KR20060025182A - 플루피르틴 주사용 생약 제제 - Google Patents

플루피르틴 주사용 생약 제제 Download PDF

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KR20060025182A
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미하엘 피로쓰
노르버트 슈탕
루디 토마
헤닝 블루메
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아베데 파르마 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

본 발명은 플루피르틴-함유 동결건조물, 비경구 투여용 약제학적 화합물을 제조하기 위한 이의 용도, 상기 비경구 투여용 플루피르틴-함유 약제학적 화합물의 제조 방법, 플루피르틴 함유 동결건조물의 제조 방법, 및 이 동결건조물을 사용하여 제조된 플루피르틴 함유 약제학적 화합물에 관한 것이다.
플루피르틴, 동결건조물, 비경구 투여용 약제학적 조성물, 플루피르틴 함유 동결건조물

Description

플루피르틴 주사용 생약 제제{Flupirtin injectable galenic form}
본 발명은 플루피르틴-함유 동결건조물, 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 동결건조물의 용도, 비경구 투여용 플루피르틴-함유 약제학적 조성물의 제조 방법, 플루피르틴-함유 동결건조물의 제조 방법, 및 동결건조물을 사용하여 제조된 플루피르틴-함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.
플루피르틴(KatadolonR; 2-아미노-3-카브에톡시아미노-6-(4-플루오로벤질아미노)피리딘 = 2-아미노-3-에톡시카보닐아미노-6-(p-플루오로벤질아미노)피리딘)은 중추성의 비-아편성 진통제이다. 플루피르틴은 특히 이의 말레산 염의 형태에서 예컨대 신경통, 퇴행성 관절 질환 관련 통증, 두통 및 수술후 통증의 치료에 다년간 성공적으로 사용되고 있다. 독일 특허 제41 22 166 A1호에 따르면, 플루피르틴은 근육 긴장에 기초하거나 이러한 근육 긴장의 결과로서 생기는 질환 또는 병인적 증상을 억제하기 위한 약제로서도 사용이 가능하다. 또한, 독일 특허 제43 27 516호는 대뇌 허혈 및 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 플루피르틴의 용도를 개시하였다. 독일 특허 제195 41 405 A1호는 조혈 세포계의 손상과 관련된 질환의 예방 및 치료를 위한 플루피르틴의 용도를 개시하였다. 추가로, 독일 특허 제100 48 969 A1호는 이명증 치료를 위한 플루피르틴의 용도를 개시하였다. 독일 특허 제17 95 858 C2호, 동 제31 33 519 C2 및 동 제34 16 609 A1호에는 플루피르틴 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법이 개시되어 있다.
플루피르틴은 주로 경구 투여되고 있다. 일례로 독일 특허 제93 21 574 U1호에는 플루피르틴 말레이트를 활성 성분으로서 함유하는 정제, 과립 또는 펠릿 형태의 약제학적 제제가 개시되어 있다. 독일 특허 제43 19 649 A1호는 활성 성분을 조절 전달하는 플루피르틴-함유 경구용 고체 제형을 개시하였다.
그러나 플루피르틴의 양호한 진통 효과 때문에, 신속한 국소적 또는 전신적 효과를 달성하기 위해서는 플루피르틴을 비경구 경로로 투여함이 바람직하다. 그러나 문제는 플루피르틴 및 이의 생리학적 활성 염이 생리학적으로 허용되는 대다수의 유기 용매와 수용액에 거의 용해되지 않는다는 것이다.
