JP2023175327A

JP2023175327A - イトプリド含有医薬組成物

Info

Publication number: JP2023175327A
Application number: JP2022087715A
Authority: JP
Inventors: 智徳松本; Tomonori Matsumoto
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2022-05-30
Filing date: 2022-05-30
Publication date: 2023-12-12

Abstract

【課題】高温保存に伴うイトプリドに由来する特異臭の発生が抑制されたイトプリドを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：（Ａ）イトプリド又はその塩（Ｂ）ピレンゼピン又はその塩を含有する医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、イトプリド含有医薬組成物に関する。

イトプリドは、ドパミンＤ２受容体拮抗作用によりアセチルコリン（ＡＣｈ）遊離を促し、更にアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害作用を有しており、遊離されたＡＣｈの分解を阻害する。これらの協力作用により消化管運動亢進作用を示す。日本において、錠剤形態のイトプリド塩酸塩を含有する製剤は、胃運動の亢進及び胃内容物排出能の亢進と嘔吐緩和作用を有する消化管運動賦活薬として承認されている。

従来、イトプリドの消化管運動賦活作用を増強させるべくイトプリドと制酸剤を組み合わせて使用した内服用医薬組成物（特許文献１）や、イトプリド特有の不快味を改善し服用性を向上した内服薬として、イトプリドと乳糖とメントール等を含有させた内服用医薬組成物（特許文献２）が提案されている。

特開２０２１－１０７３３３号公報特開２０２１－１０７３３１号公報

イトプリドは、通常の市場流通下において長期間安定であることが知られている。しかしながら、本発明者によれば、高温下においては経時的に洗濯物の生乾き臭のようなイトプリドの特異な臭いが発現してしまうことが判明した。
従って、本発明の課題は、高温保存に伴うイトプリドに由来する特異臭の発生が抑制されたイトプリドを含有する医薬組成物を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、イトプリドにピレンゼピン又はその塩、アルジオキサ及びメチルメチオニンスルホニウムクロリドから選ばれる１種以上を組み合わせることにより、イトプリドに由来する特異臭の発生を抑制できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）イトプリド又はその塩
（Ｂ）次の成分（Ｂ－１）、（Ｂ－２）及び（Ｂ－３）から選ばれる１種以上
（Ｂ－１）ピレンゼピン又はその塩
（Ｂ－２）アルジオキサ
（Ｂ－３）メチルメチオニンスルホニウムクロリド
を含有する医薬組成物を提供するものである。

本発明によれば、高温保存に伴うイトプリドに由来する特異臭の発生が抑制され、保存安定性に優れるイトプリドを含有する医薬組成物を提供することができる。

本発明の医薬組成物は、成分（Ａ）としてイトプリド又はその塩を含有する。
本発明で用いられるイトプリドは、化学名Ｎ－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル］－３，４－ジメトキシベンズアミド、分子式Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄の化合物である。
当該化合物は、例えば、特公平５－３７９８２号公報等に記載の方法に従って製造することができる。
イトプリドの塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。なかでも、好ましくは塩酸塩である。
イトプリド又はその塩は、溶媒和物であっても無溶媒和物であってもよく、いずれも包含される。本発明において、溶媒和物の好ましい例としては、水和物、アルコール和物、あるいはアセトン和物等が挙げられる。

本発明の医薬組成物におけるイトプリド又はその塩の含有量は、剤型、投与量等に応じて適宜設定すればよいが、消化管運動亢進作用を向上させる観点から、医薬組成物全質量に対して０．１～６０質量％含有するのが好ましく、１～３０質量％含有するのがより好ましく、２～１０質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物は、成分（Ｂ）として（Ｂ－１）ピレンゼピン又はその塩、（Ｂ－２）アルジオキサ及び（Ｂ－３）メチルメチオニンスルホニウムクロリドから選ばれる１種以上を含有する。
本発明で用いられるピレンゼピンは、化学名１１－［（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル］－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン－６－オン、分子式Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂の化合物である。
当該化合物は、公知の方法により製造してもよく、市販品を使用してもよい。
ピレンゼピンの塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、前述した無機酸や有機酸との酸付加塩等が挙げられる。なかでも、好ましくは塩酸塩である。
また、ピレンゼピン又はその塩は、溶媒和物であっても無溶媒和物であってもよく、いずれも包含される。

