виде полиморфа формы I;
(b) приблизительно 33,15 мг моногидрата лактозы;
(c) приблизительно 42,90 мг натрийкроскармеллозы;
(d) приблизительно 1,95 мг коллоидного диоксида кремния;
(e) приблизительно 13,65 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
(f) приблизительно 7,8 мг лаурилсульфата натрия;
(g) приблизительно 1,95 мг стеарата магния и
(h) количество микрокристаллической целлюлозы до 88,60 мг, так что общая масса лекарственной формы составляет приблизительно 390 мг.
(a) приблизительно 200 мг соединения 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамида (соединение ST-246), где указанный 4-трифторметил-1H-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп[f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (ST-246) присутствует в виде полиморфа формы I;
(b) приблизительно 33,15 мг моногидрата лактозы;
(c) приблизительно 42,90 мг натрийкроскармеллозы;
(d) приблизительно 1,95 мг коллоидного диоксида кремния;
(e) приблизительно 13,65 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
(f) приблизительно 7,8 мг лаурилсульфата натрия;
(g) приблизительно 1,95 мг стеарата магния и
(h) количество микрокристаллической целлюлозы до 88,60 мг, так что общая масса лекарственной формы составляет приблизительно 390 мг.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31674710P | 2010-03-23 | 2010-03-23 | |
US61/316,747 | 2010-03-23 | ||
US37303110P | 2010-08-12 | 2010-08-12 | |
US61/373,031 | 2010-08-12 | ||
PCT/US2011/029576 WO2011119698A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | Polymorphic forms st-246 and methods of preparation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015146899A Division RU2015146899A (ru) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012144818A RU2012144818A (ru) | 2014-04-27 |
RU2578606C2 true RU2578606C2 (ru) | 2016-03-27 |
Family
ID=44656766
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015146899A RU2015146899A (ru) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения |
RU2012144818/04A RU2578606C2 (ru) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015146899A RU2015146899A (ru) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9339466B2 (ru) |
EP (1) | EP2549871B1 (ru) |
JP (3) | JP6018041B2 (ru) |
KR (6) | KR20150011016A (ru) |
CN (4) | CN105111130A (ru) |
AP (1) | AP3221A (ru) |
AU (1) | AU2011232551B2 (ru) |
BR (1) | BR112012023743B1 (ru) |
CA (2) | CA2793533C (ru) |
CL (1) | CL2012002621A1 (ru) |
DK (1) | DK2549871T3 (ru) |
FR (1) | FR22C1023I2 (ru) |
IL (4) | IL221991B (ru) |
MX (1) | MX361428B (ru) |
NZ (1) | NZ602578A (ru) |
PE (2) | PE20130212A1 (ru) |
RU (2) | RU2015146899A (ru) |
SG (2) | SG184201A1 (ru) |
WO (1) | WO2011119698A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201207141B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8530509B2 (en) | 2003-06-20 | 2013-09-10 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
AP3221A (en) * | 2010-03-23 | 2015-04-30 | Siga Technologies Inc | Polymorphic forms ST-246 and methods of preparation |
JP6188802B2 (ja) | 2012-08-16 | 2017-08-30 | シガ テクノロジーズ,インコーポレーテッド | テコビリマットの調製方法 |
EP3763702B1 (en) * | 2013-07-19 | 2023-12-13 | Siga Technologies, Inc. | Preparation of amorphous tecovirimat dispersions |
JP6594303B2 (ja) * | 2013-11-19 | 2019-10-23 | シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 微粒子化テコビリマット一水和物の再水和 |
MX2017003916A (es) * | 2014-09-26 | 2017-06-30 | Millendo Therapeutics Inc | Forma de medicamento solido de clorhidrato de n-(2,6 bis (1 metiletil)fenil)-n'-((1-(4-(dimetilamino)fenil)ciclopentil) metil)urea y composiciones, metodos y kits relacionados con la misma. |
AU2017221295B2 (en) | 2016-02-16 | 2022-05-19 | Siga Technologies, Inc. | ST-246 ( Tecovirimat monohydrate) suspension formulations |
JP7145844B2 (ja) | 2017-03-31 | 2022-10-03 | 大阪瓦斯株式会社 | 電気化学素子、電気化学モジュール、固体酸化物形燃料電池、および製造方法 |
RU2716709C1 (ru) * | 2019-08-20 | 2020-03-16 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Пероральная лекарственная форма препарата в капсулах для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами |
WO2023080188A1 (ja) * | 2021-11-04 | 2023-05-11 | 興和株式会社 | カプセル剤 |
TW202320728A (zh) * | 2021-11-04 | 2023-06-01 | 日商興和股份有限公司 | 醫藥品 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080004452A1 (en) * | 2003-06-20 | 2008-01-03 | Siga Technologies, Inc. | Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
CN101445478A (zh) * | 2008-08-22 | 2009-06-03 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 含一个结晶水的化合物st-246及其晶体与制备方法 |
RU2412160C1 (ru) * | 2009-09-25 | 2011-02-20 | Федеральное государственное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | 7-[n'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота, обладающая противовирусной активностью |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670901A1 (de) | 1967-08-09 | 1971-03-18 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
US4173646A (en) | 1974-10-04 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Tricyclicdicarboximides |
US4061763A (en) | 1975-05-09 | 1977-12-06 | Merck & Co., Inc. | Tricyclicdicarboximides |
US5068356A (en) | 1990-02-20 | 1991-11-26 | Atochem North America, Inc. | Hindered phenolic n-(amido)imides |
ZA939565B (en) | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
WO2001051919A2 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
AU2256702A (en) | 2000-12-01 | 2002-06-11 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Composition improved in solubility or oral absorbability |
US6433016B1 (en) | 2001-01-12 | 2002-08-13 | Vassil Stefanov Georgiev | Drugs for treating viral infections |
US6596771B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-07-22 | Schering Corporation | Drugs for treating viral infections |