독일 특허 제34 16 609 A1호에는 적합한 용매를 사용하여 제조된 주사용 플루피르틴 글루코네이트 용액 형태의 약제학적 제제가 개시되어 있다. 사용된 용매는 구체적으로 폴리에틸렌 글리콜과 물의 혼합물 또는 글리코푸롤과 물의 혼합물이다. 그러나 개시된 주사용 용제는 여러가지 심각한 문제점을 갖는다. 요컨대, 폴리에틸렌 글리콜/물 또는 글리코푸롤/물 혼합물을 사용하여 제조된 플루피르틴 글루코네이트 용액은 극도로 고장성이어서 근육내 용도에만 적합하다. 또한, 3.2 내지 3.6의 상대적으로 낮은 pH와 중아황산나트륨 및 프로필렌 글리콜과 같은 사용된 부형제로 인해 투여 부위에 자극이 가해지는 일이 다반사이다. 더우기, 개시된 플루피르틴 글루코네이트 용액은 부적합한 물리적 안정성을 갖기 때문에 매우 제한된 시간 동안만 안정하고 겨우 몇 주 후에는 침전 현상이 시작되어 완제품의 보존 수명이 현저하게 제한된다. 게다가 플루피르틴 용액의 물리적 안정성은 보관 온도에도 크게 좌우되는 것으로 드러났다. 침전은 낮은 온도에서 뚜렷하게 더 빨리 시작되므로 보관 안정성을 향상시키기 위하여 플루피르틴 용액을 보관하는 동안에는 최소 20℃의 온도를 유지해야만 한다. 이상적으로 이러한 용액을 함유한 주사용 앰풀은 25℃ 내지 30℃의 온도에서 보관되어야 하는데 이는 실질적으로 거의 불가능하다.
따라서 본 출원이 기초를 둔 기술적 과제는 당업계에 알려진 비경구용 약제학적 조성물의 문제점들을 갖지 않는, 즉 구체적으로는 투여시의 자극과 같은 부작용을 일으키지 않고 충분히 긴 기간에 걸쳐 물리적 및 화학적으로 안정한 비경구 투여용 플루피르틴-함유 약제학적 조성물의 제조 방법 및 수단을 제공하는 것이다.
본 발명은 활성 성분으로서 플루피르틴을 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염 형태로 함유하고 비경구 투여용 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 동결건조물을 제공함으로써 이러한 기술적 과제를 해결한다.
본 발명에 따르면, 당업계에 공지된 주사용 플루피르틴 용액의 취급 및 보관과 관련한 문제점들은 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물을 사용하여 비경구 투여용 액상 제제를 제조함으로써 완벽하게 해결할 수 있다는 놀라운 사실을 밝혀냈다. 이와 같이, 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 재구성시에 수 시간 동안 안정하여 어떠한 침전 과정을 나타내지 않는 매우 맑은 플루피르틴 용액을 유리하게 제공하는 반면, 통상의 주사용 용제의 경우에는 용해 개시 직후에 플루피르틴이 침전된다. 따라서, 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물을 사용하여 제조된 플루피르틴 용액은 이의 안정성으로 인해 특히 주사 또는 주입용 용제로서 비경구 투여에 우수한 방식으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물의 또 다른 놀라운 잇점은 액상 투여 형태를 제조하기 위하여 순수하게 수성인 매질을 사용할 수 있다는 것이다. 통상의 주사용 플루피르틴 용액을 제조하는 데에는 프로필렌 글리콜과 같은 유기 용매를 높은 함량으로 함유한 용매계만을 사용할 수 있고 순수한 수성 매질은 사용이 불가능한 반면, 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 수성계에서 용해도가 뛰어나기 때문에 용해를 위하여 유기 용매 또는 가용화제를 사용할 필요가 없다. 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 실온에서도 매우 신속하게 용해되기 때문에 동결건조물의 용해시에 가열할 필요가 없다는 추가의 잇점도 갖는다.
본 발명에 따른 동결건조물은 필요에 따라 재구성 및/또는 희석될 수 있다는 또 다른 잇점이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 근육내 또는 정맥내 주사를 위한 용액의 제조 및 주입용 용제의 제조에도 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 재구성된 수성 제제를 위해서는 통상 사용되는 주입용 용제와의 혼합물로서도 사용이 가능하다. 이러한 형태의 사용은 다른 치료 과정을 수반하는 전신적 통증 치료가 필요한 환자에게 특히 유리하다. 본 발명에 따른 동결건조물은 특질상 매우 신속하게 용해되기 때문에 본 발명에 따른 동결건조물은 사용 직전에 재구성될 수 있다.
