CN1838943A - 氟吡汀可注射盖伦剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有氟吡汀的冻干物，其在制备肠胃外给药用药物组合物中的应用，制备所述肠胃外给药用含有氟吡汀的药物组合物的方法，制备含有氟吡汀的冻干物的方法以及用其制备的药物组合物。
Description
本发明涉及含有氟吡汀的冻干物，冻干物用于制备肠胃外给药用药物组合物的应用，制备肠胃外给药用含有氟吡汀的药物组合物的方法，制备含有氟吡汀的冻干物的方法，以及使用冻干物制备的含有氟吡汀的药物组合物。
氟吡汀(Katadolon；2-氨基-3-乙酯基氨基-6-(4-氟苄基氨基)-吡啶＝2-氨基-3-乙氧基羰基氨基-6-(对氟苄基氨基)-吡啶)是中枢作用的非阿片类镇痛药。氟吡汀，特别是以它的马来酸盐的形式，多年来已经被成功地用于治疗例如神经痛、与关节变性病有关的疼痛、头痛和手术后疼痛。按照DE 41 22 166 A1，氟吡汀也可以被用作控制病症或病理性症状的药剂，所述病症或症状基于肌肉紧张或是这样肌肉紧张的后果。DE 43 27 516此外描述了氟吡汀治疗脑缺血和神经变性病症的应用。DE 195 41 405 A1公开了氟吡汀预防和治疗与血细胞生成细胞系统的损伤有关的病症的应用。DE 100 48 969 A1此外描述了氟吡汀对于耳鸣治疗的应用。DE 17 95 858 C2、DE 31 33519 C2和DE 34 16 609 A1公开了氟吡汀及其可药用盐的制备。
氟吡汀主要是口服给药。因此，DE 93 21 574 U1描述了例如含有氟吡汀马来酸盐作为活性组分的片剂、颗粒剂或丸剂形式的药物制剂。DE 43 19 649 A1公开了具有活性组分控制递送的含有氟吡汀的固体口服剂型。
然而，由于氟吡汀的良好的镇痛效果，因此就需要肠胃外给药氟吡汀以便迅速达到局部或全身效果。然而，肠胃外给药的障碍是，氟吡汀及其生理活性盐几乎不溶于水溶液和大多数生理耐受的有机溶剂。
DE 34 16 609 A1描述了用适宜的溶剂制备的可注射氟吡汀葡萄糖酸盐溶液形式的药物制剂。所使用的溶剂尤其是聚乙二醇与水的混合物或者glycofurol与水的混合物。然而，所描述的注射液具有许多严重的缺点。这样，用聚乙二醇与水的混合物或者glycofurol与水的混合物制备的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液是非常高渗的并因此仅适用于肌内使用。由于3.2-3.6的相对低的pH和所使用的赋形剂，例如亚硫酸氢钠和丙二醇，还通常在给药部位产生刺激。另外，所描述的氟吡汀葡萄糖酸盐溶液具有不足够的物理稳定性，因为其仅在非常有限的时间内是稳定的，并且仅仅在几个星期后就会发生沉淀，所述沉淀显然限制了最终产物的保存期。另外，发现氟吡汀溶液的物理稳定性还在很大程度上取决于储存温度。因为在较低的温度沉淀的发生明显要早，所以在氟吡汀溶液的储存过程中必须保持20℃的最低温度，以便为了改善储藏稳定性。理想地，应该将包含这样的注射溶液的安瓿在25℃-30℃的温度储存，但这在实践中几乎是不可能的。
因此，本申请以之为基础的技术问题，是提供制备适合于肠胃外给药的含有氟吡汀的药物组合物的手段和方法，所述组合物没有本领域所知的肠胃外用药物组合物的缺点，就是说尤其不会引起副作用例如给药的刺激，另外，在足够长的时间内是物理和化学稳定的。
本发明通过提供冻干物，解决了以之为基础的技术问题，所述冻干物包含以碱为形式或作为生理耐受盐的活性组分氟吡汀，并且可以将其用于制备肠胃外给药用药物组合物。
令人惊奇地发现，按照本发明，本领域已知的与氟吡汀注射液的使用和储存有关的缺点和问题，可以通过用本发明氟吡汀冻干物制备肠胃外给药用液体制剂予以完全消除。因此，本发明氟吡汀冻干物的再配制有利地产生非常清澈的氟吡汀溶液，所述溶液可以稳定数小时之久而未显示沉淀过程，然而，在传统注射液的情况下，氟吡汀在开始溶解后立即沉淀。由于它们的稳定性，因此可以将用本发明氟吡汀冻干物制备的氟吡汀溶液以极好的方式用于肠胃外给药，特别是作为注射或输注液。
