NO329545B1

NO329545B1 - Stabil flytende formulering, fremgangsmate for fremstilling derav, samt anvendelse derav i medisin

Info

Publication number: NO329545B1
Application number: NO20021860A
Authority: NO
Inventors: Mikael Bruells
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2002-04-19
Publication date: 2010-11-08
Also published as: KR100785603B1; DE60022789D1; DE60022789T2; EP1274427B1; PL199868B1; WO2001028558A1; CO5261533A1; EE200200204A; ZA200202905B; NZ518155A; HUP0203121A2; CN1213751C; HK1051142A1; KR20020059637A; CY1106055T1; CN1382048A; IL149107A; EP1274427A1; DK1274427T3; SI1274427T1

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse vedrører en stabil flytende formulering innbefattende for eksempel en labil substituert benzimidazolforbmdelse, slik som en protonpumpeinhibitor, det vil si en H+<->, K<+->ATPase-inhibitor. Det flytende produkt kan lagres avkjølt eller ved romtemperatur i flere måneder uten signifikant nedbrytning. Oppfinnelsen tilveiebringer en stabil flytende formulering av H+<->, K<+->ATPase-mhibitoren i et vannfri tt, eller nesten vannfritt oppløsningsmiddel. En slik stabil flytende formulering er blant annet egnet som en ferdigoppløsning for parenteral administrasjon eller som et konsentrat for ex tempore-preparering av en oppløsning for parenteral administrasjon. Foreliggende oppfinnelse refererer videre også til fremstilling av slike stabile flytende, blant annet parenterale formuleringer, og deres anvendelse i medisin.

Oppfinnelsens bakgrunn og tidligere teknikk

Mottakeligheten for kjemisk nedbrytning av protonpumpeinhibitorene representerer spesielle problemer i den farmasøytiske formuleringen av oppløsninger for parenteral administrasjon Nedbrytningen av protonpumpeinhibitorene i flytende oppløsninger er pH-avhengig; reaksjonshastigheten er meget høy ved lave pH-verdier

Protonpumpeinhibitorene har en lav oppløselighet i vann og en høyere oppløsehghet i mindre polare oppløsningsmidler. På den annen side har alkaliske salter av protonpumpeinhibitorene generelt en høyere oppløselighet i vann og en lavere oppløselighet i lavere polare oppløsningsmidler.

I øyeblikket blir farmasøytiske formuleringer av protonpumpeinhibitorer for parenteral administrasjon formulert som tørre preparater for ex tempore-rekonstitusjon i et sterilt oppløsningsmiddel De tørre preparatene oppnås ved lyofilisering av sterile filtrerte oppløsninger. Protonpumpeinhibitorenes kjemiske ustabilitet utelukker varmesterili-senng av disse forbindelser.

Samtidig som en forøket oppløselighet av den aktive forbindelse etterspørres for parenteral administrasjon, må således formuleringenes stabilitet opprettholdes, og formuleringene bør ha hensiktsmessig lagringsstabihtet. Ytterligere egnede krav er lett håndtering og rimelig produksjon

Protonpumpeinhibitorer er for eksempel forbindelser som er kjent under de generiske navnene omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, leminoprazol og esomeprazol. Omeprazol og terapeutiske akseptable salter derav er beskrevet i EP 0 005 129 Al. EP 124 495 Al beskriver visse salter av omeprazol, og EP 174 726 Al, EP 166 287 Al og GB 2 163 747 er rettet mot henholdsvis lansoprazol, pantoprazol og rabeprazol. WO 94/27988 er rettet mot salter av enkeltenantiomerene av omeprazol.

Protonpumpeinhibitorer er følsomme ovenfor nedbrytning/omdannelse i sure og nøy-trale medier. På grunn av stabilitetsproblemene fremstilles intravenøse formuleringer av H+<->, K<+->ATPase-inhibitorene vanligvis i form av et tørt pulver, som skal løses opp i en væske like før bruk.