본 발명과 관련하여 "동결건조물"이란 동결된 상태에서 증발시키는 용매의 동결을 통하여 높은 진공하에 심온 동결 상태로 건조시켜서 얻은 재료를 의미한다. 이러한 방식으로 얻은 동결건조된 재료는 매우 큰 다공성을 갖고 자신의 원래의 부피를 유지한다. 동결건조된 후에는 재료의 대사 기능, 효소 기능 및/또는 생물학적 활성이 정지된다.
본 발명과 관련하여 "약제학적 조성물" 또는 "의약"이란 진단, 치료 및/또는 예방 목적으로 사용되는 혼합물, 다시 말하면 사람 또는 동물의 신체 건강을 증진 또는 회복시키고 치료 효과를 유발하는 천연 또는 합성된 활성 성분을 1종 이상 함유한 혼합물을 의미한다.
약제학적 조성물은 전문 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들면 안정화제, 제조 보조제, 이형제, 유화제, 세제, 산화방지제, 케이크(cake) 형성제, 또는 약제학적 조성물, 특히 액상 투여 형태의 제조에 사용되는 다른 성분들을 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따라 제조되는 약제학적 조성물은 액상의 비경구 투여용 약제학적 조성물이다.
"비경구 투여용 투여 형태 또는 약제학적 조성물"이란 위장관을 피해서 투여되는 무균성 약제학적 조성물을 의미한다. 비경구 투여가 특히 경구 투여에 비해서 유리한 점은, 매우 신속한 작용 발현이 가능하고, 구토 또는 위장관 자극 등과 같은 부작용을 거의 일으키지 않으며, 활성 성분이 위장내 불활성화를 겪지 않고, 위장관으로부터 일반적으로 부적절하게 흡수되는 활성 성분들도 투여가 가능하며, 투여된 활성 성분의 혈중 농도를 미리 계산할 수 있고, 이른바 일차 통과 효과를 피할 수 있다는 것이다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 구체적으로 주사용 및 주입용 용제이다. "주사제" 또는 "주사용 용제"는 부피가 구체적으로 1 내지 20㎖로 작으며 용제, 현탁제 또는 유제로서 투여되는 제제이다. "주입제" 또는 "주입용 용제"는 100㎖를 초과하는 부피로 투여된다. 가장 보편적인 비경구 투여의 경로는 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.) 및 피하(s.c.) 투여이다. 정맥내 투여는 다른 비경구 투여 경로에서 조직-자극 효과를 갖는 활성 성분들을 신속하게 공급 및 투여할 수 있게 한다. 근육내 및 피하 주사액에 대해서는 등수성과 등장성을 고려해야 하는데, 그렇지 않을 경우에는 국지적인 불내성의 신호가 나타날 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 동결건조물을 사용하여 주사용 용제 또는 주입용 용제로 제조되는 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 동결건조물 내의 플루피르틴은 염기 또는 생리학적으로 허용되는 염으로서 존재하며, 본 발명의 바람직한 양태에서 본 발명에 따른 동결건조물은 플루피르틴 염기를 기준으로 100㎎ 이상의 플루피르틴을 함유한다.
플루피르틴의 "생리학적으로 허용되는 염"이란 구체적으로 이들 플루피르틴 염의 치료 및 치사 효과에 대한 민감도 곡선들 사이의 거리가 충분히 큰 것이 특징인 치료 지수를 갖는 산 부가염 형태의 플루피르틴 염을 의미한다.
생리학적으로 허용되는 플루피르틴 염의 제조에 적합한 산의 예로는 할로겐화수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 계열의 유기 모노-, 디- 또는 트리카복실산 및 설폰산이 포함된다. 적합한 산의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산 및 염화수소산이다. 본 발명에 따라 생리학적으로 허용되는 플루피르틴 염의 제조에서 특히 바람직하게 사용되는 산은 글루콘산이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에서 생리학적으로 허용되는 플루피르틴 염은 플루피르틴의 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 페닐아세테이트, 벤조에이트, 엠보네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 하이드록시에탄설포네이트, 에틸렌설포네이트, 할로벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 아미노벤젠설포네이트 또는 클로라이드이다. 구체적으로, 본 발명의 바람직한 양태에서, 생리학적으로 허용되는 플루피르틴 염은 플루피르틴 글루코네이트이다.
