CN113750055B - 一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂及其制备方法和应用，制备方法包括以下步骤：(1)将乙酰唑胺和注射用水混合，保持温度在5～10℃，再加入乙酰唑胺，搅拌，得到药液；(2)将药液进行除菌过滤，再经过预冻，干燥，得到乙酰唑胺钠冻干粉针剂；预冻的具体过程包括：降温至‑40～‑50℃，保温2～3h，再升温至‑15～‑25℃，保温2～3h，然后降温至‑40～‑50℃，保温4～5h。本发明制得的产品质量更加稳定，总杂含量少，无需添加有机试剂，安全性更高，并且制备方法简单。

Description

一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂及其制备方法和应用。
背景技术
乙酰唑胺钠的化学名称为N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺单钠盐，分子式为C4H5N4NaO3S2，分子量为244.23。结构式为：
Figure BDA0003259871990000011
注射用乙酰唑胺钠最早由TEVA WOMENS HEALTH INC公司研发并于1990年12月在美国上市。注射用乙酰唑胺钠在药液状态下，药液不稳定，会发生降解，因此现有上市产品均为冻干粉针剂，但即便如此，在冻干制备过程中，仍然会产生大量的水解杂质，使得终产品中的杂质含量处于较高水平，并且随储存时间的延长，呈显著增长，这将对临床用药的有效性和安全性产生一定的影响。
现有相关技术公开了一种注射级乙酰唑胺钠冻干制剂，其在冻干前制备注射级乙酰唑胺钠原料药时，在药液中加入有机溶剂如乙醇或甲醇或异丙醇或丙酮或丁酮等，此法容易导致终产品中残留有机溶剂，对临床应用产生一定风险。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂及其制备方法，该乙酰唑胺钠冻干粉针剂比现有技术具有更好的稳定性和安全性，最大单杂及总杂含量比比现有技术降低60％以上，且未添加有机试剂等额外的添加剂，产品安全性更高，且制备方便，成本低廉。
本发明的第一方面提供一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙酰唑胺和注射用水混合，保持温度在5～10℃，再加入乙酰唑胺，搅拌，得到药液；
(2)将所述药液进行除菌过滤，再经过预冻，干燥，得到所述乙酰唑胺钠冻干粉针剂；
所述预冻的具体过程包括：降温至-40～-50℃，保温2～3h，再升温至-15～-25℃，保温2～3h，然后降温至-40～-50℃，保温4～5h。
本发明申请人在研究中发现，配液温度以及预冻过程的温度、设定时间和维持时间等，对冻干粉针剂的质量有显著的影响。配液温度对冻干粉针剂杂质的增长有极大的影响，只有将配液温度控制在5～10℃的特定范围，才能够增强溶液的稳定性，减少杂质产生，同时活性成分不析出。预冻采用先降温，再升温，再降温的方式，主要是使药液经历退火，模拟慢冻过程，从而使冷冻后的样品形成大冰晶，且经历退火后，冰晶更加均匀一致，冰晶间的空隙更大，有利于后续干燥阶段水汽的逸出，提高产品干燥后的水分均一性，使得产品饼形完整，上下一致，无开裂，无断层，无萎缩和塌陷。本发明在控制特定的配液温度及预冻参数条件下，能够显著提升产品的质量。产品的水分含量比原研药降低50％左右，最大单杂和总杂比现有技术降低60％以上，例如总杂可从原来的0.69～1.26％，降低至0.3％以下，最大单杂可从原来的0.59～1.19％，降低至0.25％以下。如果配液温度过高，药液会降解，导致杂质增大；配液温度过低，则乙酰唑胺或稀碱会析出。
优选地，步骤(1)的具体过程包括：向配液罐中注入所述注射水，降温至10～30℃，加入所述稀碱溶液，搅拌均匀，保持温度在5～10℃，再加入所述乙酰唑胺，搅拌溶解完全，调节pH至9.6±0.2，得到药液。
优选地，所述干燥依次包括升华干燥和解析干燥，所述升华干燥的具体过程包括：在真空度为3～8Pa的条件下，升温至-35～-30℃，保温45～47h，再在真空度为15～20Pa的条件下，升温至-15～-25℃，保温6～8h，然后升温至-5～-10℃，保温1～2h。
在药液升华干燥起始，由于制品水分含量较高，因此，采用较低温度进行升华，以防止塌陷，而随着制品的水分逐渐降低，融化温度会升高，因此，可逐渐升高升华温度，提高升华速率，即采用梯度升华干燥，可以有效保证制品有较高的升华速率，从而更快地完成升华过程，降低能耗。
优选地，步骤(1)中所述稀碱溶液为质量浓度3～5％的氢氧化钠溶液。
优选地，步骤(2)中所述除菌过滤的具体过程包括：将所述药液用0.22μm PES滤膜进行过滤除菌。
优选地，所述解析干燥的具体过程包括：在真空度为15～20Pa的条件下，以0.5～1℃/min升温速率升温至40～45℃，保温10～11h。