本发明氟吡汀冻干物的另外的令人惊奇的优点是，可以用纯水介质制备液体剂型。然而，只是具有高含量有机溶剂例如丙二醇的溶剂系统而不是纯水介质，才可以被用来制备传统的注射用氟吡汀溶液。本发明氟吡汀冻干物在水系统中具有极好的溶解性，所以不需要使用有机溶剂或增溶物质进行溶解。本发明氟吡汀另外具有在冻干物的溶解中不需要加热的优点，因为本发明氟吡汀冻干物即使在室温也溶解得非常迅速。
另外的优点是可以将本发明冻干物按照需要进行再配制或稀释。因此，本发明氟吡汀冻干物同样可以被用于制备肌内或静脉内注射液，并且还可以用于制备输注液。在这方面，将再配制的水制剂用作传统输注液的混合物也是可能的。这种使用方式对于与其它治疗相联系的需要全身疼痛治疗的那些患者来说是特别有利的。因为本发明冻干物的特点是溶解的非常迅速，因此可以将本发明冻干物在使用前立即溶解。
与本发明有关，“冻干物”意指这样的材料，所述材料是在高度真空下极低温冷冻状态干燥，通过将溶剂冷冻，使其在冷冻状态挥发获得的。以这种方式获得的冷冻干燥材料是非常多孔的，并保持初始体积。冷冻干燥后，所述材料的代谢功能、酶功能和/或生物活性停止了。
与本发明方面有关，“药物组合物”或“药物”意指用于诊断、治疗和/或预防目的的混合物，就是说能够促进或恢复人类或动物身体健康的混合物，所述混合物包含至少一种天然或合成制备的产生治疗效果的活性组分。
药物组合物可以包含本专业领域通常使用的添加剂，例如稳定剂、制备助剂、释放剂、乳化剂、洗涤剂、抗氧化剂、结块形成剂，或用于制备药物组合物特别是制备液体剂型的其它物质。
在本发明优选的实施方案中，按照本发明制备的药物组合物是用于肠胃外给药的液体药物组合物。
“用于肠胃外给药的剂型或药物组合物”意指避免肠胃道而给药的无菌药物组合物。肠胃外给药的优点是，特别是与口服给药相比，作用的迅速发挥是可能的，副作用例如呕吐或肠胃道刺激非常充分地得到避免，活性组分不会遭受肠胃道失活，给药由肠胃道通常不能充分吸收的活性组分也是可能的，给药活性组分的的血液水平可以预先计算，并且所称的首过效应可得以避免。
用于肠胃外给药用药物组合物特别是用于注射和输注的溶液。“注射液”或“用于注射的溶液”是小体积特别是1-20ml的制剂，所述制剂作为溶液、悬浮液或乳液给药。就“输注液”或“用于输注的溶液”来说，给药大于100ml的体积。最普通的肠胃外给药途径是静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)和皮下(s.c.)给药。静脉内给药，使得迅速提供和给药用其它肠胃外给药途径具有刺激效应的活性组分成为可能。就肌内和皮下注射来说，有必要考虑到isohydria和等张性，因为否则会出现不耐受的局部征状。
因此，本发明提供用于肠胃外给药用药物组合物，所述药物组合物是用本发明冻干物制备的，是用于注射或输注的溶液。
本发明提供可以作为碱或生理耐受盐存在于本发明冻干物中的氟吡汀，在一个优选的实施方案中，本发明冻干物包含至少100mg氟吡汀，所述量以氟吡汀碱计。
氟吡汀的“生理耐受盐”尤其意指那些酸加成盐形式并具有下述特点的治疗指数的氟吡汀盐，所述特点是在其治疗效应和致死效应的氟吡汀盐的敏感曲线之间具有足够大的距离。
制备生理耐受氟吡汀盐的合适的酸的实例包括氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸，脂族、脂环族、芳族或杂环系列的有机一元、二元或三元羧酸，和磺酸。适宜的酸的优选实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基-水杨酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸和盐酸。按照本发明特别优选的用于制备生理耐受盐的酸是葡糖酸。
在本发明优选的实施方案中，生理耐受盐因此是氟吡汀的甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、苯乙酸盐、苯甲酸盐、恩波酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、乙二磺酸盐、卤代苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、氨基苯磺酸盐或氯化物。在本发明特别优选的实施方案中，生理耐受氟吡汀盐是氟吡汀葡糖酸盐。
