JP4886158B2 - 凍結乾燥したパントプラゾール製剤及びパントプラゾール注射剤 - Google Patents

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、製薬技術の分野に関するものであり、かつ凍結乾燥した５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール製剤及び５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール注射剤を記載する。さらに、本発明はまた、凍結乾燥した５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール注射剤の製造方法にも関する。
【０００２】
先行技術
WO94/02141には、非水性溶剤でなくて水性溶剤が添加された２−［（２−ピリジル）メチルスルフィニル］−ベンズイミダゾール化合物を含有する注射剤が記載されており、その際には、注射剤のｐＨは、少なくとも９．５であり、かつ多くとも１１．５である。前記注射剤が、溶血を引き起こさず、かつ局所刺激をあまり引き起こさないことが挙げられている。
【０００３】
DE 43 24 014には、−２５〜−３０℃の製造温度で、助剤としてのスクロースの存在で、パントプラゾール−ナトリウムセスキ水和物の凍結乾燥物の調製が記載されている。凍結乾燥物が、改善された貯蔵安定性を有し、かつ室温で少なくとも１８ヶ月に亘り貯蔵されることができ、かつ使用に適している用量で液体形に簡単に再構成されることが開示されている。
【０００４】
CN 1235018には、結晶水を含有せず、９−１２．５のｐＨ値を有するパントプラゾールナトリウムの凍結乾燥した注射剤粉末が記載されており、前記粉末は、パントプラゾールナトリウム、凍結乾燥した粉末担持剤、金属イオン錯化剤及びｐＨ調節剤からなる。
【０００５】
WO99/18959には、担体中に抗潰瘍性化合物及び安定剤としてのグリシンを含有し、静脈内注射のために化学的かつ物理的に安定である水性薬剤学的組成物が記載されている。
【０００６】
発明の記述
適用のための、担体溶液での凍結乾燥した薬剤学的化合物の再構成は、溶液中での肉眼で見える及び／又は肉眼で見えない(subvisible)粒子の形成をまねきうる。注射可能な溶液は、非経口的使用に向けられた無菌の固体から構成された溶液を含めて、目視検査で観察されることができる粒子を本質的に含むべきではなく、かつ患者の安全のためには、また、少ない数の肉眼で見えない粒子を有することが望ましい。ＵＳＰ（米国薬局方）２４には、特定のサイズ範囲内の肉眼で見えない異物粒子を数え上げるために実施される物理試験が記載されており、並びに大容量注射剤に、１回量の輸液及び小容量注射剤について適用される試験について述べられた粒子状物質の制限が定義されている（ＵＳＰ ２４、＜７８８＞注射剤中の粒子状物質）。
【０００７】
ところで、意外にも、パントプラゾール、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその適している塩、及び水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムの水溶液の凍結乾燥により、凍結乾燥物が、溶剤での再構成後に、技術水準の凍結乾燥物と比較して、著しくより少ない数の肉眼で見えない粒子を有して得られることが見出された。本発明による凍結乾燥物は、極めて安定であり、かつ適している溶剤で簡単に再構成される。特に、本発明によるパントプラゾール注射剤は、バイアルあたり１３０未満、好ましくは１２０未満の肉眼で見えない粒子を有し、その際には、粒子は、１０μｍに等しいか又はそれよりも大きいサイズを有し、粒子の数は、ＵＳＰ ２４（＜７８８＞注射剤中の粒子物質）に従って光隠蔽粒子試験計数(light obscuration particle test count)により測定される。
【０００８】
５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール(pantoprazole)、本発明に関してはパントプラゾールとも呼ぶ）はEP-A-0 166 287から公知である。パントプラゾールはキラルな化合物である。本発明に関しては、用語パントプラゾールは、パントプラゾールの純粋な鏡像異性体及び任意の混合比のそれらの混合物も含む。（Ｓ）−パントプラゾール［（−）−パントプラゾール］は一例として挙げられうる。パントプラゾールは、本明細書中では、それ自体又は好ましくは塩基とのその塩の形で存在する。挙げることができる塩基との塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩である。