TW202408535A

TW202408535A - 醫藥組成物

Info

Publication number: TW202408535A
Application number: TW112127693A
Authority: TW
Inventors: 松本智德
Original assignee: 日商興和股份有限公司
Priority date: 2022-07-28
Filing date: 2023-07-25
Publication date: 2024-03-01

Abstract

本發明提供一種抑制高溫保存下變色之含有哌侖西平及制酸劑之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物含有以下成分(A)、(B)及(C)： (A)哌侖西平(pirenzepine)或其鹽； (B)制酸劑； (C)生薑或其萃取物。

Description

醫藥組成物

本發明係關於一種醫藥組成物。

哌侖西平(Pirenzepine)係對胃黏膜之毒蕈鹼受體選擇性地拮抗，具有特異性之酸分泌抑制作用，並且藉由胃黏膜血液循環、黏液、前列腺素等黏膜保護因子之增強作用，而對由壓力等所引起之實驗性胃黏膜損傷可發揮抑制作用。於一般用醫藥品中，哌侖西平被用於胃炎、消化性潰瘍治療劑。

又，制酸劑具有中和胃酸，或吸附而減輕其作用，或呈膠體狀附著於胃黏膜，覆蓋並保護潰瘍(ulcer)面，緩和酸刺激之作用，被用於治療胃酸過多症、胃十二指腸潰瘍、胃炎。迄今為止報告有一種含有鹽酸哌侖西平及制酸劑之製劑穩定化而不易發生性狀變化的內服製劑(專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開2006-104145號公報

(發明所欲解決之問題)

然而，本發明人判明了，若將含有哌侖西平及制酸劑之組成物於高溫下保存，則於保存中會發生變色。因此，本發明之課題在於提供一種可抑制高溫保存下變色之含有哌侖西平及制酸劑之醫藥組成物。 (解決問題之技術手段)

本發明人為了解決上述問題而進行銳意研究，結果驚奇地發現，藉由與哌侖西平及制酸劑一同含有生薑，則可抑制高溫保存下變色，從而完成了本發明。

即，本發明提供一種醫藥組成物，其含有以下成分(A)、(B)及(C)： (A)哌侖西平或其鹽； (B)制酸劑； (C)生薑或其萃取物。 (對照先前技術之功效)

根據本發明，可抑制含有哌侖西平及制酸劑之組成物於高溫保存下之變色。因此，其可提供一種含有其等之保存穩定性優異的醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物含有哌侖西平或其鹽作為成分(A)。本發明所使用之哌侖西平之化學名為11-[(4-甲基哌 -1-基)乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯二氮呯-6-酮，分子式為C ₁₉H ₂₁N ₅O ₂之化合物。該化合物可藉由公知之方法製造，亦可使用市售品。作為哌侖西平之鹽，只要為藥學上所容許之鹽即可，可舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽等。其中，較佳者為鹽酸鹽。哌侖西平或其鹽可為溶劑合物、亦可為無溶劑合物，兩者均包含。於本發明中，作為溶劑合物之較佳例，可舉例如水合物、乙醇合物、或丙酮合物等。

本發明之醫藥組成物中之哌侖西平或其鹽之含量可根據劑型、投予量等而適當設定，由提昇胃黏膜損傷抑制作用之觀點而言，相對於醫藥組成物總質量，較佳為含有0.1～60質量%，更佳為含有0.5～35質量%，尤佳為含有0.8～10質量%。

本發明之醫藥組成物含有制酸劑作為成分(B)。作為制酸劑，可舉例如奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑鈉等質子泵抑制藥；西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁等H2受體拮抗藥；碳酸氫鈉、沉澱碳酸鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、矽酸鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂、矽酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、尿囊素鋁(Aldioxa)、合成矽酸鋁、合成鋁碳酸鎂等無機鹽類；烏賊骨、石決明、牡蠣殼、胺基乙酸等。於本發明中，作為制酸劑，由提昇酸刺激之緩和作用之觀點而言，較佳為碳酸氫鈉、沉澱碳酸鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、矽酸鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂偏矽酸鋁酸鎂、矽酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、尿囊素鋁、合成矽酸鋁、合成鋁碳酸鎂、烏賊骨、石決明、牡蠣殼、胺基乙酸，更佳為碳酸氫鈉、沉澱碳酸鈣、氫氧化鎂、合成鋁碳酸鎂。其等可適當調配1種或組合調配2種以上。

本發明之醫藥組成物中之制酸劑之含量可根據劑型、投予量等適當設定，由提昇酸刺激之緩和作用之觀點而言，相對於醫藥組成物總質量，較佳為含有1～80質量%，更佳為含有3～70質量%，特佳為含有5～60質量%。尤其是沉澱碳酸鈣之含量，由與上述同樣之觀點而言，相對於醫藥組成物總質量，較佳為含有1～50質量%，更佳為含有10～40質量%，特佳為含有20～30質量%。關於氫氧化鎂之含量，由與上述同樣之觀點而言，相對於醫藥組成物總質量，較佳為含有1～35質量%，更佳為含有3～20質量%，特佳為含有5～10質量%。關於合成鋁碳酸鎂之含量，由與上述同樣之觀點而言，相對於醫藥組成物總質量，較佳為含有1～50質量%，更佳為含有5～35質量%，特佳為含有15～25質量%。

