CN103463636B - 一种供注射用的泮托拉唑钠药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种供注射用的泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法，选用一定量的依地酸钙钠及葡甲胺、氢氧化钠，先调节溶液的pH值后，再溶解泮托拉唑钠，可以有效提高该制剂的稳定性，也使其不易析出，有关物质无变化，所提供的新的泮托拉唑钠组合物彻底解决了泮托拉唑钠临床应用中的制剂溶液稳定性问题。

Description

一种供注射用的泮托拉唑钠药物组合物

技术领域

本发明涉及注射用泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

泮托拉唑钠〔PantoprazoleSodium.l)是由德国百克顿(BykGulden)公司开发，于1994年在南非首次上市，是继奥美拉唑、兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂，主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎。泮托拉唑钠同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下可以很快被激活，与其它药物相互作用小。泮托拉唑钠在2005年全球畅销药物销售中名列第14位，2006年全球销售额达36.21亿美元。泮托拉唑钠原料药为白色或类白色疏松块状物或粉末。市场主要是注射用泮托拉唑钠粉针、肠溶片和肠溶胶囊。

【药品名称】

通用名：注射用泮托拉唑钠

英文名：Pantoprazole Sodium for Injection

本品主要成分为泮托拉唑钠，其化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐一水合物。

分子式：C₁₆H₁₄F₂N₃NaO₄S·H₂O

分子量：423.38

【性状】

本品为白色或类白色疏松块或粉末，专用溶媒为无色的澄明液体。

【药理毒理】

本品为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其它药物伍用时，具有药物间相互作用小的优点。本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其它通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。

【药代动力学】

本品具有较高的生物利用度，首次口服时即可以达到70%～80%，达峰时间1小时，有效抑酸达24小时。静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1.2。口服40mg时的tmax为2～4小时，Cmax约为2～3μg/ml，清除半衰期约为1.1小时。约80%的口服或静注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不全时可延缓清除。t1/2、清除率和表观分布容积与给药剂量无关。

【适应症】

主要用于：①消化性溃疡出血。②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

【用法用量】

静脉滴注。一次40mg，每日1～2次，临用前将10ml专用溶剂注入冻干粉小瓶内，将上述溶解后的药液加入0.9%氯化钠注射液100ml中稀释后供静脉滴注，静脉滴注时间要求15～30分钟内滴完。本品溶解和稀释后必须在3小时内用完，禁止用其它溶剂或其它药物溶解和稀释。

申请号201210012312.5涉及一种泮托拉唑钠药物组合物，由40g泮托拉唑钠、160g甘露醇、120g～300g聚山梨酯80和200g～600g2—羟丙基—β—环糊精溶解于2000ml注射用水后冻干制备而成。本发明得到的泮托拉唑钠药物组合物稳定性好、吸湿性低，配制成注射液后能保持较长时间稳定，提高用药的安全性。

申请号201210265094.6提供了一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物，其由如下组分组成：泮托拉唑钠1重量份，柠檬酸钠0.01-0.1重量份；本发明还提供了上述冻干药物组合物的制备方法；该注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物用于消化性溃疡出血，非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血及全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流并吸入性肺炎等病症的治疗。

申请号201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠化合物,该泮托拉唑钠化合物为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5、12.6、13.2、16.2、17.3显示。该泮托拉唑钠化合物可与多种冻干支持剂配合使用,制备得到的冻干粉针具有复溶性好、复溶后的澄明度好、杂质含量低等优点;而且所使用的冻干支持剂的用量较少,从而既节约了制药成本,又提高了药物制剂的稳定性。本发明还公开了一种药物组合物,该药物组合物包括药物活性成份和药用辅料,其中,该药物活性成份为上述的泮托拉唑钠化合物。该药物组合物的稳定性明显优于市售产品,尤其延长了与常用输液配伍后的稳定性时间,从而方便临床应用。

申请号为201110119354.4提供了一种供注射用的泮托拉唑钠组合物,含有泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠,其中,泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1:0.02～0.1,该组合物是通过下列方法制备而成:1)药液配制:取泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内,加注射用水,搅拌使溶解并混匀,调节pH值为10.5～12.5;2)胶塞处理;3)无菌过滤、分装;4)真空冷冻干燥即得。本发明供注射用的泮托拉唑钠组合物,对泮托拉唑钠这一类极易与胶塞中渗出物反应的药物,可以同时有效保证产品可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。本发明显著提高了产品的质量水平,避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患,具有更好的疗效和更低的临床副反应。

申请号201110030916.8涉及一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。该粉针剂由泮托拉唑钠和甘露醇组成。所述泮托拉唑钠和甘露醇的用量比例为1∶0.8～1∶1.6,PH为10.5～11.0。本发明通过降低预冷冻温度,适当降低冷冻温度并维持适当的时间,适当缩短二段干燥时间等工艺调整,能够在甘露醇含量低的情况下,保持产品良好的外观及质量,确实可行,效果明显。所得产品有关物质低,质量可控,冻干品复溶后澄明度好,成形性良好。