본 발명은 생리학적으로 허용되는 플루피르틴 염의 산 성분을 플루피르틴 100㎎을 기준으로 60㎎ 내지 650㎎, 바람직하게는 200㎎ 내지 400㎎의 양으로 함유하는 플루피르틴 동결건조물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 1종 이상의 케이크 형성제를 추가로 함유한다. "케이크 형성제" 또는 "팽화제"란 재료의 동결건조 도중 및/또는 후에 매우 큰 내부 표면적을 갖는 다공성 케이크의 형성을 돕는 성분을 의미한다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 케이크 형성제로서 만니톨, 슈크로스 또는 글라이신을 포함한다. 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물 내의 케이크 형성제의 함량은 플루피르틴 100㎎을 기준으로 10㎎ 내지 1,000㎎, 바람직하게는 30㎎ 내지 300㎎의 양이다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 1종 이상의 산화방지제를 추가로 함유한다. "산화방지제"란 어떤 물질의 산화, 특히 활성 성분의 산화를 방지, 지연 또는 억제하는 부형제를 의미한다. 산화방지제는 유리 라디칼 스캐빈저(scavenger), 산화하기 쉬운 성분 또는 상승제일 수 있다. 유기 화합물의 산화시 유리 라디칼 중간체가 종종 생성된다. 입체적 장애 페놀 그룹을 갖는 부형제는 수소 라디칼을 이들 중간체에 쉽게 전달하고 자신은 더욱 안정한 분자를 형성한다. 이것은 산화 연쇄 반응을 차단한다. 유리 라디칼 스캐빈저는 특히 비수성의 친지성 계에서 사용된다. 반면, 산화하기 쉬운 성분은 주로 수성 계에서 사용되며, 어느 피보호 물질이나 다 특정한 전기적 산화 전위를 갖는다는 점을 이용한다. 이 경우에 사용되는 산화방지제는 피보호 물질보다 현저하게 더 낮은 산화 전위를 갖는다. 그러면 산화방지제는 산소 존재하에 피보호 물질보다 더 쉽게 산화된다. 산화하기 쉬운 부형제는 동시에 양성자 공여체로서 작용하고 이로써 안정화된다. 약제학적으로 사용가능한 이러한 형태의 성분은 구체적으로 -0.04V의 표준 산화 전위를 갖는 아스코르브산이다. 비설파이트 및 설파이트는 +0.12V의 표준 산화 전위를 갖는다. 상승제는 이미 산화된 부형제 분자의 재생, 미량 중금속의 착물화, 산화 중간체인 퍼옥사이드의 분해, 또는 산화-억제 pH의 설정에 의해 산화방지제의 작용을 보조하는 부형제 그룹을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 동결건조물은 산화방지제로서 중아황산나트륨 또는 아스코르브산을 함유한다. 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물 내에 존재하는 산화방지제의 양은 플루피르틴 100㎎을 기준으로 0.5㎎ 내지 10㎎, 바람직하게는 2㎎ 내지 5㎎이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 1종 이상의 세제를 추가로 함유한다. 본 발명과 관련하여 "세제"란 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 구조를 가질 수 있는 유기 표면-활성 물질을 의미한다. 세제는 계면활성제라고도 불리운다. 제약업계에서 양이온성 계면활성제는 주로 방부제 또는 살균제로서 사용된다. 계면활성제는 유중수 또는 수중유 유화제, 습윤제, 가용화제, 포말 안정화제 또는 소포제로서 사용될 수도 있다. 특정 작업을 위한 세제의 선택은 세제로서 사용되는 화합물의 친수성 및 친지성 그룹의 화학적 구성과 HLB 수치에 의존하며(이들은 존재하는 상에 대한 친화성을 결정하기 때문이다) 용융점 또는 응고점 및 점도에도 의존한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 동결건조물은 세제로서 폴리비닐피롤리돈을 함유한다. 폴리비닐피롤리돈은 비닐피롤리돈의 중합 생성물이다. 상이한 분자 크기 또는 분자쇄 길이를 갖는 일련의 단편들이 상업적으로 구입가능하다. 폴리비닐피롤리돈의 탁월한 특성은 알코올, 글리콜 등과 같은 극성 유기 용매와 물 모두에서의 양호한 용해도이다. 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물 내에 존재하는 세제, 특히 폴리비닐피롤리돈의 양은 플루피르틴 100㎎을 기준으로 10㎎ 내지 150㎎, 바람직하게는 10㎎ 내지 50㎎이다.
