JP2024065471A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】アンブロキソール及びノスカピンの経時安定性が保たれた医薬組成物の提供。【解決手段】次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：（Ａ）アンブロキソール又はその塩（Ｂ）ノスカピン又はその塩（Ｃ）リン酸を含有する医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬組成物に関する。

アンブロキソールは、去痰成分として知られるブロムヘキシンの活性代謝物で、粘膜潤滑成分として知られ、その優れた去痰作用等から、総合感冒薬等に用いられている。また、ノスカピンは、イソキノリンアルカロイドの一つで、鎮咳作用が強く、アンブロキソールと同様に総合感冒薬等に用いられる。しかし、アンブロキソールとノスカピンの両成分を共存させると、経時的にアンブロキソールの安定性が損なわれることが知られている。

従来、例えば、アンブロキソール、ノスカピン、ならびに、アスパラギン酸等のアミノ酸を配合したアンブロキソールの安定性を向上させた固形製剤が報告されている（特許文献１）。

特開２００５－３５０４４８号公報

しかしながら、アンブロキソールとノスカピンを共存させると、アンブロキソールだけでなくノスカピンの含量も低下する。
従って、本発明の課題は、アンブロキソール及びノスカピンの経時安定性が保たれた医薬組成物を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、アンブロキソールとノスカピンと共に、リン酸を含有させることで、驚くべきことに、経時的なアンブロキソール及びノスカピンの含量低下が抑制されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）アンブロキソール又はその塩
（Ｂ）ノスカピン又はその塩
（Ｃ）リン酸
を含有する医薬組成物を提供するものである。

本発明によれば、アンブロキソールとノスカピンの経時安定性を高めることができるため、両成分の効果を有効に発揮する医薬組成物を提供することができる。

本発明の医薬組成物は、成分（Ａ）としてアンブロキソール又はその塩を含有する。
本発明で用いられるアンブロキソールは、化学名トランス‐４‐［（２‐アミノ‐３，５‐ジブロモベンジル）アミノ］シクロヘキサノール、分子式Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｂｒ₂Ｎ₂Ｏの化合物である。
当該化合物は、公知の方法により製造してもよく、市販品を使用してもよい。
アンブロキソールの塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。なかでも、好ましくは塩酸塩である。
アンブロキソール又はその塩は、溶媒和物であっても無溶媒和物であってもよく、いずれも包含される。本発明において、溶媒和物の好ましい例としては、水和物、アルコール和物、あるいはアセトン和物等が挙げられる。

本発明の医薬組成物におけるアンブロキソール又はその塩の含有量は、剤形、投与量等に応じて適宜設定すればよいが、製剤の安定性、去痰作用を向上させる等の観点から、医薬組成物全質量に対して０．１～１０質量％含有するのが好ましく、０．５～５質量％含有するのがより好ましく、１～３質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物は、成分（Ｂ）としてノスカピン又はその塩を含有する。
本発明で用いられるノスカピンは、化学名（３Ｓ）‐６，７‐ジメトキシ‐３‐［（５Ｒ）‐４‐メトキシ‐６‐メチル‐５，６，７，８‐テトラヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］イソキノリン‐５‐イル］イソベンゾフラン‐１（３Ｈ）‐オン、分子式Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＮＯ₇の化合物である。
当該化合物は、公知の方法により製造してもよく、市販品を使用してもよい。
ノスカピンの塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、前述した無機酸や有機酸との酸付加塩等が挙げられる。なかでも、好ましくは塩酸塩である。
また、ノスカピン又はその塩は、溶媒和物であっても無溶媒和物であってもよく、いずれも包含される。

本発明の医薬組成物におけるノスカピン又はその塩の含有量は、剤形、投与量等に応じて適宜設定すればよいが、製剤の安定性、鎮咳作用を向上させる等の観点から、医薬組成物全質量に対して０．１～１０質量％含有するのが好ましく、０．５～５質量％含有するのがより好ましく、１～３質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物における、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比率は、後述する各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、成分（Ａ）１質量部に対し、成分（Ｂ）を０．０１～５質量部が好ましく、０．１～１．３質量部がより好ましく、１～１．５質量部が特に好ましい。