申请号为201010045827.6公开了泮托拉唑钠的组合药物及其制备方法。泮托拉唑纳组合药物由如下药效成分重量配比组成:泮托拉唑钠35-100,硫普罗宁15-35,谷氨酸钙90-200,依地酸二钠15-25。本发明替供的泮托拉唑钠组合药物,有抗泮托拉唑钠的对肝的损害作用及其它不良反应的安全药物。药物品质高,疗效稳定,制备方法先进。

申请号为200910223918.1涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物及其制备方法。该注射用泮托拉唑钠冻干药物组合物包括如下组分:泮托拉唑钠1重量份、甘露醇0.01-0.1重量份、依地酸二钠0.02-0.03重量份、亚硫酸钠0.07-0.10重量份和枸橼酸钠0-0.1重量份。本发明方法提高了泮托拉唑钠溶液的稳定性,制备时无论是配制、分装还是冻干过程中泮托拉唑钠溶液的有关物质均无明显增加、含量也无明显下降,制备的泮托拉唑钠冻干粉针剂在运输和贮存过程中的稳定性良好,临床使用时配伍溶液可以较长时间放置,使临床使用变得方便,同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。

申请号200810088954.7公开了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂,是由含有抗氧剂的由大豆卵磷脂和胆固醇所形成的脂质体包封泮托拉唑钠形成的冻干制剂。这种制剂可以用于静脉给药,有效地解决了质量稳定性的问题,同时毒副作用也相对减少,药效作用也并未降低。

申请号为200810001189.0提供一种泮托拉唑钠冻干粉针剂,包括泮托拉唑钠和甘露醇,二者的重量比例为1∶2-5,配方简单、副作用少,而且采取了先进的冷冻干燥工艺,制得的产品外观饱满,复溶性好,品质优良。

申请号为200510023469.8公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂,按重量份数计,其组成包括:泮托拉唑钠1份,赋形剂0-0.125份,弱酸强碱盐0.075-0.125份,依地酸二钠0.025-0.0375份,无机碱适量。本发明的处方简单,克服了因辅料加入过多而带来的副作用,患者使用更安全;同时配成的制剂具有更好的稳定性。同时也因辅料用量的减少而降低产品的生产成本,更适宜于工业化大生产。

申请号为01819379.X公开了泮托拉唑冻干制剂,通过将泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其适当的盐,及氢氧化钠和/或碳酸钠的水溶液冷冻干燥而得。当重新溶解成注射剂时该制剂具有优良的特性。

现有技术生产的注射用泮托拉唑钠药物组合物对存储、避光的要求都有非常严格的要求，在临床应用中需要溶解和稀释后必须在3小时内用完，禁止用其它溶剂或其它药物溶解和稀释。可见其制剂的稳定性差，相容性差。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料依地酸钙钠及碱性辅料葡甲胺，特定工艺制备的泮托拉唑钠药物组合物，耐光性好，不易析出，稳定性好，临床配伍试验能达到8小时以上，不仅成功解决了泮托拉唑钠的稳定性差的问题，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种供注射用的泮托拉唑钠药物组合物，该注射用泮托拉唑钠药物组合物对光稳定，不易析出，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的泮托拉唑钠药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的泮托拉唑钠药物组合物，对光稳定，不易析出，稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种供注射用的泮托拉唑钠药物组合物，每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

优选，每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

更优选，每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

本发明所述的泮托拉唑钠药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

1)取处方量注射用水70%，温度在50-70℃，加入处方量的氢氧化钠、葡甲胺、依地酸钙钠搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的泮托拉唑钠，搅拌至溶解完全，再加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解；

2)向1）项中加入药液体积的0.1%药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；

3)将2）项采用过滤器过滤，脱炭，并补充注射用水至97%，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在10.0±0.2；

4)中控：进行中间产品检验，根据中控含量测定结果补水，计算装量范围；

5)精滤：将药液采用0.22μm孔径滤芯精滤至可见异物合格；

6)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中；

7)冻干：

①将药液调整装量，分别灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；

②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；

③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；

④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；

⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；

⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；

⑦干燥结束后真空压塞；

8)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；

9)灯检：剔除外观不合格产品；

10)贴签；

11)成品入库。

以下对本发明更加详细的阐述：

本发明一方面提供一种供注射用的泮托拉唑钠药物组合物，每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

传统的注射用注射用泮托拉唑钠药物组合物，易降解，易析出，溶液稳定性差，质量无法保证。

本发明中，在对注射用泮托拉唑钠药物组合物研究过程中，发现选用一定量的依地酸钙钠及葡甲胺、氢氧化钠，先调节溶液的pH值后，再溶解泮托拉唑钠，可以有效提高该制剂的稳定性，也使其不易析出，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了易降解，易析出，溶液稳定性差，而且大大提高了在临床使用过程中溶液稳定性的时间。

本发明所述一种供注射用的泮托拉唑钠药物组合物，每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

优选，每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

更优选，每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

本发明人经过大量的试验研究发现，当作数的泮托拉唑钠药物组合物为上述更有选配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的注射用泮托拉唑钠药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用泮托拉唑钠药物组合物稳定性好。