本发明另外提供包含生理耐受氟吡汀盐的酸性组分的氟吡汀冻干物，所述酸性组分的量为60mg-650mg，优选200mg-400mg，按氟吡汀为100mg计。
在本发明优选的实施方案中，本发明氟吡汀冻干物包含至少一种结块形成剂。“结块形成剂”或“增量剂”意指在材料的冻干过程中或冻干后，帮助形成具有非常大的内部表面积的多孔结块的物质。在优选的实施方案中，本发明氟吡汀包含甘露糖醇、蔗糖或甘氨酸作为结块形成剂。本发明特别提供，在本发明氟吡汀冻干物中，结块形成剂的含量为10mg-1000mg，优选30mg-300mg，按氟吡汀为100mg计。
本发明更优选的实施方案提供还包含至少一种抗氧化剂的本发明氟吡汀冻干物。“抗氧化剂”意指能够防止、延迟或抑制物质特别是活性组分的赋形剂。抗氧化剂可以是自由基清除剂、容易于氧化的物质或协同剂。自由基中间体通常是在有机化合物的氧化中产生的。具有位阻酚基的赋形剂能够容易地将氢自由基传递到这些中间体，它们本身形成更为稳定的分子。其阻断氧化链锁反应。自由基清除剂尤其被用于非水亲油系统。相反，容易氧化的物质主要被用于水系统，利用每种被保护的物质具有特别的电氧化势。用于这种情况的抗氧化剂较之被保护的物质具有明显更低的氧化势。在氧存在的情况下，抗氧化剂因此比被保护的物质更容易被氧化。同时，容易氧化的赋形剂起质子给体的作用并因此稳定。这种类型的可药用物质尤其是具有-0.04V的标准氧化势的抗坏血酸。亚硫酸氢盐和亚硫酸盐具有+0.12V的标准氧化势。协同剂包含赋形剂基团，所述赋形剂基团通过已经被氧化的赋形剂分子的再生作用，通过微量重金属的络合作用，通过作为氧化中间体的过氧化物的分解，或者通过设置氧化抑制pH，帮助抗氧化剂的氧化作用。
在本发明优选的实施方案中，本发明冻干物包含亚硫酸氢钠或抗坏血酸作为抗氧化剂。本发明提供的抗氧化剂以0.5mg-10mg的量，特别优选以2mg-5mg的量存在于本发明氟吡汀冻干物中，按氟吡汀为100mg计。
本发明更为优选的实施方案提供还包含至少一种洗涤剂的本发明氟吡汀冻干物。就本发明来说，“洗涤剂”意指可以具有阴离子、阳离子、两性或非离子结构的有机表面活性物质。洗涤剂也被称作表面活性剂。在药学上，阳离子表面活性剂主要被用作防腐剂或消毒剂。表面活性剂也可以被用作W/O或O/W乳化剂、湿润剂、增溶剂、泡沫稳定剂或防沫剂。用于特定任务的洗涤剂的选择取决于用作洗涤剂的化合物的亲水和亲油基团的化学组成，因为它们决定对存在的相的亲和力，并且取决于HLB值，但还取决于熔化或凝固点以及取决于粘度。
在优选的实施方案中，本发明冻干物包含聚乙烯吡咯烷酮作为洗涤剂。聚乙烯吡咯烷酮是乙烯吡咯烷酮的聚合产物。具有不同分子大小和分子链长度的一系列聚乙烯吡咯烷酮可以从市场上买到。聚乙烯吡咯烷酮的显著特性是在水和极性有机溶剂例如醇、二元醇等中具有良好的溶解性。本发明特别提供洗涤剂，尤其是聚乙烯吡咯烷酮，以10mg-150mg、特别优选10mg-50mg的量存在于本发明氟吡汀冻干物中，按氟吡汀为100mg计。
本发明同样涉及使用本发明含有氟吡汀的冻干物制备用于肠胃外给药用药物组合物。本发明，通过将冻干物溶解于水介质和/有机溶剂，产生用于肠胃外给药用药物组合物，就此提供用于肠胃外给药的药物组合物。本发明为此目的特别提供在室温溶解的冻干物。按照本发明优选使用的水介质是水，特别优选注射用水。本发明的另一个实施方案提供使用适宜的缓冲液作为水介质。另一个实施方案提供溶解于水/溶剂混合物的冻干物以制备肠胃外药物组合物。
本发明同样涉及制备用于肠胃外给药的含有氟吡汀的药物组合物的方法，其中将本发明含有氟吡汀的冻干物溶解于水介质和/或有机溶剂，获得准备使用的液体药物组合物。
将本发明氟吡汀优选在室温溶解。在特别优选的实施方案中，将本发明氟吡汀冻干物溶解于水，特别是注射用水。然而，也可以将氟吡汀冻干物溶解于缓冲液或水/溶剂混合物。
