KR100910607B1 - 동결 건조된 판토프라졸 제제 및 판토프라졸 주사액 - Google Patents

동결 건조된 판토프라졸 제제 및 판토프라졸 주사액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 판토프라졸, 에틸렌디아민 테트라아세트산 및/또는 이것의 적합한 염, 및 수산화나트륨 및/또는 탄산나트륨으로 이루어진 수용액을 동결 건조시킴으로써 얻을 수 있는 동결 건조된 판토프라졸 제제를 개시한다. 상기 제제는 주사용으로 재구성했을 때 유리한 특성들을 갖는다.

Description

동결 건조된 판토프라졸 제제 및 판토프라졸 주사액{FREEZE-DRIED PANTOPRAZOLE PREPARATION AND PANTOPRAZOLE INJECTION}
본 발명은 약학 기술 분야에 관한 것으로 동결 건조된 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 제제 및 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 주사액을 기술하고 있다. 또한, 본 발명은 동결 건조된 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 주사액의 제조 방법에 관한 것이다.
WO94/02141호에는 비수성 용매가 첨가되지 않고 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]-벤즈이미다졸 화합물 및 수성 용매를 포함하는 주사액이 기술되어 있는데, 여기서 주사액의 pH는 9.5 이상 내지 11.5 이하이다. 상기 문헌에는 상기 주사액이 용혈 현상을 야기하지 않고, 보다 덜한 국소 자극을 야기한다는 점이 언급되어 있다.
DE 43 24 014호에는 -25℃ 내지 -30℃의 제조 온도에서 보조제로서 수크로스의 존재 하에 판토프라졸 나트륨 1.5수화물(sesquihydrate)의 동결 건조물의 제법 이 기술되어 있다. 상기 문헌에는 동결 건조물이 개선된 저장 안정성을 갖고, 실온에서 18개월 이상 저장할 수 있으며, 사용하기에 적합한 투여량의 액상 형태로 용이하게 재구성된다는 점이 개시되어 있다.
CN 1235018호에는 pH가 9~12.5인 결정수를 함유하지 않은 판토프라졸 나트륨의 동결 건조된 주사용 분말이 기술되어 있는데, 상기 분말은 판토프라졸 나트륨, 동결 건조된 분말 지지제, 금속 이온 착화제 및 pH 조절제로 구성된다.
WO 99/18959호에는 항궤양성 화합물 및 담체내 안정화제로서 글리신을 포함하는 정맥내 주사액에 화학적으로 그리고 물리학적으로 안정한 수성 약학 조성물이 기술되어 있다.
사용을 위해 동결 건조된 약학적 화합물을 담체 용액으로 재구성하는 것은 용액 중에 가시 영역(visible) 입자 및/또는 가시 영역 이하(subvisible) 입자의 형성을 유도할 수 있다. 비경구 용도로 의도한 살균된 고체로부터 구성된 용액을 비롯한 주사가능한 용액은 시각 검사 상에서 관찰될 수 있는 입자를 기본적으로 함유하지 않아야 하고, 환자 안정성을 위해서 가시 영역 이하의 입자의 수를 적게 갖는 것도 바람직하다. USP(미국 약전) 24에는 특이적 크기 범위 내에 속하는 가시 영역 이하의 이질적인(extraneous) 입자를 계수할 목적으로 수행되는 물리적 테스트가 기재되어 있고, 또한 단일 투여량 주입을 위한 대형 부피 주사액 및 소형 부피 주사액에 적용되는 테스트에 설정된 미립자 물질의 한계가 정의되어 있다(USP 24, 〈788〉Particle Matter in Injections).
놀랍게도, 본 발명자들은 판토프라졸, 에틸렌디아민 테트라아세트산 및/또는 이것의 적합한 염, 및 수산화나트륨 및/또는 탄산나트륨으로 이루어진 수용액을 동결 건조시킴으로써, 해당 기술 수준의 동결 건조물과 비교하여 용매로 재구성한 후 가시 영역 이하의 입자 수를 현저히 보다 적게 갖는 동결 건조물이 얻어진다는 점을 밝혀내었다. 본 발명에 따른 동결 건조물은 매우 안정적이고, 적당한 용매에 의해 용이하게 재구성된다. 특히, 본 발명에 따른 판토프라졸 주사액은 광 차폐 입자 테스트 계수(light obscuration particle test count)에 의해 USP 24(〈788〉 Particle Matter in Injections)에 따라 측정된, 크기가 10 ㎛ 이상인 가시 영역 이하의 입자 수를 바이알 당 130개 미만, 바람직하게는 120개 미만으로 갖는다.
