CZ20021375A3 - Prostředek na bázi substituovaného benzimidazolu - Google Patents
Prostředek na bázi substituovaného benzimidazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021375A3 CZ20021375A3 CZ20021375A CZ20021375A CZ20021375A3 CZ 20021375 A3 CZ20021375 A3 CZ 20021375A3 CZ 20021375 A CZ20021375 A CZ 20021375A CZ 20021375 A CZ20021375 A CZ 20021375A CZ 20021375 A3 CZ20021375 A3 CZ 20021375A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sodium
- stable liquid
- liquid composition
- potassium salt
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 37
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 35
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 35
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N sodium;5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide;hydrate Chemical compound O.[Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RRFCKCAQHRITRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 claims description 2
- RYXPMWYHEBGTRV-JIDHJSLPSA-N sodium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide Chemical compound [Na+].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-JIDHJSLPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 10
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 7
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 18
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 description 14
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- ASUJFFCZLWECPG-UHFFFAOYSA-N [N].[N].[N].[N] Chemical compound [N].[N].[N].[N] ASUJFFCZLWECPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká stabilních kapalných prostředků obsahujících vody prostý nebo téměř vody prostý polyethylenglykolový roztok sodné nebo draselné soli inhibitoru H+, K+-ATPázy obecného vzorce (I) nebo sodné nebo draselné soli jediného enantiomerů jedné z těchto sloučenin, alternativně se sodná nebo draselná sůl inhibitoru H+, K+-ATPázy může vytvořit in šitu v polyethylenglykolovém roztoku přidáním hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného a aktivní sloučeniny. Dále se řešení také týká výroby tohoto prostředku, použití stabilních kapalných prostředků v lékařství a při léčení gastrointestinálních chorob.
CZ 2002 -1375 A3
..........loclProstředek na bázi substituovaného benzimidazolu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká stabilního kapalného prostředku obsahujícího v kyselinách labilní substituovanou benzimidazolovou sloučeninu, jako je inhibitor protonové pumpy, tj. inhibitor H+, K+-ATPázy. Tento kapalný produkt se může skladovat chlazený nebo skladovat při teplotě místnosti několik měsíců bez významného rozkladu. Tento vynález poskytuje stabilní kapalný prostředek inhibitoru H+,K+-ATPázy v rozpouštědle prostém vody nebo téměř prostém vody. Takový stabilní kapalný prostředek je mezi jinými vhodný jako hotový roztok pro parenterální podání nebo jako koncentrát pro ex tempore přípravu roztoku pro parenterální podání. Dále se předložený vynález také týká výroby takových stabilních kapalných, mezi jinými parenterálních, prostředků a jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Náchylnost k chemickému rozkladu inhibitorů protonové pumpy vytváří zvláštní problémy u farmaceutických prostředků roztoků pro parenterální podání. Rozklad inhibitorů protonové pumpy v kapalných roztocích je závislý na hodnotě pH, rychlost reakce je velmi vysoká při nízkých hodnotách pH.
Inhibitory protonové pumpy mají nízkou rozpustnost ve vodě a vyšší rozpustnost v méně polárních rozpouštědlech. Na druhou stranu alkalické soli inhibitorů protonové pumpy mají obecně vyšší rozpustnost ve vodě a nižší rozpustnost v méně polárních rozpouštědlech.
-2 • · · ·« · · · · · · · · • · · · ·· · * · · • · 4 · · · · 4 4 4 9 • » » · · ·» » »· ····
V současnosti jsou farmaceutícké prostředky inhibitorů protonové pumpy pro parenterální podání formulovány jako suché prostředky pro ex tempore rekonstituci ve sterilním rozpouštědle. Tyto suché prostředky se získají lyofílizací filtrovaných sterilizovaných roztoků. Chemická nestabilita inhibitorů protonové pumpy vylučuje sterilizaci těchto sloučenin teplem.
Tedy zároveň s požadavkem na zvýšenou rozpustnost aktivní sloučeniny pro parenterální podání musí být udržována stabilita prostředků a prostředky musejí mít vhodnou stabilitu při skladování. Dalšími vhodnými požadavky jsou snadné zacházení a levná výroba.
Inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny známé pod svými generickými názvy omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, leminoprazol a esomeprazol. Omeprazol a jeho terapeuticky přijatelné soli jsou popsány v EP-A1-0 005 129. EP-Al-124 495 popisuje jisté soli omeprazolu a EP-A1-174 726, EP-A1-166 287 a GB 2 163 747 se týkají lansoprazolu, pantoprazolu respektive rabeprazolu. WO 94/27988 se týká solí jednotlivých enantíomerů omeprazolu.
