CN101632679A - 一种注射用复方维生素及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种注射用复方维生素(4)及其制备方法，具体为一种供注射用的复方维生素(4)冷冻干燥制剂，其组成物包括：维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、吐温－80、稳定剂、支撑剂、pH调节剂。采用本发明提供的处方组成及制备工艺，所得产品外观优良，冻晶细小，复溶时间短，产品稳定性良好。本发明所述的注射用复方维生素(4)溶血性试验、家兔耳缘血管静脉滴注刺激试验、全身过敏性试验，符合注射用药安全性要求。

Description

一种注射用复方维生素及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种注射用维生素及其制备方法，具体涉及到一种供注射用的复方维生素冷冻干燥制剂及其制备方法。

技术背景：

维生素A：为促进生长的必要成分，保持视网膜的视觉功能，有维持正常细胞膜稳定的作用，缺乏后身体停止生长、夜盲、眼球干燥及角膜软化。维生素D₂：形成骨组织，增加钙及磷的吸收，缺乏后发生骨软化症。维生素E：细胞膜的抗氧化作用，为氧自由基清除剂，缺乏后使红细胞破坏而溶血，骨骼肌与心肌变性。维生素K₁：能形成凝血酶原，维持血液凝固功能正常，缺乏时造成凝血酶原缺乏性出血。

复方维生素注射液是一种胃肠外营养制剂。自80年代初开始，本品在国际上已日益受到重视，有关该品在临床上的研究和应用情况已有不少报道。本品可作为各种大手术、严重感染、各种统伤、癌症等不能进食的病人的非胃肠营养的重要组分。病人摄人后，有利于促进和平衡人体组织的新陈代谢，有利于提高治愈率。它是药物治疗的很好的辅助剂。

复方维生素注射液在临床上已得到广泛的应用，临床用药有片剂、注射液、注射用乳剂等剂型，复方维生素冻干针剂相对于复方维生素注射液具有稳定性更好，易于储存和运输等优点。目前国内已有关于复方维生素的专利公开，专利名称为“一种复方维生素冻干粉针剂及其制备方法”，申请号为：200510029352.0，该发明以卵磷脂作为助溶剂，乙醇为其溶剂，乙醇在冷冻干燥过程中会对冻干设备造成损坏，这必将限制该专利的实际应用。本发明使用吐温-80作为助溶剂，吐温-80为常规易得的助溶剂，在注射剂中应用广泛，助溶效果好，且可与水互溶，不需要加入其他溶剂，实际操作性强，适合于工业化生产，具有较好的应用前景。

发明内容：

本发明的目的是提供一种产品外观形态优良，复溶迅速、稳定性良好、适用于工业化生产的注射用复方维生素及其制备方法。

本发明这样实现的：

本发明的注射用复方维生素，为供注射用的复方维生素冷冻干燥制剂。

所述的注射用复方维生素其组成物包括：维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、助溶剂、稳定剂、支撑剂、pH调节剂。其中每1000瓶(相当于2000ml)活效成分及用量为：维生素A棕榈酸酯(2125000单位~3125000单位)、维生素D2(170000单位~250000单位)、维生素E(12.75g~18.75g)、维生素K1(1.7g~2.5g)。

所述助溶剂为吐温-80，每1000瓶用量为50g~150g。

所述稳定剂为二丁基羟基甲苯、对羟基叔丁基茴香醚、没石子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种，每1000瓶用量为0g~0.06g。

所述pH调节剂的用量为使冻干前溶液的pH为5.5~7。

所述的注射用复方维生素具体制备方法包括以下步骤：

均需避光操作。

(1)取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与助溶剂于60～80℃搅拌，使溶解，备用。

(2)将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。

(3)缓慢加入预热至60～80℃的注射用水1600ml，边加边搅拌。

(4)在上述溶液中加入支撑剂，搅拌，使完全溶解，备用。

(5)用pH调节剂调节pH至5.5～7。

(6)按液体体积的0.01％～0.1％加入针用活性炭，50～60℃，搅拌10～20分钟，趁热过滤至澄明。

(7)补足注射用水至全量，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。每瓶按规定量分装于冻干瓶中。

