CN1382048A - 取代苯并咪唑的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定的液体制剂,所述制剂包含一种式(I)的H+,K+－ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐或其一种对映体的钠盐或钾盐的无水或几乎无水的聚乙二醇溶液。或者,通过将氢氧化钠或氢氧化钾和所述活性化合物一起加入,可以在聚乙二醇溶液中原位生成所述H+,K+－ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐。本发明也涉及所要求保护的制剂的制备、所述稳定液体制剂在药物和胃肠病治疗方面的应用。

Description

取代苯并咪唑的制剂
发明领域
本发明涉及稳定的液体制剂，所述制剂包含酸不稳定性取代苯并咪唑化合物，例如质子泵抑制剂，即一种H+，K+-ATP酶的抑制剂。所述液体制品可以冷藏贮存或于室温下贮存数月，而无显著降解。本发明提供一种H+，K+-ATP酶抑制剂在无水或几乎无水的溶剂中的稳定液体制剂。这种稳定的液体制剂尤其适合作为胃肠外给药用的现成即用溶液、或作为用于临时制备胃肠外给药用溶液的浓缩物。此外，本发明还涉及这种稳定液体尤其是胃肠外制剂的生产及所述制剂在药物方面的应用。
发明背景和现有技术
质子泵抑制剂化学降解的敏感性在胃肠外给药溶液的药用制剂中造成特殊的问题。液体溶液中质子泵抑制剂的降解依赖于pH；在低pH值下反应速率非常高。
质子泵抑制剂在水中的溶解度低，在极性较低的溶剂中具有较高的溶解度。另一方面，质子泵抑制剂的强碱盐一般在水中的溶解度较高，而在极性较低的溶剂中的溶解度较低。
目前，胃肠外给药用的质子泵抑制剂的药用制剂配制为用于在无菌溶剂中临时重建的干制剂。通过冻干经过滤除菌的溶液，获得所述干制剂。质子泵抑制剂的化学不稳定性妨碍对这些化合物进行热灭菌。
因此，胃肠外给药要求活性化合物的溶解度增加，同时必须保持制剂的稳定性，并且所述制剂应该具有稳定的贮存稳定性。其它相配的要求是易于处理并且是生产费用不高。
质子泵抑制剂例如是类名为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑和esomeprazole的化合物。奥美拉唑及其治疗学上可接受的盐描述于EP-A1-0005129。EP-A1-124495描述了奥美拉唑的某些盐，而EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB 2163747分别涉及兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。WO 94/27988涉及奥美拉唑单一对映体的盐。
质子泵抑制剂在酸性介质和中性介质中易于降解/转化。由于所述稳定性问题，H+，K+-ATP酶抑制剂的静脉内制剂通常制备为仅仅在使用之前溶于液体的干粉形式。
例如，WO 94/02141描述了抗溃疡苯并咪唑化合物例如奥美拉唑的注射液。所述注射液包含一种冻干制品，仅仅在使用之前将所述制品溶于生理盐水中。将奥美拉唑钠盐、氢氧化钠和水的强碱溶液冻干，制备所述冻干制品。
EP 356 143-A1描述了一种包含取代苯并咪唑以及乙醇、丙二醇和聚乙二醇中至少一种的注射液。活性化合物或者照原样使用，或最好作为所述化合物溶于乙醇、丙二醇或聚乙二醇的碱性水溶液的冻干材料使用。如果使用冻干材料，则也将一种酸性物质加入所述溶剂中。包含聚乙二醇的表2(EP 356143-A1，第5页)中的实例的含水量约为50％。
EP 124 495描述了(例如参见实施例13)通过将奥美拉唑钠盐溶于无菌水中，然后经过滤和冻干得到冻干材料而获得的注射液。然后将所制备的材料溶于经过滤除菌的用于注射的聚乙二醇400、磷酸二氢钠和无菌水的混合溶液中。
先前描述的胃肠外剂型建议使用冷冻干燥制品，这使得静脉内制品的生产变得昂贵。本发明提供一种稳定的液体制剂，所述液体制剂可以用作胃肠外给药用的现成即用溶液或用于临时制备胃肠外给药用溶液的浓缩物，而在生产中不用冻干过程/步骤。
发明概要
本发明提供一种酸敏感性H+，K+-ATP酶抑制剂(例如质子泵抑制剂)的稳定液体制剂。所述稳定液体制剂可以用作胃肠外给药用的现成即用溶液或用作临时制备胃肠外给药用溶液的浓缩物。所述液体制品可以冷藏贮存或于室温下贮存数月，而无显著降解。
