CN104414979A - 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，处方中除必要的赋形剂、pH调节剂外，不添加其他辅料，其中泮托拉唑钠与赋形剂的重量比例为：1：1～1.6（甘露醇）：0.2～2.0（右旋糖酐）或1:1.7～1.9（甘露醇）或1:2～5（甘露醇）:0.2～1.0（右旋糖酐）。本发明通过试验筛选和验证，简化处方，合理配比辅料用量，控制药液温度、配制灌装时间，优化冻干温程，缩短药物在水溶液中的停留时间，减少杂质的产生，提高产品质量及稳定性，生产出安全有效，稳定性好，外观饱满不萎缩，主成分均匀分布，复溶性好，适合工业化生产，成本低，成品率高的泮托拉唑钠冻干粉针剂。

Description

一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

泮托拉唑为二烷基吡啶基苯并咪唑化合物，是继奥美拉唑、兰索拉唑之后在全球第3个上市的质子泵抑制剂。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。质子泵抑制剂阻断了胃酸分泌的最后通道，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌，起效快，作用强，持续时间长，夜间抑酸作用好。泮托拉唑只与质子泵上有活性的5、6片断结合，呈高度特异性，而奥美拉唑还与无活性的7、8片断结合，兰索拉唑还与无活性的7、8片断和3片断结合，因此泮托拉唑具有较高的选择性和生物利用度。

泮托拉唑通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其它通过P450酶系代谢的药物配伍使用时，泮托拉唑的代谢途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。与其它药物的相互作用及不良反应少于奥美拉唑和兰索拉唑，适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血，是治疗上消化道出血安全可靠的药物之一。

泮托拉唑钠在碱性无水条件下性质稳定，在酸性溶液条件下稳定性下降，因此在碱性条件下将泮托拉唑钠制备成冻干制剂，有效地保证了产品的稳定性。

在现有技术中和本发明相关的泮托拉唑钠冻干制剂及制备方法的文献如下：

公开号CN1235018A的专利“泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法”：公布了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂,其特征在于:该针剂为不含结晶水的冻干粉针剂,pH值在9～12.5之间,组成包括泮托拉唑钠、冻干粉支持剂、金属离子络合剂和pH调节剂,重量份数为泮托拉唑钠1份;冻干粉支持剂1～5份;金属离子络合剂0.05～2份。上述配方过滤除炭,除菌,灌装;首先预冻至－55～－35℃,保温1～4小时,开始抽真空,在15～30小时内,将温度升至10～50℃,继续保持真空3～10小时;充氮保藏,即得到冻干粉针剂。

公开(公告)号CN1476335的专利“泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑注射剂”，通过将泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐，及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥而得。当重新溶解成注射剂时该制剂具有优良的特性。

公开号CN1679563A的专利“泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”：公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，其组成包括：泮托拉唑钠1份，赋形剂0－0.125份，弱酸强碱盐0.075－0.125份，依地酸二钠0.025－0.0375份，无机碱适量。

公开号CN101011397A的专利“泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。该泮托拉唑钠冻干粉针剂，pH值为9.5－11.5，其配方包括下述重量份数比的组分：泮托拉唑钠1份，支持剂0.5－1份，弱酸强碱盐0－0.06份，无机碱适量。其制备方法包括以下步骤：1)按下述重量份数配比取料：支持剂0.5－1份，弱酸强碱盐0－0.06份，泮托拉唑钠1份；2)将支持剂和弱酸强碱盐用注射用水溶解，用无机碱调pH值至9.5－11.5，加入泮托拉唑钠，溶解后用无机碱调pH值至9.5－11.5；3)过滤；4)冻干，得到泮托拉唑钠冻干粉针剂。

公开号CN101229138A的专利“一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”提供一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和甘露醇，二者的重量比例为1∶2～5，配方简单、副作用少，而且采取了先进的冷冻干燥工艺，制得的产品外观饱满，复溶性好，品质优良。