5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 판토프라졸, 본 발명과 관련하여 판토프라졸이라고 칭하기도 함)은 EP-A-0 166 287호에 공지되어 있다. 판토프라졸은 키랄성 화합물이다. 본 발명과 관련하여, 용어 판토프라졸은 또한 판트로프라졸의 순수한 거울상 이성질체 및 이것의 임의 혼합비의 혼합물을 포함한다. 그러한 예로는 (S)-판토프라졸[(-)-판토프라졸]을 들 수 있다. 판토프라졸은 그 자체로 존재하거나 또는 염기에 의한 염의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 언급할 수 있는 염기에 의한 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염이 있다. 판토프라졸 및/또는 이것의 염은 결정 형태로 분리되는 경우 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 본 발명과 관련하여, 판토프라졸은 또한 모든 용매화물, 특히 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 그 염의 수화물을 의미하기도 한다. 이러한 염기에 의한 판토프라졸 염의 수화물은, 예를 들면 WO 91/19710호에 개시되어 있다. 편의상, 판토프라졸은 판토프라졸 나트륨 1.5수화물(= 판토프라졸 나트륨 ×1.5H2O) 및 판토프라졸 마그네슘 2수화물을 의미한다.
본 발명에 따르면, 동결 건조 공정에 사용된 판토프라졸 용액은 에틸렌디아민 테트라아세트산 및/또는 이것의 적합한 염, 및 수산화나트륨 및/또는 탄산나트륨을 수성 용매에 첨가함으로써 얻을 수 있다. 본 발명과 관련하여 예로 들 수 있는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 적합한 염으로는 에틸렌디아민 테트라아세트산 2나트륨염, 에틸렌디아민 테트라아세트산 칼슘 2나트륨염, 에틸렌디아민 테트라아세트산 3나트륨염 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 4나트륨염이 있다. 사용된 판토프라졸의 양을 기준으로 하여 에틸렌디아민 테트라아세트산 및/또는 이것의 적합한 염의 중량비가 0.05~25%, 바람직하게는 0.25~12.5%, 또는 특히 바람직하게는 1~5%이다. 수성 용매는 주사용 수인 것이 바람직하다. 이어서, 판토프라졸은 그 용액에 첨가하고, 교반에 의해 용해시킨다. 판토프라졸의 중량비(m/m)가 0.5~10%, 특히 바람직하게는 1~6%인 용액을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 동결 건조 공정에 사용된 용액의 pH는 8 이상이고, 특히 바람직한 pH는 10~13 범위 내이다. 이어서, 이러한 용액은 여과 살균하고, 바이알에 채워 넣는다. 이어서, 용액은 해당 기술 분야에 공지된 방법에 의해 동결 건조시킨다.
본 발명에 따른 판토프라졸 주사액은 그와 같이 하여 얻은 동결 건조된 생성물을 적합한 용매, 예를 들면 생리 식염수, 5% 글루코스의 수용액 또는 주사용 증류수 중에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 판토프라졸 주사액은 정맥내 주사액의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 동결 건조된 생성물 및 판토프라졸 주사액은 개별 질병의 치료에 관용적인 투여량으로 판토프라졸을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 동결 건조된 생성물 및 판토프라졸 주사액은 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 사용함으로써 치료할 수 있거나 예방할 수 있는 것으로 간주되는 모든 질병의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 동결 건조된 생성물 및 판토프라졸 주사액은 위 장애의 치료에 사용할 수 있다. 특히 동결 건조된 생성 물은 5~150 mg, 바람직하게는 5~60 mg의 판토프라졸을 함유한다. 언급할 수 있는 예로는 10, 20, 40, 50 또는 96 mg의 판토프라졸을 함유하는 동결 건조된 생성물 또는 주사액이 있다. 1일 투여량(예, 활성 화합물 40 mg)의 투여는, 예를 들면 개별 투여량의 형태로 또는 본 발명에 따른 투여 형태의 다수의 투여량(예, 활성 화합물 20 mg 2회)으로 수행할 수 있다. 본 발명에 따른 주사액 중의 판토프라졸의 농도는 투여 경로에 따라 다양할 수 있고, 유리 화합물을 기준으로 하여 일반적으로 0.05~10 mg/ml, 바람직하게는 0.1~5 mg/ml의 비율의 범위에 있다. 예를 들면, 일시(bolus) 투여의 경우, 본 발명에 따른 동결 건조된 생성물 20~120 mg은 생리 식염수 10 ml로 재구성할 수 있다.