WO 94/02141 beskriver for eksempel en injeksjon av en antiulcerativ benzimidazol-forbindelse, shk som omeprazol. Injeksjonen innbefatter et lyofilisert produkt, som løses opp i fysiologisk saltoppløsning like før bruk. Det lyofiliserte produktet fremstilles fra en sterk alkalisk oppløsning av natriumsalt av omeprazol, natnumhydroksid og vann, hvoretter oppløsningen lyofiliseres.

EP 356 143 Al beskriver en injiserbar oppløsning innbefattende en substituert benzimi-dazol og minst én av etanol, propylenglykol og polyetylenglykol. Den aktive forbindelsen benyttes enten som sådan eller fortrinnsvis som et lyofilisert materiale av en alkalisk vandig oppløsning av forbindelsen, oppløst i etanolen, propylenen eller polyetylenglykol. Dersom et lyofilisert materiale benyttes, blir en sur substans også tilsatt til oppløs-ningsmiddelet. Eksemplene i tabell 2 (EP 356 143 Al, side 5) innbefattende polyetylenglykol har et vanninnhold på ca. 50%.

EP 124 495 beskriver for eksempel, se eksempel 13, injiserbare oppløsninger, som oppnås ved oppløsning av omeprazolnatnumsalt i sterilisert vann, fulgt av filtrering og lyofilisering til oppnåelse av lyofilisert materiale. Det fremstilte materialet løses deretter opp i en sterilfiltrert blandet oppløsning av polyetylenglykol 400 for injeksjon, natrium-dihydrogenfosfat og sterilisert vann.

De tidligere beskrevne parenterale doseringsformene anbefaler et frysetørket produkt, hvilket gjør produksjonen av intravenøse produkter kostbar. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en stabil flytende formulering, som kan benyttes som en ferdigoppløsning for parenteral administrasjon eller et konsentrat for ex tempore- pveparevmg av en opp-løsning for parenteral administrasjon uten anvendelse av lyofiliseringsprosesser/-trinn i produksjonen.

Sammendra<g>av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en stabil flytende formulering som er vannfri eller har et vanninnhold på mindre enn 6 vekt-%, kjennetegnet ved at den innbefatter polyetylenglykol og et natrium- eller kaliumsalt av en H+<->, K^-ATPase-inhibitor, og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, som er oppløselige i formuleringen.

Således tilveiebringes en stabil flytende formulering av en syrefølsom H+<->, K<+->ATPase-inhibitor, slik som en protonpumpeinhibitor. Den stabile flytende formuleringen kan anvendes som en ferdigoppløsning for parenteral administrasjon eller et konsentrat for ex tø/jjpore-preparering av en oppløsning for parenteral administrasjon. Det flytende produktet kan lagres avkjølt eller ved romtemperatur for flere måneder uten signifikant nedbrytning.

Ifølge ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en vannfri, eller nesten vannfri polyetylenglykoloppløsning av et natrium- eller kaliumsalt av en H+<->, K<+->ATPase-inhibitor av nedenfor angitt formel I eller et natrium- eller kaliumsalt av en enkeltenantiomer av én av forbindelsene.

Ifølge et annet aspekt kan natrium- eller kaliumsaltet av H+<->, K<+->ATPase-inhibitoren dannes in situ i polyetylenglykoloppløsningen ved tilsetning av et natrium- eller kahumhydroksid og den aktive forbindelsen, det vil si H+<->, K<+->ATPase-inhibitoren.

Vann som har blitt tilsatt med natrium- eller kaliumsaltet av den aktive forbindelsen, eller som har blitt dannet ved in szfø-dannelsen av natrium- eller kaliumsaltet av den aktive forbindelsen, kan fordampes ved spyling av polyetylenglykoloppløsningen med nitrogen. Ved en slik prosedyre er det mulig å fjerne praktisk talt alt vann eller oppnå et vanninnhold, som har en verdi fastsatt på forhånd.

Den stabile flytende formuleringen kan også alternativt fylles i kapsler, som deretter belegges enterisk og anvendes for oral administrasjon.