公开(公告)号:CN101810588A的专利“一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法”，涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法。该注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物包括如下组分：泮托拉唑钠1重量份、甘露醇0.01-0.1重量份、依地酸二钠0.02-0.03重量份、亚硫酸钠0.07-0.10重量份和枸橼酸钠0-0.1重量份。

公开(公告)号:CN102000034A的专利“一种供注射用的S-泮托拉唑钠组合物及其制备方法”，提供了一种供注射用的S-泮托拉唑钠组合物，该组合物是通过下列方法制备而成：1）药液配制：选取S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐为原料，其中S-泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐的重量比例为1∶0.01～0.1，称取适量的原料置配制罐内，加注射用水至溶液重量为S-泮托拉唑钠重量的11.82～118.2倍，搅拌使溶解并混合均匀，调节溶液pH值为10.0～12.5；2）活性炭整理；3）吸附；4）无菌过滤、分装；5）真空冷冻干燥即得供注射用的S-泮托拉唑钠组合物。

公开(公告)号:CN102085190A“一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”涉及一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂由泮托拉唑钠和甘露醇组成。所述泮托拉唑钠和甘露醇的用量比例为1∶0.8～1∶1.6，PH为10.5～11.0。

公开(公告)号:CN102225063A“一种供注射用的泮托拉唑钠组合物”，提供了一种供注射用的泮托拉唑钠组合物，含有泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，其中，泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1∶0.02～0.1，该组合物是通过下列方法制备而成：1）药液配制：取泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水，搅拌使溶解并混匀，调节pH值为10.5～12.5；2）胶塞处理；3）无菌过滤、分装；4）真空冷冻干燥即得。

公开(公告)号:CN102351844A“泮托拉唑钠化合物及其药物组合物”公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5、12.6、13.2、16.2、17.3显示。该泮托拉唑钠化合物可与多种冻干支持剂配合使用，制备得到的冻干粉针具有复溶性好、复溶后的澄明度好、杂质含量低等优点；而且所使用的冻干支持剂的用量较少，从而既节约了制药成本，又提高了药物制剂的稳定性。本发明还公开了一种药物组合物，该药物组合物包括药物活性成份和药用辅料，其中，该药物活性成份为上述的泮托拉唑钠化合物。该药物组合物的稳定性明显优于市售产品，尤其延长了与常用输液配伍后的稳定性时间，从而方便临床应用。

申请公布号:CN102512418A“一种泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法”，提供了一种泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法，具体涉及的泮托拉唑钠药物组合物按重量份数计包括：泮托拉唑钠1份，蔗糖0.3～0.6份，金属离子络合剂0.005～0.05份和无机碱适量，同时本发明还提供了泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法。

申请公布号:CN102525960A“泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法”涉及一种泮托拉唑钠药物组合物，由40g泮托拉唑钠、160g甘露醇、120g～300g聚山梨酯80和200g～600g2—羟丙基—β—环糊精溶解于2000ml注射用水后冻干制备而成。

申请公布号:CN102552186A“泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”具体涉及泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。其组成包括：泮托拉唑钠1份、冻干支撑剂0-3份、依地酸钙钠0.025-0.1份、pH值调节剂适量。

申请公布号:CN102670529A“注射用左旋泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方法”该组合物的主药为：左旋泮托拉唑钠和精氨酸，制备该冻干粉组合物的具体步骤为：将质量百分比为0.1%～99.9%的左旋泮托拉唑钠、99.9%～0.1%精氨酸，和主药5～10倍的甘露醇加到注射用水中；搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值11.0；加入总体积0.1%的活性炭搅拌30分钟；滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；罐装，送入冷冻干燥机中；降温至-40℃，保温2小时后，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时；冷冻干燥结束，出箱，即得注射用左旋泮托拉唑钠冻干粉组合物。

申请公布号:CN102670524A“一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法”涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成：泮托拉唑钠60-80份、甘氨酸100-300份、葡萄糖50-100份和适量氢氧化钠。

