CN115444826A - 注射用泮托拉唑钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及注射用泮托拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：配制泮托拉唑钠溶液；灌装；真空冷冻干燥；配制步骤包括：将水溶液冷却至10摄氏度，并充入氮气；按照体积比为1：1的原则分别配制泮托拉唑钠溶液及甘露醇溶液，并分别向配制后的溶液中加入0.05％及0.15％的活性炭，搅拌均匀后混合；以氢氧化钠溶液将所得的混合液的pH粗调至10；活性炭搅拌吸附30分钟后，脱炭、过滤，补齐水溶液，得到配方量需要的溶液浓度，再以氢氧化钠溶液将最终的配制液pH精调制10。本发明通过对配液条件的控制及真空冷冻干燥条件的控制，尤其是真空冷冻干燥条件的控制，使得最终制备的成品杂质含量低、性状稳定、制剂含水量低、复溶后溶液澄清，从而能够最大程度降低药物的副作用，降低生产成本、提高成品率。

Description

注射用泮托拉唑钠的制备方法

技术领域

本发明涉及泮托拉唑钠药物制备技术领域，具体涉及注射用泮托拉唑钠的制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠为继奥拉美唑、兰索拉唑之后全球第3个上市的质子泵抑制剂，临床用于十二指肠溃疡、胃溃疡、及重度反流性食管炎，其优势在于临床治愈率高、治愈速度快。

目前上述的泮托拉唑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。而泮托拉唑水溶性差，在将其制成注射制剂时需要使用其盐的形式制成活性成分。泮托拉唑与氢氧化钠在一定条件下可以形成易溶于水的泮托拉唑钠，其为泮托拉唑冻干粉针的主要药用形式。

泮托拉唑钠的稳定性差、对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水制剂，适合制成冻干粉针剂。

已有的诸多涉及泮托拉唑钠的冻干粉针剂的冻干工艺，均专注于其中一至两到工序，未有涉及从配制溶液到冻干的整个工艺流程的优化分析，所制成的成品在稳定性及性状等方面所能够取得的优异效果也很有限。

发明内容

为解决已有技术存在的不足，本发明提供了一种注射用泮托拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1：配制泮托拉唑钠溶液；

步骤S2：灌装；

步骤S3：真空冷冻干燥；

其中，步骤S1包括如下步骤：

步骤S11：将水溶液冷却至10摄氏度，并充入氮气；

步骤S12：按照体积比为1：1的原则分别配制泮托拉唑钠溶液及甘露醇溶液，并分别向配制后的溶液中加入0.05％及0.15％的活性炭，搅拌均匀后混合；此步骤使用掉配方量需要的水溶液95％以上；

步骤S13：以氢氧化钠溶液将所得的混合液的pH粗调至10；

步骤S14：活性炭搅拌吸附30分钟后，脱炭、过滤，补齐水溶液，得到配方量需要的溶液浓度，再以氢氧化钠溶液将最终的配制液pH精调制10。

其中，所述步骤S2包括如下步骤：

步骤S21：预冻；

步骤S22：升华干燥；

步骤S23：解析干燥；

其中，预冻时将温度迅速降至-30摄氏度，并保持1小时，再将温度降至-45摄氏度，并保持2小时。

其中，所述步骤S22中，升华干燥的升温条件如下：

40-60分钟匀速升温到-10摄氏度，保持4小时；

40-60分钟匀速升温到-5摄氏度，保持6小时；

40-60分钟匀速升温到0摄氏度，保持3小时。

其中，所述步骤S22中，升华干燥前向冷冻室充入氮气并抽极限真空。

其中，所述步骤S23中，解析干燥的条件为在35摄氏度下保温4小时。

本发明提供的泮托拉唑钠药物，通过对配液条件的控制及真空冷冻干燥条件的控制，尤其是真空冷冻干燥条件的控制，使得最终制备的成品杂质含量低、性状稳定、制剂含水量低、复溶后溶液澄清，从而能够最大程度降低药物的副作用，降低生产成本、提高成品率。

具体实施方式

为了对本发明的技术方案及有益效果有更进一步的了解，下面详细说明本发明的技术方案及其产生的有益效果。

一、溶液的配制

1、准备配制液

泮托拉唑钠溶液的制备选择水溶液作为介质，由于泮托拉唑钠为碱性药物，非常容易发生氧化或降解，在制备过程中较佳先将水溶液冷却，同时充入氮气，以充分保护原料药中的有效成分，本发明中，较佳先将水冷却至10-15摄氏度，充入氮气，再以氢氧化钠溶液将pH值粗调制至10左右。

下表1为不同水温下按照1g/ml的浓度溶解了原料药后放置1小时后有关物质的升高量，表1中，杂质升量取溶解原料药后水溶液放置1小时后杂质含量/刚刚溶解原料药时水溶液中杂质含量。