本発明の医薬組成物は、成分（Ｃ）としてリン酸を含有する。
本発明においてリン酸は、分子式Ｈ₃ＰＯ₄のオルトリン酸をいう。リン酸としては、濃度７５～９０％の水溶液、特に濃度８５％以上の水溶液が好適に用いられる。

本発明の医薬組成物におけるリン酸の含有量は、剤形、投与量等に応じて適宜設定すればよいが、アンブロキソール及びノスカピンの経時安定性を高める観点から、医薬組成物全質量に対して０．１～３質量％含有するのが好ましく、０．３～２質量％含有するのがより好ましく、０．５～１質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物における、成分（Ａ）と成分（Ｃ）との含有質量比率は、製剤の安定性の観点から、成分（Ａ）１質量部に対し、成分（Ｃ）を０．１～３質量部が好ましく、０．２～１質量部がより好ましく、０．３～０．５質量部が特に好ましい。
また、本発明の医薬組成物における、成分（Ｂ）と成分（Ｃ）との含有質量比率は、製剤の安定性の観点から、成分（Ｂ）１質量部に対し、成分（Ｃ）を０．１～１質量部が好ましく、０．２～０．７質量部がより好ましく、０．３～０．５質量部が特に好ましい。
また、本発明の医薬組成物における、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の合計量に対する成分（Ｃ）の含有質量比率［（Ｃ）／｛（Ａ）＋（Ｂ）｝］は、アンブロキソール及びノスカピンの経時安定性を高める観点から、０．０１～１が好ましく、０．０５～０．５がより好ましく、０．１～０．３が特に好ましい。

本発明において、医薬組成物は、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的に応じて医薬品、医薬部外品等において通常利用される形状とすることができる。例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠、口腔用錠剤（トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤を含む。）を含む。）、カプセル剤、顆粒剤（発泡顆粒剤を含む。）、散剤、丸剤等の固形状製剤；経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤を含む。）、シロップ剤、口腔用液剤等の液状製剤；経口ゼリー剤、口腔用半固形剤等の半固形状製剤等の、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の剤形とすることができる。また、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、座剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等の非経口投与用の剤形とすることができる。
本発明においては、製剤安定性、服用のしやすさ、生産効率等の観点から、固形状の組成物が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤及び丸剤よりなる群から選ばれる剤形がより好ましく、錠剤及び顆粒剤よりなる群から選ばれる剤形が特に好ましい。

本発明の医薬組成物は、上記した形状・剤形に応じて医薬品分野、医薬部外品分野等において公知の方法、例えば第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の方法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物には、上記した成分の他に、医薬品分野、医薬部外品分野等において使用される担体（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料、コーティング剤等）の１種又は２種以上を配合してもよい。

賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、ショ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば、ステビア、アスパルテーム等が挙げられる。
香料としては、例えば、オレンジ香料、レモン香料、グレープフルーツ香料、バニラ香料、ミント香料、アップル香料、ジンジャー香料、ハニー香料、グレープ香料、メントール、ハッカ油、カラメル等が挙げられる。
コーティング剤としては、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等のフィルム形成高分子等が挙げられる。なお、フィルム形成させる際に、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール等の可塑剤；タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の粉体を配合することもできる。
本発明においては、これら担体のうち１種又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。

また、本発明の医薬組成物には、所望により、本発明の効果を損なわない範囲において、上記した成分の他に薬効成分を配合してもよい。このような薬効成分は特に限定されず、医薬組成物を適用する疾患・症状等に応じて適宜検討して選択すればよいが、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、キサンチン誘導体、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、制酸剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等が挙げられる。

