CN113616775B - 一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法。通过控制预冻降温速率以及一次干燥真空度，所得冻干产品为块状固体，避免了复溶后活性成分聚集现象，并降低产品冻干后杂质水平，本发明产品初始水分较低、储存过程中水分、浊度、pH、纯度等关键质量属性可控，有效性及安全性更有保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法，具体涉及一种可显著提高产品理化稳定性的冷冻干燥工艺，属于药物制剂领域。
背景技术
醋酸西曲瑞克是德国Asta Medica公司研制的一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，通过与内源性GnRH竞争结合垂体细胞上的膜受体，控制促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的释放，从而控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。研究表明，醋酸西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位等疾病有较好疗效，且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有预防和改善作用。治疗结束后，其拮抗激素作用可完全逆转，安全性更高。因此，醋酸西曲瑞克在临床上具有很强的不可替代性，具有很高的开发价值。
醋酸西曲瑞克为多肽类物质，在水溶液中理化稳定性较差，上市制剂为冻干粉针形式，在2～8℃下储存。专利CN102423484A公开了分阶段降温的预冻工艺，专利CN112807418A公开了降温-升温-再降温的预冻工艺，二者均可增加冻干粉的化学稳定性。但不同的冻干工艺可影响冻干产品外观状态，醋酸西曲瑞克在生产和保存过程中，仍存在其他需要解决的问题：
1.如冻干粉为过于致密的块状结构，此状态样品可有效避免活性成分与胶塞接触，降低杂质风险，但复溶时间较长，且复溶后大量聚集物粘附于包装材料内壁，导致复溶液中活性成分浓度较低，注射到患者体内的有效剂量无法保障，影响产品有效性；
2.如冻干粉为粉末状态，或容易碎裂为粉末的疏松块状结构，此状态样品虽复溶时间较短，但活性成分与胶塞接触机会大幅增加，存在与胶塞相关的杂质增加的风险；且此状态样品水分值高于块状结构样品，更加容易产生西曲瑞克的水解杂质，影响产品安全性。
因此，有必要对冷冻干燥工艺进行深入研究，提供一种复溶后不易聚集、物理化学性质稳定、安全性有效性具有保障的注射用醋酸西曲瑞克。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法。通过控制预冻降温速率以及一次干燥真空度，所得冻干产品为块状固体，避免了复溶后活性成分聚集现象，并降低产品冻干后杂质水平，本发明产品初始水分较低、储存过程中水分、浊度、pH、纯度等关键质量属性可控，有效性及安全性更有保障。
本发明主要是通过如下技术方案实现的：
本发明提供了一种醋酸西曲瑞克注射剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将醋酸西曲瑞克溶解在1～5％w/w的醋酸水溶液中，添加甘露醇，过滤，分装；
(2)将分装好的溶液通过预冻、一次干燥、二次干燥制得；
其中，各阶段参数范围如下：
预冻阶段：以0.1～1.5℃/min的速率从室温降温至-30℃～-45℃冷冻，保温；
一次干燥阶段：真空下升温至-25℃～-0℃，保温；
二次干燥阶段：真空下升温至10～40℃，保温。
根据本发明的实施方案，所述一次干燥阶段的保温期分为2个或2个以上真空度逐渐升高的区段进行。
在某些具体实施方案中，所述一次干燥阶段的保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行：
区段1：真空度1～10mbar，保温1～8h；
区段2：真空度0.05～1mbar，保温至样品温度高于板层温度。
进一步地，
区段1：真空度1～5mbar，保温4～8h；
区段2：真空度0.1～0.5mbar，保温至样品温度高于板层温度。
在某些具体实施方案中，所述一次干燥阶段的保温期间分为3个真空度逐渐升高的区段进行：
区段1：真空度5～10mbar，保温1～8h；
区段2：真空度1～5mbar，保温1～8h；
区段3：真空度0.05～1mbar，保温至样品温度高于板层温度；