본 발명은 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 플루피르틴 함유 동결건조물의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여 본 발명은 동결건조물을 수성 매질 및/또는 유기 용매에 용해시켜서 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하는 비경구 투여용 약제학적 조성물의 제조 방법에 사용되는 동결건조물을 제공한다. 본 발명에서는 이 목적을 위하여 동결건조물을 실온에서 용해시킨다. 본 발명에 바람직하게 사용되는 수성 매질은 물, 특히 바람직하게는 주사용수이다. 본 발명의 다른 양태는 수성 매질로서 적합한 완충 용액을 사용한다. 추가의 양태는 비경구용 약제학적 조성물을 제조하기 위하여 동결건조물을 물/용매 혼합물에 용해시킨다.
본 발명은 본 발명에 따른 플루피르틴-함유 동결건조물을 수성 매질 및/또는 유기 용매에 용해시켜서 바로 사용할 수 있는 액상 약제학적 조성물을 수득하는 비경구 투여용 플루피르틴-함유 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물은 실온에서 용해시킴이 바람직하다. 특히 바람직한 양태에서는 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물을 물, 특히 주사용수에 용해시킨다. 그러나 플루피르틴 동결건조물을 완충 용액 또는 물/용매 혼합물에 용해시킬 수도 있다.
생성된 용액의 등장성은 용해에 사용된 수성 매질의 부피를 통해 조절될 수 있다. 제조된 비경구용 약제학적 조성물을 투여하기 전에 필요에 따라서는 동결건조물을 재구성하는 방법과 희석 가능성의 여부를 결정할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 동결건조물로부터 근육내 또는 정맥내 주사액도 제조가 가능하다. 재구성된 수성 제제는 통상의 주입용 용제와의 혼합물로서 사용될 수도 있다.
따라서 본 발명은 본 발명의 방법을 사용하여 주사용 용제로서 제조된 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 주사용 용제를 정맥내 투여하고자 하는 경우, 바람직하게는 플루피르틴 100㎎을 함유한 본 발명에 따른 동결건조물을 3 내지 20㎖, 바람직하게는 9 내지 15㎖의 주사용수, 완충 용액 또는 물/용매 혼합물에 용해시킨다. 주사용 용제를 근육내 투여하고자 하는 경우, 바람직하게는 플루피르틴 100㎎을 함유한 본 발명에 따른 동결건조물을 3㎖의 주사용수, 완충 용액 또는 물/용매 혼합물에 용해시킨다. 본 발명의 추가의 바람직한 양태는 주입용 용제로 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은,
a) 플루피르틴 염기를 수성 매질에 첨가하고 여기에 용해시켜서 플루피르틴 용액을 제조하는 단계와,
b) 수득된 플루피르틴 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 플루피르틴-함유 동결건조물의 제조 방법도 제공한다.
이와 같이 본 발명에서는 우선 제1 단계에서 염기 형태의 플루피르틴을 수성 매질에 용해시킨다. 플루피르틴 염기만을 함유하는 플루피르틴 동결건조물을 제조하고자 한다면 플루피르틴 염기를 물, 특히 주사용수에 용해시킴이 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 플루피르틴 염을 함유한 플루피르틴 동결건조물을 제조하고자 한다면 플루피르틴 염기를 글루콘산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산 및 염화수소산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 산의 수용액에 용해시킨다. 바람직한 양태에서는 플루피르틴 글루코네이트를 함유한 동결건조물이 제공된다. 플루피르틴 글루코네이트를 함유한 동결건조물은 플루피르틴 염기를 글루콘산 용액에 용해시켜서 제조한다.