Ifølge et ytterligere aspekt kan den stabile flytende formuleringen fylles i en én- eller tokammersprøyte, for oppnåelse av et ferdigprodukt eller ex te/H/?ore-preparermgs-produkt, som vil være lett å bruke for parenteral administrasjon.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en stabil flytende formulering innbefattende polyetylenglykol og et natrium- eller kalium salt av en H+<->, K<+->ATPase-inhibitor, og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, kjennetegnet ved at natrium- eller kaliumsaltet av H+<->, K<+->ATPase-inhibitoren og polyetylenglykol blandes, og eventuelle eksipienser, som er oppløselige, tilsettes, hvoretter oppløsningen eventuelt spyles med nitrogen, for oppnåelse av et vanninnhold av en verdi som er fastsatt på forhånd.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av den ovennevnte formuleringen i medisin, som ved behandling av gastrointestinale sykdommer

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Forbindelser av interesse for den nye stabile flytende formulering ifølge foreliggende oppfinnelse er et natrium- eller kaliumsalt av forbindelser med den generelle formel 1

hvor:

N i benzimidazoldelen betyr at ett av ringkarbonatomene, som er substituert med R.G-R9, eventuelt kan erstattes med et mtrogenatom uten noen substituenter;

Ri, R2og R3er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolmo, halogen, fenyl og fenylalkoksy;

R4og R5er like eller forskjellige, og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;

R<5' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;

R6-R9er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grup-per R6-R9danner ringstrukturer, som kan være ytterligere substituert;

Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3; og

Ri 1 og R12er like eller forskjellige, og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl.

Eksempler på spesielt interessante forbindelser er et natrium- eller kaliumsalt av følgende forbindelser med formel I

Forbindelsene kan også benyttes i form av et natrium- eller kaliumsalt av en enkeltenantiomer. Spesielt foretaikne forbindelser for foreliggende oppfinnelse er et natriumsalt av omeprazol eller natnumsalt av (^-omeprazol

Den stabile flytende formuleringen fremstilles ved oppløsning av en natrium- eller kaliumsalt av en forbindelse med formel I i polyetylenglykol. Egnede polyetylengly-koler er for eksempel polyetylenglykol 200, 300 eller 400. Den mest foretrukne poly etylenglykolen er PEG 400. Det er intet behov for noen tilsetning av vann til PEG-oppløsningen. Den fremstilte formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er vannfri, eller nesten vannfri. Formuleringen innbefatter mindre enn 6 vekt-% vann, fortrinnsvis mindre enn 3% og mer foretrukket mindre enn 2 vekt-% vann.

Vann, som har blitt tilsatt med natrium- eller kaliumsaltet av den aktive forbindelse eller som har blitt dannet ved in s/fu-dannelsen av natrium- eller kaliumsaltet av den aktive forbindelse, kan fordampes ved spyling av polyetylenglykoloppløsningen med nitrogen. Ved en slik prosedyre er det mulig å fjerne praktisk talt alt vann eller oppnå et vanninnhold av en verdi som er fastsatt på forhånd.

Forbindelsen av formel I kan alternativt benyttes som sådan tilsatt og oppløst sammen med minst en ekvivalent mengde natrium- eller kahumhydroksid i polyetylenglykol. Natrium- eller kaliumsaltet av den aktive forbindelse vil da bli dannet in situ.

Det er av avgjørende betydning at formuleringen inneholder den aktive forbindelse i fonn av et natrium- eller kaliumsalt for å oppnå et stabilt produkt.

Vannoppløseligheten av protonpumpeinhibitorforbindelsene er lav, og de er generelt

mer oppløselige i mindre polare oppløsningsmidler. Protonpumpeinhibitorenes oppløse-lighet i polyetylenglykol er som forventet generelt høyere enn den tilsvarende vannopp-løseligheten. Det har nå blitt oppdaget at et natrium- eller kaliumsalt av den aktive H+<->, K<+->ATPase-inhibitoren overraskende har en høyere oppløselighet i polyetylenglykol enn selve den aktive forbindelse. Det er derfor mulig å oppnå en høy konsentrasjon av forbindelsen i polyetylenglykoloppløsningen med et natrium- eller kaliumsalt av den aktive forbindelsen. En høy konsentrasjon er av avgjørende betydning spesielt for parenterale produkter, siden volumet som skal administreres generelt er lite. Injeksjons-volumet for en intravenøs bolusinjeksjon bør fortrinnsvis ikke overskride 10 ml, og for en subkutaninjeksjon bør volumet fortrinnsvis ikke overskride 1 ml.