パントプラゾール及び／又はその塩は、結晶形で単離される場合に、多様な量の溶剤を含有していてよい。本発明に関しては、パントプラゾールは、全ての溶媒和物及び特に５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの水和物及びその塩も指す。塩基とのパントプラゾールの塩のそのような水和物は、例えば、WO91/19710に開示されている。便宜的にパントプラゾールは、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物（＝パントプラゾールナトリウム×１．５ Ｈ_２Ｏ）及びパントプラゾールマグネシウム二水和物を指す。
【０００９】
本発明によれば凍結乾燥法に使用されるパントプラゾール溶液は、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその適している塩、及び水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムを水性溶剤に添加することにより得ることができる。一例として本発明に関して挙げられうるエチレンジアミン四酢酸の適している塩は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩及びエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩である。使用されるパントプラゾールの量に対して、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその適している塩の質量割合は、０．０５〜２５％、好ましくは０．２５〜１２．５％又は特に好ましくは１〜５％である。水性溶剤は優先的には注射剤用の水である。引き続いて、パントプラゾールは、溶液に添加され、かつ撹拌することにより溶解される。パントプラゾールの質量割合（ｍ／ｍ）が０．５〜１０％、特に好ましくは１〜６％である溶液を有することが好ましい。本発明の別の好ましい実施態様において凍結乾燥法に使用される溶液のｐＨは８であるか又は８を上回り、特に好ましくはｐＨは１０〜１３の範囲内である。ついでこの溶液は、滅菌のためにろ過し、かつバイアル中に充填する。溶液は、ついで公知方法により凍結乾燥される。
【００１０】
本発明によるパントプラゾール注射剤は、こうして得られた凍結乾燥した生成物を、適している溶剤、例えば生理的塩類溶液、５％グルコースの水溶液、又は注射剤用の蒸留水中に溶解させることにより製造されることができる。好ましくは、本発明によるパントプラゾール注射剤は静脈内注射の形で使用される。
【００１１】
本発明による凍結乾燥した生成物及びパントプラゾール注射剤は好ましくは、それぞれの疾病の治療に常用の用量のパントプラゾールを含有する。本発明による凍結乾燥した生成物及びパントプラゾール注射剤は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用により治療可能であるか又は回避可能であると見なされている全ての疾病の治療及び予防に使用されることができる。特に、本発明による凍結乾燥した生成物及びパントプラゾール注射剤は、胃疾患の治療に使用されることができる。凍結乾燥した生成物は特に、パントプラゾール５〜１５０ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇを含有する。挙げられうる例は、パントプラゾール１０、２０、４０、５０又は９６ｍｇを含有する凍結乾燥した生成物又は注射剤である。一日量（例えば活性化合物４０ｍｇ）の投与は、例えば、個々の用量の形でか又は本発明による多数の投与形の用量（例えば活性化合物２０ｍｇ ２回）を用いて実施されることができる。本発明による注射剤中のパントプラゾールの濃度は、投与経路に依存して変動しうるものであり、かつ一般に遊離化合物基準で０．０５〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｍｌの割合の範囲に亘る。例えばボーラス投与のためには、本発明による凍結乾燥した生成物２０〜１２０ｍｇが、生理的塩類溶液１０ｍｌで再構成されることができる。
【００１２】
凍結乾燥した生成物及びパントプラゾール注射剤の製造は、以下に一例として記載されている。次の例は、本発明を、それに制限されることなく、より詳細に説明する。
【００１３】
例
凍結乾燥したパントプラゾール製剤の製造
例１