表1：水温对原料药杂质含量单因素影响结果分析

其中涉及五种杂质如下：

杂质A：

5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑；

其中，官能团X代表二氧化硫。

杂质B：

5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑；

结构式类似于杂质A，区别在于官能团X代表硫元素。

杂质C：

5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇；

及其异构体。

杂质D：

5-(二氟甲氧基)-2-[(RS)-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；

其中，官能团R＝OCHF₂，R’＝H。

杂质E：

6-(二氟甲氧基)-2-[(RS)-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑；

结构式类似于杂质A，区别在于官能团

其中，R与R’上的官能团对调。

由表1可以看出，水温在15摄氏度之上时，随着温度升高，溶解原料药后，有关物质的含量也会升高，然而，在15摄氏度之下时，含量没有明显变化，因此，本发明在配制溶液之前，先将水的温度降至15摄氏度。

2、分别配制泮托拉唑钠溶液和甘露醇溶液

活性炭吸附可将溶液中的部分杂质吸附掉，然而，活性炭同时会吸附主要成分，表2为不同浓度活性炭加入后对主药成分含量的影响：需提前说明，当活性炭的浓度在0.3％以上尤其是0.5％以上时，溶液的澄清度等受到了一定影响，在0.3％以下时，溶液的澄清度和外观无变化，因此，本发明仅验证0.3％以下活性炭的加入量对主药成分含量的影响。

由表2可看出，随着活性炭用量的增加，泮托拉唑钠的含量所有下降，在0.1％之后，下降的不太明显，因此，本发明中选用0.1％的活性炭。

表2：不同浓度活性炭加入前后主药成分含量变化

活性炭含量(g/ml)	0	0.05	0.1	0.2	0.3
						加入前药物含量	98.2％	99.1％	98.6％	99.3％	98.7％
加入后药物含量	98.1％	98.7％	98.3％	98.2％	97.6％

选定了最终混合液中活性炭含量后，为了在不影响活性炭吸附杂质的前提下进一步确保主药不被活性炭过度吸附，本发明将甘露醇与主药分开配比，同时分别加入不同的活性炭含量；下表验证了分开配液与统一配液前后主药的成分变化：样品1-3中，分别配制泮托拉唑钠溶液及甘露醇溶液，二者体积比为1：1，二者中分别加入0.05％的活性炭及0.15％的活性炭；配制好后再将二者混匀；样品4-6中，直接将泮托拉唑钠及甘露醇一并溶解于水中，并加入0.1％的活性炭溶液：由表3可以看出，选择分开配液的方式，药物含量在加入活性炭前后基本无变化，而选择合并配液的方式，药物含量有轻微下降。

表3：不同配液方式对主药成分含量影响

样品号

1

2

3

4

5

6

加入前药物含量

99.2％

98.6％

98.5％

98.6％

99.3％

98.6％

加入后药物含量

99.1％

98.5％

98.5％

98.3％

99.0％

98.4％

3、混合，调节pH值至10-12之间

综上，本发明溶液配制的完整的步骤如下：将水冷却到10摄氏度，充入氮气，分别取1：1的两份(总体积略小于配方体积)，其中一份加入配方量的泮托拉唑钠，另一份加入配方量的甘露醇，两份溶液中分别加入0.05％及0.15％的活性炭(甘露醇溶液煮沸后加入)，搅拌均匀，二者混合，以氢氧化钠溶液粗调pH至10左右，再加水将补足溶液体积至配方体积，过滤脱炭后再以氢氧化钠溶液将pH值精调至10，得配方药液。

二、冷冻干燥

1、预冻

预冻阶段，通常需要极快的降温速度，使药液尽快脱离非干燥状态，以增加溶液中的过冷度和过饱和度，减小临界结晶的粒度，提高成核速度，使最终干燥的产品呈现出尺寸小、数量多的细冰晶，确保产品复溶性、稳定性及良好的外观等。

在降温速度方面，本发明不多做限制，理论上应在机器可承受范围内越快越好。

预冻后溶液的保持时间及温度将直接影响到溶液结晶后的晶核数量和大小，进而决定到产品是否会出现萎缩；同时，预冻的保持时间，也会影响后期升华干燥的时间和产品质量：预冻时间太长，会增加升华干燥的时间；预冻时间太短，药液没有冻实，在升华干燥阶段会出现喷瓶现象。

本发明中，首先确定预冻的最佳温度为-45摄氏度，此温度为领域技术人员的经验总结，然后，将上文配制好的溶液分别在-45摄氏度下保持2小时、3小时及4小时后，将冻好样品以1摄氏度每分钟的速度升温至30摄氏度，且保持10小时后，测定水分含量，并记录产品外观，结果如下：

