TW202320728A - 醫藥品 - Google Patents

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TW202320728A
TW202320728A TW111142129A TW111142129A TW202320728A TW 202320728 A TW202320728 A TW 202320728A TW 111142129 A TW111142129 A TW 111142129A TW 111142129 A TW111142129 A TW 111142129A TW 202320728 A TW202320728 A TW 202320728A
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capsule
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lactose
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TW111142129A
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小澤英輝
森隆宏
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日商興和股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供用於預防及/或治療由SARS-CoV-2感染所造成疾病、COVID-19的新穎醫藥品。 本發明關於一種醫藥品，係將含有(a)平均粒徑0.5~10μm之頭花千金藤素粉末及(b)平均粒徑1~200μm之乳糖的膠囊劑收容於氣密包裝體而成者，其中，於該氣密包裝體內被封入惰性氣體及/或脫氧劑。

Description

醫藥品
本發明係關於含有頭花千金藤素(cepharanthine)之醫藥品。
COVID-19(新型冠狀病毒感染症)係由2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)所引發的感染症。COVID-19係於2019年11月在中華人民共和國之武漢確認發生，並於同年12月報告至WHO之感染症，其後全球性地擴大感染。其症狀起初為發燒、乾咳、疲勞、咳痰、呼吸急促、咽喉痛、頭痛、肌肉痛、關節痛、嗅覺異常、味覺異常等，於重症例中則肺炎重症化、呼吸衰竭，甚至導致死亡。 其感染力、患病時之重症化率等不僅尚未被闡明，且由於尚為新型因此有效之治療方法仍於摸索中，而使得全世界人們陷入不安。 目前為止已被篩選出許多之既存藥物，而最近則期待頭花千金藤素可作為COVID-19之治療藥(非專利文獻1)。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1] https://www.tus.ac.jp/mediarelations/archive/20200422_9837.html
(發明所欲解決之問題)
本發明之課題在於提供用於預防及/或治療由SARS-CoV-2感染所造成疾病、COVID-19的新穎醫藥品。 (解決問題之技術手段)
上述頭花千金藤素目前被使用為散劑及錠劑之經口投予用製劑、以及注射劑。本發明人等思及將被認為可有效抑制SARS-CoV-2感染之藥物的頭花千金藤素應用於SARS-CoV-2最直接感染之部位。其結果發現，藉由將頭花千金藤素作成直接應用於下呼吸道的吸入劑，可達成該目的；又，發現到藉由將頭花千金藤素之粒徑設為0.5~10μm，則可獲得能對下呼吸道有高效率可直接供給頭花千金藤素的吸入劑。而且，經進一步檢討，結果發現若將粒徑0.5~10μm之頭花千金藤素與粒徑1~200μm之乳糖封入至膠囊中，並將該膠囊進一步收容於封入了惰性氣體及/或脫氧劑之氣密包裝體中，則可獲得保存穩定性優越包含有頭花千金藤素之膠囊劑的醫藥品，因此而完成本發明。