按照本发明的一个方面，提供一种以下式I的H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐或一种所述化合物的单一对映体的钠盐或钾盐的无水或几乎无水的聚乙二醇溶液。
按照另一方面，通过加入氢氧化钠或氢氧化钾和所述活性化合物即H+，K+-ATP酶抑制剂，可以在所述聚乙二醇溶液中原位生成H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐。
与所述活性化合物的钠盐或钾盐一起加入的水或通过原位生成所述活性化合物的钠盐或钾盐而形成的水，可以通过用氮气吹扫所述聚乙二醇溶液而将其蒸发。采用这种方法有可能实际上除去所有的所述水或达到预定的含水量值。
另一方面，所述稳定的液体制剂也可以填充到胶囊中，然后将所述胶囊包肠衣，用于口服。
按照再一方面，所述稳定的液体制剂可以填充到一个一区室或两区室的注射器中，以提供易于用于胃肠外给药的现成即用制品或临时制备的制品。发明详述
用于按照本发明的新型稳定液体制剂的感兴趣的化合物是具有通式I的化合物的钠盐或钾盐其中Het1是
Figure A0081463700111
Het2是X＝
Figure A0081463700113
其中
所述苯并咪唑部分中的N是指任选被R6-R9取代的所述环碳原子之一可以被交换为一个无任何取代基的氮原子；
R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；
R6’是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或邻近基团R6-R9形成可以被进一步取代的环结构；
R10是氢或与R3一起形成亚烷基链，以及
R11和R12相同或不同，选自氢、卤素或烷基。
特别感兴趣的化合物的实例是以下具有式I的化合物的钠盐或钾盐
Figure A0081463700131
Figure A0081463700141
所述化合物也可以以单个对映体的钠盐或钾盐形式使用。本发明的尤其优选的化合物是奥美拉唑的钠盐或(S)-奥美拉唑的钠盐。
通过将式I化合物的钠盐或钾盐溶于聚乙二醇中，制备所述稳定的液体制剂。合适的聚乙二醇是例如聚乙二醇200、300或400。最优选的聚乙二醇是PEG 400。不需要将水加入所述PEG溶液中。所制备的按照本发明的制剂是无水或几乎无水的。所述制剂应该包含低于6％(重量)的水，优选低于3％的水，更优选低于2％(重量)的水。
与所述活性化合物的钠盐或钾盐一起加入的水或通过原位生成所述活性化合物的钠盐或钾盐而形成的水，可以通过用氮气吹扫所述聚乙二醇溶液而将其蒸发。采用这种方法有可能实际上除去所有的所述水或达到预定的含水量值。
或者，式I化合物可以照原样使用，并将其与至少等量的氢氧化钠或氢氧化钾一起溶于聚乙二醇中。然后原位是生成所述活性化合物的钠盐或钾盐。
至关重要的是所述制剂含有钠盐或钾盐形式的所述活性化合物，以便获得稳定制品。
质子泵抑制剂化合物的水溶性低，它们一般在较低极性的溶剂中溶解度更高。预期质子泵抑制剂在聚乙二醇中的溶解度一般高于相应水溶性。现在已经发现，所述活性H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐在聚乙二醇中的溶解度令人惊讶地高于所述活性化合物本身的溶解度。因此，用所述活性化合物的钠盐或钾盐有可能达到所述聚乙二醇溶液中所述化合物的高浓度。高浓度尤其对于胃肠外制品是至关重要的，因为所给予体积一般很小。静脉内大剂量注射的注射体积应该最好不超过10ml，皮下注射的注射体积应该最好不超过1ml。
与所述活性化合物的钠盐或钾盐一起加入的水或通过原位生成所述活性化合物的钠盐或钾盐而形成的水，可以通过用氮气吹扫所述聚乙二醇溶液而将其蒸发。采用这种方法有可能实际上除去所有的所述水或达到预定的含水量值。
本发明的稳定液体制剂的一个有利特征是，它可以通过常规方法过滤除菌，因此无菌生产无菌胃肠外制品相对容易。
所述稳定的液体制剂可以填充到一个一区室或两区室的注射器中，以提供易于用于胃肠外给药的现成即用制品或临时制备的制品。