本發明之醫藥組成物中成分(A)與成分(B)之含有質量比率可根據上述各成分之每天服用量適當研究而決定，相對於成分(A)1質量份，成分(B)較佳為0.1～70質量份，更佳為0.5～60質量份，特佳為1～50質量份。

本發明之醫藥組成物係含有生薑或其萃取物作為成分(C)。於本發明中，「生薑」(ginger)係薑Zingiber officinale Roscoe(薑科Zingiberaceae)之根莖，有時為經去除周皮者。生薑可視需要調節其形態，例如可將全形生藥進行乾燥、粉末化而成之「生薑末」等用於本發明。「生薑之萃取物」係對生薑實施某些萃取處理所得者。再者，「生薑之萃取物」中除了萃取處理以外，尚包括實施加熱、乾燥、粉碎等加工處理所得者。具體而言，將生薑視需要製成適當大小後添加適當之萃取溶劑而浸出之液、或將該浸出液經濃縮之液(浸膏、酊等)、進而使其等乾燥而得者(乾劑等)等亦包含在本發明之「生薑之萃取物」中。於本發明中，生薑或其萃取物較佳為生薑末。

生薑之萃取物之製造方法並無特別限定，例如可參考日本藥典第十七修訂版製劑總則之「膏劑」、「浸出劑、煎煮劑」、「酊劑」、「流浸膏劑」項之記載等公知之植物萃取物之製造方法來製造。具體而言，可藉由將生薑視需要進行切斷、加熱、粉碎等後，添加適當之萃取溶劑進行萃取來製造。所得之萃取物可視需要進而施行濃縮、乾燥等。

作為上述萃取溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等低級單元醇(較佳為碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀脂肪族醇)；乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油等低級多元醇；二乙醚等醚類；丙酮、甲基乙基酮等酮類；乙酸乙酯等酯類；乙腈等腈類；戊烷、己烷、環戊烷、環己烷等烷烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烷烴類；苯、甲苯等芳香族烴；二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；水(包括熱水)等。其等可分別單獨使用，亦可組合2種以上。於本發明中，萃取溶劑較佳為至少包含水或碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀脂肪族醇之溶劑，更佳為自水、碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀脂肪族醇、及水/碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀脂肪族醇之混合液選擇之溶劑，尤佳為自水、乙醇及水/乙醇混合液所構成之群組選擇之溶劑。

萃取操作並無特別限定，可採用自植物之萃取操作所使用之公知之方法，例如可例舉：於萃取溶劑中之浸漬(冷漬、溫漬、滲漉等)、使用超臨界流體或次臨界流體之萃取等。再者，為了提昇萃取效率，亦可進行攪拌或於萃取溶劑中進行均質化等。萃取溫度並無特別限定，因所使用之萃取溶劑、萃取操作等而不同，較佳為5℃左右至萃取溶劑之沸點以下之溫度。萃取時間並無特別限定，因所使用之萃取溶劑、萃取操作等而不同，較佳為1小時～14天左右。

於本發明中，生薑或其萃取物可使用市售品，作為具體之市售品，可例舉生薑末(日本粉末藥品製造)等。

關於本發明之醫藥組成物中之生薑或其萃取物之含量，由提昇生理活性、抑制來自哌侖西平及制酸劑之變色的觀點而言，相對於醫藥組成物總質量，較佳為含有0.01～50質量%，更佳為含有0.05～35質量%，再更佳為含有0.1～10質量%，特佳為含有1～5質量%。又，於將生薑或其萃取物之含量換算成原生藥量之情形時，相對於醫藥組成物總質量，以原生藥換算量計較佳為含有0.01～15質量%，更佳為含有0.1～10質量%，再更佳為含有0.5～5質量%，特佳為含有1～3質量%。

關於本發明之醫藥組成物中之成分(A)與成分(C)之含有質量比率，由製劑之穩定性之觀點而言，相對於成分(A)1質量份，成分(C)較佳為0.01～20質量份，更佳為0.1～10質量份，特佳為0.5～5質量份。又，於將成分(C)之含量換算成原生藥量之情形時，由同樣之觀點而言，相對於成分(A)1質量份，經原生藥換算之成分(C)較佳為0.01～50質量份，更佳為0.3～30質量份，特佳為0.7～10質量份。又，關於本發明之醫藥組成物中之成分(B)與成分(C)之含有質量比率，由製劑之穩定性之觀點而言，相對於成分(B)1質量份，成分(C)較佳為0.01～5質量份，更佳為0.02～3質量份，特佳為0.03～1質量份。又，於將成分(C)之含量換算成原生藥量之情形時，由同樣之觀點而言，相對於成分(B)1質量份，經原生藥換算之成分(C)較佳為0.01～20質量份，更佳為0.02～10質量份，特佳為0.03～5質量份。又，由抑制來自哌侖西平及制酸劑之變色之觀點而言，本發明之醫藥組成物中之成分(C)相對於成分(A)與成分(B)之合計量之含有質量比率[(C)/{(A)＋(B)}]較佳為0.01～10，更佳為0.02～3，特佳為0.04～1。