申请公布号:CN102670528A“注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方法”，该组合物的主药为：泮托拉唑钠、瓜氨酸、L-精氨酸和三磷酸腺苷，制备冻干粉组合物的具体步骤为：将组分比为0.1%～99.9%的泮托拉唑钠、99.9%～0.1%的瓜氨酸、99.9%～0.1%的L-精氨酸、99.9%～0.1%的三磷酸腺苷，和主药5～10倍的甘露醇加到注射用水中；搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值11.0；加入活性炭搅拌30分钟；滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；灌装，送入冷冻干燥机中；降温至-40℃，保温2小时后，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时；冷冻干燥结束，出箱。

申请公布号:CN102688204A“一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法”公开了一种左旋泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法，使用左旋泮托拉唑钠、赋形剂、稳定剂、酸碱调节剂配制冻干前的溶液，经冻干后，所得到的冻干组合物含水量在10～20%。

申请公布号:CN102743351A“泮托拉唑钠冻干药物组合物”提供了一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其由如下组分组成：泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠0.01-0.1重量份。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全有效，副作用小，不良反应发生概率低，稳定性好的泮托拉唑钠冻干粉针剂。本发明的目的还在于提供一种能够提高产品质量，主成分均匀分布，成本低，成品率高的泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

本发明的泮托拉唑钠冻干粉针剂处方由泮托拉唑钠、赋形剂、pH调节剂组成，其中泮托拉唑钠与赋形剂的重量比例为：泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）1份、甘露醇1～1.6份、右旋糖酐0.5～2.0份或泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）1份、甘露醇1.7～1.9份或泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）1份、甘露醇2～5份、右旋糖酐0.5～1.0份。

制备方法：

1）取配液量30～80%注射用水，加入上述比例的泮托拉唑钠、甘露醇或甘露醇和右旋糖酐搅拌溶解；

2）加入上述药液0.05～0.2%（W/V）的活性炭，在10～30℃温度下避光搅拌10～40分钟，过滤，加注射用水至全量；

3）加入适量氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液中的一种或1mol/L盐酸溶液调节pH值至9.0～11.5；

4）过滤；

5）半成品检验合格后灌装，半盖塞；

6）装入冷冻干燥箱，先-45～-30℃预冻2～6小时，抽真空，按1～5℃/小时升温至-20～-3℃后，升华干燥3～6小时，以2～8℃/小时升温至30～35℃，再干燥2～6小时；

7）压塞，轧盖，灯检，包装。

本发明经过大量试验对处方、工艺进行筛选和优化，生产出安全有效，杂质含量低，副作用小，不良反应发生概率低，稳定性好，外观饱满不萎缩，质地疏松多孔，主成分均匀分布，复溶性好，适合工业化生产，成本低，成品率高的泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

甘露醇、右旋糖酐均为冻干制剂常用赋形剂，单纯使用甘露醇的冻干制品中如果甘露醇用量较少可导致制品成形性和复溶性不佳，用量过大会出现制品表面成硬壳状，受力易碎，对产品外观和复溶性造成影响；右旋糖酐在用量较小的情况下就可以达到很好的成形效果，但在水中溶解度不高，不利于产品的配制，且成本相对较高，因此适合与甘露醇协同使用。

以制品成形情况及复溶情况为主要指标,对甘露醇、右旋糖酐的用量和配比进行筛选，得出结论为：当泮托拉唑钠与甘露醇用量达到1：1.6～1：1.9时冻干物表面光洁细腻，呈疏松块状，成形性好，复水迅速且可得到澄清溶液，含水量满足要求，当泮托拉唑钠与甘露醇用量比例为1：1～1：1.6或1：2～5时，分别加入1：0.2～2.0和1：0.2～1.0的右旋糖酐也可达到满意效果。