本发明的第二方面提供一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂，其采用本发明所述的制备方法制备而成。
优选地，所述乙酰唑胺钠冻干粉针剂的总杂质小于0.3％，有效成分乙酰唑胺钠的质量含量大于99％。
本发明所述乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方单剂量理论投料量为：乙酰唑胺500mg，氢氧化钠157～169mg，注射用水加至5mL。
本发明的第三方面提供所述的乙酰唑胺钠冻干粉针剂在制备治疗青光眼药物中的应用。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明克服了现有乙酰唑胺钠冻干粉针剂的缺点，产品质量更加稳定，最大单杂及总杂含量比现有技术降低60％以上，且未添加有机试剂等额外的添加剂，产品安全性更高，且制备方便，成本低廉。
附图说明
图1为实施例1乙酰唑胺钠冻干粉针剂的HPLC色谱图；
图2为实施例2乙酰唑胺钠冻干粉针剂的HPLC色谱图；
图3为实施例3乙酰唑胺钠冻干粉针剂的HPLC色谱图；
图4为对比例5原研药的HPLC色谱图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举如下实施例进行说明。需要指出的是，如下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
如下实施例中所用的组分、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
该实施例乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方见表1所示。
表1
乙酰唑胺 10.066kg
氢氧化钠 3.5kg
注射用水 加至106.6kg
一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：向200L的配液罐中注入25kg的注射用水，降温至20℃，加入5％氢氧化钠溶液51kg，搅拌均匀，保持温度在8℃，再加入10.066kg的乙酰唑胺，搅拌溶解完全，测定pH值，继续加5％氢氧化钠溶液使得氢氧化钠的量达到处方中设计的量，并调节pH值至9.6±0.2，若pH值偏高，可通过加入适量的0.1mol/L HCl调节，继续补加注射用水至处方量，得到药液。
(2)过滤、灌装：将所得药液用0.22μm PES滤膜过滤除菌，溶液分装于20mL规格的西林瓶中，每瓶装量为5mL，半加塞。
(3)预冻、干燥：将灌装好的西林瓶送入冻干箱内，将冻干机内温度以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温2h，再以0.5～1℃/min升温速率升温至-15℃，保温2h，然后以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温4h；开启真空，在真空度为5Pa的条件下，以0.05～0.1℃/min升温速率升温至-30℃，保温47h，再在真空度为20Pa的条件下，以0.01～0.05℃/min升温速率升温至-25℃，保温8h，然后以0.1～0.5℃/min升温速率升温至-10℃，保温1h；在真空度为20Pa的条件下，以0.5～1℃/min升温速率升温至40℃，保温10h。
(4)冻干结束后，维持真空度约为0.1mbar，真空压塞，压塞结束后，降温至室温，再用洁净干燥氮气复压、出箱即可。
参照图1，图1为该实施例制备的乙酰唑胺钠冻干粉针剂的HPLC(高效液相色谱)色谱图(批号：210111211-2)。
实施例2
该实施例乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方见表2所示。
表2
乙酰唑胺 10.072kg
氢氧化钠 3.5kg
注射用水 加至106.76kg
一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：向200L的配液罐中注入25kg的注射用水，降温至10℃，加入5％氢氧化钠溶液51kg，搅拌均匀，保持温度在5℃，再加入10.072kg的乙酰唑胺，搅拌溶解完全，测定pH值，继续加5％氢氧化钠溶液使得氢氧化钠的量达到处方中设计的量，并调节pH值至9.6±0.2，若pH值偏高，可通过加入适量的0.1mol/L HCl调节，继续补加注射用水至处方量，得到药液。
(2)过滤、灌装：将所得药液用0.22μm PES滤膜过滤除菌，溶液分装于20mL规格的西林瓶中，每瓶装量为5mL，半加塞。
(3)预冻、干燥：将灌装好的西林瓶送入冻干箱内，将冻干机内温度以0.5～1℃/min降温速率降温至-45℃，保温2h，再以0.5～1℃/min升温速率升温至-20℃，保温2h，然后以0.5～1℃/min降温速率降温至-45℃，保温4h；开启真空，在真空度为3Pa的条件下，以0.05～0.1℃/min升温速率升温至-35℃，保温45h，再在真空度为15Pa的条件下，以0.01～0.05℃/min升温速率升温至-15℃，保温6h，然后以0.1～0.5℃/min升温速率升温至-5℃，保温2h；在真空度为15Pa的条件下，以0.5～1℃/min升温速率升温至45℃，保温11h。