於本發明中，醫藥組成物可為固體狀、半固體狀、液狀中之任一種形狀，可視其利用目的製成醫藥品、醫藥部外品(quasi drug)等中通常利用之形狀。例如，可製成錠劑(包括口腔內崩解錠、咀嚼錠、發泡錠、分散錠、溶解錠、口腔用錠劑(包括口含劑、舌下錠、口頰錠、附著錠、口香糖劑))、膠囊劑、顆粒劑(包括發泡顆粒劑)、散劑、丸劑等固體狀製劑；經口液劑(包括酏劑、懸浮劑、乳劑、檸檬劑)、糖漿劑、口腔用液劑等液狀製劑；經口凝膠劑、口腔用半固體劑等半固體狀製劑等日本藥典第十七修訂版製劑總則等中記載之劑型。於本發明中，由製劑穩定性、服用之容易性、生產效率等觀點而言，較佳為固體狀組成物，更佳為自錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑及丸劑所構成之群組選擇之劑型，尤佳為自錠劑及顆粒劑所構成之群組選擇之劑型。

本發明之醫藥組成物可根據上述形狀、劑型，按照醫藥品領域、醫藥部外品領域等中公知之方法，例如日本藥典第十七修訂版製劑總則等中記載之方法來製造。於本發明之醫藥組成物中，除上述成分以外，還可調配醫藥品領域、醫藥部外品領域等中所使用之載體(例如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、香料、包衣劑等)中之1種或2種以上。

作為賦形劑，可舉例如乳糖、結晶纖維素、蔗糖、甘露醇、輕質無水矽酸等。作為結合劑，可舉例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚三葡萄糖等。作為崩解劑，可舉例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、低取代羥丙基纖維素等。作為潤滑劑，可舉例如硬脂酸鎂、滑石等。作為著色劑，可舉例如焦油色素、氧化鐵紅等。作為矯味劑，可舉例如甜菊、阿斯巴甜等。作為香料，可舉例如橘子香料、檸檬香料、葡萄柚香料、香草香料、薄荷香料、蘋果香料、生薑香料、蜂蜜香料、葡萄香料、薄荷腦、薄荷油、焦糖等。作為包衣劑，可舉例如羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基乙酸酯琥珀酸酯等薄膜形成高分子等。再者，於形成薄膜時，亦可調配檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇等可塑劑；滑石、氧化鈦、黃氧化鐵、氧化鐵紅、法定色素、輕質無水矽酸、含水二氧化矽等粉體。於本發明中，該等載體中可適當調配1種或組合調配2種以上。

又，於本發明之醫藥組成物中，可視需要於不損害本發明效果之範圍內調配除上述成分以外之藥效成分。此種藥效成分並無特別限定，可根據應用醫藥組成物之疾病、症狀等適當研究而選擇，可舉例如局部麻醉劑、消化劑(利膽劑)、消化酵素、胃黏膜修復劑(黏膜保護成分)、除成分(C)以外之生藥成分等。

作為局部麻醉劑，可舉例如胺基苯甲酸乙酯、歐西拉因等。作為消化劑(利膽劑)，可舉例如熊去氧膽酸、動物膽(熊膽、牛膽)等。作為消化酵素，可舉例如澱粉消化酵素(生物澱粉酶、高峰澱粉酶)、脂肪消化酵素(脂肪酶)等。作為胃黏膜修復劑(黏膜保護成分)，可舉例如葉綠素銅鈉、葉綠素銅鉀、鹽酸西麴酸酯、索法酮、吉胃適、氯化甲基甲硫胺酸、馬來酸曲美布丁、薁磺酸鈉等。作為除生薑以外之生藥成分，可舉例如阿仙藥、大茴香子、蘆薈、茴香、薑黃、烏梅、烏藥、延胡索、延命草、黃芩、黃檗、黃連、加工大蒜、莪朮、藿香、菖蒲根、乾薑、甘草、枳實、苦蔘、桂皮、決明子、龍膽、漢紅魚腥草、紅參、吳茱萸、胡椒、五倍子、非洲防己根、南美牛奶藤皮、山楂、山椒、山奈、紫蘇子、芍藥、縮砂、小豆寇、青皮、野桐、石菖蒲根、百金花、蒼術、蘇葉、大茴香、大黃、竹節人參、丁香、陳皮、辣椒、雲杉、苦木、肉豆蔻、人蔘、薄荷、胡椒薄荷、蓽撥、白朮、蛇麻草、馬錢子、睡菜葉、益智、楊梅皮、龍膽、良薑等生藥或其萃取物。於本發明中，可適當調配該等藥效成分中之1種或組合調配2種以上。該藥效成分之含量可於不損害本發明之目的之範圍內適當設定。