Inhibitory protonové pumpy jsou citlivé na rozklad/transformaci v kyselém a neutrálním prostředí. V důsledku problémů se stabilitou se intravenózní prostředky inhibitorů H+,K+-ATPázy obvykle vyrábějí ve formě suchého prášku, který je určen k rozpuštění v kapalině těsně před použitím.
Například WO 94/02141 popisuje injekci protivředové benzimidazolové sloučeniny, jako je omeprazol. Tato injekce obsahuje lyofilizovaný produkt, který se rozpustí ve fyziologickém roztoku těsně před použitím. Tento lyofilizovaný produkt se připraví ze silného alkalického roztoku sodné soli omeprazolu, hydroxidu sodného a vody, načež se lyofilizuje.
EP 356 143-A1 popisuje injikovatelný roztok obsahující substituovaný benzimidazol a alespoň jednu z následujících složek - ethanol, propylenglykol a polyethylenglykol. Aktivní sloučenina se buď použije jako taková nebo výhodně jako lyofilizovaný materiál alkalického vodného roztoku sloučeniny rozpuštěný v ethanolu, propylenglykolu nebo polyethylenglykolu. Pokud se použije lyofilizovaný materiál, k rozpouštědlu se rovněž přidá kyselá látka. Příklady v tabulce 2 (EP 356 143-A1, str. 5) obsahující polyethylenglykol mají obsah vody okolo 50 %.
EP 124 495 například popisuje, viz příklad 13, injikovatelné roztoky, které se získají rozpuštěním sodné soli omeprazolu ve sterilizované vodě, následovaným filtrací a lyofilizací k získání lyofilizovaného materiálu. Tento připravený materiál se poté rozpustí ve filtrací sterilizovaném smíšeném roztoku polyethylenglykolu 400 pro injekci, dihydrogenfosforečnanu sodného a sterilizované vody.
Dříve popsané parenterální dávkové formy doporučují lyofilizovaný produkt, který činí výrobu intravenózních produktů drahou. Předložený vynález poskytuje stabilní kapalný prostředek, který může být použit jako hotový roztok pro parenterální podání nebo
-4 • · * toto ·<*· ·* toto ♦ · · to ·· · ··· « * · · · ··· ♦· »»· *» · ·· ··*· koncentrát pro ex tempore přípravu roztoku pro parenterální podání bez použití lyofilizačních procesů/kroků při výrobě.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje stabilní kapalný prostředek substituovaného inhibitoru H+,K+-ATPázy citlivého ke kyselině, jako je inhibitor protonové pumpy. Tento stabilní kapalný prostředek se může použít jako hotový roztok pro parenterální podání nebo jako koncentrát pro ex tempore přípravu roztoku pro parenterální podání. Tento kapalný produkt se může skladovat chlazený nebo skladovat při teplotě místnosti několik měsíců bez významného rozkladu.
Podle jednoho aspektu předloženého vynálezu je poskytnut vody prostý nebo téměř vody prostý polyethylenglykolový roztok sodné nebo draselné soli inhibitoru H+,K+-ATPázy obecného vzorce (I) uvedeného dále nebo sodné nebo draselné soli jediného enantiomeru jedné z těchto sloučenin.
Podle dalšího aspektu sodná nebo draselná sůl inhibitoru H+,K+-ATPázy může být vytvořena in šitu v polyethylenglykolovém roztoku přidáním hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného a aktivní sloučeniny, tj. inhibitoru H+, K+-ATPázy.
Voda, která se přidá se sodnou nebo draselnou solí aktivní sloučeniny nebo která se vytvoří in sítu tvorbou sodné nebo draselné soli aktivní sloučeniny se může odpařit probubláváním polyethylenglykolového roztoku dusíkem. Takovým postupem je možné odstranit prakticky ftft · ftft · ·· · 4 4 ·· • · · · 4 · · « · · # • · · · · · · · · · » • 44 · · · 4 » » ♦ · ··· ·· 4 ·· ··«· veškerou vodu nebo získat obsah vody s předem nastavenou hodnotou.
Alternativně může být stabilní kapalný prostředek také plněn do kapslí, které se poté entericky potáhnou a použijí k orálnímu podání.