表4：预冻条件对产品质量影响

从表4来看，预冻超过3小时候，升华干燥需要的时间过久，升华干燥10小时时，样品水分含量仍然很高；而预冻时间小于3小时时，药液没有冻实，干燥阶段出现了喷瓶、塌陷、挂壁等现象。

因此，本发明中，选择预冻时间为3小时。

另外，总时长为3小时的基础上，本发明另外引入了分段预冻的方法，原理在于考虑到预冻过程中药液上下两部分的温度差会在冰界面自下而上移动过程中带动溶质向上迁移，从而使冻干后上下层存在溶质密度差，在此情况下持续降温会由于降温过快造成产品上表面不平整。

为了解决此问题，本发明首先将产品预冻至-30摄氏度，使其在共晶点之上保持1小时，以使药液的上下层均匀，之后快速降温，制品会在瞬间冻结，避免由于降温过快出现的制品上表面不平整的现象出现，使药品冻块的中心和边缘均匀一致，确保升华过程中水分挥发后形成的筛孔尺寸均匀。

2、升华

经-30摄氏度保持1小时，-45摄氏度保持2小时后；向真空冷冻室充氮气，并抽极限真空，进入下一个阶段：升华干燥。

升华干燥阶段为整个冷冻干燥过程最耗时的阶段，时间越长杂质含量会越高，因此，升华干燥的温度控制和时间控制尤为重要：温度超过制品的塌陷温度时，会导致制品出现塌陷，阻碍蒸汽扩散，降低水分挥发速度；而温度过低，也会使得水分含量降低的过慢，导致升华过程中杂质含量增加明显。

本发明将经过预冻后的样品分为20份，以相同的速度，分别升温至-10、-5、0、5及10摄氏度，并分别保持温度5小时、10小时、15小时及20小时；测定升华干燥前后杂质的增量，以及升华干燥完后样品中的水分含量，结果如下表。

表5：升华干燥条件对产品质量的影响

由表5可知：随着温度升高和时间推移，杂质含量会逐步上升；在同样的时间下，0摄氏度之下杂质的变化趋势与温度的相关性较弱，而超过0摄氏度后，杂质含量增加较明显；水分含量降低的速度与温度的高低呈反比关系，然而，0摄氏度后，水分含量变化的趋势也不是那么明显了。因此，本发明将升华干燥最终的温度定为0摄氏度，在0摄氏度下干燥15小时候，水分的变化不再明显，也因此，本发明较佳的，将升华干燥的条件确定为0摄氏度下保持15小时。

表5中，杂质含量的增量为上文中提到的五种杂质的总增量。

本发明表5中，升华干燥的过程为均匀升温；然而，梯度升温可进一步保证水分彻底蒸发及药物的稳定性，在确定了温度为0摄氏度，保持时间为15个小时后，发明人尝试将以梯度升温的方案替代匀速升温，其总原则为：首先以一个较快的升温速度(这个速度大于上文中匀速升温的速度)将温度升到第一梯度，并使样品在这个温度下保持一个较短的时间；之后，以一个中等速度将温度上升到第二梯度(与上文中匀速升温的速度相同，最终温度接近0摄氏度)，并使样品在这个温度下保持一个中等的时间；最后，以一个稍慢的速度(低于或等于上文中匀速升温的速度)将温度上升到第三梯度，并使样品在这个温度下保持一个较短时间；梯度升温背后的原理为逐步控制升温速度，保证水分彻底蒸发的同时保证药物的稳定性，待温度逐步增加到最终需要保持的温度时，保持一段时间待样品中的冰晶彻底消失，以改善产品萎缩问题。

在本发明的一个较佳实施例中，分别以1个小时将温度升高至-10摄氏度，并保温4小时，之后再以1个小时将温度升高至-5摄氏度，并保温6小时，最后再以1个小时将温度升高至0摄氏度，并保温3小时。总的保温时间为13个小时，最后测定样品的杂质增量与水分含量，与在0摄氏度下保温15个小时相差无几，并且，冻干后的产品疏松、颗粒均匀。

综上，本发明的升华干燥条件较佳设置如下：

40-60分钟匀速升温到-10摄氏度，保持4小时；

40-60分钟匀速升温到-5摄氏度，保持6小时；

40-60分钟匀速升温到0摄氏度，保持3小时。

3、解析干燥

经过升华干燥后，产品中不存在冻结冰，但仍有小部分水分，此时需要迅速提高产品温度，在一个较高的温度下保持一段时间，使水分迅速蒸发；解析干燥温度过高，此阶段样品中的杂质含量增速最快；而如果降低温度，则会延长干燥时间：本发明将经过上文最佳预冻干燥及最佳升华干燥后的样品分为12份，以相同的速度，分别升温至30、35及40摄氏度，并分别保持温度4小时、6小时、8小时及10小时；测定干燥前后杂质的增量，以及干燥完后样品中的水分含量，结果如下表。