作為本發明之醫藥組成物之投予方法，並無特別限制，可舉例如經口投予及非經口投予，可根據組成物之利用目的等適當選擇，較佳為經口投予。醫藥組成物之用法或用量並無特別限制，可根據組成物之利用目的或投予方法、組成物之劑型等適當選擇、決定。上述用量例如為成分(A)每天可服用量為10～150 mg，可服用量較佳為20～130 mg，可服用量更佳為40～60 mg。又，成分(B)可服用量為50～4000 mg，可服用量較佳為100～3000 mg，可服用量更佳為150～2300 mg。尤其，沉澱碳酸鈣可服用量為300～4000 mg，可服用量較佳為500～3000 mg，可服用量更佳為750～1500 mg。氫氧化鎂可服用量為100～3000 mg，可服用量較佳為200～2400 mg，可服用量更佳為300～1000 mg。合成鋁碳酸鎂可服用量為100～5000 mg，可服用量較佳為300～4000 mg，可服用量更佳為500～1500 mg。

進而，於本發明中，醫藥組成物可被收容於氣密包裝體(以下，於本說明書中，醫藥組成物被收容於氣密包裝體而成者稱為「包裝體包裝醫藥組成物」)。藉由將本發明之醫藥組成物收容於氣密包裝體，可進一步抑制來自哌侖西平及制酸劑之變色。再者，於該情形時，包裝體包裝醫藥組成物除了氣密包裝體以外，亦可進而具備不屬於下述「氣密包裝體」之包裝(以下亦稱為「其他包裝」)，又，醫藥組成物可直接或間接地被收容於氣密包裝體。作為間接地被收容於氣密包裝體之態樣，可舉例如將醫藥組成物收容於上述「其他包裝」，並將其收容於氣密包裝體之態樣。

於本說明書中，「氣密包裝體」意指於通常之操作、搬運或保存等狀態下，可抑制固體狀或液狀異物滲入之包裝，其係包含日本藥典第十七修訂版通則所定義之「氣密容器」及「密封容器」之概念。作為氣密包裝體，可使用定形、不定形中之任一種，具體而言，可舉例如瓶形包裝、鋁箔藥排包裝(SP，Strip Package)、泡殼包裝(PTP，Press Through Package)、枕形包裝、條棒包裝等。氣密包裝體亦可為其等組合數個所成者，可舉例如將醫藥組成物先藉由PTP包裝進行包裝，將其進而藉由枕形包裝進行包裝之態樣等。

氣密包裝體之包裝材料(素材)並無特別限定，例如可將玻璃、塑膠(聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯(包括低密度(LDPE)、中密度(MDPE)、高密度(HDPE))、聚丙烯等聚烯烴；聚碳酸酯；聚苯乙烯等)、金屬(鋁等)等用於醫藥品等領域之材料單獨使用1種或組合2種以上來適當使用。

例如，用於瓶形包裝之包裝材料並無特別限定，可舉例如上述玻璃、塑膠、金屬等，可適當使用其等之1種或組合2種以上。作為瓶形包裝之材料，較佳為玻璃、聚乙烯、聚丙烯，更佳為玻璃、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯，進而較佳為玻璃、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯，尤佳為玻璃。進行瓶形包裝時，例如可將適當數量之醫藥組成物收納於瓶內，繼而藉由適當之栓或蓋進行密封。再者，瓶可適當選擇與所收納之組成物之數量等對應之大小者，瓶之容量例如為10～500 mL左右，較佳為14～400 mL，更佳為24～350 mL。

又，用於SP包裝、PTP包裝、枕形包裝或條棒包裝等之包裝材料並無特別限定，可舉例如雙軸延伸聚丙烯(OPP)、雙軸延伸聚酯(PET)、二醇改質PET(PET-G)、雙軸延伸尼龍(ONy、PA)、塞璐芬、紙、低密度聚乙烯(LDPE)、直鏈狀低密度聚乙烯(L-LDPE)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚合體(EVA)、無延伸聚丙烯(CPP、IPP)、離子聚合物樹脂(IO)、乙烯-甲基丙烯酸共聚合體(EMAA)、聚丙烯腈(PAN)、雙軸延伸聚偏二氯乙烯(PVDC)、乙烯-乙烯醇共聚合樹脂(EVOH)、聚氯乙烯(PVC)、環狀聚烯烴(COC)、無延伸尼龍(CNy)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)、硬質氯乙烯(VSC)等樹脂、或鋁箔(AL)之類的金屬箔等，可適當使用其等之1種或組合2種以上。