Vann, som har blitt tilsatt med natrium- eller kaliumsaltet av den aktive forbindelsen, eller som har blitt dannet ved in stfw-dannelsen av natrium- eller kaliumsaltet av den aktive forbindelsen, kan fordampes ved spyling av polyetylenglykoloppløsningen med nitrogen. Ved en slik prosedyre er det mulig å fjerne praktisk talt alt vann eller oppnå et vanninnhold av en verdi som er fastsatt på forhånd

Et fordelaktig trekk ved den stabile flytende formulering ifølge oppfinnelsen er at den kan filtreres sterilt ved konvensjonelle metoder, og det er derfor relativt lett å produsere et sterilt parenteralt produkt aseptisk.

Den stabile flytende formuleringen kan fylles i en én- eller tokammersprøyte for oppnåelse av et ferdigprodukt eller ex tempore-fremstilhngsprodukt, som vil være lett å bruke for parenteral administrasjon.

Den stabile flytende formuleringen kan blandes med for eksempel vann for injeksjon eller saltoppløsning for injeksjon, når den anvendes som et konsentrat for ex tempore-fremstilling for parenteral administrasjon. Oppløsningsmiddelet kan også innbefatte en farmasøytisk akseptabel eksipiens, som vil regulere sluttoppløsningens pH-verdi til en ønsket verdi. Dersom den stabile flytende formuleringen skal fylles i ett av kamrene i en tokammersprøyte, så vil det andre kammeret i sprøyten deretter bli fylt med et egnet oppløsningsmiddel, som beskrevet ovenfor. Sprøyten vil da bli et ex tempore-fremstill-ingsprodukt, som er lett å bruke i motsetning til tidligere foreslåtte opplegg. Et produkt ifølge den tidligere teknikk, for eksempel en tokammersprøyte, vil inneholde det lyofiliserte H+<->, K<+->ATPase-materialet i ett kammer og en steril vannoppløsning i det andre kammeret. Et slikt strukturelt arrangement vil lede til en meget kostbar produksjons-metode sammenlignet med oppfinnelsen som er tilveiebrakt her.

Den stabile flytende formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan innbefatte egnede farmasøytisk akseptable eksipienser, som kan løses opp i den vannfne, eller nesten vannfrie polyetylenglykolformuleringen uten å forstyrre den påberopte formu-leringens egenskaper og anvendelser, slik som stabilitet og oppløselighet.

Anvendelse av oppfinnelsen

De farmasøytiske substansene, som benyttes i foreliggende formuleringer, er nyttige for inhibering av magesyresekresjon i pattedyr inkludert menneske ved regulering av magesyresekresjon ved sluttrinnet i den syresekretoriske følgerekke, og således redusere basal og stimulert magesyresekresjon uansett stimulus. I en mer generell forstand kan de benyttes for forebygging og behandling av magesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og menneske inkludert for eksempel refluksøsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus, duodenalulcus og Zollinger-Ellison-syndrom. Videre kan de anvendes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser, hvor magesyreinhiberende effekt er ønsket, for eksempel i pasienter som behandles med ikke-steonde antiflammatonske legemidler (NSA1D), i pasienter med non-ulcer-dyspepsi og pasienter med symptomatisk gastro-

øsofagealreflukssykdom (GORD) De kan også anvendes for pasienter i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning, pre- og postoperativt for å forebygge aspirasjon av magesyre, og for å forebygge og behandle stressulcera-sjon. De kan dessuten være nyttige i behandlingen av psoriasis, samt i behandlingen av //e/icoføcter-infeksjoner og sykdommer relatert til disse.