(4)冻干结束后，维持真空度约为0.1mbar，真空压塞，压塞结束后，降温至室温，再用洁净干燥氮气复压、出箱即可。
参照图2，图2为该实施例制备的乙酰唑胺钠冻干粉针剂的HPLC色谱图(批号：210104211-2)。
实施例3
该实施例乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方见表3所示。
表3
乙酰唑胺 10.069kg
氢氧化钠 3.5kg
注射用水 加至106.8kg
一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：向200L的配液罐中注入25kg的注射用水，降温至30℃，加入5％氢氧化钠溶液51kg，搅拌均匀，保持温度在10℃，再加入10.069kg的乙酰唑胺，搅拌溶解完全，测定pH值，继续加5％氢氧化钠溶液使得氢氧化钠的量达到处方中设计的量，并调节pH值至9.6±0.2，若pH值偏高，可通过加入适量的0.1mol/L HCl调节，继续补加注射用水至处方量，得到药液。
(2)过滤、灌装：将所得药液用0.22μm PES滤膜过滤除菌，溶液分装于20mL规格的西林瓶中，每瓶装量为5mL，半加塞。
(3)预冻、干燥：将灌装好的西林瓶送入冻干箱内，将冻干机内温度以0.5～1℃/min降温速率降温至-50℃，保温3h，再以0.5～1℃/min升温速率升温至-25℃，保温3h，然后以0.5～1℃/min降温速率降温至-50℃，保温5h；开启真空，在真空度为8Pa的条件下，以0.05～0.1℃/min升温速率升温至-30℃，保温46h，再在真空度为20Pa的条件下，以0.01～0.05℃/min升温速率升温至-25℃，保温7h，然后以0.1～0.5℃/min升温速率升温至-10℃，保温2h；在真空度为20Pa的条件下，以0.5～1℃/min升温速率升温至40℃，保温10h。
(4)冻干结束后，维持真空度约为0.1mbar，真空压塞，压塞结束后，降温至室温，再用洁净干燥氮气复压，出箱即可。
参照图3，图3为该实施例制备的乙酰唑胺钠冻干粉针剂的HPLC色谱图(批号：201228211-2)。
实施例4(与实施例1的区别在于升华干燥未采用逐步升温、保温方式)
该实施例乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方见表4所示。
表4
乙酰唑胺 100.112g
氢氧化钠 34.813g
注射用水 加至1.067kg
一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：向5L的配液罐中注入250g的注射用水，降温至20℃，加入5％氢氧化钠溶液500g，搅拌均匀，保持温度在8℃，再加入100.11g的乙酰唑胺，搅拌溶解完全，测定pH值，继续加5％氢氧化钠溶液使得氢氧化钠的量达到处方中设计的量，并调节pH值至9.6±0.2，若pH值偏高，可通过加入适量的0.1mol/L HCl调节，继续补加注射用水至处方量，得到药液。
(2)过滤、灌装：将所得药液用0.22μm PES滤膜过滤除菌，溶液分装于20mL规格的西林瓶中，每瓶装量为5mL，半加塞。
(3)预冻、干燥：将灌装好的西林瓶送入冻干箱内，将冻干机内温度以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温2h，再以0.5～1℃/min升温速率升温至-15℃，保温2h，然后以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温4h；开启真空，在真空度为5Pa的条件下，以0.05～0.1℃/min升温速率升温至-10℃，保温60h；在真空度为20Pa的条件下，以0.5～1℃/min升温速率升温至40℃，保温13.5h。
(4)冻干结束后，维持真空度约为0.1mbar，真空压塞，压塞结束后，降温至室温，再用洁净干燥氮气复压、出箱即可。
对比例1(与实施例1的区别在于配液时的温度在11℃下配液)
该实施例乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方见表5所示。
表5
乙酰唑胺 100.079g
氢氧化钠 34.901g
注射用水 加至1.067kg
一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：向5L的配液罐中注入250g的注射用水，降温至20℃，加入5％氢氧化钠溶液500g，搅拌均匀，保持温度在11℃，再加入10.066kg的乙酰唑胺，搅拌溶解完全，测定pH值，继续加5％氢氧化钠溶液使得氢氧化钠的量达到处方中设计的量，并调节pH值至9.6±0.2，若pH值偏高，可通过加入适量的0.1mol/L HCl调节，继续补加注射用水至处方量，得到药液。