본 발명의 바람직한 양태에서는, 플루피르틴 염기를 첨가하기 전에 플루피르틴 염기의 용해에 사용될 물 또는 산 용액과 같은 수성 매질을 실온을 초과하는 온도로 가열하고 이 온도를 유지시킨다. 가열 후, 가열된 수성 매질에 플루피르틴을 첨가하고 용해시킨다. 바람직한 양태에서 수성 매질은 30℃ 내지 90℃, 특히 바람직하게는 70℃의 온도로 가열된다. 본 발명에서는 플루피르틴을 바람직하게 가열된 수성 매질에 첨가할 때 교반을 함께 수행한다. 그런 다음 플루피르틴이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반한다.
이렇게 하여 제조한 플루피르틴 용액을 순차적으로 여과한다. 이와 관련하여 특히 바람직하게는 0.2㎛의 공극 폭을 갖는 필터가 사용된다. 이어서, 바람직하게 여과된 플루피르틴-함유 용액을 동결건조용 병에 넣고 동결건조용 마개를 한다. 동결건조용 병을 -45℃에서 저장함으로써 플루피르틴 용액을 동결시킨다.
본 발명에서 실제의 동결건조 단계는 주요 건조 단계와 후-건조 단계를 포함한다. 바람직한 양태에서, 주요 건조 단계는 10 내지 100mbar의 압력하에 -37℃ 내지 -23℃의 온도에서 수행된다. 바람직한 양태에서, 이어지는 후-건조 단계는 0.0001mbar의 압력하에 27℃의 온도에서 수행된다. 동결건조 후, N2를 사용하여 동결건조기의 압력을 제거한다. 그런 다음 플루피르틴 동결건조물을 함유한 병을 질소 대기하에 바람직하게는 멸균 밀봉한다.
본 발명은 본 발명에 따른 플루피르틴 동결건조물을 사용하여 얻을 수 있는 액상의 비경구 투여용 약제학적 조성물도 제공한다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠다.
실시예 1: 플루피르틴-함유 동결건조물의 제조
글루콘산 d-락톤 7.81g을 물 70㎖에 용해시킨 후 70℃로 가열한다. 이 온도에서 교반하면서 플루피르틴 3.33g을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다. 이렇게 하여 얻은 혼합물을 0.2㎛의 공극 폭을 갖는 필터를 통해 여과한다. 여과 후, 용액을 동결건조용 병에 분배하고 적합한 동결건조용 마개로 막는다. 병을 -45℃에서 저장함으로써 내용물을 동결시킨다. 100 내지 10mbar의 압력하에 -37℃ 내지 -23℃의 온도에서 동결건조 공정의 주요 건조 단계를 수행한다. 이어서 0.0001mbar의 압력하에 27℃의 온도에서 후-건조를 수행한다. 건조 후, N2를 사용하여 동결건조기의 압력을 제거한다. 그런 다음 질소 대기하에 병을 밀봉한다.
실시예 2: 플루피르틴-함유 동결건조물의 제조
글루콘산 d-락톤 7.81g을 물 70㎖에 용해시킨 후 70℃로 가열한다. 이 온도에서 교반하면서 만니톨 4.0g 및 플루피르틴 3.33g을 첨가하고, 첨가된 화합물들이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 이렇게 하여 얻은 혼합물을 0.2㎛의 공극 폭을 갖는 필터를 통해 여과한다. 여과 후, 용액을 동결건조용 병에 분배하고 적합한 동결건조용 마개로 막는다. 병을 -45℃에서 저장함으로써 내용물을 동결시킨다. 100 내지 10mbar의 압력하에 -37℃ 내지 -23℃의 온도에서 동결건조 공정의 주요 건조 단계를 수행한다. 이어서 0.0001mbar의 압력하에 27℃의 온도에서 후-건조를 수행한다. 건조 후, N2를 사용하여 동결건조기의 압력을 제거한다. 그런 다음 질소 대기하에 병을 밀봉한다.