根据本发明的实施方案，所述预冻阶段的保温时间为1～6h，优选2～4h。
根据本发明的实施方案，所述一次干燥阶段的区段1的设定温度为-25℃～0℃，优选-20℃～-5℃，更优选-15℃～-10℃。
根据本发明的实施方案，所述二次干燥阶段的设置温度越高，相应保温时间越短，真空度不低于一次干燥最后区段。
根据本发明的实施方案，所述混合液中醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为1:50～1:500，优选1:100～1:300，更优选1:200。
此外，本发明还提供了一种醋酸西曲瑞克注射剂，其由前述任一实施方案所述的注射用醋酸西曲瑞克制备方法制得。
本发明有益效果：
(1)本发明制备方法同时控制预冻降温速率以及一次干燥真空梯度，彻底解决现有技术中存在的外观疏松、水分较高、储存期间杂质增加、复溶后聚集等问题，提供安全性有效性更具保障的注射用醋酸西曲瑞克。
(2)本发明制备方法获得的冻干产品外观为不易碎裂的块状固体，加水后迅速溶解，复溶后为澄清无色溶液，无活性成分聚集于包装材料内壁的现象，且生产成本较低。
(3)本发明制备方法获得的冻干产品初始杂质水平较低，且理化稳定性较好，经长时间保存后，能保证确切的疗效及安全性。
附图说明
图1为本发明实施例2注射用醋酸西曲瑞克冻干样品图。
图2为本发明实施例2注射用醋酸西曲瑞克复溶后样品图。
图3为对比例1注射用醋酸西曲瑞克冻干样品图。
图4为对比例1注射用醋酸西曲瑞克复溶后样品图。
图5为本发明实施例2注射用醋酸西曲瑞克40℃留样1个月后纯度高效液相色谱图。
图6为本发明对比例3注射用醋酸西曲瑞克40℃留样1个月后纯度高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。如无特别说明，所用原料可通过市售或自制获得。
试验例1：过滤前药液醋酸用量研究
醋酸西曲瑞克在醋酸或一定浓度的醋酸水溶液中溶解性较好，配制不同浓度醋酸水溶液，按照2.7mg/mL比例加入醋酸西曲瑞克溶解至澄清后，加水稀释10倍，再加入5％甘露醇溶解至澄清，使用直径为2.5cm、孔径为0.2μm滤膜过滤500mL药液，记录所用滤膜数量，并观察使用后滤膜表面是否出现凝胶状物质。结果如表1所示：
表1醋酸浓度对过滤效果的影响
以上结果表明，醋酸西曲瑞克在1％以上醋酸水溶液中可滤性较好，过滤后未出现凝胶状物质，由于酸度过高可对不锈钢配液容器造成腐蚀，故使用1～5wt％醋酸水溶液配制冻干前样品。
试验例2：预冻降温速率对产品质量的影响
不同的预冻降温速率可影响冰晶粒径、产品复溶时间、多肽物质的构象等，而冰晶粒径又影响产品水分及外观。按照下述处方及工艺制备样品，比较各样品复溶前后状态、水分、复溶时间、复溶后含量，并考察冻干粉在40±2℃/75±5％RH下倒置1个月后纯度，结果如表2所示。
处方：
| 醋酸西曲瑞克 | 0.135g |
| 甘露醇 | 27.4g |
| 冰醋酸 | 15g |
| 注射用水1 | 35g |
| 注射用水2 | 350g |
| 注射用水3 | 至500mL |
制备工艺：
使用差示扫描量热仪，检测上述溶液的共晶温度为-15～-20℃，共熔温度为-10～0℃，按照业内共识预冻降温终点不高于共晶温度、一次干燥升温终点不高于共熔温度的原则，为保证溶液被充分冻结，预冻降温终点设置为不高于-30℃；为保证一次干燥期间冰晶不会融化，设定一次干燥温度不高于0℃。
具体工艺如下：
1.将冰醋酸与注射用水1混合，得30％醋酸水溶液；
2.将醋酸西曲瑞克溶解于30％醋酸水溶液，加入注射用水2及甘露醇，溶解至澄清；
3.使用注射用水3定容至目标体积；
4.使用孔径为0.22μm过滤器对步骤3药液除菌过滤；
5.将过滤后药液分装至2mL西林瓶，装量约为1mL，充氮气，半加塞；
6.冷冻干燥，冻干程序结束后，使用无菌氮气破真空，加塞、轧盖；
7.目检剔除不合格品。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：按照下表2设定参数，以不同速率降温至-40℃，保温6h；
(2)一次干燥阶段，以1℃/min的速率升温至-15℃，真空度0.05mbar，保温20h；
(3)二次干燥阶段：以1℃/min的速率升温至25℃，真空度0.05mbar，保温8h。
表2.预冻降温速率对产品质量的影响
注：复溶时间为3支样品的平均值；
以上结果表明：
1.其他参数相同的条件下，预冻降温速率越慢，复溶时间越短、复溶后状态越好，但冻干后样品状态越容易为粉末；