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、ロキソプロフェンナトリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オキサトミド、オロパタジン塩酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、シプロへプタジン塩酸塩水和物、セチリジン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、ホモクロルシクリジン塩酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、ロラタジン等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、コデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインリン酸塩等のコデイン類の他、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられる。

気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、ｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。

去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、メチルシステイン塩酸塩、ｌ－メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。

催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（具体的には例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。

キサンチン誘導体としては、例えば、カフェイン（具体的には例えば、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェイン等）、テオフィリン、テオブロミン、パラキサンチン、プロキシフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。

胃粘膜保護剤としては、例えば、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
制酸剤としては、例えば、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。

抗コリン剤としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル－ｌ－ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ（茴香）、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク（黄柏）、オウヒ（桜皮）、オウレン（黄連）、オンジ（遠志）、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ（桔梗）、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ（桂皮）、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ（牛黄）、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン（沙参）、シャゼンシ（車前子）、シャゼンソウ（車前草）、獣胆（ユウタン（熊胆）を含む）、ショウキョウ（生姜）、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ（蒼朮）、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン（竹節人参）、チョウジ（丁子）、チンピ（陳皮）、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン（人参）、バイモ（貝母）、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ（白朮）、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、マオウ（麻黄）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。

漢方処方としては、例えば、カッコントウ（葛根湯）、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、ショウセイリュウトウ（小青竜湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）、マオウトウ（麻黄湯）等が挙げられる。
本発明においては、これら薬効成分のうち１種又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。斯かる薬効成分の含有量は、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜設定することができる。

本発明の医薬組成物の投与方法としては特に制限されず、経口投与及び非経口投与が挙げられ、組成物の利用目的等に応じて適宜選択することができるが、経口投与が好ましい。
医薬組成物の用法や用量は、特に制限されず、組成物の利用目的や投与方法、組成物の剤形等に応じて適宜選択・決定すればよい。上記用量は、例えば、１日あたり、成分（Ａ）を１５～６０ｍｇ服用できる量であり、好ましくは３５～５０ｍｇ服用できる量、より好ましくは４０～４５ｍｇ服用できる量である。また、成分（Ｂ）を１５～６５ｍｇ服用できる量であり、好ましくは４０～６０ｍｇ服用できる量、より好ましくは４５～５５ｍｇ服用できる量である。

さらに、本発明において、医薬組成物は、気密包装体に収容されていてもよい（以下、本明細書において、医薬組成物が気密包装体に収容されてなるものを「包装体詰医薬組成物」と称する。）。本発明の医薬組成物を気密包装体に収容することにより、アンブロキソール及びノスカピンの経時安定性を一層高めることができる。なお、この場合において、包装体詰医薬組成物は、気密包装体以外に更に下記「気密包装体」に該当しない包装（以下、「他の包装」とも称する。）を備えていてもよく、また、医薬組成物は、気密包装体に直接的又は間接的に収容されていればよい。気密包装体に間接的に収容された態様としては、例えば、医薬組成物を上記「他の包装」に収容し、これを気密包装体に収容した態様が挙げられる。

本明細書において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、固形状又は液状の異物の侵入を抑制し得る包装を意味し、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。気密包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。気密包装体としては、これらを複数組み合わせたものであってもよく、例えば、医薬組成物をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する態様等が挙げられる。

気密包装体の包装材料（素材）は特に限定されず、例えば、ガラス、プラスチック（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、中密度（ＭＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリカーボネート；ポリスチレン等）、金属（アルミニウム等）等の、医薬品等の分野で用いられる材料を、１種単独で又は２種以上を組み合わせて適宜用いることができる。

例えば、ビン包装に用いられる包装材料は特に限定されるものではなく、上記ガラス、プラスチック、金属等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせることができる。ビン包装の材料としては、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、ガラス、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレンがより好ましく、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレンがさらに好ましく、ガラスが特に好ましい。
ビン包装するに際しては、例えば、医薬組成物を、ビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する組成物の数量等に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては例えば、１０～５００ｍＬ程度であり、１４～４００ｍＬが好ましく、２４～３５０ｍＬがより好ましい。