亦即，本發明係提供以下發明型態[1]~[6]。 [1]一種醫藥品，係將含有(a)平均粒徑0.5~10μm之頭花千金藤素及(b)平均粒徑1~200μm之乳糖的膠囊劑收容於氣密包裝體而成者，其中，於該氣密包裝體內係封入惰性氣體及/或脫氧劑。 [2]如[1]之醫藥品，其中，膠囊劑中之成分(a)與成分(b)之含有質量比(a/b)為0.001~0.5。 [3]如[1]或[2]之醫藥品，其中，膠囊劑係吸入粉末用膠囊劑。 [4]如[1]~[3]中任一項之醫藥品，其中，1個膠囊中之成分(a)含量為0.01~40mg。 [5]如[1]~[4]中任一項之醫藥品，其中，膠囊劑中之成分(b)為乳糖水合物。 [6]如[1]~[5]中任一項之醫藥品，其中，惰性氣體為選自氮、氦、氬、氖、氪、氡、氙及二氧化碳的氣體。 (對照先前技術之功效)
本發明之醫藥品係將含有頭花千金藤素細微粉末與乳糖的膠囊收容於封入了惰性氣體或脫氧劑之氣密包裝體中，而頭花千金藤素之保存穩定性優越，若使用為吸入粉末劑，則可高效率地對下呼吸道供給頭花千金藤素。
本發明之醫藥品之收容於氣密包裝體的膠囊劑，係含有(a)粒徑0.5~10μm之頭花千金藤素及(b)粒徑1~200μm之乳糖。
本發明所使用之成分(a)之頭花千金藤素，係化學名為6’,12’-二甲氧基-2,2’-二甲基-6,7-[亞甲基雙(氧基)]三葉木防己鹼(6’,12’-Dimethoxy-2,2’-dimethyl-6,7-[methylenebis(oxy)]oxyacanthan)的化學物質，為由金線吊烏龜、台灣千金藤、千金藤等可萃取出之生物鹼之一種。 頭花千金藤素已被使用於放射線誘發之白血球減少症、圓形禿髮症/秕糠性禿髮症、積液性中耳炎、毒蛇咬傷之治療。在如本發明般將頭花千金藤素作成吸入劑的情況，除了此等適應症之外，尤其可用作為SARS-CoV-2之感染抑制劑、COVID-19之預防及/或治療藥。
本發明中，頭花千金藤素可使用化學合成者、或由金線吊烏龜、台灣千金藤、千金藤等所萃取者之任一種。在由金線吊烏龜進行萃取的情況，亦可使用除了頭花千金藤素之外，尚含有異粉防己鹼(Isotetrandrine)、輪環藤寧鹼(Cycleanine)、小檗胺(Berbamine)等頭花千金藤素以外之生物鹼的金線吊烏龜萃取物。頭花千金藤素或金線吊烏龜萃取物有市售物，可被購入使用，或者金線吊烏龜萃取物可藉由使用公知手法，由金線吊烏龜進行製造。
在將本發明所使用之頭花千金藤素應用於下呼吸道(氣管、支氣管、肺臟)時，由頭花千金藤素對下呼吸道之到達性的觀點而言，其粒徑較佳設為0.5~10μm、更佳設為1~8μm、又更佳設為2~8μm。粒徑意指藉由雷射繞射散射式粒度分佈測定法(Partica LA-950V2：堀場製作所股份有限公司)所得之累積頻率50%徑(以下有時記載為D50)。此一粒徑可藉由在製造時之粉碎、過篩等而進行調整。
1個膠囊中之頭花千金藤素的含量，較佳為1次投予量；較佳為0.01~40mg、更佳為0.1~30mg、又更佳為1~20mg。 膠囊可於一日中分為1~3次左右，於餐前、餐間、餐後、就寢前等服用1~8個膠囊(較佳為1~4個膠囊、特佳為1~2個膠囊)。
本發明所使用之成分(b)之乳糖為賦形劑。作為乳糖，較佳係使用乳糖水合物。 乳糖之粒徑若考慮頭花千金藤素對下呼吸道之到達性與保存穩定性，較佳為1~200μm、更佳為1~180μm。此粒徑可藉由製造時之粉碎、過篩等而進行調整。
又，自頭花千金藤素對下呼吸道之到達性與保存穩定性的觀點而言，乳糖更佳係將(b1)粒徑1~50μm之細微乳糖與(b2)粒徑50~200μm之乳糖混合使用。於此，細微乳糖之粒徑較佳為1~40μm、更佳為1~30μm、又更佳為1~20μm。粒徑50~200μm之乳糖的粒徑較佳為70~180μm、更佳為80~160μm、又更佳為100~150μm。又，細微乳糖與粒徑50~200μm之乳糖的含有質量比(b1/b2)較佳為0.0001~0.5、更佳為0.001~0.2、又更佳為0.01~0.1。