可以对所得溶液的等张性通过用于溶解的水介质的体积进行调整。在给药制备的肠胃外药物组合物之前，可以作出关于如何将冻干物再配制以及在适宜的情况下是否进行稀释的决定。因此，由本发明冻干物制备肌内或静脉内注射液同样是可能的。再配制的水制剂也可以被用作传统注射液的混合物。
本发明因此提供用于肠胃外给药用药物组合物，所述药物组合物是用本发明方法制备的用于注射的溶液。如果制备的用于注射的溶液是静脉内给药的，本发明提供本发明冻干物，所述冻干物优选含有100mg氟吡汀，欲溶解于3-20ml、优选9-15ml注射用水、缓冲液或水/溶剂混合物中。如果制备的用于注射的溶液是肌内给药的，本发明提供本发明冻干物，所述冻干物优选含有100mg氟吡汀，欲溶解于3ml注射用水、缓冲液或水/溶剂混合物中。本发明另一优选的实施方案提供作为输注溶液的肠胃外给药用药物组合物。
本发明同样涉及制备本发明含有氟吡汀的冻干物的方法，包括
a)通过将氟吡汀碱加入水介质并溶解于其中制备氟吡汀溶液，和
b)冷冻干燥所得氟吡汀溶液。
本发明因此在第一步骤提供以碱的形式初始溶解于水介质中的氟吡汀。如果欲制备的氟吡汀冻干物只包含氟吡汀碱，将氟吡汀碱优选溶解于水中，特别是注射用水。如果欲制备的氟吡汀冻干物包含生理学耐受的氟吡汀盐，将氟吡汀碱溶解于适宜的酸的水溶液中，所述酸选自葡糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基水杨酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸和盐酸。在优选的实施方案中，制备的冻干物含有氟吡汀葡糖酸盐。因此，通过将氟吡汀碱溶解于葡糖酸溶液中，制备包含氟吡汀葡糖酸盐的冻干物。
在本发明优选的实施方案中，加入氟吡汀碱之前，将用于溶解氟吡汀碱的水介质，例如水或酸的溶液，加热至室温以上，并将其保持于该温度。只有在加热后，才将氟吡汀加到加热的水介质中并溶解于其中。在优选的实施方案中，将水介质加热至温度30℃-90℃，特别优选70℃。本发明另外提供搅拌加到优选加热的水介质的氟吡汀。然后将溶液搅拌直到氟吡汀完全溶解为止。
本发明另外提供以该方式制备的之后过滤的氟吡汀溶液。具有0.2μm孔宽的滤器特别优选用于所述过滤。然后，把优选过滤的含有氟吡汀的溶液注入冷冻干燥瓶中，然后塞以冷冻干燥塞子。通过把冷冻干燥瓶储存于-45℃，将氟吡汀溶液冷冻。
本发明提供包括主要干燥和后干燥的有效冷冻干燥。在优选的实施方案中，主要干燥是在10-100毫巴压力下于温度-37℃至-23℃进行的。在优选的实施方案中，随后的后干燥是在0.0001毫巴压力下于温度27℃进行的。冷冻干燥后，将冷冻器用N2放松压力。在氮气氛下，将装有氟吡汀冻干物的瓶子无菌密封。
本发明同样涉及肠胃外给药用液体药物组合物，所述药物组合物是可以通过本发明氟吡汀冻干物获得的。
通过下面的实施例对本发明进行更为详细的说明。
实施例1：制备含有氟吡汀的冻干物
将7.81g葡糖酸d-内酯溶解于70ml水中，然后加热至70℃。在此温度搅拌的同时，加入3.33g氟吡汀并搅拌至完全溶解为止。将以此方式获得的混合物通过具有0.2μm孔宽的滤器过滤。过滤后，分装到冷冻干燥瓶中并用适宜的冷冻干燥塞子塞住。通过将瓶子储存在-45℃，对内容物进行冷冻。在100-10毫巴压力下于-37℃至-23℃进行冷冻干燥过程的主要干燥。然后在0.0001毫巴压力下于27℃进行后干燥。干燥后，将干燥器用N2放松压力。然后将瓶子在氮气氛下密封。
实施例2：制备含有氟吡汀的冻干物
将7.81g葡糖酸d-内酯溶解于70ml水中，然后加热至70℃。在此温度搅拌的同时，加入4.0g甘露糖醇和3.33g氟吡汀并搅拌至加入的化合物完全溶解为止。将以此方式获得的混合物通过具有0.2μm孔宽的滤器过滤。过滤后，分装到冷冻干燥瓶中并用适宜的冷冻干燥塞子塞住。通过将瓶子储存在-45℃，对内容物进行冷冻。在100-10毫巴压力下于-37℃至-23℃进行冷冻干燥过程的主要干燥。然后在0.0001毫巴压力下于27℃进行后干燥。干燥后，将干燥器用N2放松压力。然后将瓶子在氮气氛下密封。