Podle dalšího aspektu se stabilní kapalný prostředek může plnit do jedno- nebo dvoukompartmentové stříkačky k poskytnutí hotového produktu nebo produktu pro ex tempore přípravu, který se snadno použije pro parenterální podání.
Detailní popis vynálezu
Sloučeninami vhodnými pro nový stabilní kapalný prostředek podle tohoto vynálezu jsou sodné nebo draselné soli sloučenin obecného vzorce (I)
O
Heti— X — S— Het2
nebo
Het2 · ···♦·· »· ·« • · · · · · « ·*· * · 9 · · · · « · ♦· ··· ·· 9 ······
kde
Ν v benzoimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný Rg až R9 případně může být zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoli substituentů,
Ri, R2 a R3 jsou shodné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny případně substituované atomem fluoru, alkylthioskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, atomem halogenu, fenylem a fenylalkoxyskupinou,
R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu a aralkylu,
R6' je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl a alkoxyskupina,
R6 až Rg jsou shodné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, oxazolylu,
• · ·· «♦ ···· ·· · · • · · · · · · • · · » · · • · 9 ·9 · · · · trifluorakylu nebo sousedící skupiny R6 až R9 tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány,
R10 je atom vodíku nebo tvoří spolu s R3 alkylenový řetězec a
Rn a R12 jsou shodné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylu.
Příklady obzvláště zajímavých sloučenin jsou sodná nebo draselná sůl následujících sloučenin obecného vzorce (I)
(Ia)
H .OCHF2 ···«
OCH2CH2CH2OCH3 xh3 θ N ^n^ch2—s—
CH,
-9 • · « ·· ··· • 9 ·β»« ·· ·· • · 9 · · « « • · · 9 » 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9 och3
Sloučeniny mohou také být použity ve formě sodné nebo draselné soli jediného enantiomeru. Obzvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sodná sůl omeprazolu nebo sodná sůl (S)-omeprazolu.
Stabilní kapalný prostředek se připraví rozpuštěním sodné nebo draselné soli sloučeniny obecného vzorce (I) v polyethylenglykolu. Vhodnými polyethylenglykoly jsou například polyethylenglykol 200, 300 nebo 400. Nej výhodnějším polyethylenglykolem je PEG 400. K roztoku PEG není potřeba přidávat žádnou vodu. Připravený prostředek podle předloženého vynálezu je prost vody nebo téměř prost vody. Tento prostředek obsahuje méně než 6 % hmotnostních vody, výhodně méně než 3 % a výhodněji méně než 2 % hmotnostní vody.
Voda, která je přidána se sodnou nebo draselnou solí aktivní sloučeniny nebo která se vytvoří in šitu tvorbou sodné nebo draselné soli aktivní sloučeniny může ·· · frfr ··*· frfr frfr
-10 - I Ϊ *i I ϊ ·* J Ϊ * i • · ····· «·« · • · · · · . ··· ·· ··· ·· · ·· ·>«· být odpařena probubláváním polyethylenglykolového roztoku dusíkem. Takovýmto postupem je možné odpařit prakticky veškerou vodu nebo získat obsah vody s předem stanovenou hodnotou.
Alternativně může sloučenina obecného vzorce (I) být použita jako taková přidaná a rozpuštěná spolu s alespoň ekvivalentním množstvím hydroxidu sodného nebo draselného v poiyethylenglykolu. Tato sodná nebo draselná sůl aktivní sloučeniny se potom vytvoří in sítu.
K získání stabilního produktu je zásadně důležité, aby prostředek obsahoval aktivní sloučeninu ve formě sodné nebo draselné soli.
Rozpustnost inhibitorů protonové pumpy ve vodě je nízká, přičemž inhibitory protonové pumpy jsou rozpustnější v méně polárních rozpouštědlech. Rozpustnost inhibitorů protonové pumpy v poiyethylenglykolu je dle očekávání obecně vyšší než odpovídající rozpustnost ve vodě. nyní bylo nalezeno, že sodná nebo draselná sůl aktivního inhibitoru H+,K+-ATPázy má překvapivě vyšší rozpustnost v poiyethylenglykolu než aktivní sloučenina samotná. Je tudíž možné dosáhnout vysoké koncentrace sloučeniny v polyethylenglykolovém roztoku se sodnou nebo draselnou solí aktivní sloučeniny. Vysoká koncentrace je zásadně důležitá obzvláště pro parenterální produkty, protože objem určený k podání je velmi malý. Objem injekce pro intravenózní bolusovou injekci by neměl výhodně přesáhnout 10 ml a pro subkutánní injekci by výhodně objem neměl přesáhnout 1 ml.