成分(a)與成分(b)之含有質量比(a/b)自頭花千金藤素對下呼吸道之到達性及粉末吸入之容易性等觀點而言，較佳為0.001~0.5、更佳為0.005~0.25、又更佳為0.01~0.1。
本發明之膠囊劑中除了上述成分(a)及成分(b)以外，亦可含有乙酸、磷酸、硼酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、天冬胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸、甘胺酸、麩胺酸、ε-胺基己酸、硫酸及其等藥學上所容許之鹽，氫氧化鈉、鹽酸等之pH調整劑，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等之對羥苯甲酸酯類，氯化苄烷銨、或氯丁醇等之防腐劑，色甘酸鈉等安定劑，咪吡氯銨(quatresin)、酚等保存劑，亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸鈉、氯化鈉、羧甲基纖維素鈉、木糖醇、甘油、肌酸酐、硬脂酸鎂、菸鹼醯胺、聚乙烯二醇(600、4000等)、生育酚及其衍生物、亞硝酸鈉、亞硫酸鈉、抗壞血酸等之安定化劑等，油酸、精製油酸、精製水等之基劑，無水乙醇等可溶化劑，注射用水等溶劑等；其等之含量係相對於膠囊內容物總量，較佳為5質量%以下、更佳為3質量%以下、又更佳為2質量%以下。
本發明之膠囊劑較佳為硬膠囊，作為其劑皮，可舉例如明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇共聚合體、聚三葡萄糖等；由穩定性之觀點而言，特佳為羥丙基甲基纖維素。作為市售物，可舉例如已調配PEG(聚乙烯二醇)之日本藥典明膠膠囊(Qualicaps股份有限公司)、以羥丙基甲基纖維素為基劑之QUALI-V™(Qualicaps股份有限公司)或Vcaps™Plus(Lonza Japan股份有限公司)、以聚乙烯醇共聚合體為基劑之PONDAC™膠囊(日新化成股份有限公司)、以聚三葡萄糖為基劑之NPcaps™(Lonza Japan股份有限公司)等。
本發明之膠囊劑亦可使用作為經口投予劑，但作為吸入粉末膠囊劑而使用時，自使頭花千金藤素到達下呼吸道之觀點而言為較佳。本發明之膠囊劑之使用時，若使用適合吸入投予之器具或裝置即可。
用於吸入粉末膠囊劑之吸入投予的器具的具體例，可舉例如乾粉吸入器(Dry Powder Inhaler；以下簡稱為DPI)。本發明之吸入粉末用膠囊劑所使用的裝置，可使用一般作為DPI所使用者。作為裝置可舉例如MonoHaler、HandiHaler、BreezHaler、Flowcaps等。
上述膠囊劑較佳係進一步收容於已封入惰性氣體及/或脫氧劑之氣密包裝體中作為醫藥品而供給。 本發明中所謂「氣密包裝體」意指於一般處置、搬運或保存等之狀態下，可抑制固體及液體從包裝體外之實質侵入的包裝，為包含第十八版日本藥典通則所定義之「氣密容器」及「密封容器」的概念。作為該包裝體，可使用固定形、不固定形之任一種，具體可舉例如瓶包裝、SP(Strip Package，帶包裝)包裝、PTP(Press Through Package，泡殼包裝)包裝、枕式包裝、棒狀包裝等。本發明中，亦可進一步將此等複數組合，具體可舉例如先將上述膠囊劑以PTP包裝進行包裝，再將其進一步以枕式包裝進行包裝的形態。