本発明の医薬組成物におけるピレンゼピン又はその塩の含有量は、イトプリドに由来する特異臭の発生を抑制する観点から、医薬組成物全質量に対して０．１～６０質量％含有するのが好ましく、０．５～３０質量％含有するのがより好ましく、０．８～１０質量％含有するのが特に好ましい。

また、本発明の医薬組成物における、イトプリド又はその塩とピレンゼピン又はその塩との含有質量比率は、イトプリドに由来する特異臭の発生を抑制する観点から、イトプリド又はその塩１質量部に対し、ピレンゼピン又はその塩を０．１～５質量部が好ましく、０．２～２質量部がより好ましく、０．５～１．５質量部が特に好ましい。

本発明で用いられるアルジオキサは、分子式Ｃ₄Ｈ₇ＡｌＮ₄Ｏ₅の化合物で、ジヒドロキシアルミニウムアラントイナートとも称される。アルジオキサには、鏡像異性体（エナンチオマー）が存在する。アルジオキサは、いずれかの異性体であっても、混合物であってもよいが、生理効果の観点から、好ましくは鏡像異性体混合物である。
当該化合物は、公知の方法により製造してもよく、市販品を使用してもよい。

本発明の医薬組成物におけるアルジオキサの含有量は、イトプリドに由来する特異臭の発生を抑制する観点から、医薬組成物全質量に対して０．１～６０質量％含有するのが好ましく、１～３０質量％含有するのがより好ましく、２～１０質量％含有するのが特に好ましい。

また、本発明の医薬組成物における、イトプリド又はその塩とアルジオキサとの含有質量比率は、イトプリドに由来する特異臭の発生を抑制する観点から、イトプリド又はその塩１質量部に対し、アルジオキサを０．１～１０質量部が好ましく、０．３～３質量部がより好ましく、０．５～２質量部が特に好ましい。

本発明で用いられるメチルメチオニンスルホニウムクロリドは、化学名（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）ジメチルスルホニウムクロリド、分子式Ｃ₆Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₂Ｓの化合物で、ＭＭＳＣとも称される。
当該化合物は、公知の方法により製造してもよく、市販品を使用してもよい。

本発明の医薬組成物におけるメチルメチオニンスルホニウムクロリドの含有量は、イトプリドに由来する特異臭の発生を抑制する観点から、医薬組成物全質量に対して０．０１～６０質量％含有するのが好ましく、０．１～１５質量％含有するのがより好ましく、０．５～７質量％含有するのが特に好ましい。

また、本発明の医薬組成物における、イトプリド又はその塩とメチルメチオニンスルホニウムクロリドとの含有質量比率は、イトプリドに由来する特異臭の発生を抑制する観点から、イトプリド又はその塩１質量部に対し、メチルメチオニンスルホニウムクロリドを０．１～５質量部が好ましく、０．２～３質量部がより好ましく、０．５～２質量部が特に好ましい。

本発明において、医薬組成物は、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的に応じて医薬品、医薬部外品等において通常利用される形状とすることができる。例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠、口腔用錠剤（トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤を含む。）を含む。）、カプセル剤、顆粒剤（発泡顆粒剤を含む。）、散剤、丸剤等の固形状製剤；経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤を含む。）、シロップ剤、口腔用液剤等の液状製剤；経口ゼリー剤、口腔用半固形剤等の半固形状製剤等の、第十七改正日本薬局方製剤総則等に記載の剤形とすることができる。
本発明においては、製剤安定性、服用のしやすさ、生産効率等の観点から、固形状の組成物が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤及び丸剤よりなる群から選ばれる剤形がより好ましく、錠剤及び顆粒剤よりなる群から選ばれる剤形が特に好ましい。

本発明の医薬組成物は、上記した形状・剤形に応じて医薬品分野、医薬部外品分野等において公知の方法、例えば第十七改正日本薬局方製剤総則等に記載の方法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物には、上記した成分の他に、医薬品分野、医薬部外品分野等において使用される担体（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、コーティング剤等）の１種又は２種以上を配合してもよい。

賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、ショ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、ステビア、アスパルテーム等が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のフィルム形成高分子等が挙げられる。なお、フィルム形成させる際に、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール等の可塑剤；タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の粉体を配合することもできる。
本発明においては、これら担体のうち１種又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。

また、本発明の医薬組成物には、所望により、本発明の効果を損なわない範囲において、上記した成分の他に薬効成分を配合してもよい。このような薬効成分は特に限定されず、医薬組成物を適用する疾患・症状等に応じて適宜検討して選択すればよいが、例えば、局所麻酔剤、消化剤（利胆剤）、消化酵素、胃粘膜修復剤（粘膜保護成分）、生薬成分、制酸剤等が挙げられる。

局所麻酔剤としては、例えば、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等が挙げられる。
消化剤（利胆剤）としては、例えば、ウルソデオキシコール酸、動物胆（熊胆、牛胆）等が挙げられる。
消化酵素としては、例えば、でんぷん消化酵素（ビオジアスターゼ、タカジアスターゼ）、脂肪消化酵素（リパーゼ）等が挙げられる。
胃粘膜修復剤（粘膜保護成分）としては、例えば、銅クロロフィンナトリウム、銅クロロフィンカリウム、塩酸セトラキサート、ソファルコン、ゲファルナート、マレイン酸トリメブチン、アズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
生薬成分としては、例えば、アセンヤク、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウバイ、ウヤク、エンゴサク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、カンキョウ、カンゾウ、キジツ、クジン、ケイヒ、ケツメイシ、ゲンチアナ、ゲンノショウコ、コウジン、ゴシュユ、胡椒、五倍子、コロンボ、コンズランゴ、サンザシ、サンショウ、山奈、シソシ、シャクヤク、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、赤芽柏、石菖根、センタウリウム草、ソウジュツ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ、セイヨウハッカ、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカ、睡菜葉、ヤクチ、ヨウバイヒ、リュウタン、リョウキョウ等の生薬やその抽出物が挙げられる。
制酸剤としては、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールナトリウム等のプロトンポンプ阻害薬；シメチジン、塩酸ラニチジン、及びファモチジン等のＨ２受容体拮抗薬；ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム等の無機塩類；烏賊骨、石決明、ボレイ、アミノ酢酸等が挙げられる。
本発明においては、これら薬効成分のうち１種又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。斯かる薬効成分の含有量は、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜設定することができる。

本発明の医薬組成物の投与方法としては特に制限されず、経口投与及び非経口投与が挙げられ、組成物の利用目的等に応じて適宜選択することができるが、経口投与が好ましい。
医薬組成物の用法や用量は、特に制限されず、組成物の利用目的や投与方法、組成物の剤形等に応じて適宜選択・決定すればよい。上記用量は、例えば、１日あたり、イトプリド又はその塩を１０～３００ｍｇ服用できる量であり、好ましくは５０～２００ｍｇ服用できる量、より好ましくは１００～１５０ｍｇ服用できる量である。

さらに、本発明において、医薬組成物は、気密包装体に収容されていてもよい（以下、本明細書において、医薬組成物が気密包装体に収容されてなるものを「包装体詰医薬組成物」と称する。）。本発明の医薬組成物を気密包装体に収容することにより、イトプリドに由来する特異臭の発生を一層抑制することができる。なお、この場合において、包装体詰医薬組成物は、気密包装体以外に更に下記「気密包装体」に該当しない包装（以下、「他の包装」とも称する。）を備えていてもよく、また、医薬組成物は、気密包装体に直接的又は間接的に収容されていればよい。気密包装体に間接的に収容された態様としては、例えば、医薬組成物を上記「他の包装」に収容し、これを気密包装体に収容した態様が挙げられる。

本明細書において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、固形状又は液状の異物の侵入を抑制し得る包装を意味し、第十七改正日本薬局方通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。気密包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（ＳｔｒｉｐＰａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（ＰｒｅｓｓＴｈｒｏｕｇｈＰａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。気密包装体としては、これらを複数組み合わせたものであってもよく、例えば、医薬組成物をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する態様等が挙げられる。