| 9 · | 9 9 • | *· 9 9 | 999« • 9 9 9 | • 9 9 9 9 9 | • 9 9 9 • | |
| • • 9 | 9 9 | |||||
| • | 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 9 | 9 |
| 9« | *99 | 99 | • | 99 | ··€ · |
Voda, která je přidána se sodnou nebo draselnou solí aktivní sloučeniny nebo která se vytvoří in šitu tvorbou sodné nebo draselné soli aktivní sloučeniny může být odpařena probubláváním polyethylenglykolového roztoku dusíkem. Takovýmto postupem je možné odpařit prakticky veškerou vodu nebo získat obsah vody s předem stanovenou hodnotou.
Výhodným rysem stabilního kapalného prostředku podle tohoto vynálezu je to, že může být filtrován sterilizací obvyklými způsoby a je tedy relativně snadné vyrobit sterilní parenterální produkt asepticky.
Tento stabilní kapalný prostředek může být plněn do jedno- nebo dvoukompartmentové stříkačky k poskytnutí hotového produktu nebo produktu pro ex tempore přípravu, který se snadno použije pro parenterální podání.
Tento stabilní kapalný prostředek se může smísit například s vodou pro injekci nebo fyziologickým roztokem pro injekci, pokud se použije jako koncentrát pro ex tempore přípravu pro parenterální podání. Rozpouštědlo může také obsahovat farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, která bude řídit hodnotu pH konečného roztoku na požadovanou hodnotu. Pokud má být stabilní kapalný prostředek plněn do jedné z komor dvoukompartmentové stříkačky, bude druhá komora stříkačky plněna vhodným rozpouštědlem, jak je popsáno výše. Tato stříkačka se pak snadno použije jako produkt pro ex tempore přípravu ve srovnání s dosud navrhovanými uspořádáními. Například produkt podle dosavadního stavu techniky, dvoukompartmentová stříkačka, by musel obsahovat lyofilizovanou H+,K+-ATPázu v jednom kompartmentu a
| *» · | 4» | 4* | >4 | ||
| 4 4 | • 4 | • | 4 · | 4 4 | 4 4 |
| • <1 | • | 4 | 4 4 | 4 4 | ♦ |
| • 4 | 4 | ||||
| • 4 | • | 4 | • 4 | 4 4 | 4 |
| 4« | 444 | 14 4 | < 4 | »4« 4 |
sterilní vodný roztok v druhém strukturní uspořádání by vedlo výroby ve srovnání s vynálezem přihlášce.
kompartmentu. Takové k velmi drahému způsobu poskytnutým v této patentové
Stabilní kapalný prostředek podle tohoto vynálezu může obsahovat vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, které mohou být rozpuštěny v polyethylenglykolovém prostředku prostém vody nebo téměř prostém vody aniž by interferovaly s vlastnostmi a použitími nárokovaného prostředku, jako je stabilita a rozpustnost.
Použití vynálezu
Farmaceutické látky použité v nárokovaných prostředcích jsou užitečné pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka řízením sekrece žaludeční kyseliny v konečném kroku cesty sekrece kyseliny a tím snížením bazální a stimulované sekrece žaludeční kyseliny bez ohledu na podnět. V obecnějším smyslu mohou být použity k prevenci a léčení chorob souvisejících se žaludeční kyselinou u savců a člověka včetně např. refluxní esofagitidy, gastritidy, duodenitidy, žaludečního vředu, duodenálního vředu a Zollinger-Ellisonova syndromu. Dále mohou být použity k léčení dalších gastrointestinálních poruch, kde je žádoucí inhibiční účinek na žaludeční kyselinu, např. u pacientů léčených nesteroidními protizánětlivými látkami (NSAID), u pacientů s nevředovou dyspepsií a u pacientů se symptomatickou gastroesofageální chorobou (GORD). Mohou také být použity u pacientů v situacích intenzivní péče, u pacientů s akutním krvácením z horních části gastrointestinálního traktu, před a po operací k prevenci aspirace žaludeční kyseliny a k prevenci • ·
a léčení stresových vředů. Dále mohou být užitečné při léčení psoriázy stejně jako při léčení infekcí Helicobacter pylori a s nimi souvisejících chorob.