作為氣密包裝體之包裝材料(素材)，若為一般可發揮防濕性者則無特別限定，其可適當使用醫藥品或食品領域中不宜接觸水分之內容物的防濕等為目的所使用的材料。 作為瓶包裝所使用之瓶本體的材料，可舉例如玻璃、塑膠(聚酯、聚乙烯(包括低密度(LDPE)、高密度(HDPE))、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯等)、金屬(鋁)等。又，作為栓或蓋之材料，可舉例如塑膠(聚酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯等)、金屬(鋁)等。進行瓶包裝時，例如將上述膠囊劑依適當數量收納於市售瓶內，接著以適當之栓或蓋進行密封即可。又，瓶係配合所收納之膠囊劑之數量而選擇適當尺寸即可，作為瓶容量，為例如10~500mL左右、較佳為14~400mL、更佳為24~350mL。作為瓶包裝之材料，較佳為聚乙烯、聚丙烯，更佳為低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)，特佳為高密度聚乙烯(HDPE)。
又，SP包裝、PTP包裝、枕式包裝或棒狀包裝等所使用之包裝材料，可舉例如雙軸延伸聚丙烯(OPP)、雙軸延伸聚酯(PET)、葡萄糖改質PET(PET-G)、雙軸延伸尼龍(ONy、PA)、賽璐玢、紙、低密度聚乙烯(LDPE)、直鏈狀低密度聚乙烯(L-LDPE)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚合體(EVA)、無延伸聚丙烯(CPP、IPP)、離子聚合物樹脂(IO)、乙烯-甲基丙烯酸共聚合體(EMAA)、聚丙烯腈(PAN)、雙軸延伸聚偏氯乙烯(PVDC)、乙烯-乙烯醇共聚合樹脂(EVOH)、聚氯乙烯(PVC)、環狀聚烯烴(COC)、無延伸尼龍(CNy)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)、硬質氯乙烯(VSC)等之樹脂，或鋁箔(AL)般之金屬箔等；亦可作成將此等2種以上適當組合的多層構造。作為相關多層構造，可舉例如PVC與PVDC經積層者(PVC/PVDC，以下亦同樣簡略記載)、PVC/PVDC/PE/PVC、PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC、CPP/COC/CPP、PVC/AL、CPP/AL、CPP/CPP/CPP等。作為相關多層構造之形成方法，可舉例如擠出層合、乾式層合、共擠出層合、熱層合、濕式層合、無溶劑層合、加熱層合等公知之層合方法。作為SP包裝、PTP包裝、枕式包裝或棒狀包裝等所使用之包裝材料，較佳為聚氯乙烯、鋁箔。
作為PTP包裝之形態，可舉例如對依公知方法於樹脂片材等所形成之所需數量之袋中，分別收納各1個或1投予單位的上述膠囊劑，接著使用以鋁箔等金屬箔為構成材料的片材作為蓋材進行加蓋。又，亦可作成為使用以鋁箔為構成材料之片材作為形成袋之片材，亦即所謂的雙面鋁PTP包裝。本發明中，由提高防濕性的觀點而言，可舉例如使用以PTP鋁箔為構成材料的片材等，將膠囊劑依1個或1投予單位進行包裝。本發明中，較佳係使用以鋁箔為構成材料的片材。
尚且，本發明之醫藥品中，膠囊劑於包裝體內部的佔有率(容積率)係在包裝體為瓶包裝的情況下，通常為25~90%、較佳為28~80%、更佳為30~70%。又，在包裝體為SP包裝、PTP包裝、枕式包裝、棒狀包裝的情況下，通常為30~98%、更佳為40~95%、又更佳為45~93%、特佳為50~90%。又，此情況下，佔有率意指膠囊劑相對於包裝體內部容積的佔有率，收納於包裝體內部之用於防止膠囊劑破損的填塞物或內栓等，於計算空間佔有率時並未考慮在內。
本發明中，作為氣密包裝體可直接使用市售包裝體，亦可將市售包裝材料進行加工使用。作為此種市售物，例如瓶包裝之包裝體可舉例如Z-系列(以上為阪神化成工業公司製)等。又，作為SP包裝、PTP包裝、枕式包裝或棒狀包裝用之包裝材料，可舉例如SUMILITE VSS、SUMILITE VSL、SUMILITE NS、SUMILITE FCL(以上為住友電木公司製)、TAS系列(大成化工公司製)、PTP用VINYFOIL、PTP用SUPERFOIL(以上為三菱樹脂公司製)、nippaku鋁箔(日本製箔公司製)、銀色素面鋁箔(大和化學工業公司製)等。