進行SP包裝、PTP包裝、枕形包裝或條棒包裝等時，可使用利用如上所述之1種以上包裝材料之片材，藉由公知之方法來製造，於該情形時，亦可製成適當組合該包裝材料之多層構造。作為製成片材使用2種以上之包裝材料之多層構造之方法，可例舉將該包裝材料層壓來製造積層片材之方法。積層片材可藉由擠出層壓、乾式層壓、共擠出層壓、熱層合(thermal lamination)、濕式層壓、無溶劑層壓、熱層壓(heat lamination)等公知之方法來製造。又，SP包裝、PTP包裝、枕形包裝或條棒包裝用片材亦可使用公知之市售品。

於上述片材中，作為使用1種包裝材料之單層片材，可舉例如PVC片材或CPP片材等，又，作為使用2種以上包裝材料之積層片材，其片材構成可舉例如積層有PVC及PVDC者(PVC/PVDC。以下同樣簡稱)、PVC/PVDC/PE/PVC、PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC、CPP/COC/ CPP、PVC/PCTFE、CPP/PCTFE、PVC/AL/PA、PVC/AL、CPP/AL、CPP/CPP/CPP(以上片材為使用2種以上CPP者)等，但並不僅限定於其等。

作為PTP包裝之形態，可舉例如將組成物各1個或1個投予單位收納於藉由公知之方法於樹脂片材等形成之所需數量的口袋中，繼而使用將鋁箔等金屬箔作為構成材料之片材作為蓋材而加蓋。再者，亦可使用將鋁箔作為構成材料之片材作為形成口袋用之片材，即所謂雙面鋁PTP包裝。於進行PTP包裝之情形時，較佳為進而藉由枕形包裝(例如，鋁枕形包裝等)對PTP包裝進行包裝。作為SP包裝或枕形包裝、條棒包裝之形態，可舉例如藉由公知之方法，使用將樹脂片材或鋁箔作為構成材料之片材等，將組成物各1個或1投予單位進行包裝。於進行SP包裝或枕形包裝、條棒包裝之情形時，較佳為使用將鋁箔作為構成材料之片材。

再者，於本說明書中，於包裝體為瓶形包裝之情形時，包裝體裝醫藥組成物中之醫藥組成物於包裝體內部之佔有率(容積率)通常為25～90%，較佳為28～75%，更佳為30～50%。又，於包裝體為SP包裝、PTP包裝、枕形包裝、條棒包裝之情形時，通常為30～98%，較佳為40～95%，更佳為45～93%，特佳為50～90%。再者，於該情形時，佔有率意指組成物相對於包裝體內部之總容積之佔有率，用於防止收納於包裝體內部之組成物破損的填充物或內栓等於計算空間佔有率時並不納入考慮。

作為氣密包裝體，可直接使用市售之包裝體，又，亦可對市售之包裝材料進行加工而使用。作為市售品之瓶形包裝之包裝體，可舉例如玻璃瓶(磯矢硝子工業公司製造)、錠劑瓶(東京硝子公司製造)、Z-系列(阪神化成工業公司製造)等。又，作為市售品之枕形包裝之包裝體，可舉例如Lamizip(註冊商標)(生產日本社公司製造)等。進而，作為SP包裝、PTP包裝、枕形包裝或條棒包裝用包裝材料，可舉例如SUMILITE VSS、SUMILITE VSL、SUMILITE NS、SUMILITE FCL(以上為住友電木公司製造)、TAS系列(大成化工公司製造)、PTP用Vinyfoil、PTP用Superfoil(以上為三菱樹脂公司製造)、Nippaku鋁箔(日本製箔公司製造)、純銀鋁箔(大和化學工業公司製造)等。

將醫藥組成物收容於氣密包裝體之方法並無特別限定，可藉由向包裝體內投入組成物等適當之手段，將組成物配置於包裝體內來達成。於該情形時，可使用於包裝體內與組成物一同放入乾燥劑(例如圓柱狀(錠劑型)者或片狀者)之手段。

本發明之醫藥組成物及包裝體裝醫藥組成物可用作醫藥品、醫藥部外品等，其利用目的並無特別限定，由於含有(A)哌侖西平或其鹽及(B)制酸劑，進而含有(C)生薑或其萃取物，故而較佳為用作用於急性胃炎、慢性胃炎之急性惡化期、胃潰瘍、十二指腸潰瘍之胃黏膜病變(糜爛、出血、發紅、附著黏液)以及消化系統症狀(胃痛、胃灼熱、胃酸過多、胃脹、胃部不適感、消化不良等)之改善等之醫藥。

又，本發明亦關於一種醫藥組成物中之上述成分(A)及(B)之穩定化方法(較佳為抑制伴隨高溫保存之醫藥組成物中之成分(A)及(B)之變色之方法)，其包括使以下成分(A)、(B)及(C)被包含於同一醫藥組成物中的步驟： (A)哌侖西平或其鹽 (B)制酸劑 (C)生薑或其萃取物於該態樣之發明中，含有成分(A)之步驟、含有成分(B)之步驟、含有成分(C)之步驟之順序並無特別限定，只要可直接或間接地製作含有成分(A)、成分(B)及成分(C)之組成物即可。再者，於該態樣之發明中，各種詞句之意義、各成分之調配量等均與對上述醫藥組成物所說明者相同。 [實施例]