本发明与公开号CN101229138“一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”、申请公布号CN102085190A“一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”有相似之处。即减少辅料种类，除必要的赋形剂、pH调节剂外，不添加其他辅料，降低不良反应发生的风险。不同之处在于，冻干粉针剂中的辅料用量过大，可增加产品成本及冻干制剂引入热原、微生物残留的概率；反之，赋形剂用量过低，产品难以达到良好的外观和复溶性。本发明通过试验筛选和验证，确定产品以简化的处方、合理的辅料用量可达到理想的效果。通过控制药液温度、配制灌装时间，优化预冻时间及控制冻干温程，缩短药物在水溶液中的停留时间，减少杂质的产生，提高产品质量及稳定性。

具体实施方式

实施例1：

处方

制备工艺

取配液量50%注射用水，避光称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇，在20℃下避光搅拌使溶解；加入0.1%（w/v）的活性炭，在20℃下避光搅拌20分钟，过滤，加注射用水至全量；加1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～10.5；过滤；半成品检验合格后灌装，半盖塞；装入冷冻干燥箱。-40℃预冻3～4小时，抽真空，按2～3℃/小时升温至-20℃后，于-20℃～-8℃范围内升华干燥4～5小时，以5～6℃/小时升温至30℃，再干燥3小时，压塞，轧盖，灯检，包装。

实施例2：

处方

2.制备工艺

取配液量60%注射用水，避光称取处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，在15℃下避光搅拌使溶解；加入0.15%（w/v）的活性炭，在15℃下避光搅拌30分钟，过滤，加注射用水至全量；加1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至10.0～10.5；配好溶液经0.22μm微孔滤膜过滤除菌；半成品检验合格后灌装，半盖塞；装入冷冻干燥箱。-35℃预冻3～4小时，抽真空，按3～4℃/小时升温至-15℃后，于-15℃～-5℃范围内升华干燥4～5小时，以6～7℃/小时升温至35℃，再干燥3小时，压塞，轧盖，灯检，包装。

实施例3：

处方

制备工艺

取配液量60%注射用水，避光称取处方量的泮托拉唑钠、甘露醇、右旋糖酐，在25℃下避光搅拌使溶解；加入0.1%（w/v）的活性炭，在25℃下避光搅拌15分钟，过滤，加注射用水至全量；加氢氧化钠溶液调节pH值至9.0～11.0；过滤；半成品检验合格后灌装，半盖塞；装入冷冻干燥箱。-35℃预冻2～3小时，抽真空，按4～5℃/小时升温至-10℃后，于-10℃～-4℃范围内升华干燥3～4小时，以7～8℃/小时升温至35℃，再干燥3.5小时，压塞，轧盖，灯检，包装。

实施例4：

处方

制备工艺

取配液量80%注射用水，避光称取处方量的泮托拉唑钠、甘露醇和右旋糖酐，在25℃下避光搅拌使溶解；加入0.15%（w/v）的活性炭，在25℃下避光搅拌15分钟，过滤，加注射用水至全量；加氢氧化钠溶液调节pH值至9.5～11.0；过滤；半成品检验合格后灌装，半盖塞；装入冷冻干燥箱。-35℃预冻4～5小时，抽真空，按4～5℃/小时升温至-10℃后，于-10℃～-4℃范围内升华干燥3～4小时，以7～8℃/小时升温至35℃，再干燥3.5小时，压塞，轧盖，灯检，包装。

实施例5：

处方

制备工艺

取配液量50%注射用水，避光称取处方量的甘露醇和泮托拉唑钠，在20℃下避光搅拌使溶解；加入0.1%（w/v）的活性炭，在20℃下避光搅拌20分钟，过滤，加注射用水至全量；加碳酸氢钠溶液调节pH值至9.0～11.5；过滤；半成品检验合格后灌装，半盖塞；装入冷冻干燥箱。-40℃预冻4～5小时，抽真空，按2～3℃/小时升温至-20℃后，于-20℃～-8℃范围内升华干燥4～5小时，以5～6℃/小时升温至30℃，再干燥3小时，压塞，轧盖，灯检，包装。