En enhetsdose av protonpumpeinhibitoren, for eksempel 1-100 mg, blir fortrinnsvis administrert én eller to ganger om dagen. Dosene kan gis med en høyere dosenngs-frekvens avhengig av sykdommens alvorlighet og pasientens tilstand; også opp til 500 mg kan administreres per dag i alvorlige tilfeller. Egnede doser for injeksjon og infusjon innbefatter for eksempel 5, 10, 15, 20, 30 og 40 mg av den farmasøytisk aktive forbindelsen.

Formuleringene kan også benyttes i kombinasjon med andre legemiddelbehandlinger, slik som én eller flere antibakterielle forbindelser, et modilitetsstimulerende legemiddel, en antasid og/eller H2-blokker, slik som for eksempel ranitidin.

Følgende eksempler viser fremstillingen av stabile flytende formuleringer innbefattende natriumsaltet av omeprazol og polyetylenglycol 400. Disse formuleringene ble sammenlignet med andre formuleringer, og resultatene viser de foreliggende stabile flytende formuleringenes forøkede stabilitet og oppløselighet.

Eksempler

EKSEMPEL 1:

Stabil nytende formulering av omeprazol

Flytende formuleringer av omeprazol eller natriumomeprazol i vann eller polyetylenglykol 400 ble fremstilt og analysert etter forskjellige lagringstider ved romtemperatur (25°C). Formuleringer A-D ble fremstilt ved oppløsning av omeprazolnatriummonohydrat i polyetylenglykol, 400; og deretter spyling av oppløsningene med nitrogen for å fjerne eventuelt vann som hadde blitt tilsatt med den aktive forbindelsen. Til oppløsning D ble det deretter også tilsatt 2% vann. Formulering E ble fremstilt ved oppløsning av omeprazol (ikke saltform) i polyetylenglykol, og deretter spyling av oppløsningen med nitrogen, for å fjerne eventuelt vann som hadde blitt tilsatt med den aktive forbindelsen. Formulering F ble fremstilt ved oppløsning av omeprazolnatriummonohydrat i vann. Alikvoter på 0,5 ml av hver av oppløsningene ble fylt i 3 ml medisinglassflasker og forseglet med gummikorker. Formulering B ble forseglet under tørr luft, og alle de andre formuleringene ble forseglet under nitrogen. Oppløsningenes utseende ble bestemt etter forskjellige lagringstider.

Som vist i tabell 1, forble polyetylenglykoloppløsningene som inneholdt omeprazolnatrium (formuleringer A-D) klare og fargeløse, eller nesten fargeløse, under den studerte lagringsperioden. Dette viser at stabiliteten til omeprazolnatrium var meget god i polyetylenglykoloppløsningene. Formuleringer E og F var sterkt misfarget, og bunnfall ble dannet i løpet av den studerte lagringsperioden. Dette viser at stabiliteten til omeprazol i polyetylenglykoloppløsningen (formulering E) var dårlig, og at stabiliteten til omeprazolnatrium i vannoppløsningen (formulering F) var dårlig. Det kan også konkluderes med at polyetylenglykoloppløsningene med omeprazolnatrium ikke var sensitiv overfor oksygen i luftrommet (formulering B) eller overfor et lite vanninnhold (formulering C).

EKSEMPEL 2:

Oppløselighet av omeprazol og omeprazolnatrium i polyetylenglykol

Oppløseligheten av omeprazol (de ikke-ioniserte forbindelsene) har blitt bestemt til ca. 0,1 g/li vann og ca. 100 g/l i diklormetan i romtemperatur (22°C).

Dette betyr at oppløseligheten av omeprazol er mye bedre i diklormetan; et mindre polart oppløsningsmiddel, enn i vann.

Omeprazolnatrium er på den annen side fritt oppløselig i vann og bare svakt oppløselig i diklormetan, og dette skyldes igjen de store forskjellene i polaritet for de forskjellige oppløsningsmidlene. Omeprazolnatrium er onisert, og er derfor mye mer oppløselig i vann sammenlignet med omeprazol, og det motsatte er tilfelle i det mindre polare opp-løsningsmiddelet diklormetan.