本發明之醫藥品中，係於收容了上述膠囊劑之氣密包裝體內封入惰性氣體及/或脫氧劑。藉由封入惰性氣體及/或脫氧劑，提升膠囊內之頭花千金藤素粉末的保存穩定性。具體而言，抑制頭花千金藤素之類似物質生成。
作為惰性氣體，可舉例如氮、氦、氬、氖、氪、氡、氙、二氧化碳等。其中，由取得容易性、安全性等方面而言，更佳為氮氣、氬氣等。惰性氣體之封入若藉由將氣密包裝體內之空氣置換為惰性氣體，使氧極力減少即可。
作為脫氧劑，已知有鐵粉等金屬粉末，以亞鐵鹽、二亞硫磺酸鹽、亞硫酸鹽、鹵化金屬等無機物為主體者，以抗壞血酸、異抗壞血酸、其等之鹽、氫醌或兒茶酚等多酚等之有機化合物為主體者等各種物；若為無毒性且氧吸收性能優越者即可使用任意者。又，脫氧劑有如自反應型與水分依存型，但本發明中可使用此等任一者。作為市售物，已知有三菱氣體化學公司製之「AGELESS」(商品名)之S型、SS型、Z型、FX型、ZM型、SA型、GL型、「PharmaKeep」(商品名)等；本發明中可適合使用AGELESS。又，作為脫氧劑之市售物，亦可使用大江化學工業公司製之「TAMOTSU」(商品名)之VX型、D型、「SANSO-CUT」(商品名)之GD型等。 又，作為脫氧劑，較佳係氧吸收量(脫氧劑每1個之氧吸收量：mL)為10mL以上者，更佳為20mL以上者、又更佳為25mL以上者。又，作為脫氧劑，較佳係水分活性值(AW)較高之使用為食品脫氧劑者，較佳係對食品之應用範圍(水分活性值)為0.3以上者。
本發明中，可舉例如將上述膠囊劑以PTP包裝進行包裝，將其進一步以枕式包裝進行包裝的形態，較佳係對此枕型包裝與PTP包裝之空間封入惰性氣體及/或脫氧劑。
本發明之醫藥品除了屬於頭花千金藤素之適應症的圓形禿髮症/秕糠性禿髮症、積液性中耳炎、毒蛇咬傷之外，尚可被使用作為SARS-CoV-2之感染抑制劑、COVID-19之預防及/或治療藥。其投予量視患者之體重、年齡、性別、症狀等而異，通常對於成人，可舉例如以頭花千金藤素計1日1~20mg之範圍。又，在將本發明之醫藥品使用作為SARS-CoV-2之感染抑制劑、COVID-19之預防及/或治療藥時，亦可併用奈非那韋(Nelfinavir)等抗HIV劑。 [實施例]
接著列舉實施例以進一步詳細說明本發明，但本發明並不受限於此等實施例。
[參考例1] 對藉由噴射式粉碎機經粉碎之頭花千金藤素(粒徑：1.2μm：雷射繞射法所測定)1.5g中添加乳糖水合物98.5g，以High Flex Gral(深江Powtech(股)製，HF-GS-2J)進行混合。將所得粉末0.1g填充至膠囊，而製造吸入粉末劑。
[參考比較例1] 於對未粉碎之頭花千金藤素(粒徑：50μm：雷射繞射法所測定)1.5g中添加乳糖水合物98.5g，以High Flex Gral(深江Powtech(股)製，HF-GS-2J)進行混合。將所得粉末0.1g填充至膠囊，而製造吸入粉末劑。
[試驗例1] 針對參考例1及參考比較例1所得之吸入粉末劑，使用MonoHaler作為裝置，測定Stage2顯示率(%)及微粒子量(FPD)(%)。其結果被示於表1。 (1)Stage2顯示率(%) 使用屬於吸入劑之體外(In vitro)評價裝置之Twin Impinger，求得屬於氣管到達率之Stage2顯示率(%)。 (2)微粒子量(FPD)(%) 根據日本藥典第十七版第二追補之吸入劑之空氣力學的粒度測定法，使用裝置1之多階段液體衝撞器(Multi Stage Liquid Impinger)進行評價。
[表1]
原料 實施例1 比較例1
頭花千金藤素(粉碎) 1.5   
頭花千金藤素(未粉碎)    1.5
乳糖 98.5 98.5