实施例6：

处方

制备工艺

取配液量70%注射用水，避光称取处方量的泮托拉唑钠、甘露醇和右旋糖酐，在20℃下避光搅拌使溶解；加入0.2%（w/v）的活性炭，在20℃下避光搅拌20分钟，过滤，加注射用水至全量；加碳酸氢钠溶液调节pH值至9.0～11.5；过滤；半成品检验合格后灌装，半盖塞；装入冷冻干燥箱。-40℃预冻4～5小时，抽真空，按2～3℃/小时升温至-20℃后，于-20℃～-8℃范围内升华干燥4～5小时，以5～6℃/小时升温至30℃，再干燥4小时，压塞，轧盖，灯检，包装。

实施例7：

处方

制备工艺

取配液量70%注射用水，避光称取处方量的泮托拉唑钠、甘露醇和右旋糖酐，在20℃下避光搅拌使溶解；加入0.05%（w/v）的活性炭，在20℃下避光搅拌20分钟，过滤，加注射用水至全量；加碳酸钠溶液调节pH值至9.0～11.5；过滤；半成品检验合格后灌装，半盖塞；装入冷冻干燥箱。-40℃预冻3～4小时，抽真空，按2～3℃/小时升温至-20℃后，于-15℃～-5℃范围内升华干燥4～5小时，以5～6℃/小时升温至30℃，再干燥3小时，压塞，轧盖，灯检，包装。

实施例8：

处方

制备工艺

取配液量70%注射用水，避光称取处方量的泮托拉唑钠、甘露醇和右旋糖酐，在20℃下避光搅拌使溶解；加入0.1%（w/v）的活性炭，在20℃下避光搅拌20分钟，过滤，加注射用水至全量；加碳酸钠溶液调节pH值至9.0～11.5；过滤；半成品检验合格后灌装，半盖塞；装入冷冻干燥箱。-40℃预冻4～5小时，抽真空，按2～3℃/小时升温至-20℃后，于-20℃～-8℃范围内升华干燥4～5小时，以5～6℃/小时升温至30℃，再干燥3.5小时，压塞，轧盖，灯检，包装。

实施例1、3、5制备的注射用泮托拉唑钠产品稳定性考察结果见表1

表1：注射用泮托拉唑钠40℃加速6个月考察数据

结论：实施例中的处方工艺制备的注射用泮托拉唑钠质量稳定。

Claims (4)

1.一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，其特征在于：所述的冻干粉针剂是由泮托拉唑钠、赋形剂、pH调节剂组成，其中泮托拉唑钠与赋形剂的重量比例为：泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）1份、甘露醇1～1.6份、右旋糖酐0.5～2.0份。

2.一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，其特征在于：所述的冻干粉针剂是由泮托拉唑钠、赋形剂、pH调节剂组成，其中泮托拉唑钠与赋形剂的重量比例为：泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）1份、甘露醇1.7～1.9份。

3.一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，其特征在于：所述的冻干粉针剂是由泮托拉唑钠、赋形剂、pH调节剂组成，其中泮托拉唑钠与赋形剂的重量比例为：泮托拉唑钠（以泮托拉唑计）1份、甘露醇2～5份、右旋糖酐0.5～1.0份。

4.一种如权利要求1～3所述泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤：

1）取配液量30～80%注射用水，加入泮托拉唑钠、甘露醇或甘露醇和右旋糖酐搅拌溶解；

2）加入上述药液0.05～0.2%（W/V）的活性炭，在10～30℃温度下避光搅拌10～40分钟，过滤，加注射用水至全量；

3）加入适量氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液中的一种或1mol/L盐酸溶液调节pH值至9.0～11.5；

4）过滤；

5）半成品检验合格后灌装，半盖塞；

6）装入冷冻干燥箱，先-45～-30℃预冻3～6小时，抽真空，按1～5℃/小时升温至-20～-3℃后，升华干燥3～6小时，以2～8℃/小时升温至30～35℃，再干燥2～6小时；

7）压塞，轧盖，灯检，包装。