また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料は特に限定されるものではなく、例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グリコール変性ＰＥＴ（ＰＥＴ－Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ－ＬＤＰＥ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ）、エチレン－メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン－ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂や、アルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせることができる。

ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等をするに際しては、上記したような包装材料の１種以上を用いたシートを用いて、公知の方法で製造すればよく、この場合において、当該包装材料を適宜組合せた多層構造とすることもできる。シートとして、２種以上の包装材料を用いた多層構造とする方法としては、当該包装材料をラミネートして積層シートを製造する方法が挙げられる。積層シートは、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知の方法で製造することができる。また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用のシートは、公知の市販品を用いることもできる。

上記シートにおいて、１種の包装材料を用いた単層シートとしては、ＰＶＣシートやＣＰＰシート等が挙げられ、また２種以上の包装材料を用いた積層シートとしては、そのシート構成が、例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に略する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ、ＣＰＰ／ＰＣＴＦＥ、ＰＶＣ／ＡＬ／ＰＡ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ（左記シートは、ＣＰＰとして、２種以上を用いるものである。）等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

ＰＴＰ包装の形態としては、公知の方法で樹脂シート等に所望数形成したポケットに、組成物を１個又は１投与単位ずつ格納し、次いでアルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて蓋をすることが挙げられる。なお、ポケットを形成するシートとしてもアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた、いわゆる両面アルミＰＴＰ包装としてもよい。ＰＴＰ包装をする場合においては、ＰＴＰ包装をさらにピロー包装（例えば、アルミピロー包装等）により包装するのが好ましい。
ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、組成物を１個又は１投与単位ずつ包装することが挙げられる。ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装をする場合においては、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。

なお、本明細書において、包装体詰医薬組成物における医薬組成物の包装体内部での占有率（容積率）は、包装体がビン包装の場合、通常、２５～９０％であり、２８～７５％が好ましく、３０～５０％がより好ましい。また、包装体がＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装の場合、通常、３０～９８％であり、４０～９５％が好ましく、４５～９３％がより好ましく、５０～９０％が特に好ましい。なお、この場合において、占有率とは、包装体内部の全容積に対する組成物の占有率を意味するものであり、包装体内部に格納した組成物の破損防止のための詰め物や中栓等は、空間占有率を算出するに際して考慮されるものではない。

気密包装体としては、市販の包装体をそのまま用いてもよく、また市販の包装材料を加工して用いてもよい。市販品のビン包装の包装体としては、例えば、ガラス瓶（磯矢硝子工業（株）製）、錠剤ビン（東京硝子（株）製）、Ｚ－シリーズ（阪神化成工業（株）製）等が挙げられる。また、市販品のピロー包装の包装体としては、ラミジップ（登録商標）（（株）生産日本社製）等が挙げられる。さらに、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用の包装材料としては、スミライトＶＳＳ、スミライトＶＳＬ、スミライトＮＳ、スミライトＦＣＬ（以上、住友ベークライト（株）製）、ＴＡＳシリーズ（大成化工（株）製）、ＰＴＰ用ビニホイル、ＰＴＰ用スーパーホイル（以上、三菱樹脂（株）製）、ニッパクアルミ箔（日本製箔（株）製）、アルミ箔銀無地（大和化学工業（株）製）等が挙げられる。

医薬組成物を気密包装体に収容する方法は特に限定されるものではなく、包装体内への組成物の投入等の適当な手段により、組成物を包装体内に配置することで達成できる。この場合において、包装体内に組成物とともに乾燥剤（例えば、円柱状（錠剤型）のものやシート状のもの）を投入する手段を用いてもよい。