(8)冻干，启动冻干机、-50℃预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10℃，10℃真空干燥12小时，升温到40℃干燥3小时。

(9)加塞，压盖、捡漏、检测、包装。

综上所述，本发明具有所用辅料价廉易得、产品外观形态优良、冻晶细小、复溶迅速、稳定性良好、适合于大规模生产等优点，本发明相对于复方维生素注射液具有更好的稳定性，使临床使用更具安全性，同时便于运输和贮藏，将会为临床提供更优质的注射用复方维生素，也会给生产企业带来较好的经济效益。

具体实施方法

实施例1：

处方：

维生素A棕榈酸酯       2125,000单位

维生素D2              170,000单位

维生素E               12.75g

维生素K1              1.7g

吐温-80               50g

对羟基叔丁基茴香醚    0.01g

抗坏血酸棕榈酸酯      0.01g

甘露醇                100g

注射用水              适量

全量                  2000ml

                                 

制成                  1000瓶

避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与对羟基叔丁基茴香醚和抗坏血酸棕榈酸酯于60℃搅拌，使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至60℃的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量甘露醇，搅拌，使完全溶解，备用。用0.1mol/的氢氧化钠溶液调节pH至5.5。按液体体积的0.01％加入针用活性炭，50℃，搅拌20分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。

冻干，启动冻干机、-50℃预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10℃，10℃真空干燥12小时，升温到40℃干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(＜30秒)。

实施例2：

处方：

维生素A棕榈酸酯    2500,000单位

维生素D2           200,000单位

维生素E            15g

维生素K1           2g

吐温-80            100g

二丁基羟基甲苯     0.04g

甘露醇             100g

注射用水           适量

全量               2000ml

                                  

制成               1000瓶

避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与二丁基羟基甲苯于70℃搅拌，使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至70℃的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量甘露醇，搅拌，使完全溶解，备用。用0.1mol/的氢氧化钠溶液调节PH至6.0。按液体体积的0.01％加入针用活性炭，60℃，搅拌15分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。

冻干，启动冻干机、-50℃预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10℃，10℃真空干燥12小时，升温到40℃干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(＜30秒)。

实施例3：

处方：

维生素A棕榈酸酯    3125,000单位

维生素D2           250,000单位

维生素E            18.75g

维生素K1           2.5g

吐温-80            150g

没石子酸丙酯       0.06g

甘露醇             80g

注射用水           适量

全量               2000ml

                                 

制成               1000瓶

避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与没石子酸丙酯于80℃搅拌，使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至80℃的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量甘露醇，搅拌，使完全溶解，备用。用0.1mol/的氢氧化钾溶液调节pH至7.0。按液体体积的0.01％加入针用活性炭，60℃，搅拌10分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。

冻干，启动冻干机、-50℃预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10℃，10℃真空干燥12小时，升温到40℃干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(＜30秒)。

实施例4：

处方：

维生素A棕榈酸酯        2500,000单位

维生素D2               200,000单位

维生素E                15g

维生素K1               2g

吐温80                 100g

对羟基叔丁基茴香醚     0.01g

乳糖                   100g

注射用水               适量

全量                   2000ml

                                    

制成                   1000瓶

避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与对羟基叔丁基茴香醚于70℃搅拌，使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至70℃的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量乳糖，搅拌，使完全溶解，备用。用0.1mol/的氢氧化钾溶液调节PH至6.0。按液体体积的0.02％加入针用活性炭，60℃，搅拌20分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。

冻干，启动冻干机、-50℃预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10℃，10℃真空干燥12小时，升温到40℃干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(＜30秒)。

实施例5：

处方：

维生素A棕榈酸酯    2500,000单位

维生素D2           200,000单位

维生素E            15g

维生素K1           2g

吐温80             120g

甘露醇             100g

注射用水           适量

全量               2000ml

                                       