所述稳定的液体制剂当用作临时制备用于胃肠外给药的浓缩物时，可以与例如注射用水或注射用盐溶液混合。所述溶剂也可以包含控制最终溶液的pH至所需值的药学上可接受的赋形剂。如果将所述稳定液体制剂填充到两区室注射器的一个区室中，则注射器中的另一室将填充如上所述的合适的溶剂。然后该注射器相对于早前提出的布置而言变得易于使用临时制备的制品。例如，按照现有技术的制品-两区室注射器将在一个区室中含有冻干的H+，K+-ATP酶，而在另一区室中含有无菌水溶液。与本专利申请中提供的本发明相比，这种结构布置将产生非常昂贵的生产方法。
按照本发明的稳定液体制剂可以包含可以溶于无水或几乎无水的聚乙二醇制剂中的合适的药学上可接受的赋形剂，而不干扰所要求保护的制剂的特性和应用，例如稳定性和溶解性。本发明的应用
用于要求保护的制剂中的药物可用于通过控制胃酸分泌途径的最后步骤中的胃酸分泌、并因此减少与刺激物无关的基础胃酸分泌和受刺激的胃酸分泌，抑制哺乳动物(包括人类)的胃酸分泌。在更为广泛的意义上，它们可以用来预防和治疗哺乳动物和人类的胃酸相关疾病，包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征。此外，它们可以用于治疗需要胃酸抑制效应的其它胃肠疾病，例如用非类固醇消炎药(NSAID)治疗的患者、患有非溃疡性消化不良的患者和症状性胃-食管反流疾病(GORD)患者的其它胃肠疾病。它们也可以用于加强护理情况的患者、术前和术后用于急性胃肠上部出血的患者，以防止吸出胃酸以及预防和治疗应激性溃疡。此外，它们可用于治疗银屑病以及治疗螺杆菌感染及其相关疾病。
最好每日一次或两次给予一个单位剂量的所述质子泵抑制剂，例如1-100mg。根据疾病的严重程度和患者的病症，可以给予更高给药频率的所述剂量，在重症情况下也可以每日给予至多500mg。用于注射和输注的合适剂量包括例如5、10、15、20、30和40mg的所述药用活性化合物。
所述制剂也可以与其它药物疗法联合使用，例如一种或多种抗菌化合物、胃动力刺激药物、抗酸药和/或H2阻滞药，例如雷尼替丁。
以下实施例显示了包含奥美拉唑钠盐和聚乙二醇400的稳定液体制剂的制备。将这些制剂与其它制剂相比较，结果表明，所要求保护的稳定液体制剂的稳定性和溶解性增强。
实施例
实施例1：奥美拉唑的稳定液体制剂
制备奥美拉唑或奥美拉唑钠在水中或聚乙二醇400中的液体制剂，于室温下(25℃)下贮存不同时间后进行分析。通过将奥美拉唑钠一水合物溶于聚乙二醇400中，然后用氮气吹扫所述溶液以除去与所述活性化合物一起加入的水，制备制剂A-D。然后向溶液D中也加入2％的水。通过将奥美拉唑(非盐形式)溶于聚乙二醇中，然后用氮气吹扫溶液以除去与所述活性化合物一起加入的水，制备制剂E。通过将奥美拉唑钠一水合物溶于水中，制备制剂F。
将0.5ml等份的每种溶液装入3ml玻璃管形瓶中，并用橡胶塞密封。制剂B在干燥空气下密封，所有其它制剂均在氮气下密封。测定在不同贮存时间后溶液的外观。
如表1所示，在所研究的贮存期内，含有奥美拉唑钠的聚乙二醇溶液(制剂A-D)保持清亮和无色或几乎无色。这表明，在所述聚乙二醇溶液中奥美拉唑钠的稳定性非常好。在所研究的贮存期内，制剂E和F强烈变色并形成沉淀。这表明，奥美拉唑在所述聚乙二醇溶液(制剂E)中的稳定性差，奥美拉唑钠在水溶液(制剂F)中的稳定性也差。也可以推断，含有奥美拉唑钠的所述聚乙二醇溶液对液面上的氧(制剂B)不敏感，对小的含水量(制剂C)也不敏感。
表1：不同奥美拉唑制剂的外观，于25℃贮存
制剂 A(本发明的) B(本发明的) C(本发明的) D(本发明的) E F
加入的物质 奥美拉唑钠盐 奥美拉唑钠盐 奥美拉唑钠盐 奥美拉唑钠盐 奥美拉唑 奥美拉唑钠盐
奥美拉唑含量(mg/g) 70 70 69 14 13 80
溶剂 PEG400 PEG400 PEG400 PEG400 PEG400 水
加入的水量 无 无 2％(重量) 无 无 100％
管形瓶中的液面上空间 氮气 空气 氮气 氮气 氮气 氮气
贮存时间(月) 外观
0 清亮无色溶液 清亮无色溶液 清亮无色溶液 清亮无色溶液 清亮无色溶液 清亮无色溶液
制剂 A(本发明的) B(本发明的) C(本发明的) D(本发明的) E  F
1.2 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 带有褐色沉淀的黄色溶液
1.7 清亮无色溶液 清亮无色溶液 清亮无色溶液 清亮无色溶液 带有沉淀的深红色溶液 n.d.