2.经高温高湿条件留样1个月，样品中粉末越多，纯度越低，原因为留样环境中水分通过胶塞进入包装材料，与活性成分发生反应；
3.降温速率过快，可导致加水复溶后包装材料内壁出现聚集，进而有效成分含量减少，影响产品有效性。为保证含量，设置降温速率不高于1.5℃/min。
试验例3：干燥期间升温速率对产品质量的影响
干燥期间升温速率可能影响产品水分。按照试验例2处方工艺制备样品，比较一次干燥及二次干燥不同升温速率对产品质量的影响。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以0.5℃/min的速率降温至-40℃，保温6h；
(2)一次干燥阶段，按照表3设定参数，以不同速率升温至-15℃，真空度0.05mbar，保温20h；
(3)二次干燥阶段：按照表3设定参数，以不同速率升温至25℃，真空度0.05mbar，保温8h。
表3.一次干燥及二次干燥升温速率对产品质量的影响
注：复溶时间为3支样品的平均值。
以上结果表明：在所设定其他参数一致的情况下，一次干燥及二次干燥期间升温速率在业内通常采用的0.5～2℃/min之间，几乎不影响产品质量。
试验例4：一次干燥期间真空度对产品质量的影响
真空度可影响溶剂升华速度，而溶剂升华速度可能影响冻干样品水分及外观。按照试验例2处方工艺制备样品，比较一次干燥真空度对产品质量的影响。并比较不同水分值样品在40±2℃/75±5％RH条件下倒置1个月后的纯度，结果如表4所示。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以0.1℃/min的速率降温至-40℃，保温6h；
(2)一次干燥阶段，以1℃/min的速率升温至-15℃，按照表4参数设置不同真空度及保温时间；
(3)二次干燥阶段：以1℃/min的速率升温至25℃，真空度0.05mbar，保温8h。
表4.一次干燥期间真空度对产品质量的影响
注：复溶时间为3支样品的平均值。
以上结果表明：一次干燥真空度影响样品外观状态及干燥效率，与高真空度(0.05mbar)相比，较低真空度(10mbar)样品虽然可保持块状外观，但水分值较高，同时纯度降低较多；延长一次干燥保温时间可适当降低水分，并减缓储存过程中活性成分降解；与单一真空度相比，设置逐渐升高的真空梯度，可在相同的生产时间内，获得外观水分、纯度均较优的样品；因此，为获得复溶时间较短的块状样品，可在一次干燥中设置逐渐升高的真空度，为不影响干燥效率，第一区段真空度不低于10mbar，最后区段真空度不低于1mbar。
试验例5：40℃下二次干燥时间对产品质量的影响
基于行业经验，二次干燥温度越高、真空度越高，越容易除去一次干燥中剩余的游离溶剂以及吸附溶剂，但对于容易降解的物质，需注意二次干燥温度及时间对有关物质的影响。
按照试验例2处方工艺制备样品，考察较高的二次干燥温度下(40℃)，不同时间对产品质量的影响。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以0.5℃/min的速率降温至-40℃，保温6h；
(2)一次干燥阶段，以1℃/min的速率升温至-15℃，真空度0.05mbar，保温20h；
(3)二次干燥阶段：按照表5参数，以1℃/min的速率升温至40℃并保持不同时间，真空度0.05mbar。
表5. 40℃下不同干燥时间对产品质量的影响
| 试验例5-1 | 试验例5-2 | 试验例5-3 | |
| 二次干燥温度及保温时间 | 40℃4h | 40℃12h | 40℃24h |
| 水分％ | 0.47 | 0.14 | 0.12 |
| 冻干后产品纯度％ | 99.53 | 99.50 | 99.46 |
以上结果表明：对于醋酸西曲瑞克，与40℃干燥4h相比，40℃干燥24h有关物质无显著增加，该化合物40℃下短期稳定性较好。考虑生产效率，二次干燥温度可设置为10～40℃，根据行业经验，真空度可进一步升高或不变。
实施例1：
处方：按照下表处方量称取原辅料
| 醋酸西曲瑞克 | 0.27g |
| 甘露醇 | 27g |
| 冰醋酸 | 10g |
| 注射用水1 | 40g |
| 注射用水2 | 350g |
| 注射用水3 | 至500mL |
制备工艺：
1.将冰醋酸与注射用水1混合，得醋酸水溶液；
2.将醋酸西曲瑞克溶解于步骤1醋酸水溶液，加入注射用水2及甘露醇，溶解至澄清；
3.使用注射用水3定容至目标体积；
4.使用孔径为0.22μm过滤器对步骤3药液除菌过滤；
5.将过滤后药液分装至2mL西林瓶，装量约为1mL，充氮气，半加塞；