制成               1000瓶

避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1于70℃搅拌，使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至70℃的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量乳糖，搅拌，使完全溶解，备用。用0.1mol/的氢氧化钾溶液调节pH至6.5。按液体体积的0.03％加入针用活性炭，50℃，搅拌20分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。

冻干，启动冻干机、-50℃预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10℃，10℃真空干燥12小时，升温到40℃干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(＜30秒)。

实施例6：

为了考察本发明制剂处方工艺的适应性及稳定性，对实施例2所得产品进行了强光(4500±500Lx)、高温(60℃)考察，于5天和10天取样进行外观、pH值、含量等项的检测，与0天进行比较。由于本品对光照比较敏感，因此同时将样品装在纸盒中，于光照箱中放置的5、10天取样检测，考察纸盒的遮光效果。其结果如下表：

由上表结果显示，本品对光极不稳定；在热条件下含量有所降低，但仍在规定范围内。因此，本品贮藏为避光，阴凉处密闭保存。

实施例7：

取实施例2所得产品进行溶血性试验、局部刺激性试验、全身过敏性试验，试验结论如下：

实施例2制得的注射用复方维生素(4)(经稀释后规格为2ml/瓶)，溶血性试验符合静脉滴注安全性检查的要求。

家兔每日耳缘静脉滴注经稀释后规格为2ml/瓶，滴注浓度为0.4％(v/v)的注射用复方维生素无明显刺激反应。病理切片观察，耳廓皮肤的表皮和真皮各结构完好，未见变性、坏死、缺失，表皮下乳头层及网织层无炎细胞渗出、无出血，血管内无血栓形成，附件结构正常。家兔耳缘血管静脉滴注复方维生素(4)刺激试验符合注射用药安全性要求。

豚鼠腹腔注射经稀释后规格为2ml/瓶，注射浓度为0.01％(v/v)和0.04％(v/v)的注射用复方维生素0.5ml致敏五次后，分别于第10天攻击，15分钟内未出现过敏反应，表明该药全身过敏试验合格。

以上试验结果表明：实施例2制得的注射用复方维生素(4)溶血性试验、家兔耳缘血管静脉滴注刺激试验、全身过敏性合格，符合注射用药安全性要求。

以上对本发明所提供的一种注射用复方维生素(4)及其制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (5)

1、注射用复方维生素(4)，其特征在于为一种供注射用的复方维生素(4)冷冻干燥制剂，其组成物包括：维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、助溶剂、稳定剂、支撑剂、pH调节剂。其中每1000瓶(相当于2000ml)活效成分及用量为：维生素A棕榈酸酯(2125000单位~3125000单位)、维生素D2(170000单位~250000单位)、维生素E(12.75g~18.75g)、维生素K1(1.7g~2.5g)。

2、根据权利要求1所述的注射用复方维生素(4)，其特征在于所述助溶剂为吐温-80，每1000瓶用量为50g~150g。

3、根据权利要求2所述的注射用复方维生素(4)，其特征在于所述稳定剂为二丁基羟基甲苯、对羟基叔丁基茴香醚、没石子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种，每1000瓶用量为0g~0.06g。

4、根据权利要求2所述的注射用复方维生素(4)，其特征在于所加pH调节剂的用量为使冻干前溶液的pH为5.5~7。

5、根据权利要求1所述的注射用复方维生素(4)，其特征在于：其具体制备方法包括以下步骤：

均需避光操作。

(1)取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与助溶剂于60～80℃搅拌，使溶解，备用。

(2)将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。

(3)缓慢加入预热至60～80℃的注射用水1600ml，边加边搅拌。

(4)在上述溶液中加入支撑剂，搅拌，使完全溶解，备用。

(5)用pH调节剂调节pH至5.5～7。

(6)按液体体积的0.01％～0.1％加入针用活性炭，50～60℃，搅拌10～20分钟，趁热过滤至澄明。

(7)补足注射用水至全量，溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。每瓶按规定量分装于冻干瓶中。

(8)冻干，启动冻干机、-50℃预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10℃，10℃真空干燥12小时，升温到40℃干燥3小时。

(9)加塞，压盖、捡漏、检测、包装。