实施例3：制备含有氟吡汀的冻干物
将7.81g葡糖酸d-内酯溶解于70ml水中，然后加热至70℃。在此温度搅拌的同时，加入7.5g蔗糖、0.4g聚乙烯吡咯烷酮(MW大约11500；collidone PF17；BASF)和3.33g氟吡汀并搅拌至加入的物质完全溶解为止。将以此方式获得的混合物通过具有0.2μm孔宽的滤器过滤。过滤后，分装到冷冻干燥瓶中并用适宜的冷冻干燥塞子塞住。通过将瓶子储存在-45℃，对内容物进行冷冻。在100-10毫巴压力下于-37℃至-23℃进行冷冻干燥过程的主要干燥。然后在0.0001毫巴压力下于27℃进行后干燥。干燥后，将干燥器用N2放松压力。然后将瓶子在氮气氛下密封。
实施例4：氟吡汀冻干物的组成
一个瓶子装有：
100.00mg氟吡汀
257.85mg葡糖酸
300.00mg甘露糖醇。
实施例5：氟吡汀冻干物的组成
一个瓶子装有
100.00mg氟吡汀
257.85mg葡糖酸
225.00mg蔗糖
12.00mg聚乙烯吡咯烷酮(Kollidone 17 PF，BASF)。
实施例6：氟吡汀冻干物的组成
一个瓶子装有：
100.00mg氟吡汀
257.85mg葡糖酸
120.00mg甘露糖醇
4.50mg亚硫酸氢钠
实施例7：氟吡汀冻干物的组成
一个瓶子装有：
100.00mg氟吡汀
257.85mg葡糖酸
207.00mg甘露糖醇。
实施例8：制备液体药物组合物
把3ml注射用水加到实施例7中描述的冻干物的瓶子中。间歇回荡后，在约1分钟后获得清澈的溶液。溶液是明显高渗的，为980mosol/kg。
实施例9：
把9ml注射用水加到实施例7的冻干物的瓶子中。在间歇回荡的同时，约1分钟后获得清澈的溶液。溶液是某些高渗的，为305mosol/kg。
Claims (53)
1.冻干物，所述冻干物包含以碱的形式或作为生理耐受的盐的活性组分氟吡汀，并且可以被用于制备肠胃外给药用药物组合物。
2.权利要求1或2的冻干物，所述冻干物包含至少100mg氟吡汀。
3.权利要求1的冻干物，其中生理耐受的盐是氟吡汀的酸加成盐。
4.权利要求3的冻干物，其中盐的酸组分选自葡糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基水杨酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸和盐酸。
5.权利要求3或4的冻干物，其中盐的酸组分以以60mg-650mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。
6.权利要求5的冻干物，其中酸组分以200mg-400mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。
7.权利要求1-6任一项的冻干物，所述冻干物还含有至少一种结块形成剂。
8.权利要求7的冻干物，其中结块形成剂是甘露糖醇、蔗糖或甘氨酸。
9.权利要求7或8的冻干物，其中结块形成剂以10mg-1000mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。
10.权利要求9的冻干物，其中结块形成剂以30mg-300mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。
11.权利要求1-10任一项的冻干物，所述冻干物还包含至少一种抗氧化剂。
12.权利要求11的冻干物，其中抗氧化剂是亚硫酸氢钠或抗坏血酸。
13.权利要求11或12的冻干物，其中抗氧化剂以0.5mg-10mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。
14.权利要求13的冻干物，其中抗氧化剂以2mg-5mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。
15.权利要求1-14的任一项的冻干物，所述冻干物还包含洗涤剂。
16.权利要求15的冻干物，其中洗涤剂是聚乙烯吡咯烷酮。