3.5 清亮微黄色溶液 清亮微黄色溶液 清亮微黄色溶液 清亮无色溶液 n.d. 带有深紫色沉淀的黄褐色溶液
n.d.＝未测定实施例2奥美拉唑和奥美拉唑钠在聚乙二醇中的溶解度
已经测量了奥美拉唑(非离子化种类)于室温下(22℃)在水中的溶解度约为0.1g/l，在二氯甲烷中的溶解度约为100g/l。
这意味着奥美拉唑在极性较低的溶剂二氯甲烷中的溶解性比在水中的溶解性好得多。
另一方面，奥美拉唑钠在水中自由溶解，但仅微溶于二氯甲烷，这又是由于不同溶剂大的极性差异所致。奥美拉唑钠是离子化的，因此与奥美拉唑相比，在水中的溶解性大得多，而在极性较低的溶剂二氯甲烷中情况则相反。
已经测量了奥美拉唑(非离子化种类)在聚乙二醇400中的溶解度约为20g/l。这意味着在极性较低的溶剂聚乙二醇中的溶解性比水中的溶解性好得多。
奥美拉唑钠在聚乙二醇400中自由溶解，这是出乎预料的，与预期的结果相反。这意味着，与奥美拉唑相比，奥美拉唑钠在聚乙二醇中的溶解性高得多。在胃肠外药用制品的制剂方面，奥美拉唑钠在聚乙二醇中的高溶解性非常有利。

Claims (16)

1.一种无水或几乎无水的稳定液体制剂，所述液体制剂包含聚乙二醇和一种H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐、以及任选的可溶于所述制剂中的药学上可接受的赋形剂。
2.一种权利要求1的稳定液体制剂，其中所述H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐是具有通式I的化合物的钠盐或钾盐、或所述化合物单一对映体的钠盐或钾盐
Figure A0081463700021
其中Het1是Het2是
Figure A0081463700023
X＝其中
所述苯并咪唑部分中的N是指任选被R6-R9取代的所述环碳原子之一可以被交换为无任何取代基的氮原子；
R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；
R6’是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基，或邻近基团R6-R9形成可以被进一步取代的环结构；
R10是氢或与R3一起形成亚烷基链，以及
R11和R12相同或不同，选自氢、卤素或烷基。
3.一种权利要求1-2中任一项的稳定液体制剂，其中所述H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐是具有下式中任一个的化合物的钠盐或钾盐或所述化合物单一对映体的钠盐或钾盐
Figure A0081463700061
4.一种权利要求1-3中任一项的稳定液体制剂，其中所述化合物是钠盐。
5.一种权利要求1-3中任一项的稳定液体制剂，其中所述化合物是钾盐。
6.一种权利要求1-4中任一项的稳定液体制剂，其中所述化合物选自(S)-奥美拉唑的钠盐和奥美拉唑的钠盐。
7.一种权利要求1-6中任一项的稳定液体制剂，其中所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、300和400。
8.一种权利要求7的稳定液体制剂，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400。
9.一种权利要求1-8中任一项的稳定液体制剂，其中所述溶液的含水量低于6％重量，优选低于3％重量。
10.一种权利要求9的稳定液体制剂，其中所述含水量低于2％重量。
11.一种制备稳定液体制剂的方法，所述液体制剂包含聚乙二醇和一种H+，K+-ATP酶抑制剂钠盐或钾盐、以及任选的药学上可接受的赋形剂，其中将所述H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐与聚乙二醇混合，任选地加入可溶性赋形剂，此后任选地用氮气吹扫所述溶液，以达到预定的含水量值。
12.一种制备稳定液体制剂的方法，所述液体制剂包含聚乙二醇和一种H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐、以及任选的药学上可接受的赋形剂，其中将所述H+，K+-ATP酶抑制剂、氢氧化钠或氢氧化钾和聚乙二醇混合，任选地加入可溶性赋形剂，此后任选地用氮气吹扫所述溶液，以达到预定的含水量值。
13.一种权利要求10或权利要求11的方法，其特征为，所述方法包括将所述液体制剂过滤除菌的额外步骤。
14.权利要求1的稳定液体制剂在药物中的应用。
15.聚乙二醇和H+，K+-ATP酶抑制剂的钠盐或钾盐的用途，用于生产用于治疗胃肠疾病的权利要求1-10中任一项的稳定液体制剂。
16.一种治疗胃肠疾病的方法，其中将权利要求1-10中任一项的稳定液体制剂给予需要治疗的受治疗者。
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