6.冷冻干燥，冻干程序结束后，使用无菌氮气破真空，加塞、轧盖；
7.目检剔除不合格品。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以1.5℃/min的速率降温至-40℃，保温6h；
(2)一次干燥阶段，以2℃/min的速率升温至-20℃，保温。保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行；
区段1：设置真空度1mbar，保温6h；
区段2：设置真空度0.1mbar，保温14h；
(3)二次干燥阶段：以2℃/min的速率升温至25℃，真空度0.05mbar，保温12h。
实施例2：
处方：按照下表处方量称取原辅料
| 醋酸西曲瑞克 | 0.27g |
| 甘露醇 | 54g |
| 冰醋酸 | 20g |
| 注射用水1 | 30g |
| 注射用水2 | 350g |
| 注射用水3 | 至500mL |
制备工艺：
1.将冰醋酸与注射用水1混合，得醋酸水溶液；
2.将醋酸西曲瑞克溶解于步骤1醋酸水溶液，加入注射用水2及甘露醇，溶解至澄清；
3.使用注射用水3定容至目标体积；
4.使用孔径为0.22μm过滤器对步骤3药液除菌过滤；
5.将过滤后药液分装至2mL西林瓶，装量约为1mL，充氮气，半加塞；
6.冷冻干燥，冻干程序结束后，使用无菌氮气破真空，加塞、轧盖；
7.目检剔除不合格品。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以1℃/min的速率降温至-45℃，保温4h；
(2)一次干燥阶段，以1.5℃/min的速率升温至-15℃，保温。保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行；
区段1：设置真空度2mbar，保温4h；
区段2：设置真空度0.2mbar，保温12h；
(3)二次干燥阶段：以1.5℃/min的速率升温至35℃，真空度0.1mbar，保温6h。
实施例3：
处方：按照下表处方量称取原辅料
| 醋酸西曲瑞克 | 0.135g |
| 甘露醇 | 67.5g |
| 冰醋酸 | 5g |
| 注射用水1 | 45g |
| 注射用水2 | 350g |
| 注射用水3 | 至500mL |
制备工艺：
1.将冰醋酸与注射用水1混合，得醋酸水溶液；
2.将醋酸西曲瑞克溶解于步骤1醋酸水溶液，加入注射用水2及甘露醇，溶解至澄清；
3.使用注射用水3定容至目标体积；
4.使用孔径为0.22μm过滤器对步骤3药液除菌过滤；
5.将过滤后药液分装至2mL西林瓶，装量约为1mL，充氮气，半加塞；
6.冷冻干燥，冻干程序结束后，使用无菌氮气破真空，加塞、轧盖；
7.目检剔除不合格品。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以0.5℃/min的速率降温至-45℃，保温3h；
(2)一次干燥阶段，以1℃/min的速率升温至-13℃，保温。保温期间分为3个真空度逐渐升高的区段进行；
区段1：设置真空度7.5mbar，保温4h；
区段2：设置真空度2.5mbar，保温4h；
区段3：设置真空度0.5mbar，保温16h；
(3)二次干燥阶段：以1℃/min的速率升温至30℃，真空度0.05mbar，保温8h。
实施例4：
处方：按照下表处方量称取原辅料
制备工艺：
1.将冰醋酸与注射用水1混合，得醋酸水溶液；
2.将醋酸西曲瑞克溶解于步骤1醋酸水溶液，加入注射用水2及甘露醇，溶解至澄清；
3.使用注射用水3定容至目标体积；
4.使用孔径为0.22μm过滤器对步骤3药液除菌过滤；
5.将过滤后药液分装至2mL西林瓶，装量约为1mL，充氮气，半加塞；
6.冷冻干燥，冻干程序结束后，使用无菌氮气破真空，加塞、轧盖；
7.目检剔除不合格品。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以0.1℃/min的速率降温至-45℃，保温2h；
(2)一次干燥阶段：保温期间分为4个真空度及温度逐渐升高的区段进行；
区段1：以1℃/min的速率升温至-20℃，设置真空度10mbar，保温4h；
区段2：维持-20℃，设置真空度5mbar，保温4h；
区段3：以1℃/min的速率升温至-10℃，设置真空度2mbar，保温4h；
区段4：维持-10℃，设置真空度0.2mbar，保温10h；
(3)二次干燥阶段：以1℃/min的速率升温至40℃，真空度0.1mbar，保温4h。