17.权利要求15或16的冻干物，其中洗涤剂以10mg-150mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。
18.权利要求17的冻干物，其中洗涤剂以10mg-50mg的量存在，按氟吡汀为100mg计。
19.权利要求1-18任一项的冻干物，其中肠胃外给药用药物组合物是注射液或输注液。
20.权利要求1-19任一项的氟吡汀冻干物在制备肠胃外给药用药物组合物中的应用。
21.权利要求20的应用，其中将冻干物溶解于水介质和/或有机溶剂中，从而获得肠胃外给药用药物组合物。
22.权利要求21的应用，其中将冻干物溶解于注射用水中。
23.权利要求21的应用，其中将冻干物溶解于缓冲液中。
24.权利要求21的应用，其中将冻干物溶解于水/溶剂混合物中。
25.权利要求21-24任一项的应用，其中冻干物是在室温溶解的。
26.制备肠胃外给药用含有氟吡汀的药物组合物的方法，其中将权利要求1-19任一项的含有氟吡汀的冻干物溶解于水介质和/或有机溶剂中，从而获得准备使用的液体药物组合物。
27.权利要求26的方法，其中将冻干物溶解于注射用水中。
28.权利要求26的方法，其中将冻干物溶解于缓冲液中。
29.权利要求26的方法，其中将冻干物溶解于水/溶剂混合物中。
30.权利要求26-29任一项的方法，其中冻干物是在室温溶解的。
31.权利要求26-30任一项的方法，其中肠胃外给药用药物组合物是注射液。
32.权利要求31的方法，其中注射液可以静脉内给药。
33.权利要求32的方法，其中将冻干物溶解于3-20ml，优选9-15ml注射用水中，以制备能够静脉内给药的注射液。
34.权利要求31的方法，其中注射液能够肌内给药。
35.权利要求34的方法，其中将冻干物溶解于3ml注射用水中，以制备能够肌内给药的注射液。
36.权利要求26-30任一项的方法，其中肠胃外给药用药物组合物是输注液。
37.制备权利要求1-19任一项的含有氟吡汀的冻干物的方法，所述方法包括
a)通过将氟吡汀碱加到水介质中并使之溶解于其中，来制备氟吡汀溶液，和
b)冷冻干燥所得氟吡汀溶液。
38.权利要求37的方法，其中氟吡汀溶液是在水中制备的。
39.权利要求37的方法，其中氟吡汀溶液是在酸的水溶液中制备的。
40.权利要求39的方法，其中所述酸的溶液是通过将选自下列的酸溶解于水而制备的：葡糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基水杨酸、恩波酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸和盐酸。
41.权利要求38-40任一项的方法，其中将用于溶解氟吡汀碱的水介质加热至室温以上的温度，然后加入氟吡汀碱。
42.权利要求41的方法，其中将水介质加热至30℃-90℃。
43.权利要求42的方法，其中将水介质加热至70℃。
44.权利要求37-43任一项的方法，其中在搅拌的同时将氟吡汀碱加到优选加热的水介质中并通过搅拌将其溶解于其中。
45.权利要求37-44任一项的方法，其中在冷冻干燥之前将制备的氟吡汀溶液过滤。
46.权利要求45的方法，其中将具有0.2μm孔宽的滤器用于过滤。
47.权利要求37-46任一项的方法，其中将氟吡汀溶液过滤后分装到冷冻干燥瓶中，然后将其用冷冻干燥塞子塞住。
48.权利要求37-47任一项的方法，其中将氟吡汀溶液在-45℃储存。
49.权利要求37-48任一项的方法，其中冷冻干燥包括主要干燥和后干燥。
50.权利要求49的方法，其中主要干燥是在10-100毫巴压力下于温度-37℃至-27℃进行的。
51.权利要求49或50的方法，其中后干燥是在0.0001毫巴压力下于温度27℃进行的。
52.权利要求37-51任一项的方法，其中将装有冻干物的瓶子在冷冻干燥后在氮气氛下密封。
53.肠胃外给药用含有氟吡汀的液体药物组合物，所述药物组合物可通过溶解权利要求1-19任一项的含有氟吡汀的冻干物而制得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20060927 |