以下藉由實施例更具體地說明本發明，但本發明並不因其等而受任何限定。

[樣品1] 將哌侖西平(大和藥品工業製造：鹽酸哌侖西平水合物)0.5 g收容於玻璃瓶(3K規格瓶)，設為樣品1。

[樣品2] 將於樣品1中混合有合成鋁碳酸鎂(協和化學工業製造：ALCAMAC-B)0.5 g者設為樣品2。

[試驗例1]保存穩定性試驗分別製備樣品1及2後，於80℃下保存2週。由官能檢查員以目視評估開始保存前、保存3天後及保存2週後之外觀(顏色)之變化。將結果示於表1。

[表1]

樣品編號	1	2
成分 (g)	(A)鹽酸哌侖西平水合物	0.5	0.5
(B)合成鋁碳酸鎂	-	0.5
80℃保存時外觀(顏色)	開始保存前	白	白
3天後	白	一部分為灰色
2週後	白	整體為灰色

如表1所示，樣品1於80℃下保存2週後，未觀察到外觀(顏色)之變化。與之相對的，樣品2於80℃下保存3天後，觀察到外觀(顏色)之變化。進而，樣品2於80℃下保存2週後，觀察到與保存3天後相比外觀(顏色)進一步變化。

[樣品3] 將於哌侖西平(大和藥品工業製造：鹽酸哌侖西平水合物)0.5 g中混合有合成鋁碳酸鎂(協和化學工業製造：ALCAMAC-B)0.5 g者設為樣品3。

[樣品4] 將於樣品3中混合有生薑(日本粉末藥品製造：生薑末)0.5 g者設為樣品4。

[試驗例2]保存穩定性試驗分別製備樣品3及4後，於80℃下保存2週。由官能檢查員以目視評估開始保存前、保存3天後及保存2週後之外觀(顏色)之變化。關於外觀(顏色)之變化，將○設為「與開始保存前相比無變化」，將×設為「與開始保存前相比有變化」。將結果示於表2。

[表2]

樣品編號	3	4
成分 (g)	(A)鹽酸哌侖西平水合物	0.5	0.5
(B)合成鋁碳酸鎂	0.5	0.5
(C)生薑末	-	0.5
80℃保存時有無變色	3天後	×	○
2週後	×	○

如表2所示，樣品3於80℃下保存3天後，觀察到外觀(顏色)之變化。與之相對的，樣品4於80℃下保存3天及2週後，未觀察到外觀(顏色)之變化。

根據以上試驗結果，可知藉由使生薑或其萃取物共存於哌侖西平或其鹽與合成鋁碳酸鎂之混合物中，可抑制伴隨高溫保存之來自哌侖西平及合成鋁碳酸鎂之變色之發生。

[樣品5] 將於哌侖西平(大和藥品工業製造：鹽酸哌侖西平水合物)0.5 g中混合有碳酸氫鈉(旭硝子製造：碳酸氫鈉KP)0.5 g及生薑(日本粉末藥品製造：生薑末)0.5 g者設為樣品5。

[樣品6] 將於哌侖西平(大和藥品工業製造：鹽酸哌侖西平水合物)0.5 g中混合有沉澱碳酸鈣(備北粉化工業製造：沉澱碳酸鈣)0.5 g及生薑(日本粉末藥品製造：生薑末)0.5 g者設為樣品6。

[樣品7] 將於哌侖西平(大和藥品工業製造：鹽酸哌侖西平水合物)0.5 g中混合有氫氧化鎂(協和化學工業製造：KYOWA SUIMAG)0.5 g及生薑(日本粉末藥品製造：生薑末)0.5 g者設為樣品7。

[試驗例3]保存穩定性試驗分別製備樣品5至7後，於80℃下保存2週。由官能檢查員以目視評估開始保存前、保存3天後及保存2週後之外觀(顏色)之變化。關於外觀(顏色)之變化，將○設為「與開始保存前相比無變化」，將×設為「與開始保存前相比有變化」。結果被示於表3。

[表3]

樣品編號	5	6	7
成分 (g)	(A)	鹽酸哌侖西平水合物	0.5	0.5	0.5
(B)	碳酸氫鈉	0.5	-	-
沉澱碳酸鈣	-	0.5	-
氫氧化鎂	-	-	0.5
(C)	生薑末	0.5	0.5	0.5
80℃保存時有無變色	3天後	○	○	○
2週後	○	○	○

如表3所示，樣品5至7於80℃下保存3天及2週後，未觀察到外觀(顏色)之變化。

根據以上試驗結果，可知藉由使生薑或其萃取物共存於哌侖西平或其鹽、及以碳酸氫鈉、沉澱碳酸鈣、氫氧化鎂及合成鋁碳酸鎂為代表之制酸劑中，可抑制伴隨高溫保存之來自哌侖西平及制酸劑之變色之發生。