窒素雰囲気下に、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．２７６ｇ及び水酸化ナトリウム６．７ｇ（１Ｎ水溶液）を、４℃〜８℃の注射剤用の水４８０ｇに添加する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．４７ｇを、撹拌しながら添加して、澄明な溶液を得る。溶液の質量を、注射剤用の水を添加することにより５００ｇに調節する。溶液のｐＨは１１．７６である。溶液を、０．２μｍメンブランフィルターを通してろ過し、かつガラスバイアル中に充填する（バイアル単位で１．８１ｇ）。充填したバイアルを、半分栓をし(semi-stoppered)、かつ凍結乾燥のために凍結乾燥器(GT4 Edwards/Kniese又はGT8 Amsco)に入れる。バイアルを−４５℃に冷却し、ついで温度を、乾燥のために真空下に（０．１〜０．５mbar）−２０〜−５℃に上昇させる。主乾燥を終了した後に、温度を３０℃に上昇させ、真空を０．０１mbarに調節し、かつ乾燥を、付加的に３時間に亘り続ける。オフホワイトの凍結乾燥した生成物が得られ、前記混合物は、生理的塩類溶液で簡単に再構成されて澄明な溶液が得られる。
【００１４】
比較例
例２
窒素雰囲気下に、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．４７ｇを、４℃〜８℃の注射剤用の水４８０ｇに、撹拌しながら添加して、澄明な溶液を得る。溶液の容積を、注射剤用の水を添加することにより５００ｇに調節する。溶液のｐＨは１０．８５である。溶液を、０．２μｍメンブランフィルターを通してろ過し、かつガラスバイアル中に充填する（バイアル単位で１．８１ｇ）。充填したバイアルを、半分栓をし、かつ凍結乾燥のために凍結乾燥器(GT4 Edwards/Kniese又はGT8 Amsco)に入れる。バイアルを−４５℃に冷却し、ついで温度を、乾燥のために真空下に（０．１〜０．５mbar）−２０〜−５℃に上昇させる。主乾燥を終了した後に、温度を３０℃に上昇させ、真空を０．０１mbarに調節し、かつ乾燥を、付加的に３時間に亘り続ける。オフホワイトの凍結乾燥した生成物が得られる。
【００１５】
例３
窒素雰囲気下に、水酸化ナトリウム２．４５ｇ（１Ｎ水溶液）を４℃〜８℃の注射剤用の水４８０ｇに添加する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．４７ｇを、撹拌しながら添加して、澄明な溶液を得る。溶液の質量を、注射剤用の水を添加することにより５００ｇに調節する。溶液のｐＨは１２．０２である。溶液を、０．２μｍメンブランフィルターを通してろ過し、かつガラスバイアル中に充填する（バイアル単位で１．８１ｇ）。充填したバイアルを、半分栓をし、かつ凍結乾燥のために凍結乾燥器(G14 Edwards/Kniese又はGTB Amsco)に入れる。バイアルを−４５℃に冷却し、ついで温度を、乾燥のために真空下に（０．１〜０．５mbar）−２０〜−５℃に上昇させる。主乾燥を終了した後に、温度を３０℃に上昇させ、真空を０．０１mbarに調節し、かつ乾燥を、付加的に３時間に亘り続ける。オフホワイトの凍結乾燥した生成物が得られる。
【００１６】
例４
窒素雰囲気下に、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．０５ｇを、４℃〜８℃の注射剤用の水４８０ｇに添加する。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．４７ｇを、撹拌しながら添加して、澄明な溶液を得る。溶液の質量を、注射剤用の水を添加することにより５００ｇに調節する。溶液のｐＨは１０．２である。溶液を、０．２μｍメンブランフィルターを通してろ過し、かつガラスバイアル中に充填する（バイアル単位で１．８１ｇ）。充填したバイアルを、半分栓をし、かつ凍結乾燥のために凍結乾燥器(GT4 Edwards/Kniese又はGT8 Amsco)に入れる。バイアルを−４５℃に冷却し、ついで温度を乾燥のために真空下に（０．１〜０．５mbar）−２０〜−５℃に上昇させる。主乾燥を終了した後に、温度を３０℃に上昇させ、真空を０．０１mbarに調節し、かつ乾燥を、付加的に３時間に亘り続ける。オフホワイトの凍結乾燥した生成物が得られる。
【００１７】
光隠蔽粒子試験計数
例１〜４により得られた凍結乾燥した生成物から構成された溶液中のバイアルあたりの粒子状物質を、ＵＳＰ ２４（＜７８８＞注射剤中の粒子状物質）に従って光隠蔽粒子試験計数により測定した。
【００１８】
検出された１０μｍに等しいか又はそれより大きいサイズを有する、バイアルあたりの異物粒子の数は、第１表中にまとめられている。第１表から明らかでありうるように、本発明により得られた生成物（例１）から構成された溶液中のバイアルあたりの肉眼で見えない粒子の数（１０μｍに等しいか又はそれより大きい）は、本発明とは異なる方法により得られた生成物（例２〜４）についてよりも少ない。