동결 건조된 생성물 및 판토프라졸 주사액의 제조는, 예를 들어 설명하면 다음과 같다. 하기 실시예는 본 발명을 한정하는 일 없이 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것이다.
동결 건조된 판토프라졸 제제의 제조
실시예 1
질소 대기 하에, 에틸렌디아민 테트라아세트산 2나트륨염 0.276 g 및 수산화나트륨 6.7 g(1N 수용액)을 4℃ 내지 8℃의 주사용 수 480 g에 첨가하였다. 판토프라졸 나트륨 1.5 수화물 12.47 g을 교반하면서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 용액의 중량은 주사용 수를 첨가하여 500 g으로 조정하였다. 용액의 pH는 11.76였다. 이 용액을 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 유리 바이알 내에 (바이알 당 1.8 g) 채워 넣었다. 충전된 바이알을 반개폐하여 동결 건조를 위해 동결 건조기(GT4 Edwards/Kniese 또는 GT8 Amsco) 내에 넣었다. 바이알을 -45℃로 냉각시킨 후, 건조를 위해 온도를 진공(0.1~0.5 mbar) 하에 -20℃~-5℃로 상승시켰다. 주요 건조 과정을 마친 후, 온도를 30℃로 상승시키고, 진공을 0.01 mbar로 조정하며, 건조 과정을 3 시간 동안 더 지속시켰다. 회백색 동결 건조된 생성물을 얻었고, 이것을 생리 식염수로 용이하게 재구성하여 투명한 용액을 얻었다.
비교예
실시예 2
질소 대기 하에, 판토프라졸 나트륨 1.5 수화물 12.47 g을 4℃~8℃의 주사용 수 480 g에 교반하면서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액의 부피는 주사용 수를 첨가하여 500 g으로 조정하였다. 용액의 pH는 10.85였다. 용액을 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 유리 바이알 내에 (바이알 당 1.81 g) 채워 넣었다. 충전된 바이알은 반개폐하여 동결 건조를 위해 동결 건조기(GT Edwards/Kniese 또는 GT8 Amsco) 내에 넣었다. 바이알을 -45℃로 냉각시킨 후, 건조를 위해 온도를 진공(0.1~0.5 mbar) 하에 -20~-5℃로 상승시켰다. 주요 건조 과정을 마친 후, 온도를 30℃로 상승시키고, 진공을 0.01 mbar로 조정하며, 건조 과정을 3 시간 동안 더 지속시켰다. 회백색 동결 건조된 생성물을 얻었다.
실시예 3
질소 대기 하에, 수산화나트륨(1N 수용액) 2.45 g을 4℃~8℃의 주사용 수 480 g에 첨가하였다. 판토프라졸 나트륨 1.5수화물 12.47 g을 교반하면서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액의 중량은 주사용 수를 첨가하여 500 g으로 조정하였다. 용액의 pH는 12.02였다. 용액을 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 유리 바이알 내에 (바이알 당 1.81 g) 채워 넣었다. 충전된 바이알은 반개폐하여 동결 건조를 위해 동결 건조기(GT Edwards/Kniese 또는 GT8 Amsco) 내에 넣었다. 바이알을 -45℃로 냉각시킨 후, 건조를 위해 온도를 진공(0.1~0.5 mbar) 하에 -20~-5℃로 상승시켰다. 주요 건조 과정을 마친 후, 온도를 30℃로 상승시키고, 진공을 0.01 mbar로 조정하며, 건조 과정을 3 시간 동안 더 지속시켰다. 회백색 동결 건조된 생성물을 얻었다.
실시예 4
질소 대기 하에, 에틸렌디아민 테트라아세트산 2나트륨 0.05 g을 4℃~8℃의 주사용 수 480 g에 첨가하였다. 판토프라졸 나트륨 1.5 수화물 12.47 g을 교반하면서 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이 용액의 중량은 주사용 수를 첨가하여 500 g으로 조정하였다. 용액의 pH는 10.2였다. 용액을 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 유리 바이알 내에 (바이알 당 1.81 g) 채워 넣었다. 충전된 바이알은 반개폐하여 동결 건조를 위해 동결 건조기(GT Edwards/Kniese 또는 GT8 Amsco) 내에 넣었다. 바이알을 -45℃로 냉각시킨 후, 건조를 위해 온도를 진공(0.1~0.5 mbar) 하에 -20~-5℃로 상승시켰다. 주요 건조 과정을 마친 후, 온도를 30℃로 상승시키고, 진공을 0.01 mbar로 조정하며, 건조 과정을 3 시간 동안 더 지속시켰다. 회백색 동결 건조된 생성물을 얻었다.