本发明所提供的制备方法包括：

1)取处方量注射用水70%，温度在50-70℃，加入处方量的氢氧化钠、葡甲胺、依地酸钙钠搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的泮托拉唑钠，搅拌至溶解完全，再加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解；

2)向1）项中加入药液体积的0.1%药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；

3)将2）项采用过滤器过滤，脱炭，并补充注射用水至97%，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在10.0±0.2；

4)中控：进行中间产品检验，根据中控含量测定结果补水，计算装量范围；

5)精滤：将药液采用0.22μm孔径滤芯精滤至可见异物合格；

6)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中；

7)冻干：

①将药液调整装量，分别灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘

中；

②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；

③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；

④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；

⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；

⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；

⑦干燥结束后真空压塞；

8)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；

9)灯检：剔除外观不合格产品；

10)贴签；

11)成品入库。

按照本发明方法制得的注射用泮托拉唑钠药物组合物经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对泮托拉唑钠并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定泮托拉唑钠的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中泮托拉唑钠含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.05-0.1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在55-65℃，效果最佳。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的新的泮托拉唑钠组合物彻底解决了泮托拉唑钠稳定性问题。

2)本发明所提供的注射用泮托拉唑钠药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)本发明所提供的新的泮托拉唑钠药物组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4)本发明所提供的新的泮托拉唑钠组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的zh注射用泮托拉唑钠药物组合物稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

制备方法包括：

1)取处方量注射用水70%，温度在50-70℃，加入处方量的氢氧化钠、葡甲胺、依地酸钙钠搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的泮托拉唑钠，搅拌至溶解完全，再加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解；

2)向1）项中加入药液体积的0.1%药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；

3)将2）项采用过滤器过滤，脱炭，并补充注射用水至97%，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在10.0±0.2；

4)中控：进行中间产品检验，根据中控含量测定结果补水，计算装量范围；

5)精滤：将药液采用0.22μm孔径滤芯精滤至可见异物合格；

6)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中；

7)冻干：

①将药液调整装量，分别灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；

②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；

③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；

④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；

⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；

⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；

⑦干燥结束后真空压塞；

8)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；

9)灯检：剔除外观不合格产品；

10)贴签；

11)成品入库。

实施例2

每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

制备方法同实施例1。

试验例1

根据泮托拉唑钠理化性质可知，其在碱性条件下较为稳定，当pH达到11以上时，稳定性显著增加，故考虑加入碱性物质葡甲胺及氢氧化钠。由于泮托拉唑钠对金属离子敏感，故在处方设计时，添加了金属离子络合剂依地酸钙钠，依地酸钙钠优于乙二胺四乙酸二钠，是由于乙二胺四乙酸二钠作为辅料添加到注射剂内会造成和血液中的钙离子结合，而依地酸钙钠不存在这个现象；在制剂中因需要添加一定的辅料作为赋形剂，对几种常用赋形剂氯化钠、乳糖、甘露醇进行考察，以外观、pH值，有关物质，含量，溶液稳定性作为考察指标。

试验例2

该试验例在于考察本发明所提供的泮托拉唑钠组合物的稳定性。

一、注射用泮托拉唑钠药物组合物的长期试验

1、试验目的

在接近药物的实际贮存条件下，通过长期观察药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，未指定药物的有效期提供依据。

2、试验方法

按照本发明实施例1的方法制备三批注射用泮托拉唑钠药物组合物（批号分别为1101001、1101002、1101003）按照市售包装，将样品装于纸盒中，存放于产品贮藏条件下，于不同时间定期取样进行分析。

3、考察项目

参考“中国药典2010年版二部附录ⅪⅩC原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”中“原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表”中注射剂项下的项目：

重点考察：性状、pH值、可见异物、有关物质和含量。

4、试验数据见下表

二、注射用泮托拉唑钠药物组合物的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备三批注射用泮托拉唑钠药物组合物（批号分别为1101001、1101002、1101003）按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。

2、试验数据见下表

以上试验结论可以看出：本品在长期试验和加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性量好。

Claims (1)

1.一种供注射用的泮托拉唑钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶所述的泮托拉唑钠药物组合物，其配方组成为：

泮托拉唑钠药物组合物的制备方法包括如下步骤：

1)取处方量注射用水70％，温度在50-70℃，加入处方量的氢氧化钠、葡甲胺、依地酸钙钠搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的泮托拉唑钠，搅拌至溶解完全，再加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解；

2)向1)项中加入药液体积的0.1％药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；

3)将2)项采用过滤器过滤，脱炭，并补充注射用水至97％，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用10％氢氧化钠溶液调节pH值范围在10.0±0.2；

4)中控：进行中间产品检验，根据中控含量测定结果补水，计算装量范围；

5)精滤：将药液采用0.22μm孔径滤芯精滤至可见异物合格；

6)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中；

7)冻干：

①将药液调整装量，分别灌装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；

②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；

③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；

④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；

⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；

⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；

⑦干燥结束后真空压塞；

8)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；

9)灯检：剔除外观不合格产品；

10)贴签；

11)成品入库。