【００１９】
【表１】

Claims (22)

1. ５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）、その塩、パントプラゾールの溶媒和物又はその塩を含有している凍結乾燥した製剤の製造方法において、パントプラゾール、その塩、パントプラゾールの溶媒和物又はその塩、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその適している塩、及び水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムの水溶液を凍結乾燥することを特徴とする、凍結乾燥した製剤の製造方法。
2. パントプラゾール、その塩、パントプラゾールの溶媒和物又はその塩、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその適している塩、及び水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムからなる水溶液を凍結乾燥することを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 水酸化ナトリウム及び／又は炭酸ナトリウムの添加により溶液のｐＨを８にか又は８を上回って調節しながら、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその適している塩を水中に溶解させ、かつこうして得られた溶液に、パントプラゾール、その塩、パントプラゾールの溶媒和物又はその塩を添加する、請求項１記載の方法。
4. 存在しているパントプラゾールの量に対して、エチレンジアミン四酢酸及び／又はその適している塩の質量割合が、０．０５〜２５％、０．２５〜１２．５％、又は１〜５％である、請求項１記載の方法。
5. エチレンジアミン四酢酸の塩が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム塩、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩およびその混合物の群から選択される、請求項１記載の方法。
6. エチレンジアミン四酢酸の塩が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である、請求項５記載の方法。
7. パントプラゾールが、塩基とのその塩の形で存在する、請求項１記載の製造方法。
8. パントプラゾールが、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの群から選択される塩として存在する、請求項１記載の製造方法。
9. パントプラゾールがパントプラゾールナトリウムセスキ水和物である、請求項１記載の方法。
10. パントプラゾールが、パントプラゾールマグネシウム二水和物として存在する、請求項１記載の製造方法。
11. パントプラゾールが、鏡像異性体の混合物として存在する、請求項１記載の製造方法。
12. パントプラゾールが、純粋な鏡像異性体の形で存在する、請求項１記載の製造方法。
13. 純粋な鏡像異性体の形が（Ｓ）−パントプラゾールである、請求項１２記載の製造方法。
14. 水溶液のｐＨが１０〜１３の範囲である、請求項１記載の製造方法。
15. 前記凍結乾燥の前に、水溶液を滅菌し、かつバイアル中に充填する、請求項１記載の製造方法。
16. 請求項１〜１５までのいずれか１項記載の方法により得ることが出来る、凍結乾燥したパントプラゾール製剤。
17. 適している溶剤中での請求項１６記載のパントプラゾール製剤の再構成により得ることが出来る、ボーラス投与のためのパントプラゾール注射剤。
18. 溶剤が生理的塩類溶液である、請求項１７記載のパントプラゾール注射剤。
19. 溶剤が、５％グルコース水溶液である、請求項１７記載のパントプラゾール注射剤。
20. 請求項１６記載の凍結乾燥したパントプラゾール製剤及びボーラス投与に適している溶剤を含んでいる、注射キット。
21. バイアルあたり１３０未満の肉眼で見えない粒子を有し、その際には、粒子が１０μｍに等しいか又はそれより大きいサイズを有しており、粒子の数がＵＳＰ２４（＜７８８＞注射剤中の粒子）に従って光遮蔽粒子試験計数により測定されている、請求項１７記載のパントプラゾール注射剤。
22. バイアルあたり１２０未満の肉眼で見えない粒子を有し、その際には、粒子が１０μｍに等しいか又はそれより大きいサイズを有しており、粒子の数がＵＳＰ２４（＜７８８＞注射剤中の粒子）に従って光り遮蔽粒子試験計数により測定されている、請求項２１記載のパントプラゾール注射剤。