Dávková jednotka inhibitoru protonové pumpy, například 1 až 100 mg, se výhodně podává jednou nebo dvakrát za den. Tyto dávky mohou být podány s vyšší dávkovači frekvencí v závislosti na závažnosti choroby a stavu pacienta, také v závažných případech může být podáno za den až 500 mg. Vhodné dávky pro injekci a infuzi zahrnují například 5, 10, 15, 20, 30 a 40 mg farmaceuticky aktivní sloučeniny.
Tyto prostředky také mohou být použity v kombinaci s jinými lékovými léčbami, jako je jedna nebo více antibakteriálních sloučenin, léčivo stimulující motilitu, antacidum a/nebo H2 blokátor, jako je například ranitidin.
Následující příklady ukazují přípravu stabilních kapalných prostředků obsahujících sodnou sůl omeprazolu a polyethylenglykol 400. Tyto prostředky se porovnají s jinými prostředky a výsledky ukazují zvýšenou stabilitu a rozpustnost nárokovaných stabilních kapalných prostředků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stabilní kapalný prostředek omeprazolu
Kapalné prostředky omeprazolu nebo sodné soli omeprazolu ve vodě nebo polyethylenglykolu 400 se připraví a analyzují po různých časech skladování při teplotě míst-14 -
nosti (25 °C). Prostředky A až D se připraví rozpuštěním monohydrátu sodné soli omeprazolu v polyethylenglykolu 400 a následným probubláváním roztoků dusíkem k odstranění jakékoli vody, která byla přidána s aktivní sloučeninou.
K roztoku D se pak také přidají 2 % vody. Prostředek E se připraví rozpuštěním omeprazolu (ne ve formě soli) v polyethylenglykolu a následným probubláváním roztoku dusíkem k odstranění jakékoli vody, která byla přidána s aktivní sloučeninou. Prostředek F se připraví rozpuštěním mohohydrátu sodné soli omeprazolu ve vodě.
Alikvoty každý o objemu 0,5 ml roztoků se naplní do 3ml skleněných lahviček a uzavřou se gumovými zátkami. Prostředek B se uzavře pod atmosférou suchého vzduchu a všechny ostatní prostředky se uzavřou pod atmosférou dusíku. Vzhled těchto roztoků se vyhodnotí po různých časech skladování.
Jak je ukázáno v tabulce 1, polyethylenglykolové roztoky obsahující sodnou sůl omeprazolu (prostředky A až D) zůstanou během studované doby skladování čiré a bezbarvé nebo téměř bezbarvé. To ukazuje, že stabilita sodné soli omeprazolu je v polyethylenglykolových roztocích velmi dobrá. Prostředky E a F jsou intenzivně zabarveny a během studované doby skladování dochází ke srážení. To ukazuje, že stabilita omeprazolu v polyethylenglykolovém roztoku (prostředek E) je špatná a že stabilita sodné soli omeprazolu ve vodném roztoku (prostředek F) je špatná. Je rovněž možno dospět k závěru, že polyethylenglykolové roztoky se sodnou solí omeprazolu nejsou citlivé ani na kyslík v prostoru pod zátkou (prostředek Β), ani na malý obsah vody (prostředek C).
Tabulka 1
| Prostředek | A (vynález) | B (vynález) | C (vynález) | D (vynález) | E | F |
| Přidaná látka | Sodná sůl omeprazolu | Sodná sůl omeprazolu | Sodná sůl omeprazolu | Sodná sůl omeprazolu | Omeprazol | Sodná sůl omeprazolu |
| Obsah omepra- zolu (mg/ml) | 70 | 70 | 69 | 14 | 13 | 80 |
| Rozpouš- tědlo | PEG400 | PEG400 | PEG400 | PEG400 | PEG400 | voda |
| Množství přidané vody | žádné | žádné | 2% (hmotnos- tní) | žádné | žádné | 100% |
| Prostor pod zátkou | dusík | vzduch | dusík | dusík | dusík | dusík |
| Doba skladování (měsíce) | Vzhled | |||||
| 0 | čirý, bezbarvý roztok | čirý, bezbarvý roztok | čirý, bezbarvý roztok | čirý, bezbarvý roztok | čirý, bezbarvý roztok | čirý, bezbarvý roztok |
| 1,2 | nestano- veno | nestano- veno | nestano- veno | nestano- veno | nestano- veno | žlutý roztok s hnědou sraženinou |
| 1,7 | čirý, bezbarvý roztok | čirý, bezbarvý roztok | čirý, bezbarvý roztok | čirý, bezbarvý roztok | tmavo- červený roztok se sraženinou | nestanoveno |
| 3,5 | čirý, světle žlutý roztok | čirý, světle žlutý roztok | čirý, světle žlutý roztok | čirý, bezbarvý roztok | nestano- veno | hnědožlutý roztok se sytě nachovou sraženinou |
-16 • · · ·· ···· ·· · · to · ·· · · · ·«·
Příklad 2
Rozpustnost omeprazolu a sodné soli omeprazolu v polyethylenglykolu
Rozpustnost omeprazolu (neionizované druhy) se stanoví na přibližně 0,1 g/litr ve vodě a přibližně 100 g/litr v dichlormethanu při teplotě místnosti (22 °C).