对比例1：
参照专利CN102423484A所述方法制备样品。
处方：
| 醋酸西曲瑞克 | 0.135g |
| 甘露醇 | 27.4g |
| 冰醋酸 | 15g |
| 注射用水1 | 35g |
| 注射用水2 | 350g |
| 注射用水3 | 至500mL |
制备工艺：
1.将冰醋酸与注射用水1混合，得30％醋酸水溶液；
2.将醋酸西曲瑞克溶解于30％醋酸水溶液，加入注射用水2及甘露醇，溶解至澄清；
3.使用注射用水3定容至目标体积；
4.使用孔径为0.22μm过滤器对步骤3药液除菌过滤；
5.将过滤后药液分装至2mL西林瓶，装量约为1mL，充氮气，半加塞；
6.冷冻干燥，冻干程序结束后，使用无菌氮气破真空，加塞、轧盖；
7.目检剔除不合格品。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以3℃/min的速率降温至-30℃，保温2h，继续以3℃/min的速率降温至-45℃保温4h；
(2)一次干燥阶段，以1℃/min的速率升温至-20℃，真空度0.05mbar，保温20h；
(3)二次干燥阶段：以1℃/min的速率升温至25℃，真空度0.05mbar，保温8h。与本发明的实施例2相比，对比例1样品冻干后仅有少量粉末(图1及图3)，但复溶后却出现大量物质粘附于内包装材料内壁(图2及图4)。
对比例2：
使用本发明所述提升一次干燥真空度的方法对对比例1样品的一次干燥行为进行控制，其他工艺参数均不发生变化。
处方：
| 醋酸西曲瑞克 | 0.135g |
| 甘露醇 | 27.4g |
| 冰醋酸 | 15g |
| 注射用水1 | 35g |
| 注射用水2 | 350g |
| 注射用水3 | 至500mL |
制备工艺：
1.将冰醋酸与注射用水1混合，得30％醋酸水溶液；
2.将醋酸西曲瑞克溶解于30％醋酸水溶液，加入注射用水2及甘露醇，溶解至澄清；
3.使用注射用水3定容至目标体积；
4.使用孔径为0.22μm过滤器对步骤3药液除菌过滤；
5.将过滤后药液分装至2mL西林瓶，装量约为1mL，充氮气，半加塞；
6.冷冻干燥，冻干程序结束后，使用无菌氮气破真空，加塞、轧盖；
7.目检剔除不合格品。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以3℃/min的速率降温至-30℃，保温2h，继续以3℃/min的速率降温至-45℃保温4h；
(2)一次干燥阶段，以1℃/min的速率升温至-20℃；
区段1：真空度2mbar，保温4h；
区段2：真空度0.2mbar，保温16h；
(3)二次干燥阶段：以1℃/min的速率升温至25℃，真空度0.05mbar，保温8h。
对比例3：
在本发明所述预冻速率基础上，进一步降低预冻速率，确认一次干燥真空梯度的影响。处方：
| 醋酸西曲瑞克 | 0.135g |
| 甘露醇 | 27.4g |
| 冰醋酸 | 15g |
| 注射用水1 | 35g |
| 注射用水2 | 350g |
| 注射用水3 | 至500mL |
制备工艺：
1.将冰醋酸与注射用水1混合，得30％醋酸水溶液；
2.将醋酸西曲瑞克溶解于30％醋酸水溶液，加入注射用水2及甘露醇，溶解至澄清；
3.使用注射用水3定容至目标体积；
4.使用孔径为0.22μm过滤器对步骤3药液除菌过滤；
5.将过滤后药液分装至2mL西林瓶，装量约为1mL，充氮气，半加塞；
6.冷冻干燥，冻干程序结束后，使用无菌氮气破真空，加塞、轧盖；
7.目检剔除不合格品。
其中，冷冻干燥参数如下：
(1)预冻阶段：以0.05℃/min的速率降温至-45℃，保温4h；
(2)一次干燥阶段：保温期间分为4个真空度及温度逐渐升高的区段进行；
区段1：以1℃/min的速率升温至-25℃，设置真空度10mbar，保温6h；
区段2：以1℃/min的速率升温至-20℃，设置真空度5mbar，保温6h；
区段3：以1℃/min的速率升温至-15℃，设置真空度2mbar，保温6h；
区段4：以1℃/min的速率升温至-10℃，设置真空度0.2mbar，保温10h；
(3)二次干燥阶段：以1℃/min的速率升温至25℃，真空度0.05mbar，保温8h。
试验例6
检测实施例样品冻干后外观、水分、浊度、pH、复溶后外观、复溶后含量、有关物质，并与对比例对比，复溶溶剂为1mL注射用水，复溶时间为3min。结果见表6：
表6本发明实施例及对比例样品冻干后质量情况
以上结果表明：
1.不同的冻干工艺参数，几乎不影响产品的浊度与pH值；