本発明の医薬組成物及び包装体詰医薬組成物は、医薬品、医薬部外品等として利用でき、その利用目的は特に限定されないが、（Ａ）アンブロキソール又はその塩と（Ｂ）ノスカピン又はその塩を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛（生理痛）・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状（のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、たん、関節の痛み、筋肉の痛み）の緩和等の効能又は効果を有し、総合感冒薬（かぜ薬）等として有用である。

また、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）アンブロキソール又はその塩
（Ｂ）ノスカピン又はその塩
（Ｃ）リン酸
とを、同一の医薬組成物中に含有せしめる工程を含む、医薬組成物中の前記成分（Ａ）と（Ｂ）の経時安定化方法（好適には、医薬組成物中の成分（Ａ）及び（Ｂ）の含量低下抑制方法）にも関する。
斯かる態様の発明において、成分（Ａ）を含有せしめる工程、成分（Ｂ）を含有せしめる工程、成分（Ｃ）を含有せしめる工程の順序は特に限定されず、成分（Ａ）と成分（Ｂ）と成分（Ｃ）を含有する組成物が直接的又は間接的に作出されればよい。
なお、斯かる態様の発明において、各種文言の意義、各成分の配合量等は全て上記した医薬組成物について説明したのと同様である。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

〔実施例１及び比較例１〕
表１に記載の配合組成で各原料成分を均一に混合し、常法により２８０ｍｇ／１錠の錠剤を製造した。

〔保存安定性試験〕
実施例１及び比較例１で得た錠剤を３錠ずつガラス瓶（２Ｋ規格）に入れ、密栓した後、６０℃の条件で４週間保存した。
保存後、錠剤中のアンブロキソール及びノスカピンの含有量をＨＰＬＣ法により測定し、アンブロキソール及びノスカピンの残存率を求めた。
残存率は、保存開始時の含有量を１００％とした保存後のアンブロキソール及びノスカピンの含有量を％の値として算出した。結果を表２に示す。

表２より、比較例１では、経時的なアンブロキソール及びノスカピンの含量低下が認められた。一方、リン酸を配合した実施例１では、保存後でもアンブロキソール及びノスカピンの安定性が高いことが確認された。
この結果から、リン酸は、アンブロキソール及びノスカピンの経時安定性を高める作用を有することがわかる。

［製造例１］
以下の成分を１日量（９錠中）に含有する２６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
イブプロフェン ６００ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ４２．６ｍｇ
ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
アンブロキソール塩酸塩 ４５ｍｇ
カルボシステイン ７５０ｍｇ
ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
無水カフェイン ７５ｍｇ
無水ケイ酸、ヒプロメロース、クエン酸、乳糖、ケイ酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、タルク、酸化チタン、黄色五号、カルナウバロウ

［製造例２］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりに低密度および高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した以外は製造例１と同様にして、製造例２を得た。

［製造例３］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりにＰＴＰ包装シートに収容した以外は製造例１と同様にして、製造例３を得た。

［製造例４］
以下の成分を１日量（９錠中）に含有する２６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
イブプロフェン ６００ｍｇ
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ４２．６ｍｇ
ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
無水カフェイン ７５ｍｇ
チアミン硝化物 ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
無水ケイ酸、ヒプロメロース、クエン酸、乳糖、ケイ酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、タルク、酸化チタン、黄色五号、カルナウバロウ

［製造例５］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりに低密度および高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した以外は製造例４と同様にして、製造例５を得た。

［製造例６］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりにＰＴＰ包装シートに収容した以外は製造例４と同様にして、製造例６を得た。

［製造例７］
以下の成分を１日量（９錠中）に含有する２６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
イブプロフェン ６００ｍｇ
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
プソイドエフェドリン塩酸塩 １３５ｍｇ
無水カフェイン ７５ｍｇ
無水ケイ酸、ヒプロメロース、クエン酸、乳糖、ケイ酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、タルク、酸化チタン、黄色五号、カルナウバロウ

［製造例８］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりに低密度および高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した以外は製造例７と同様にして、製造例８を得た。

［製造例９］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりにＰＴＰ包装シートに収容した以外は製造例７と同様にして、製造例９を得た。