To znamená, že rozpustnost omeprazolu je mnohem lepší v dichlormethanu, což je méně polární rozpouštědlo, než ve vodě. Sodná sůl omeprazolu je na druhou stranu volně rozpustná ve vodě a pouze málo rozpustná v dichlormethanu, což opět je důsledkem velkých rozdílů v polaritě různých rozpouštědel. Sodná sůl omeprazolu je ionizována a je tedy mnohem více rozpustná ve vodě ve srovnání s omeprazolem, přičemž opak platí pro méně polární rozpouštědlo dichlormethan.
Rozpustnost omeprazolu (neionizovaných druhů) se stanoví jako přibližně 20 g/litr v polyethylenglykolu 400. To znamená, že rozpustnost je mnohem lepší v polyethylenglykolu, což je méně polární rozpouštědlo, než ve vodě.
Sodná sůl omeprazolu je v polyethylenglykolu 400 volně rozpustná, což je neočekávané a v rozporu s očekáváním. To znamená, že rozpustnost v polyethylenglykolu je mnohem vyšší pro sodnou sůl omeprazolu než pro omeprazol. Tato vysoká rozpustnost sodné soli omeprazolu v polyethylenglykolu je velmi výhodná pokud jde o aspekty formulování parenterálního farmaceutického produktu.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vody prostý nebo téměř vody prostý, stabilní kapalný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje polyethylenglykol a sodnou nebo draselnou sůl inhibitoru H+,K+-ATPázy a případně farmaceuticky přijatelné pomocné látky, které jsou rozpustné v prostředku.
- 2. Stabilní kapalný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sodná nebo draselná sůl inhibitoru H+,K+-ATPázy je sodnou nebo draselnou solí sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sodnou nebo draselnou solí jejího jediného enantiomeru kdeN v benzoimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný Rg až Rg případně může být zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoli substituentů,Rlz R2 a R3 jsou shodné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny případně substituované atomem fluoru, alkylthioskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, atomem halogenu, fenylem a fenylalkoxyskupinou,R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu a aralkylu,R6- je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyl, alkyl a alkoxyskupina,R6 až Rg jsou shodné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu, oxazolylu, trifluorakylu nebo sousedící skupiny R6 až Rg tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány,R10 je atom vodíku nebo tvoří spolu s R3 alkylenový řetězec • ·Rn a R12 jsou shodné nebo rozdílné a jsou zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylu.
- 3. Stabilní kapalný prostředek podle některého z nároků 1 a 2,vyznačující se tím, že sodná nebo draselná sůl inhibitoru H+,K+-ATPázy je sodnou nebo draselnou solí sloučeniny podle kteréhokoli z následujících obecných vzorců nebo sodnou nebo draselnou solí jejího jediného enantiomerůOCH3 /OCH2CH2CH2OCH3 /• ·· · ·· ·· ch3 i,N—CH2CH(CH3)2OII •s //Ν'IH » · >♦ ··<·» ·· »» • · ·· ·· · · · ·
- 4. Stabilní kapalný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sloučeninou je sodná sůl.
- 5. Stabilní kapalný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sloučeninou je draselná sůl.
- 6. Stabilní kapalný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sloučenina je zvolena ze sodné soli (S)-omeprazolu a sodné soli omeprazolu.
- 7. Stabilní kapalný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že polyethylenglykol je zvolen z polyethylenglykolu 200, 300 a 400.
- 8. Stabilní kapalný prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že polyethylenglykolem je polyethylenglykol 400.
- 9. Stabilní kapalný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8,vyznačující se tím, že obsah vody v roztoku je nižší než 6 % hmotnostních a výhodně nižší než 3 % hmotnostní.-22 *· · ·«··«· ·· ·· ···· ·· · · · · · • · · ··· ·· · · > ····· ··· · • · · ··· ··· • · ··· ·· ♦ ·· «···
- 10. Stabilní kapalný prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsah vody v roztoku je nižší než 2 % hmotnostní.