실시예 3: 플루피르틴-함유 동결건조물의 제조
글루콘산 d-락톤 7.81g을 물 70㎖에 용해시킨 후 70℃로 가열한다. 이 온도에서 교반하면서 슈크로스 7.5g, 폴리비닐피롤리돈(MW 약 11,500; collidone PF17; BASF) 0.4g 및 플루피르틴 3.33g을 첨가한다. 첨가된 물질들이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반한다. 이렇게 하여 얻은 혼합물을 0.2㎛의 공극 폭을 갖는 필터를 통해 여과한다. 여과 후, 용액을 동결건조용 병에 분배하고 적합한 동결건조용 마개로 막는다. 병을 -45℃에서 저장함으로써 내용물을 동결시킨다. 100 내지 10mbar의 압력하에 -37℃ 내지 -23℃의 온도에서 동결건조 공정의 주요 건조 단계를 수행한다. 이어서 0.0001mbar의 압력하에 27℃의 온도에서 후-건조를 수행한 다. 주요 건조 후, N2를 사용하여 동결건조기의 압력을 제거한다. 그런 다음 질소 대기하에 병을 밀봉한다.
실시예 4: 플루피르틴 동결건조물의 조성
플루피르틴 100.00㎎, 글루콘산 257.85㎎ 및 만니톨 300.00㎎이 한 병에 함유되어 있다.
실시예 5: 플루피르틴 동결건조물의 조성
플루피르틴 100.00㎎, 글루콘산 257.85㎎, 슈크로스 225.00㎎ 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon 17 PF, BASF) 12.00㎎이 한 병에 함유되어 있다.
실시예 6: 플루피르틴 동결건조물의 조성
플루피르틴 100.00㎎, 글루콘산 257.85㎎, 만니톨 120.00㎎ 및 중아황산나트륨 4.50㎎이 한 병에 함유되어 있다.
실시예 7: 플루피르틴 동결건조물의 조성
플루피르틴 100.00㎎, 글루콘산 257.85㎎ 및 만니톨 207.00㎎이 한 병에 함유되어 있다.
실시예 8: 액상 약제학적 조성물의 제조
실시예 7에 기재된 동결건조물의 병에 주사용수 3㎖를 첨가하고 때때로 교반한다. 약 1분 후에 맑은 용액이 얻어진다. 용액은 980mosmol/㎏으로 뚜렷하게 고장성이다.
실시예 9: 액상 약제학적 조성물의 제조
실시예 7에 기재된 동결건조물의 병에 주사용수 9㎖를 첨가하고 때때로 교반한다. 약 1분 후에 맑은 용액이 얻어진다. 용액은 305mosmol/㎏으로 거의 등장성이다.

Claims (53)

  1. 활성 성분으로서 플루피르틴을 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염 형태로 함유하고 비경구 투여용 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 동결건조물.
  2. 제1항 또는 제2항에 있어서, 플루피르틴을 100㎎ 이상 함유하는 동결건조물.
  3. 제1항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염이 플루피르틴의 산 부가염인 동결건조물.
  4. 제3항에 있어서, 염의 산 성분이 글루콘산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산 및 염화수소산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 동결건조물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 염의 산 성분이 플루피르틴 100㎎을 기준으로 60㎎ 내지 650㎎의 양으로 존재하는 동결건조물.
  6. 제5항에 있어서, 산 성분이 플루피르틴 100㎎을 기준으로 200㎎ 내지 400㎎의 양으로 존재하는 동결건조물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 케이크(cake) 형성제를 추가로 함유하는 동결건조물.
  8. 제7항에 있어서, 케이크 형성제가 만니톨, 슈크로스 또는 글라이신인 동결건조물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 케이크 형성제가 플루피르틴 100㎎을 기준으로 10㎎ 내지 1,000㎎의 양으로 존재하는 동결건조물.
  10. 제9항에 있어서, 케이크 형성제가 플루피르틴 100㎎을 기준으로 30㎎ 내지 300㎎의 양으로 존재하는 동결건조물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 산화방지제를 추가로 함유하는 동결건조물.
  12. 제11항에 있어서, 산화방지제가 중아황산나트륨 또는 아스코르브산인 동결건 조물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 산화방지제가 플루피르틴 100㎎을 기준으로 0.5㎎ 내지 10㎎의 양으로 존재하는 동결건조물.
  14. 제13항에 있어서, 산화방지제가 플루피르틴 100㎎을 기준으로 2㎎ 내지 5㎎의 양으로 존재하는 동결건조물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 세제를 추가로 함유하는 동결건조물.