Oppløseligheten av omeprazol (de ikke-ioniserte forbindelsene) har bhtt bestemt til ca. 20 g/l i polyetylenglykol 400. Dette betyr at oppløseligheten er mye bedre i polyetylenglykol; et mindre polart oppløsningsmiddel, enn i vann.

Omeprazolnatrium er fritt oppløselig i polyetylenglykol 400, hvilket er uventet og motsatt av det som var forventet. Dette betyr at oppløseligheten i polyetylenglykol er mye høyere for omeprazolnatrium enn for omeprazol. Den høye oppløseligheten av omeprazolnatrium i polyetylenglykol er meget gunstig med hensyn til et parenteralt farmasøytisk produkts formuleringsaspekter

Claims

1. Stabil flytende formulering som er vannfh eller har et vanninnhold på mindre enn 6 vekt-%,karakterisert vedat den innbefatter polyetylenglykol og et natrium-eller kaliumsalt av en H+<->, K<+->ATPase-inhibitor, og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, som er oppløselige i formuleringen.

2. Stabil flytende formulering ifølge krav 1,karakterisert vedat natrium- eller kaliumsaltet av H+<->, K<+->ATPase-inhibitoren er et natrium- eller kaliumsalt av en forbindelse med den generelle formel I, eller et natrium- eller kaliumsalt av enkeltenantiomeren derav:

hvor: N i benzimidazoldelen betyr at ett av ringkarbonatomene, som er substituert med R.6-R9, eventuelt kan erstattes med et nitrogenatom uten noen substituenter; Ri, R2og R3er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy; R4og R5er like eller forskjellige, og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl; Re' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R6-R9er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grup-per R6-R9danner ringstrukturer, som kan være ytterligere substituert; Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3; og Ru og R12er like eller forskjellige, og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl.

3 Stabil flytende formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1-2,karakterisertved at natrium- eller kaliumsaltet av H+<->, K<+->ATPase-inhibitoren er natrium- eller kaliumsaltet av en forbindelse med hvilke som helst av de følgende formlene, eller natrium- eller kaliumsaltet av enkeltenantiomeren derav:

4. Stabil flytende formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1-3,karakterisertved at forbindelsen er et natriumsalt.

5. Stabil flytende formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1-3,karakterisertved at forbindelsen er et kaliumsalt.

6. Stabil flytende formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1-4,karakterisertved at forbindelsen er valgt fra natriumsalt av (Sj-omeprazol og natriumsalt av omeprazol.

7. Stabil flytende formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1 -6,karakterisertved at polyetylenglykolen er valgt fra polyetylenglykol 200, 300 og 400.

8. Stabil flytende formulering ifølge krav 7,karakterisert vedat polyetylenglykolen er polyetylenglykol 400.

9. Stabil flytende formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1-8,karakterisertved at vanninnholdet i oppløsningen er mindre enn 3 vekt-%.

10. Stabil flytende formulering ifølge krav 9,karakterisert vedat vanninnholdet er mindre enn 2 vekt-%.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil flytende formulering innbefattende polyetylenglykol og et natrium- eller kaliumsalt av en H+<->, K<+->ATPase-inhibitor, og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser,karakterisert vedat natrium- eller kaliumsaltet av H+<->, K<+->ATPase-inhibitoren og polyetylenglykol blandes, og eventuelle eksipienser, som er oppløselige, tilsettes, hvoretter oppløsningen eventuelt spyles med nitrogen, for oppnåelse av et vanninnhold av en verdi som er fastsatt på forhånd.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat fremgangsmåten innbefatter det ytterligere trinnet med at den flytende formuleringen steril filtreres.

13. Anvendelse av en stabil flytende formulering, ifølge krav 1, i medisin.

14. Anvendelse av polyetylenglykol og natrium- eller kaliumsalt av en H+<->, K<+->ATPase-inhibitor i fremstillingen av en stabil flytende formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1-10 for anvendelse i behandlingen av gastrointestinale sykdommer.