- 11. Způsob výroby stabilního kapalného prostředku obsahujícího polyethylenglykol a sodnou nebo draselnou sůl inhibitoru H+,K+-ATPázy a případně farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vyznačující se tím, že sodná nebo draselná sůl inhibitoru H+,K+-ATPázy a polyethylenglykol se smísí a případně se přidají pomocné látky, které jsou rozpustné, načež se roztok případně probublává dusíkem k získání obsahu vody s předem stanovenou hodnotou.
- 12. Způsob výroby stabilního kapalného prostředku obsahujícího polyethylenglykol a sodnou nebo draselnou sůl inhibitoru H+,K+-ATPázy a případně farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vyznačující se tím, že inhibitor H+, K+-ATPázy, hydroxid sodný nebo draselný a polyethylen-glykol se smísí a případně se přidají pomocné látky, které jsou rozpustné, načež se roztok případně probublává dusíkem k získání obsahu vody s předem stanovenou hodnotou.
- 13. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačuj ící se t 1 m, že způsob zahrnuje další krok, kdy kapalný prostředek je sterilizován filtrací.
- 14. Použití stabilního kapalného prostředku podle nároku 1 v lékařství.
- 15. Použití polyethylenglykolu a sodné nebo draselné soli inhibitoru H+,K+-ATPázy pro výrobu stabilního kapalného ·· ·· • · · · · • · · * • · · · · • · · · * ·· · »··-23 • · ·· · · • · * · · • · · · · · ♦ · « · · ·· ·♦· ·« ·· ·»«· prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití při léčení gastrointestinálních chorob.
- 16. Způsob léčení gastrointestinálních chorob, vyznačující se tím, že subjektu, který to potřebuje, se podává stabilní kapalný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9903831A SE9903831D0 (sv) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Formulation of substituted benzimidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021375A3 true CZ20021375A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=20417464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021375A CZ20021375A3 (cs) | 1999-10-22 | 2000-10-13 | Prostředek na bázi substituovaného benzimidazolu |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6730685B1 (cs) |
| EP (1) | EP1274427B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003512327A (cs) |
| KR (1) | KR100785603B1 (cs) |
| CN (1) | CN1213751C (cs) |
| AR (1) | AR029005A1 (cs) |
| AT (1) | ATE304851T1 (cs) |
| AU (1) | AU782866B2 (cs) |
| BG (1) | BG65580B1 (cs) |
| BR (1) | BR0014895A (cs) |
| CA (1) | CA2425199C (cs) |
| CO (1) | CO5261533A1 (cs) |
| CY (1) | CY1106055T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021375A3 (cs) |
| DE (1) | DE60022789T2 (cs) |
| DK (1) | DK1274427T3 (cs) |
| EE (1) | EE05175B1 (cs) |
| ES (1) | ES2246903T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203121A3 (cs) |
| IL (2) | IL149107A0 (cs) |
| IS (1) | IS2196B (cs) |
| MX (1) | MXPA02003900A (cs) |
| MY (1) | MY131971A (cs) |
| NO (1) | NO329545B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518155A (cs) |
| PL (1) | PL199868B1 (cs) |
| RU (1) | RU2286782C2 (cs) |
| SE (1) | SE9903831D0 (cs) |
| SI (1) | SI1274427T1 (cs) |
| SK (1) | SK286266B6 (cs) |
| TR (1) | TR200201103T2 (cs) |
| TW (1) | TWI236372B (cs) |
| UA (1) | UA74347C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001028558A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202905B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001276721A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Salts of benzimidazole compound and use thereof |
| EP1310252A4 (en) * | 2000-08-18 | 2009-06-10 | Takeda Pharmaceutical | INJECTIONS |
| MY137726A (en) * | 2000-11-22 | 2009-03-31 | Nycomed Gmbh | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection |
| GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
| FR2845915B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-06-23 | Negma Gild | Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien |
| FR2845916B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine |
| FR2848555B1 (fr) * | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| KR20120102571A (ko) * | 2003-02-24 | 2012-09-18 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 치료를 위한 그 용도 |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US20060089376A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-04-27 | Joshi Ramesh A | Tenatoprazole salts and process of preparation thereof |
| AU2007248949B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-04-08 | Astrazeneca Ab | Parenteral formulation comprising proton pump inhibitor sterilized in its final container by ionizing radiation |
| CN100411613C (zh) * | 2006-12-08 | 2008-08-20 | 中国药科大学 | 一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法 |