TI  Stage2顯示率(%) 29 3
MSLI  微粒子量(FPD)(%) 29 3
由表1結果可闡明，參考例1之吸入粉末劑其Stage2顯示率(%)及微粒子量(FPD)(%)高達30%左右，被認為可使頭花千金藤素到達肺深部。 另一方面，在參考比較例1之未粉碎頭花千金藤素的情況下，其Stage2顯示率(%)及微粒子量(FPD)(%)低至3%左右，被認為難以使頭花千金藤素到達肺深部。
[參考例2] [樣本1] 將頭花千金藤素(D50：133μm)2g裝入玻璃瓶(2K標準瓶)，作為樣本1。 [樣本2] 將藉由噴射式粉碎機經粉碎之頭花千金藤素(D50：3.5μm)2g裝入玻璃瓶(2K標準瓶)，作為樣本2。 [樣本3] 將藉由噴射式粉碎機經粉碎之頭花千金藤素(D50：3.5μm)2g與乳糖水合物18g(D50：134μm，商品名：InhaLac™120)混合，裝入玻璃瓶(2K標準瓶)，作為樣本3。 [樣本4] 將藉由噴射式粉碎機經粉碎之頭花千金藤素(D50：3.5μm)2g與乳糖水合物18g(D50：8.1μm，商品名：InhaLac™400)混合，裝入玻璃瓶(2K標準瓶)，作為樣本4。
[試驗例2] 針對上述各種樣本，使用HPLC裝置測定保存開始前及以80℃保存3日後之來自頭花千金藤素的分解物(類似物質)的比例。具體而言，被測定頭花千金藤素類似物質相對於頭花千金藤素及其類似物質所得之總波峰面積的面積百分率(%)，作為頭花千金藤素類似物質的比例。 然後，由所得各種樣本之保存開始前及以80℃保存3日後之頭花千金藤素類似物質之比例(%)，依下式，算出各樣本來自頭花千金藤素之分解物的增加率(%)。 來自頭花千金藤素之分解物的增加率(%)=(以80℃保存3日後之頭花千金藤素類似物質之比例(%))-(保存開始前之頭花千金藤素類似物質之比例(%))
＜分解物之測定＞ 分解物之測定係依以下條件藉由液體層析法進行定量。 檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：284nm) 管柱溫度：於40℃附近之固定溫度 管柱：液體層析用十八烷基矽烷化矽膠(4.6mm×15cm，
Figure 02_image001
5μm) 移動相：乙腈/經稀釋之三乙胺(1→2000)混液(1：1)
所得結果示於表2。 由表2可判明，頭花千金藤素係由於被作成為微粉末，其保存穩定性 降低。頭花千金藤素係即使與乳糖混合，其保存穩定性仍降低。
[表2]
   樣本1 樣本2 樣本3 樣本4
頭花千金藤素 (D50：133μm) 2 — — —
頭花千金藤素 (D50：3.5μm) — 2 2 2
乳糖水合物 (D50：134μm) InhaLac™120 — — 18 —
乳糖水合物 (D50：8.1μm) InhaLac™400 — — — 18
類似物質之增加率(%) 以80℃保存3日 0.7 2.1 6.8 6.5
[製造例1] 將藉由噴射式粉碎機經粉碎之頭花千金藤素(D50：3.5μm)2g、乳糖水合物17.26g(D50：134μm，商品名：InhaLac™120，販售公司：MEGGLE GmbH & CO.KG)及乳糖水合物0.74g(D50：8.1μm，商品名：InhaLac™400，販售公司：MEGGLE GmbH & CO.KG)混合，得到粉末。
[實施例1] 將製造例1所得粉末以每1膠囊中依成為100mg之方式填充於3號HPMC膠囊(商品名：Vcaps™Plus(白色)，販售公司：Lonza Japan股份有限公司)而調製200個膠囊。 將所得之5個膠囊裝入玻璃瓶(2K標準瓶)，製成醫藥製劑。
[比較例1] 將製造例1所得粉末100mg裝入玻璃瓶(2K標準瓶)，製成醫藥製劑。
[試驗例3] 對上述各種樣本，使用HPLC裝置測定保存開始前及以60℃保存2周後之來自頭花千金藤素之類似物質的比例。
[表3]
   實施例1 比較例1
保存方法 2K瓶 2K瓶