2.本发明实施例1～4所得样品0时质量较好；
3.对比例1及对比例2，预冻中的降温速率影响水复溶后样品含量，降温速率过快导致活性成分吸附于包装材料内壁，且通过调整一次干燥真空度，无法缓解聚集挂壁现象；试验例6中用水复溶，短时间内无法将其完全溶解；
4.对比例3由于降温速率过慢，即使调整一次干燥真空度梯度，也无法获得较坚实块状样品。与其他参数相比，降温速率过慢导致水分较难去除；此样品纯度稍低于其他样品，可能由于降温速率过慢，活性成分在未被冻结期间发生降解；
因此，单一控制预冻降温速率、或单一控制一次干燥真空梯度，均无法获得合格样品，需要将两者有效结合，来保障患者用药安全性及有效性。
试验例7
考察实施例及对比例样品在40±2℃/75±5％RH条件下加速试验1个月后理化稳定性，并与0时比较，所有留样样品均倒置。结果如表7所示：
表7本发明实施例及对比例样品加速试验1个月后质量情况
以上结果表明：
1.在本发明限定范围内，不同的冻干工艺参数，几乎不影响产品质量属性；各样品40℃留样1个月后稳定性较好，与0时质量无显著差异；
2.粉末与胶塞接触，储存中浊度稍增加、纯度显著降低，冻干工艺影响产品高温下稳定性；
3.复溶后聚集挂壁的样品，仅含量降低，加速试验过程中纯度与0时无显著差异。
对于理化性质不稳定的多肽类产品注射用醋酸西曲瑞克，本发明通过控制冷冻干燥工艺中预冻降温速率，并分阶段升高一次干燥真空度，可获得坚实块状、复溶后不易聚集、纯度较高、理化稳定性较好的冻干样品，保证患者用药安全性及有效性；由于一次干燥最后阶段真空度较高，本发明所述冻干工艺不需要更长的时间，即与现有技术相比，不增加额外的生产成本。
Claims (8)
1.一种醋酸西曲瑞克注射剂的制备方法，其特征在于,
将醋酸西曲瑞克溶解在1~5%w/w的醋酸水溶液中，添加甘露醇，过滤，分装；
将分装好的溶液通过预冻、一次干燥、二次干燥制得；
其中，
混合液中醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为1:50~1:500；
预冻阶段：以0.1~1.5℃/min的速率从室温降温至-30℃~ -45℃冷冻，保温；
一次干燥阶段：真空下升温至-25℃~ -0℃，保温；
二次干燥阶段：真空下升温至10~40℃，保温；
所述一次干燥阶段的保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行：
区段1：真空度1~10mbar，保温1~8h；
区段2：真空度0.05~1mbar，保温至样品温度高于板层温度；
或，所述一次干燥阶段的保温期间分为2个真空度逐渐升高的区段进行：
区段1：真空度1~5mbar，保温4~8h；
区段2：真空度0.1~0.5mbar，保温至样品温度高于板层温度；
或，所述一次干燥阶段的保温期间分为3个真空度逐渐升高的区段进行：
区段1：真空度5~10mbar，保温1~8h；
区段2：真空度1~5mbar，保温1~8h；
区段3：真空度0.05~1mbar，保温至样品温度高于板层温度。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述预冻阶段的保温时间为1~6h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述预冻阶段的保温时间为2~4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一次干燥阶段的区段1的设定温度为-20℃~ -5℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述一次干燥阶段的区段1的设定温度为-15℃~ -10℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合液中醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为1:100~1:300。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混合液中醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为1:200。
8.一种醋酸西曲瑞克注射剂，其特征在于，其由权利要求1~7任一项所述的醋酸西曲瑞克注射剂的制备方法制得。
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