| US10415073B2 (en) | 2014-11-13 | 2019-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Kit comprising ATP-diphosphohydrolase for detecting bacterial ATP in a sample |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2025078989A1 (en) * | 2023-10-11 | 2025-04-17 | Reena Patel | Stabilized pharmaceutical compositions |
| WO2025181379A1 (en) * | 2024-03-01 | 2025-09-04 | Etico Lifesciences Private Limited | Liquid, storage stable, directly injectable, pantoprazole formulations, their uses and manufacturing |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| JP2536173B2 (ja) * | 1988-08-18 | 1996-09-18 | 武田薬品工業株式会社 | 注射剤 |
| DK399389A (da) | 1988-08-18 | 1990-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Injicerbare oploesninger |
| KR930000861B1 (ko) | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
| EP0652751B1 (en) * | 1992-07-28 | 1996-10-23 | Astra Aktiebolag | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| TW359614B (en) | 1993-08-31 | 1999-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration |
| US5726181A (en) | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US5877205A (en) | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| SE510643C2 (sv) | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| CA2318128C (en) * | 1998-01-20 | 2008-10-14 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral liquid compositions |
-
1999
- 1999-10-22 SE SE9903831A patent/SE9903831D0/xx unknown
-
2000
- 2000-10-06 AR ARP000105283A patent/AR029005A1/es unknown
- 2000-10-09 TW TW089121063A patent/TWI236372B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 SI SI200030759T patent/SI1274427T1/sl unknown
- 2000-10-13 SK SK539-2002A patent/SK286266B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 KR KR1020027005112A patent/KR100785603B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 CA CA2425199A patent/CA2425199C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 CZ CZ20021375A patent/CZ20021375A3/cs unknown
- 2000-10-13 NZ NZ518155A patent/NZ518155A/en unknown
- 2000-10-13 MX MXPA02003900A patent/MXPA02003900A/es active IP Right Grant
- 2000-10-13 WO PCT/SE2000/001992 patent/WO2001028558A1/en not_active Ceased
- 2000-10-13 ES ES00973295T patent/ES2246903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 DK DK00973295T patent/DK1274427T3/da active
- 2000-10-13 DE DE60022789T patent/DE60022789T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 EP EP00973295A patent/EP1274427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 IL IL14910700A patent/IL149107A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-13 UA UA2002043345A patent/UA74347C2/uk unknown
- 2000-10-13 HU HU0203121A patent/HUP0203121A3/hu unknown
- 2000-10-13 AU AU11823/01A patent/AU782866B2/en not_active Ceased
- 2000-10-13 AT AT00973295T patent/ATE304851T1/de active
- 2000-10-13 BR BR0014895-4A patent/BR0014895A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 JP JP2001531388A patent/JP2003512327A/ja active Pending
- 2000-10-13 US US09/701,714 patent/US6730685B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 CN CNB008146373A patent/CN1213751C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 PL PL354926A patent/PL199868B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 EE EEP200200204A patent/EE05175B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 TR TR2002/01103T patent/TR200201103T2/xx unknown
- 2000-10-13 RU RU2002110328/15A patent/RU2286782C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 MY MYPI20004932A patent/MY131971A/en unknown
- 2000-10-19 CO CO00079671A patent/CO5261533A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-04-10 BG BG106602A patent/BG65580B1/bg unknown
- 2002-04-11 IL IL149107A patent/IL149107A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-12 ZA ZA200202905A patent/ZA200202905B/en unknown
- 2002-04-17 IS IS6347A patent/IS2196B/is unknown
- 2002-04-19 NO NO20021860A patent/NO329545B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-19 CY CY20051101567T patent/CY1106055T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021375A3 (cs) | Prostředek na bázi substituovaného benzimidazolu | |
| US5536735A (en) | Pharmaceutical composition | |
| CZ284249B6 (cs) | Injekce a injekční souprava obsahující omeprazol a jeho analogy | |
| AU2002216042B2 (en) | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection | |
| BG65255B1 (bg) | Нова сол на пантопразол | |
| US20090111856A1 (en) | Parenteral Formulation Comprising Proton Pump Inhibitor Sterilized in its Final Container by Ionizing Radiation | |
| HK1051142B (en) | Formulation of substituted benzimidazoles | |
| WO2005070426A1 (en) | Freeze-dried (-)-pantoprazole preparation and (-)-pantoprazole injection |