(2)过滤、灌装：将所得药液用0.22μm PES滤膜过滤除菌，溶液分装于20mL规格的西林瓶中，每瓶装量为5mL，半加塞。
(3)预冻、干燥：将灌装好的西林瓶送入冻干箱内，将冻干机内温度以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温2h，再以0.5～1℃/min升温速率升温至-15℃，保温2h，然后以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温4h；开启真空，在真空度为5Pa的条件下，以0.05～0.1℃/min升温速率升温至-30℃，保温47h，再在真空度为20Pa的条件下，以0.01～0.05℃/min升温速率升温至-25℃，保温8h，然后以0.1～0.5℃/min升温速率升温至-10℃，保温1h；在真空度为20Pa的条件下，以0.5～1℃/min升温速率升温至40℃，保温10h。
(4)冻干结束后，维持真空度约为0.1mbar，真空压塞，压塞结束后，降温至室温，再用洁净干燥氮气复压、出箱即可。
对比例2(与实施例1的区别在于配液时的温度在4℃下配液)
该实施例乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方见表6所示。
表6
乙酰唑胺 100.102g
氢氧化钠 34.076g
注射用水 加至1.067kg
一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：向5L的配液罐中注入250g的注射用水，降温至20℃，加入5％氢氧化钠溶液500g，搅拌均匀，保持温度在4℃，再加入100.102g的乙酰唑胺，搅拌溶解完全，测定pH值，继续加5％氢氧化钠溶液使得氢氧化钠的量达到处方中设计的量，并调节pH值至9.6±0.2，若pH值偏高，可通过加入适量的0.1mol/L HCl调节，继续补加注射用水至处方量，得到药液。
(2)过滤、灌装：将所得药液用0.22μm PES滤膜过滤除菌，溶液分装于20mL规格的西林瓶中，每瓶装量为5mL，半加塞。
(3)预冻、干燥：将灌装好的西林瓶送入冻干箱内，将冻干机内温度以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温2h，再以0.5～1℃/min升温速率升温至-15℃，保温2h，然后以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温4h；开启真空，在真空度为5Pa的条件下，以0.05～0.1℃/min升温速率升温至-30℃，保温47h，再在真空度为20Pa的条件下，以0.01～0.05℃/min升温速率升温至-25℃，保温8h，然后以0.1～0.5℃/min升温速率升温至-10℃，保温1h；在真空度为20Pa的条件下，以0.5～1℃/min升温速率升温至40℃，保温10h。
(4)冻干结束后，维持真空度约为0.1mbar，真空压塞，压塞结束后，降温至室温，再用洁净干燥氮气复压、出箱即可。
对比例3(与实施例1的区别在于预冻未采用升降温方式)
该对比例乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方见表7所示。
表7
乙酰唑胺 100.086g
氢氧化钠 34.853g
注射用水 加至1.067kg
一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：向5L的配液罐中注入250g的注射用水，降温至20℃，加入5％氢氧化钠溶液500g，搅拌均匀，保持温度在8℃，再加入100,086g的乙酰唑胺，搅拌溶解完全，测定pH值，继续加5％氢氧化钠溶液使得氢氧化钠的量达到处方中设计的量，并调节pH值至9.6±0.2，若pH值偏高，可通过加入适量的0.1mol/L HCl调节，继续补加注射用水至处方量，得到药液。
(2)过滤、灌装：将所得药液用0.22μm PES滤膜过滤除菌，溶液分装于20mL规格的西林瓶中，每瓶装量为5mL，半加塞。
(3)预冻、干燥：将灌装好的西林瓶送入冻干箱内，将冻干机内温度以0.5～1℃/min降温速率降温至-40℃，保温8h；开启真空，在真空度为5Pa的条件下，以0.05～0.1℃/min升温速率升温至-30℃，保温47h，再在真空度为20Pa的条件下，以0.01～0.05℃/min升温速率升温至-25℃，保温8h，然后以0.1～0.5℃/min升温速率升温至-10℃，保温1h；在真空度为20Pa的条件下，以0.5～1℃/min升温速率升温至40℃，保温10h。
(4)冻干结束后，维持真空度约为0.1mbar，真空压塞，压塞结束后，降温至室温，再用洁净干燥氮气复压、出箱即可。
对比例4
与实施例1的区别在于按照CN103319436A实施例5所述冻干方法制备样品。