表6：解析干燥条件对产品质量的影响

由表6可知：随着温度的升高及时间的推移，杂质含量逐渐升高，而水分含量则逐渐降低；然而，无论是哪种温度，基本上将水分含量蒸发至0.8％左右已是极限，在此情况下，选择35摄氏度下保温4小时，总杂量升高最小且干燥时间最短。因此，取解析干燥的条件为35摄氏度下保温4小时。

三、效果验证

将水冷却到10摄氏度，充入氮气，分别取1：1的两份(总体积略小于配方体积)，其中一份加入配方量的泮托拉唑钠，另一份加入配方量的甘露醇，两份溶液中分别加入0.05％及0.15％的活性炭(甘露醇溶液煮沸后加入)，搅拌均匀，二者混合，以氢氧化钠溶液粗调pH至10左右，再加水将补足溶液体积至配方体积，过滤脱炭后再以氢氧化钠溶液将pH值精调至10，得配方药液。将配方液分为7组，每组3份，其中4组按照下表中实施例1-4的条件进行真空冷冻干燥。

表7：本发明的较优实施例的冷冻干燥条件

另外3组按照如下条件进行真空冷冻干燥：

对比例1：与实施例1相同，只是预冻时了预冻4小时。

对比例2：与实施例1相同，只是升华时匀速升温到10摄氏度后，保持了6个小时。

对比例3：与实施例1相同，只是预冻时预冻了2小时，升华时匀速升温到10摄氏度后，保持了10个小时，且解析干燥的时候，在40摄氏度下保持了6小时。

将上述7组样品在常温下放置，通过加速实验测定其稳定性，下表中的水分含量及总杂增量均取3份样品的平均值。

表8：本发明的加速实验结果

表8中，0天时的总杂增量为冷冻干燥结束后总杂含量相对于冷冻干燥前总杂含量的增量。

最后，取7组样品，以5％葡萄糖溶液及0.9％氯化钠溶液进行复溶，以秒表记录复溶时间，如下：

表9：本发明的配伍实验结果

样品	5％葡萄糖溶液复溶时间(秒)	0.9％氯化钠溶液复溶时间(秒)
			实施例1	12	11
实施例2	9	12
			实施例3	10	9
实施例4	11	10
			对比例1	22	23
对比例2	28	26
			对比例3	35	32

由此可知，本发明提供的泮托拉唑钠药物，通过对配液条件的控制及真空冷冻干燥条件的控制，尤其是真空冷冻干燥条件的控制，使得最终制备的成品杂质含量低、性状稳定、制剂含水量低、复溶后溶液澄清，从而能够最大程度降低药物的副作用，降低生产成本、提高成品率。

虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，然其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属本发明所保护的范围，因此本发明的保护范围以权利要求书所界定的为准。

Claims (6)

1.注射用泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤S1：配制泮托拉唑钠溶液；

步骤S2：灌装；

步骤S3：真空冷冻干燥；

其中，步骤S1包括如下步骤：

步骤S11：将水溶液冷却至10摄氏度，并充入氮气；

步骤S12：按照体积比为1：1的原则分别配制泮托拉唑钠溶液及甘露醇溶液，并分别向配制后的溶液中加入0.05％及0.15％的活性炭，搅拌均匀后混合；此步骤使用掉配方量需要的水溶液95％以上；

步骤S13：以氢氧化钠溶液将所得的混合液的pH粗调至10；

步骤S14：活性炭搅拌吸附30分钟后，脱炭、过滤，补齐水溶液，得到配方量需要的溶液浓度，再以氢氧化钠溶液将最终的配制液pH精调制10。

2.如权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括如下步骤：

步骤S21：预冻；

步骤S22：升华干燥；

步骤S23：解析干燥；

其中，预冻时将温度迅速降至-30摄氏度，并保持1小时，再将温度降至-45摄氏度，并保持2小时。

3.如权利要求2所述的注射用泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S22中，升华干燥的升温条件如下：

40-60分钟匀速升温到-10摄氏度，保持4小时；

40-60分钟匀速升温到-5摄氏度，保持6小时；

40-60分钟匀速升温到0摄氏度，保持3小时。

4.如权利要求2所述的注射用泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S22中，升华干燥前向冷冻室充入氮气并抽极限真空。

5.如权利要求2所述的注射用泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S23中，解析干燥的条件为在35摄氏度下保温4小时。

6.如权利要求1所述的注射用泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，配制的溶液中泮托拉唑钠及甘露醇的浓度均为1g/300mL。