[製造例1] 藉由常規方法製備1天量(3包中)含有以下成分之3900 mg之顆粒劑，藉由排藥包裝用鋁箔(日產化工公司製造)進行SP包裝。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 陳皮末 300 mg 丁香末 50 mg 生薑末 100 mg 氫化油羥丙基纖維素 D-甘露醇羧甲基纖維素鈣乳酸鈣蔗糖素 l-薄荷腦二氧化矽香料玉米澱粉糊精

[製造例2] 藉由常規方法製備1天量(3包中)含有以下成分之3900 mg之顆粒劑，藉由排藥包裝用鋁箔(日產化工公司製造)進行SP包裝。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 甘草萃取物末 75 mg(原生藥換算量為525 mg) 蘇葉乾燥萃取物 30 mg(原生藥換算量為270 mg) 人蔘乾燥萃取物 20 mg(原生藥換算量為290 mg) 生薑末 100 mg 氫化油羥丙基纖維素 D-甘露醇羧甲基纖維素鈣乳酸鈣蔗糖素 l-薄荷腦二氧化矽香料玉米澱粉糊精

[製造例3] 藉由常規方法製備1天量(3包中)含有以下成分之3900 mg之顆粒劑，藉由排藥包裝用鋁箔(日產化工公司製造)進行SP包裝。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 甘草萃取物末 75 mg(原生藥換算量為525 mg) 蘇葉乾燥萃取物 30 mg(原生藥換算量為270 mg) 生薑末 100 mg 人蔘乾燥萃取物 20 mg(原生藥換算量為290 mg) 氫化油羥丙基纖維素 D-甘露醇羧甲基纖維素鈣乳酸鈣蔗糖素 l-薄荷腦二氧化矽香料玉米澱粉糊精

[製造例4] 藉由常規方法製備1天量(3包中)含有以下成分之3900 mg之顆粒劑，藉由排藥包裝用鋁箔(日產化工公司製造)進行SP包裝。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 蘇葉乾燥萃取物 30 mg(原生藥換算量為270 mg) 生薑末 100 mg 桂皮末 100 mg 氫化油羥丙基纖維素 D-甘露醇羧甲基纖維素鈣乳酸鈣蔗糖素 l-薄荷腦二氧化矽香料玉米澱粉糊精

[製造例5] 藉由常規方法製備1天量(3包中)含有以下成分之3900 mg之顆粒劑，藉由排藥包裝用鋁箔(日產化工公司製造)進行SP包裝。沉澱碳酸鈣 1000 mg 合成鋁碳酸鎂 780 mg 氫氧化鎂 300 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 尿囊素鋁 150 mg 人蔘乾燥萃取物 20 mg(原生藥換算量為290 mg) 生薑末 100 mg 氫化油羥丙基纖維素 D-甘露醇羧甲基纖維素鈣乳酸鈣蔗糖素 l-薄荷腦二氧化矽香料玉米澱粉糊精

[製造例6] 藉由常規方法製備1天量(3包中)含有以下成分之3900 mg之顆粒劑，藉由排藥包裝用鋁箔(日產化工公司製造)進行SP包裝。沉澱碳酸鈣 1000 mg 合成鋁碳酸鎂 780 mg 氫氧化鎂 300 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 尿囊素鋁 150 mg 人蔘乾燥萃取物 20 mg(原生藥換算量為290 mg) 生薑末 100 mg 氫化油羥丙基纖維素 D-甘露醇羧甲基纖維素鈣乳酸鈣蔗糖素 l-薄荷腦二氧化矽香料玉米澱粉糊精

[製造例7] 藉由常規方法製備1天量(3包中)含有以下成分之3900 mg之顆粒劑，藉由排藥包裝用鋁箔(日產化工公司製造)進行SP包裝。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 陳皮末 300 mg 丁香末 50 mg 生薑末 100 mg 氫化油羥丙基纖維素 D-甘露醇羧甲基纖維素鈣乳酸鈣蔗糖素 l-薄荷腦二氧化矽香料玉米澱粉糊精

[製造例8] 藉由常規方法製備1天量(3包中)含有以下成分之3900 mg之顆粒劑，藉由排藥包裝用鋁箔(日產化工公司製造)進行SP包裝。沉澱碳酸鈣 1000 mg 合成鋁碳酸鎂 780 mg 氫氧化鎂 300 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 尿囊素鋁 150 mg 桂皮末 100 mg 生薑末 100 mg 氫化油羥丙基纖維素 D-甘露醇羧甲基纖維素鈣乳酸鈣蔗糖素 l-薄荷腦二氧化矽香料玉米澱粉糊精

[製造例9] 藉由常規方法製造1天量(6錠中)含有以下成分之3600 mg之錠劑，收容於低密度聚乙烯製瓶(bottle)中。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 蘇葉乾燥萃取物 30 mg(原生藥換算量為270 mg) 生薑末 100 mg 桂皮末 100 mg 纖維素 D-甘露醇羥丙基纖維素偏矽酸鋁酸鎂磷酸氫鈣二氧化矽 l-薄荷腦硬脂酸鎂