该实施例乙酰唑胺钠冻干粉针剂的处方见表8所示。
表8
乙酰唑胺钠 183.671g
0.1M盐酸 适量
注射用水 加至1.067kg
一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：向5L的配液罐中注入800g的注射用水，水温控制在60-70℃，再加入183.671g的乙酰唑胺钠，搅拌溶解完全，测定pH值，如有必要加0.1M盐酸溶液，调节pH值至9.6±0.2，继续补加注射用水至处方量，得到药液。
(2)过滤、灌装：将所得药液用0.22μm PES滤膜过滤除菌，溶液分装于20mL规格的西林瓶中，每瓶装量为5mL，半加塞。
(3)预冻、干燥：将灌装好的西林瓶送入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低到-45℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30min内使箱内大气压达到2.80pa。按板温-45℃升到25℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到乙酰唑胺钠冻干粉针剂。
对比例5
市售批号为AM1806B的美国X-GEN Pharmaceuticals公司生产的注射用乙酰唑胺钠(原研药)
参照图4，图4为该对比例原研药的HPLC色谱图。
对实施例1-4及对比例1-5的乙酰唑胺钠冻干剂分别进行检测，结果见表9所示。
表9
Figure BDA0003259871990000101
Figure BDA0003259871990000111
由表9可知，本发明实施例1-4制备的产品的最大单杂和总杂比现有技术(对比例4、对比例5)降低60％以上，总杂可从原来的0.69～1.26％，降低至0.3％以下，最大单杂可从原来的0.59～1.19％，降低至0.25％以下。实施例4由于升华干燥过程未采用逐步升温、保温方式，导致冻干时间较久，耗能高。对比例1相比实施例1，由于配液温度较高，导致主成分降解较多，最大单杂和总杂较高。对比例2相比实施例1，由于配液温度较低，虽然最大单杂和总杂较低，但是药液有浑浊，活性成分析出。对比例3相比实施例1，由于预冻未采用升降温方式，虽然最大单杂和总杂较低，但是产品出现饼形分层，萎缩，瓶间水分差异大，部分产品水分高，部分产品水分低。
对实施例1-3及对比例4-5的乙酰唑胺钠冻干剂分别进行加速试验，并在加速6个月后检测样品，结果见表10所示。
表10
Figure BDA0003259871990000112
由表10可知，在6个月加速试验后，本发明实施例1-3制备的产品的最大单杂和总杂比现有技术(对比例4、对比例5)降低20％以上，总杂可从原来的1.32～2.15％，降低至1.1％以下，最大单杂可从原来的1.2～2.09％，降低至1％以下，由此可知，采用本发明制备方法能使得产品的杂质水平始终保持在极低范围内，制得的产品具有很好的稳定性。
以上对本发明的较佳实施方式进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (6)

1.一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将稀碱溶液和注射用水混合，保持温度在5~10℃，再加入乙酰唑胺，搅拌，得到药液；
（2）将所述药液进行除菌过滤，再经过预冻，干燥，得到所述乙酰唑胺钠冻干粉针剂；
所述预冻的具体过程包括：降温至-40~-50℃，保温2~3h，再升温至-15~-25℃，保温2~3h，然后降温至-40~-50℃，保温4~5h；
所述干燥依次包括升华干燥和解析干燥；
所述解析干燥的具体过程包括：在真空度为15~20Pa的条件下，升温至40~45℃，保温10~11h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述升华干燥的具体过程包括：在真空度为3~8Pa的条件下，升温至-35~-30℃，保温45~47h，再在真空度为15~20Pa的条件下，升温至-15~-25℃，保温6~8h，然后升温至-5~-10℃，保温1~2h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述稀碱溶液为质量浓度3~5%的氢氧化钠溶液。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述除菌过滤的具体过程包括：将所述药液用0.22μm PES滤膜进行过滤除菌。
5.一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂，其特征在于，采用权利要求1-4任一项所述的制备方法制备而成。
6.权利要求5所述的乙酰唑胺钠冻干粉针剂在制备治疗青光眼药物中的应用。
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