  16. 제15항에 있어서, 세제가 폴리비닐피롤리돈인 동결건조물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 세제가 플루피르틴 100㎎을 기준으로 10㎎ 내지 150㎎의 양으로 존재하는 동결건조물.
  18. 제17항에 있어서, 세제가 플루피르틴 100㎎을 기준으로 10㎎ 내지 50㎎의 양으로 존재하는 동결건조물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용 약제학적 조성물 이 주사용 용제 또는 주입용 용제인 동결건조물.
  20. 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 플루피르틴 동결건조물의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 동결건조물을 수성 매질 및/또는 유기 용매에 용해시켜서 비경구 투여용 약제학적 조성물을 수득하는 용도.
  22. 제21항에 있어서, 동결건조물을 주사용수에 용해시키는 용도.
  23. 제21항에 있어서, 동결건조물을 완충 용액에 용해시키는 용도.
  24. 제21항에 있어서, 동결건조물을 물/용매 혼합물에 용해시키는 용도.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조물을 실온에서 용해시키는 용도.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 플루피르틴 함유 동결건조물을 수성 매질 및/또는 유기 용매에 용해시켜서 바로 사용할 수 있는 액상의 약제학적 조성물을 수득하는 비경구 투여용 플루피르틴 함유 약제학적 조성물의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 동결건조물을 주사용수에 용해시키는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 동결건조물을 완충 용액에 용해시키는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 동결건조물을 물/용매 혼합물에 용해시키는 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조물을 실온에서 용해시키는 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용 약제학적 조성물이 주사용 용제인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 주사용 용제가 정맥내로 투여될 수 있는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 정맥내 투여될 수 있는 주사용 용제를 제조하기 위하여 동결건조물을 3 내지 20㎖, 바람직하게는 9 내지 15㎖의 주사용수에 용해시키는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 주사용 용제가 근육내로 투여될 수 있는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 근육내 투여될 수 있는 주사용 용제를 제조하기 위하여 동결건조물을 3㎖의 주사용수에 용해시키는 방법.
  36. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용 약제학적 조성물이 주입용 용제인 방법.
  37. a) 플루피르틴 염기를 수성 매질에 첨가하고 여기에 용해시켜서 플루피르틴 용액을 제조하는 단계와,
    b) 수득된 플루피르틴 용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 플루피르틴-함유 동결건조물의 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 플루피르틴 용액이 물 중에서 제조되는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 플루피르틴 용액이 산 수용액 중에서 제조되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 산 용액이 글루콘산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 할로벤젠설 폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산 및 염화수소산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산을 물에 용해시켜서 제조되는 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 플루피르틴 염기를 용해시키는 데에 사용되는 수성 매질을 실온을 초과하는 온도로 가열한 후 플루피르틴 염기를 첨가하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 수성 매질을 30℃ 내지 90℃로 가열하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 수성 매질을 70℃로 가열하는 방법.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 플루피르틴 염기를 바람직하게는 가열된 수성 매질에 교반하면서 첨가하고, 그 안에서 교반에 의해 용해시키는 방법.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 플루피르틴 용액을 동결 건조시키기 전에 여과하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 0.2㎛의 공극 폭을 갖는 필터를 사용하여 여과하는 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 여과 후 플루피르틴 용액을 동결건조용 병에 분배하고 이 병을 동결건조용 마개로 막는 방법.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 플루피르틴 용액을 -45℃에서 저장하는 방법.
  49. 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 단계가 주요 건조 단계와 후-건조 단계를 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 주요 건조 단계가 10 내지 100mbar의 압력하에 -37℃ 내지 -23℃의 온도에서 수행되는 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 후-건조 단계가 0.0001mbar의 압력하에 27℃의 온도에서 수행되는 방법.
  52. 제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 후 동결건조물을 함유한 병을 질소 대기하에 밀봉하는 방법.
  53. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 플루피르틴-함유 동결건조물을 용해시켜서 제조할 수 있는 액상의 비경구 투여용 플루피르틴-함유 약제학적 조성물.
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