[製造例10] 藉由常規方法製造1天量(6錠中)含有以下成分之3600 mg之錠劑，收容於低密度聚乙烯製瓶(bottle)中。沉澱碳酸鈣 1000 mg 合成鋁碳酸鎂 780 mg 氫氧化鎂 300 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 尿囊素鋁 150 mg 人蔘乾燥萃取物 20 mg(原生藥換算量為290 mg) 生薑末 100 mg 纖維素 D-甘露醇羥丙基纖維素偏矽酸鋁酸鎂磷酸氫鈣二氧化矽 l-薄荷腦硬脂酸鎂

[製造例11] 藉由常規方法製造1天量(6錠中)含有以下成分之3600 mg之錠劑，收容於低密度聚乙烯製瓶(bottle)中。沉澱碳酸鈣 1000 mg 合成鋁碳酸鎂 780 mg 氫氧化鎂 300 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 尿囊素鋁 150 mg 桂皮末 100 mg 生薑末 100 mg 纖維素 D-甘露醇羥丙基纖維素偏矽酸鋁酸鎂磷酸氫鈣二氧化矽 l-薄荷腦硬脂酸鎂

[製造例12] 藉由常規方法製造1天量(6錠中)含有以下成分之3600 mg之錠劑，收容於低密度聚乙烯製瓶(bottle)中。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 陳皮末 300 mg 丁香末 50 mg 生薑末 100 mg 纖維素 D-甘露醇羥丙基纖維素磷酸氫鈣二氧化矽 l-薄荷腦硬脂酸鎂

[製造例13] 藉由常規方法製造1天量(6錠中)含有以下成分之3600 mg之錠劑，收容於低密度聚乙烯製瓶(bottle)中。沉澱碳酸鈣 1000 mg 合成鋁碳酸鎂 780 mg 氫氧化鎂 300 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 尿囊素鋁 150 mg 人蔘乾燥萃取物 20 mg(原生藥換算量為290 mg) 生薑末 100 mg 纖維素 D-甘露醇羥丙基纖維素偏矽酸鋁酸鎂磷酸氫鈣二氧化矽 l-薄荷腦硬脂酸鎂

[製造例14] 藉由常規方法製造1天量(6錠中)含有以下成分之3600 mg之錠劑，收容於低密度聚乙烯製瓶(bottle)中。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 陳皮末 300 mg 丁香末 50 mg 生薑末 100 mg 纖維素 D-甘露醇羥丙基纖維素磷酸氫鈣二氧化矽 l-薄荷腦硬脂酸鎂

[製造例15] 藉由常規方法製造1天量(6錠中)含有以下成分之3600 mg之錠劑，收容於低密度聚乙烯製瓶(bottle)中。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 氯化甲基甲硫胺酸 30 mg 甘草萃取物末 75 mg(原生藥換算量為525 mg) 蘇葉乾燥萃取物 30 mg(原生藥換算量為270 mg) 人蔘乾燥萃取物 20 mg(原生藥換算量為290 mg) 生薑末 100 mg 纖維素 D-甘露醇羥丙基纖維素磷酸氫鈣二氧化矽 l-薄荷腦硬脂酸鎂

[製造例16] 藉由常規方法製造1天量(6錠)含有以下成分之3600 mg之錠劑，收容於低密度聚乙烯製瓶(bottle)中。碳酸氫鈉 240 mg 沉澱碳酸鈣 710 mg 偏矽酸鋁酸鎂 900 mg 氫氧化鎂 550 mg 鹽酸哌侖西平水合物 46.9 mg 甘草萃取物末 75 mg(原生藥換算量為525 mg) 蘇葉乾燥萃取物 30 mg(原生藥換算量為270 mg) 生薑末 100 mg 人蔘乾燥萃取物 20 mg(原生藥換算量為290 mg) 纖維素 D-甘露醇羥丙基纖維素磷酸氫鈣二氧化矽 l-薄荷腦硬脂酸鎂

Claims

一種醫藥組成物，其含有以下成分(A)、(B)及(C)： (A)哌侖西平(Pirenzepine)或其鹽； (B)制酸劑； (C)生薑或其萃取物。
如請求項1之醫藥組成物，其中，成分(B)為自碳酸氫鈉、沉澱碳酸鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、矽酸鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂、矽酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、尿囊素鋁(Aldioxa)、合成矽酸鋁、合成鋁碳酸鎂、烏賊骨、石決明、牡蠣殼及胺基乙酸所構成之群組選擇之1種以上。
如請求項1之醫藥組成物，其中，成分(B)為自碳酸氫鈉、沉澱碳酸鈣、氫氧化鎂及合成鋁碳酸鎂所構成之群組選擇之1種以上。
如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其劑型為自錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑及丸劑所構成之群組選擇之劑型。