気密包装体の包装材料（素材）は特に限定されず、例えば、ガラス、プラスチック（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、中密度（ＭＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリカーボネート；ポリスチレン等）、金属（アルミニウム等）等の、医薬品等の分野で用いられる材料を、１種単独で又は２種以上を組み合わせて適宜用いることができる。

例えば、ビン包装に用いられる包装材料は特に限定されるものではなく、上記ガラス、プラスチック、金属等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせることができる。ビン包装の材料としては、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、ガラス、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレンがより好ましく、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレンがさらに好ましく、ガラスが特に好ましい。
ビン包装するに際しては、例えば、医薬組成物を、ビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する組成物の数量等に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては例えば、１０～５００ｍＬ程度であり、１４～４００ｍＬが好ましく、２４～３５０ｍＬがより好ましい。

また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料は特に限定されるものではなく、例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グリコール変性ＰＥＴ（ＰＥＴ－Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ－ＬＤＰＥ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ）、エチレン－メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン－ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂や、アルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせることができる。

ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等をするに際しては、上記したような包装材料の１種以上を用いたシートを用いて、公知の方法で製造すればよく、この場合において、当該包装材料を適宜組合せた多層構造とすることもできる。シートとして、２種以上の包装材料を用いた多層構造とする方法としては、当該包装材料をラミネートして積層シートを製造する方法が挙げられる。積層シートは、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知の方法で製造することができる。また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用のシートは、公知の市販品を用いることもできる。

上記シートにおいて、１種の包装材料を用いた単層シートとしては、ＰＶＣシートやＣＰＰシート等が挙げられ、また２種以上の包装材料を用いた積層シートとしては、そのシート構成が、例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に略する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ、ＣＰＰ／ＰＣＴＦＥ、ＰＶＣ／ＡＬ／ＰＡ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ（左記シートは、ＣＰＰとして、２種以上を用いるものである。）等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

ＰＴＰ包装の形態としては、公知の方法で樹脂シート等に所望数形成したポケットに、組成物を１個又は１投与単位ずつ格納し、次いでアルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて蓋をすることが挙げられる。なお、ポケットを形成するシートとしてもアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた、いわゆる両面アルミＰＴＰ包装としてもよい。ＰＴＰ包装をする場合においては、ソヨウ及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の性状変化を抑制する観点から、ＰＴＰ包装をさらにピロー包装（例えば、アルミピロー包装等）により包装するのが好ましい。
ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、組成物を１個又は１投与単位ずつ包装することが挙げられる。ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装をする場合においては、ソヨウ及びその抽出物よりなる群から選ばれる１種以上の性状変化を抑制する観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。

なお、本明細書において、包装体詰医薬組成物における医薬組成物の包装体内部での占有率（容積率）は、包装体がビン包装の場合、通常、２５～９０％であり、２８～７５％が好ましく、３０～５０％がより好ましい。また、包装体がＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装の場合、通常、３０～９８％であり、４０～９５％が好ましく、４５～９３％がより好ましく、５０～９０％が特に好ましい。なお、この場合において、占有率とは、包装体内部の全容積に対する組成物の占有率を意味するものであり、包装体内部に格納した組成物の破損防止のための詰め物や中栓等は、空間占有率を算出するに際して考慮されるものではない。

気密包装体としては、市販の包装体をそのまま用いてもよく、また市販の包装材料を加工して用いてもよい。市販品のビン包装の包装体としては、例えば、ガラス瓶（磯矢硝子工業（株）製）、錠剤ビン（東京硝子（株）製）、Ｚ－シリーズ（阪神化成工業（株）製）等が挙げられる。また、市販品のピロー包装の包装体としては、ラミジップ（登録商標）（（株）生産日本社製）等が挙げられる。さらに、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用の包装材料としては、スミライトＶＳＳ、スミライトＶＳＬ、スミライトＮＳ、スミライトＦＣＬ（以上、住友ベークライト（株）製）、ＴＡＳシリーズ（大成化工（株）製）、ＰＴＰ用ビニホイル、ＰＴＰ用スーパーホイル（以上、三菱樹脂（株）製）、ニッパクアルミ箔（日本製箔（株）製）、アルミ箔銀無地（大和化学工業（株）製）等が挙げられる。