HPMC膠囊 —
類似物質之增加率(%) 以60℃保存2周 3.3 6.4
由表3可知，藉由將(a)平均粒徑0.5~10μm之頭花千金藤素、與(b)平均粒徑1~200μm之乳糖封入至膠囊中，其保存穩定性提升。
[實施例2] 將上述實施例1所得之5個膠囊裝入玻璃瓶(7K標準瓶)中，將玻璃瓶中之空氣置換為氮而製成醫藥品。
[實施例3] 將上述實施例1所得之5個膠囊及1個脫氧劑(12.7g)(三菱氣體化學股份有限公司製：商品名AGELESS SS-300)裝入玻璃瓶(7K標準瓶)中，製成醫藥品。
[比較例2] 將上述實施例1所得之5個膠囊裝入玻璃瓶(7K標準瓶)中，製成醫藥品。
[試驗例4] 對上述實施例2、3及比較例2之各樣本，使用HPLC裝置測定保存開始前及以60℃保存4周後之來自頭花千金藤素之分解物(類似物質)的比例。 其結果如表4所示，可知藉由於收容了膠囊劑之氣密包裝體的內部封入氮氣或脫氧劑，則來自頭花千金藤素微粉末之類似物質的生成量減少，可保持頭花千金藤素之穩定性。
[表4]
成分名 實施例2 實施例3 比較例2
保存方法1 7K瓶+HPMC膠囊
保存方法2 氮填充 AGELESS SS-300 無
類似物質之增加率(%) 以60℃保存4周 0.2 2.3 11.7
[實施例4] 將對上述實施例1所得膠囊進行PTP(成形片材：住友電木股份有限公司製，商品名：SUMILITE™VSS-1202，材質：PVC；鋁箔：東洋鋁股份有限公司製，商品名：素面PTP(PVC用))包裝的製劑，與1個脫氧劑(1.3g)(三菱氣體化學股份有限公司製，商品名：AGELESS SS-30)一起包裝於鋁袋(生產日本股份有限公司製：AL-E)。
[實施例5] 將對上述實施例1所得膠囊進行PTP(成形片材：住友電木股份有限公司製，商品名：SUMILITE™VSS-1202，材質：PVC；鋁箔：東洋鋁股份有限公司製，商品名：素面PTP(PVC用))包裝的製劑，與1個脫氧劑(0.9g)(三菱氣體化學股份有限公司製，商品名：AGELESS FX-30)一起包裝於鋁袋(生產日本股份有限公司製：AL-E)。
[實施例6] 將對上述實施例1所得膠囊進行PTP(成形片材：住友電木股份有限公司製，商品名：SUMILITE™NS-3450，材質：CPP；鋁箔：東洋鋁股份有限公司製，商品名：PTP AL CPP用素面)包裝的製劑，與1個脫氧劑(1.5g)(三菱氣體化學股份有限公司製，商品名：AGELESS ZM-1)一起包裝於鋁袋(生產日本股份有限公司製：AL-E)。
[實施例7] 將對上述實施例1所得膠囊進行PTP(成形片材：住友電木股份有限公司製，商品名：SUMILITE™VSL-4603，材質：PVC/PE/PVDC/PVC；鋁箔：東洋鋁股份有限公司製，商品名：素面PTP(PVC用))包裝的製劑，與1個脫氧劑(1.3g)(三菱氣體化學股份有限公司製，商品名：AGELESS Z-30PKC)一起包裝於鋁袋(生產日本股份有限公司製：AL-E)。
[試驗例5] 對上述實施例4~7之各樣本，使用HPLC裝置測定保存開始前及以80℃保存3日後之來自頭花千金藤素之分解物(類似物質)的比例。 其結果如表5所示，可知藉由在收容了膠囊劑之氣密包裝體的內部封入氮氣或脫氧劑，可使來自頭花千金藤素微粉末之類似物質的生成量減少，可保持頭花千金藤素之穩定性。 又，將所使用之脫氧劑之型式、氧吸收量及適用範圍示於表6。表6中，氧吸收量係脫氧劑每1個之氧吸收量(25度)，適用範圍表示較佳之水分活性(AW)範圍。由表6可知，脫氧劑之型式並不影響本發明效果。
[表5]
   實施例4 實施例5 實施例6 實施例7
保存方法1 HPMC膠囊 HPMC膠囊 HPMC膠囊 HPMC膠囊
保存方法2 PTP(PVC)+ AL袋 PTP(PVC)+ AL袋 PTP(CPP)+ AL袋 PTP(PVC/PE/ PVDC/PVC)+AL袋