광 차폐 입자 테스트 계수
실시예 1 내지 4에 따라 얻은 동결 건조된 생성물로부터 구성된 용액 중의 바이알 당 미립자 물질을 광 차폐 입자 테스트 계수에 의해 USP 24(〈788〉 Particulate Matter in Injections)에 따라 측정하였다.
10 ㎛ 이상의 크기가 탐지된 바이알 당 이질적인 입자의 수를 하기 표 1에 요약 기재하였다. 표 1로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 생성물(실시예 1)로부터 구성된 용액 중의 바이알 당 가시 영역 이하의 입자(10 ㎛ 이상임) 수는 본 발명과 다른 방법에 의해 얻어지는 생성물(실시예 2 내지 실시예 4)의 경우보다 더 낮았다.
실시예 1 (판토프라졸 나트륨 1.5수화물, 수산화나트륨 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 2나트륨염을 동결 건조시킴으로써 얻은 생성물) 바이알 당 입자 ≥10 ㎛ 실시예 2 (판토프라졸 나트륨 1.5수화물을 동결 건조시킴으로써 얻은 생성물) 바이알 당 입자 ≥10 ㎛ 실시예 3 (판토프라졸 나트륨 1.5수화물 및 수산화나트륨을 동결 건조시킴으로써 얻은 생성물) 바이알 당 입자 ≥10 ㎛ 실시예 4 (판토프라졸 나트륨 1.5수화물 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 2나트륨염을 동결 건조시킴으로써 얻은 생성물) 바이알 당 입자 ≥10 ㎛
109 458 144 211

Claims (22)

  1. (i) 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(판토프라졸)의 나트륨 염,
    (ii) 에틸렌디아민 테트라아세트산 2 나트륨 염 및
    (iii) 수산화나트륨
    으로 구성되는 것인 동결 건조 제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. (i) 판토프라졸 나트륨,
    (ii) 에틸렌디아민 테트라아세트산 2 나트륨 염 및
    (iii) 수산화나트륨
    으로 구성되는 것인 동결 건조 제제.
  14. (i) 판토프라졸 나트륨 1.5수화물;
    (ii) 에틸렌디아민 테트라아세트산 2 나트륨 염; 및
    (iii) 수산화나트륨
    으로 구성되는 것인 동결 건조 제제.
  15. 제1항 또는 제13항 또는 제14항에 따른 동결 건조 제제를 수성 용매 중에서 재구성함으로써 얻을 수 있는 일시(bolus) 투여용 판토프라졸 주사액.
  16. 제15항에 있어서, 용매가 생리 식염수인 판토프라졸 주사액.
  17. 제1항 또는 제13항 또는 제14항에 따른 동결 건조 제제 및 일시 투여에 적합한 수성 용매를 포함하는 주사액 키트.
  18. 제1항 또는 제13항 또는 제14항에 따른 동결 건조 제제 및 일시 투여에 적합한 생리 식염수를 포함하는 주사액 키트.
  19. 제1항 또는 제13항 또는 제14항에 있어서, 존재하는 판토프라졸의 양을 기준으로 하여 에틸렌디아민 테트라아세트산 2 나트륨 염의 중량비가 0.05 내지 25 %인 것인 동결 건조 제제.
  20. 제1항 또는 제13항 또는 제14항에 있어서, 존재하는 판토프라졸의 양을 기준으로 하여 에틸렌디아민 테트라아세트산 2 나트륨 염의 중량비가 0.25 내지 12.5 %인 것인 동결 건조 제제.
  21. 제1항 또는 제13항 또는 제14항에 있어서, 존재하는 판토프라졸의 양을 기준으로 하여 에틸렌디아민 테트라아세트산 2 나트륨 염의 중량비가 1 내지 5 %인 것인 동결 건조 제제.
  22. 제1항 또는 제13항 또는 제14항에 있어서, 존재하는 판토프라졸의 함유량이 5 내지 60 mg인 것인 동결 건조 제제.
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