医薬組成物を気密包装体に収容する方法は特に限定されるものではなく、包装体内への組成物の投入等の適当な手段により、組成物を包装体内に配置することで達成できる。この場合において、包装体内に組成物とともに乾燥剤（例えば、円柱状（錠剤型）のものやシート状のもの）を投入する手段を用いてもよい。

本発明の医薬組成物及び包装体詰医薬組成物は、医薬品、医薬部外品等として利用でき、その利用目的は特に限定されないが、イトプリド又はその塩を含有することから、好適には、慢性胃炎における消化器症状（腹部膨満感、上腹部痛、食欲不振、胸やけ、悪心、嘔吐）の改善等のための医薬として用いることができる。

また、本発明は、次の成分（Ａ）：
（Ａ）イトプリド又はその塩；
と、次の成分（Ｂ－１）、（Ｂ－２）及び（Ｂ－３）から選ばれる１種以上：
（Ｂ－１）ピレンゼピン又はその塩
（Ｂ－２）アルジオキサ
（Ｂ－３）メチルメチオニンスルホニウムクロリド
とを、同一の医薬組成物中に含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のイトプリド又はその塩の安定化方法（好適には、高温保存に伴う医薬組成物中のイトプリド又はその塩の臭い変化）を抑制する方法）にも関する。
斯かる態様の発明において、成分（Ａ）を含有せしめる工程、成分（Ｂ－１）、（Ｂ－２）及び（Ｂ－３）から選ばれる１種以上を含有せしめる工程の順序は特に限定されず、成分（Ａ）と、成分（Ｂ－１）、（Ｂ－２）及び（Ｂ－３）から選ばれる１種以上を含有する組成物が直接的又は間接的に作出されればよい。
なお、斯かる態様の発明において、各種文言の意義、各成分の配合量等は全て上記した医薬組成物について説明したのと同様である。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

［サンプル１］
イトプリド（ＺｈｕｈａｉＲｕｎｄｕＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製:ＩｔｏｐｒｉｄｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）０．５ｇをガラス瓶（３Ｋ規格瓶）に収容し、サンプル１とした。

［サンプル２］
サンプル１にピレンゼピン（大和薬品工業製：ピレンゼピン塩酸塩水和物）０．５ｇを混合したものをサンプル２とした。

［サンプル３］
サンプル１にアルジオキサ（パーマケム・アジア製：アルジオキサ）０．５ｇを混合したものをサンプル３とした。

［サンプル４］
サンプル１にメチルメチオニンスルホニウムクロリド（ＭＭＳＣ）（米沢浜理薬品工業製：ＭＭＳＣ）０．５ｇを混合したものをサンプル４とした。

［試験例１］保存安定性試験
各サンプルをそれぞれ調製後、ガラス瓶を密閉し、８０℃で１日間保存した。保存開始前及び１日間保存後の臭い（特異臭（洗濯物の生乾き臭のような臭い）発生の有無）を３名のパネラーにより評価した。
結果を表１に示す。

表１に示すとおり、サンプル１では、８０℃１日間の保存により特異臭の発生が認められた。
これに対し、サンプル１にピレンゼピン塩酸塩水和物、アルジオキサ又はＭＭＳＣを加えたサンプル２、３又は４では、８０℃１日間の保存により特異臭の発生が認められなかった。

以上の試験結果から、イトプリド塩酸塩に代表されるイトプリドに、ピレンゼピン又はその塩、アルジオキサ又はＭＭＳＣを共存せしめることにより、高温保存に伴うイトプリドに由来する特異臭の発生を抑制できることが明らかとなった。