保存方法3 AGELESS S-30 AGELESS FX-30 AGELESS ZM-1 AGELESS Z-30PKC
類似物質之增加率(%) 以80℃3日 0.0 1.0 0.0 0.2
PVC：聚氯乙烯 CPP：無延伸聚丙烯 PVDC：聚偏氯乙烯 PE：聚乙烯
[表6]
AGELESS 型式 氧吸收量 適用範圍(AW)
SS-300 自反應型 300mL 0.65~0.95
S-30 自反應型 30mL 0.65~0.95
Z-30PKC 自反應型 30mL 0.65以下
FX-30 水分依存型 30mL 0.85以上
ZM-1 自反應型 100mL 0.30~0.65
[製造例2] 藉由噴射式粉碎機將頭花千金藤素(D50：133μm)5.0g與乳糖水合物5.0g(D50：134μm，商品名：InhaLac™120，販售公司：MEGGLE GmbH & CO.KG)進行粉碎，得到粉碎品(平均粒徑：2.6μm)。將所得粉碎品4.0g與乳糖水合物16.0g(D50：134μm，商品名：InhaLac™120，販售公司：MEGGLE GmbH & CO.KG)混合，得到粉末。
[製造例3] 藉由噴射式粉碎機將頭花千金藤素(D50：133μm)5.0g與乳糖水合物5.0g(D50：134μm，商品名：InhaLac™120，販售公司：MEGGLE GmbH & CO.KG)進行粉碎，得到粉碎品(平均粒徑：2.6μm)。將所得粉碎品2.0g與乳糖水合物18.0g(D50：134μm，商品名：InhaLac™120，販售公司：MEGGLE GmbH & CO.KG)混合，得到粉末。
[製造例4] 藉由噴射式粉碎機將頭花千金藤素(D50：133μm)5.0g與乳糖水合物5.0g(D50：134μm，商品名：InhaLac™120，販售公司：MEGGLE GmbH & CO.KG)進行粉碎，得到粉碎品(平均粒徑：2.6μm)。將所得粉碎品0.4g與乳糖水合物19.6g(D50：134μm，商品名：InhaLac™120，販售公司：MEGGLE GmbH & CO.KG)混合，得到粉末。
[實施例8~10] 將製造例2~4所得粉末以每1膠囊為100mg之方式填充於3號HPMC膠囊(商品名：Vcaps™Plus(白色)，販售公司：Lonza Japan股份有限公司)而調製20個膠囊。 將所得膠囊進行PTP(成形片材：住友電木股份有限公司製，商品名： SUMILITE™NS-3450，材質：CPP；鋁箔：東洋鋁股份有限公司製，商品名：PTP AL CPP用素面)包裝的製劑(2個×5個膠囊為1片，共2片)，與1個脫氧劑(1.5g)(三菱氣體化學股份有限公司製，商品名：AGELESS ZM-1)一起包裝於鋁袋(生產日本股份有限公司製：AL-E)(16cm×10cm)。作為實施例8~10。

Claims (6)

  1. 一種醫藥品，係將含有(a)平均粒徑0.5~10μm之頭花千金藤素及(b)平均粒徑1~200μm之乳糖的膠囊劑收容於氣密包裝體而成者，其中，於該氣密包裝體內係封入惰性氣體及/或脫氧劑。
  2. 如請求項1之醫藥品，其中，膠囊劑中之成分(a)與成分(b)之含有質量比(a/b)為0.001~0.5。
  3. 如請求項1之醫藥品，其中，膠囊劑係吸入粉末用膠囊劑。
  4. 如請求項1之醫藥品，其中，1個膠囊中之成分(a)含量為0.01~40mg。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥品，其中，膠囊劑中之成分(b)為乳糖水合物。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥品，其中，惰性氣體為選自氮、氦、氬、氖、氪、氡、氙及二氧化碳的氣體。
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