［製造例１０］
以下の成分を１日量（９錠中）に含有する２６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
イブプロフェン ６００ｍｇ
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ４２．６ｍｇ
ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
プソイドエフェドリン 塩酸塩 １３５ｍｇ
無水カフェイン ７５ｍｇ
チアミン硝化物 ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
無水ケイ酸、ヒプロメロース、クエン酸、乳糖、ケイ酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、タルク、酸化チタン、黄色五号、カルナウバロウ

［製造例１１］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりに低密度および高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した以外は製造例１０と同様にして、製造例１１を得た。

［製造例１２］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりにＰＴＰ包装シートに収容した以外は製造例１０と同様にして、製造例１２を得た。

［製造例１３］
以下の成分を１日量（９錠中）に含有する２６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
イブプロフェン ６００ｍｇ
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
無水カフェイン ７５ｍｇ
チアミン硝化物 ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
ヘスペリジン ９０ｍｇ
無水ケイ酸、ヒプロメロース、クエン酸、乳糖、ケイ酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、タルク、酸化チタン、黄色五号、カルナウバロウ

［製造例１４］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりに低密度および高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した以外は製造例１３と同様にして、製造例１４を得た。

［製造例１５］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりにＰＴＰ包装シートに収容した以外は製造例１３と同様にして、製造例１５を得た。

［製造例１６］
以下の成分を１日量（９錠中）に含有する２６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
イブプロフェン ６００ｍｇ
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ４２．６ｍｇ
ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
カルボシステイン ７５０ｍｇ
ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
無水カフェイン ７５ｍｇ
無水ケイ酸、ヒプロメロース、クエン酸、乳糖、ケイ酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、タルク、酸化チタン、黄色五号、カルナウバロウ

［製造例１７］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりに低密度および高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した以外は製造例１６と同様にして、製造例１７を得た。

［製造例１８］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりにＰＴＰ包装シートに収容した以外は製造例１６と同様にして、製造例１８を得た。

［製造例１９］
以下の成分を１日量（９錠中）に含有する２６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
イブプロフェン ６００ｍｇ
ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
アンブロキソール塩酸塩 ４５ｍｇ
カルボシステイン ７５０ｍｇ
ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
無水カフェイン ７５ｍｇ
チアミン硝化物 ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
無水ケイ酸、ヒプロメロース、クエン酸、乳糖、ケイ酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、タルク、酸化チタン、黄色五号、カルナウバロウ

［製造例２０］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりに低密度および高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した以外は製造例１９と同様にして、製造例２０を得た。

［製造例２１］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりにＰＴＰ包装シートに収容した以外は製造例１９と同様にして、製造例２１を得た。

［製造例２２］
以下の成分を１日量（９錠中）に含有する２６００ｍｇの錠剤を常法に従って製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した。
イブプロフェン ６００ｍｇ
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
グリチルリチン酸二カリウム ４２．６ｍｇ
ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩 ３．５ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．３ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ｍｇ
ノスカピン ４８ｍｇ
ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
無水カフェイン ７５ｍｇ
チアミン硝化物 ２５ｍｇ
リボフラビン １２ｍｇ
ヘスペリジン ９０ｍｇ
無水ケイ酸、ヒプロメロース、クエン酸、乳糖、ケイ酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、タルク、酸化チタン、黄色五号、カルナウバロウ

［製造例２３］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりに低密度および高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容した以外は製造例２２と同様にして、製造例２３を得た。

［製造例２４］
高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）の代わりにＰＴＰ包装シートに収容した以外は製造例２２と同様にして、製造例２４を得た。

Claims (3)

1. 次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
   （Ａ）アンブロキソール又はその塩
   （Ｂ）ノスカピン又はその塩
   （Ｃ）リン酸
   を含有する医薬組成物。
2. 固形製剤である請求項１記載の医薬組成物。
3. 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤及び丸剤よりなる群から選ばれる剤形である請求項１又は２に記載の医薬組成物。