［製造例１］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
ソヨウ乾燥エキス３０ｍｇ（原生薬換算量２７０ｍｇ）
ケイヒ末１００ｍｇ
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例２］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
沈降炭酸カルシウム１０００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト７８０ｍｇ
水酸化マグネシウム３００ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
アルジオキサ１５０ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
ショウキョウ末１００ｍｇ
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例３］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
沈降炭酸カルシウム１０００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト７８０ｍｇ
水酸化マグネシウム３００ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
アルジオキサ１５０ｍｇ
ケイヒ末１００ｍｇ
ショウキョウ末１００ｍｇ
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例４］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
チンピ末３００ｍｇ
チョウジ末５０ｍｇ
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例５］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
カンゾウエキス末７５ｍｇ（原生薬換算量５２５ｍｇ）
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ソヨウ乾燥エキス３０ｍｇ（原生薬換算量２７０ｍｇ）
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例６］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
沈降炭酸カルシウム１０００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト７８０ｍｇ
水酸化マグネシウム３００ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
アルジオキサ１５０ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
ショウキョウ末１００ｍｇ
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例７］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
沈降炭酸カルシウム１０００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト７８０ｍｇ
水酸化マグネシウム３００ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
アルジオキサ１５０ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
ショウキョウ末１００ｍｇ
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例８］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
チンピ末３００ｍｇ
チョウジ末５０ｍｇ
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例９］
以下の成分を１日量（３包中）に含有する３９００ｍｇの顆粒剤を常法に従って調製し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネ９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
カンゾウエキス末７５ｍｇ（原生薬換算量５２５ｍｇ）
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ソヨウ乾燥エキス３０ｍｇ（原生薬換算量２７０ｍｇ）
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
硬化油
ヒドロキシプロピルセルロース
Ｄ－マンニトール
カルメロースカルシウム
乳酸カルシウム
スクラロース
ｌ－メントール
二酸化ケイ素
香料
トウモロコシデンプン
デキストリン

［製造例１０］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、アルミ箔にてＰＴＰ包装した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
カンゾウエキス末７５ｍｇ（原生薬換算量５２５ｍｇ）
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ソヨウ乾燥エキス３０ｍｇ（原生薬換算量２７０ｍｇ）
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

［製造例１１］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、低密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
沈降炭酸カルシウム１０００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト７８０ｍｇ
水酸化マグネシウム３００ｍｇ
アルジオキサ１５０ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
ショウキョウ末１００ｍｇ
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

［製造例１２］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、低密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
カンゾウエキス末７５ｍｇ（原生薬換算量５２５ｍｇ）
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ソヨウ乾燥エキス３０ｍｇ（原生薬換算量２７０ｍｇ）
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

［製造例１３］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、低密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
沈降炭酸カルシウム１０００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト７８０ｍｇ
水酸化マグネシウム３００ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
アルジオキサ１５０ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
ショウキョウ末１００ｍｇ
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

［製造例１４］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、ガラス瓶に収容した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
チンピ末３００ｍｇ
チョウジ末５０ｍｇ
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

［製造例１５］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、低密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
沈降炭酸カルシウム１０００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト７８０ｍｇ
水酸化マグネシウム３００ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
アルジオキサ１５０ｍｇ
ケイヒ末１００ｍｇ
ショウキョウ末１００ｍｇ
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

［製造例１６］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、低密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
ソヨウ乾燥エキス３０ｍｇ（原生薬換算量２７０ｍｇ）
ケイヒ末１００ｍｇ
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

［製造例１７］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、ガラス瓶に収容した。
沈降炭酸カルシウム１０００ｍｇ
合成ヒドロタルサイト７８０ｍｇ
水酸化マグネシウム３００ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
アルジオキサ１５０ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
ニンジン乾燥エキス２０ｍｇ（原生薬換算量２９０ｍｇ）
ショウキョウ末１００ｍｇ
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

［製造例１８］
以下の成分を１日量（６錠中）に含有する３６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、低密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム７１０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９００ｍｇ
水酸化マグネシウム５５０ｍｇ
ピレンゼピン塩酸塩水和物４６．９ｍｇ
メチルメチオニンスルホニウムクロリド３０ｍｇ
イトプリド塩酸塩１５０ｍｇ
チンピ末３００ｍｇ
チョウジ末５０ｍｇ
セルロース
Ｄ－マンニトール
ヒドロキシプロピルセルロース
リン酸水素カルシウム
二酸化ケイ素
ｌ－メントール
ステアリン酸マグネシウム

Claims

次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）イトプリド又はその塩
（Ｂ）ピレンゼピン又はその塩
を含有する医薬組成物。
剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤及び丸剤よりなる群から選ばれる剤形である、請求項１記載の医薬組成物。