US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
US8530509B2 (en) | 2003-06-20 | 2013-09-10 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
ES2632313T3 (es) * | 2003-06-20 | 2017-09-12 | Siga Technologies Inc. | Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento y la prevención de infecciones por ortopoxvirus y enfermedades asociadas |
US7737168B2 (en) * | 2003-06-20 | 2010-06-15 | Siga Technologies, Inc. | Compounds, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
US20070122471A1 (en) | 2003-12-25 | 2007-05-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of improving suitability for granulation |
DK1838670T3 (da) * | 2004-12-09 | 2010-03-01 | Zach System Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af carvedilol og dets enantiomere |
JP2008535862A (ja) * | 2005-04-08 | 2008-09-04 | キメリクス,インコーポレイテッド | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
WO2007103111A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Siga Technologies, Inc. | Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection |
JP2010535705A (ja) * | 2007-04-23 | 2010-11-25 | シガ テクノロジーズ,インコーポレーテッド | オルソポックスウイルス感染及び関連疾患の治療及び予防のための化学物質、組成物、及び方法 |
AP3221A (en) * | 2010-03-23 | 2015-04-30 | Siga Technologies Inc | Polymorphic forms ST-246 and methods of preparation |
-
2011
- 2011-03-23 AP AP2012006514A patent/AP3221A/xx active
- 2011-03-23 BR BR112012023743-8A patent/BR112012023743B1/pt active IP Right Grant
- 2011-03-23 MX MX2012010859A patent/MX361428B/es active IP Right Grant
- 2011-03-23 PE PE2012001623A patent/PE20130212A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 WO PCT/US2011/029576 patent/WO2011119698A1/en active Application Filing
- 2011-03-23 SG SG2012070322A patent/SG184201A1/en unknown
- 2011-03-23 KR KR1020147036951A patent/KR20150011016A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 KR KR1020167013275A patent/KR20160062208A/ko active Application Filing
- 2011-03-23 KR KR1020177024115A patent/KR20170102070A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 RU RU2015146899A patent/RU2015146899A/ru unknown
- 2011-03-23 CN CN201510445940.6A patent/CN105111130A/zh active Pending
- 2011-03-23 KR KR1020157020379A patent/KR20150092354A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 US US13/069,813 patent/US9339466B2/en active Active
- 2011-03-23 JP JP2013501426A patent/JP6018041B2/ja active Active
- 2011-03-23 KR KR1020127027664A patent/KR20130018271A/ko active Application Filing
- 2011-03-23 DK DK11760126.0T patent/DK2549871T3/en active
- 2011-03-23 CN CN201510442770.6A patent/CN105175311A/zh active Pending
- 2011-03-23 CA CA2793533A patent/CA2793533C/en active Active
- 2011-03-23 EP EP11760126.0A patent/EP2549871B1/en active Active
- 2011-03-23 NZ NZ602578A patent/NZ602578A/en unknown
- 2011-03-23 SG SG10201501936PA patent/SG10201501936PA/en unknown
- 2011-03-23 CN CN201510445962.2A patent/CN105111131A/zh active Pending
- 2011-03-23 CA CA3030671A patent/CA3030671A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-23 AU AU2011232551A patent/AU2011232551B2/en active Active
- 2011-03-23 RU RU2012144818/04A patent/RU2578606C2/ru active
- 2011-03-23 KR KR1020167004585A patent/KR20160028489A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 PE PE2017000752A patent/PE20170944A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 CN CN201180024589.3A patent/CN103068232B/zh active Active
-
2012
- 2012-09-19 IL IL221991A patent/IL221991B/en active IP Right Grant
- 2012-09-21 ZA ZA2012/07141A patent/ZA201207141B/en unknown
- 2012-09-21 CL CL2012002621A patent/CL2012002621A1/es unknown
-
2015
- 2015-09-20 IL IL241731A patent/IL241731A0/en unknown
- 2015-09-20 IL IL241730A patent/IL241730A0/en unknown
- 2015-12-04 US US14/959,180 patent/US9744154B2/en active Active
- 2015-12-09 JP JP2015240010A patent/JP2016040323A/ja active Pending
-
2017
- 2017-07-27 US US15/661,194 patent/US10045964B2/en active Active
- 2017-10-25 JP JP2017206112A patent/JP2018012735A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-20 IL IL258239A patent/IL258239A/en unknown
- 2018-07-02 US US16/025,057 patent/US10406137B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-24 US US16/520,897 patent/US10933050B2/en active Active
-
2020
- 2020-12-29 US US17/136,674 patent/US11890270B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-02 FR FR22C1023C patent/FR22C1023I2/fr active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080004452A1 (en) * | 2003-06-20 | 2008-01-03 | Siga Technologies, Inc. | Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
CN101445478A (zh) * | 2008-08-22 | 2009-06-03 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 含一个结晶水的化合物st-246及其晶体与制备方法 |
RU2412160C1 (ru) * | 2009-09-25 | 2011-02-20 | Федеральное государственное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФГУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | 7-[n'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота, обладающая противовирусной активностью |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2578606C2 (ru) | Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения | |
US20080014263A1 (en) | Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof | |
AU2015200286B2 (en) | Polymorphic forms st-246 and methods of preparation | |
JP2004210702A (ja) | 5−[(1z,2e)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 | |
CN113214206B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途 | |
JP2005263758A (ja) | 非晶質のn−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]フェニル}−n’−プロピルウレア | |
JP2004210766A (ja) | 5−[(1z,2e)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸の新規結晶の製造方法 | |
CZ20003709A3 (cs) | Nové krystalické formy protivirivé benzimidazolové sloučeniny |