DE60022789T2 - Zusammensetzung die substituierte benzimidazole enthält - Google Patents

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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile flüssige Formulierung, die eine säurelabile substituierte Benzimidazolverbindung wie einen Protonenpumpenhemmer, d.h. einen H+,K+-ATPase-Inhibitor, enthält. Das flüssige Produkt läßt sich mehrere Monate lang im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur aufbewahren, ohne daß es zu einer nennenswerten Zersetzung kommt. Die Erfindung stellt eine stabile flüssige Formulierung des H+,K+-ATPase-Inhibitors in einem wasserfreien oder nahezu wasserfreien Lösungsmittel bereit. Eine solche stabile flüssige Formulierung eignet sich unter anderem als gebrauchsfertige Lösung für die parenterale Verabreichung oder als ein Präparat für eine Herstellung der Lösung für die unmittelbare parenterale Verabreichung. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstellung solcher stabilen flüssigen, unter anderem parenteralen, Formulierungen und deren Verwendung in der Medizin.
  • Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
  • Die Anfälligkeit der Protonenpumpenhemmer für eine chemische Zersetzung bringt spezielle Probleme bei der pharmazeutischen Formulierung von Lösungen für die parenterale Verabreichung mit sich. Die Zersetzung der Protonenpumpenhemmer in flüssigen Lösungen ist vom pH-Wert abhängig; bei niedrigen pH-Werten ist die Reaktionsgeschwindigkeit sehr hoch.
  • Die Protonenpumpenhemmer haben eine geringe Löslichkeit in Wasser und eine größere Löslichkeit in weniger polaren Lösungsmitteln. Andererseits haben alkalische Salze der Protonenpumpenhemmer im allgemeinen eine größere Löslichkeit in Wasser und eine geringere Löslichkeit in weniger polaren Lösungsmitteln.
  • Gegenwärtig werden pharmazeutische Formulierungen von Protonenpumpenhemmern für die parenterale Verabreichung als Trockenzubereitungen für die unmittelbare Rekonstitution in einem sterilen Lösungsmittel formuliert. Die Trockenzubereitungen werden durch Lyophilisieren steril filtrierter Lösungen erhalten. Die chemische Instabilität der Protonenpumpenhemmer schließt ein Steriliseren dieser Verbindungen durch Erhitzen aus.
  • Somit muß, während für die parenterale Verabreichung eine bessere Löslichkeit des Wirkstoffs erforderlich ist, gleichzeitig die Stabilität der Formulierungen erhalten bleiben, und die Formulierungen sollten eine geeignete Haltbarkeit aufweisen. Weitere geeignete Anforderungen sind eine einfache Handhabbarkeit und eine kostengünstige Herstellung.
  • Protonenpumpenhemmer sind beispielsweise unter den Freinamen Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Leminoprazol und Esomeprazol bekannte Verbindungen. Omeprazol und therapeutisch annehmbare Salze davon sind in der EP-A-10005129 beschrieben. In der EP-A-1124495 sind bestimmte Salze von Omeprazol beschrieben, und EP-A-1174726, EP-A-1166287 und GB-2163747 beziehen sich auf Lansoprazol, Pantoprazol beziehungsweise Rabeprazol. Die WO-94/27988 betrifft Salze einzelner Enantiomere von Omeprazol.
  • Protonenpumpenhemmer sind gegenüber einer Zersetzung/Umwandlung in sauren und neutralen Medien empfindlich. Aufgrund der Stabilitätsprobleme werden intravenöse Formulierungen der H+,K+-ATPase-Inhibitoren gewöhnlich in Form eines Trockenpulvers angefertigt, das unmittelbar vor der Anwendung in einer Flüssigkeit aufzulösen ist.
  • In der WO-94/02141 beispielsweise wird eine Injektionslösung einer Benzimidazolverbindung mit Wirkung gegen Ulkus wie Omeprazol beschrieben. Die Injektionslösung enthält ein lyophilisiertes Produkt, das unmittelbar vor der Anwendung in physiologischer Kochsalzlösung gelöst wird. Das lyophilisierte Produkt wird aus einer stark alkalischen Lösung des Natriumsalzes von Omeprazol, Natriumhydroxid und Wasser hergestellt, wobei die Lösung lyophilisiert wird.
  • In der EP 356143 A1 wird eine Injektionslösung beschrieben, die ein substituiertes Benzimidazol und wenigstens eine der Verbindungen Ethanol, Propylenglykol und Polyethylenglykol enthält. Der Wirkstoff wird entweder als solcher oder vorzugsweise als lyophilisiertes Material einer alkalischen wäßrigen Lösung der Verbindung, gelöst in Ethanol, Propylen- oder Polyethylenglykol verwendet. Bei Verwendung eines lyophilisierten Materials wird dem Lösungsmittel außerdem eine sauere Substanz hinzugefügt. Die Polyethylenglykol enthaltenden Beispiele in Tabelle 2 ( EP 356143 A1 S. 5) haben einen Wassergehalt von etwa 50%.
  • In der EP 124495 werden beispielsweise – siehe Beispiel 13 – Injektionslösungen beschrieben, die man erhält, wenn man Omeprazol-Natriumsalz in sterilisiertem Wasser löst und anschließend filtriert und lyophilisiert, was ein lyophilisiertes Material liefert. Das zubereitete Material wird dann in einer steril filtrierten gemischten Lösung von Polyethylenglykol 400 für Injektionszwecke, Natriumdihydrogenphosphat und sterilisiertem Wasser gelöst.
  • Die vorbeschriebenen parenteralen Dosierungsformen empfehlen ein gefriergetrocknetes Produkt, wodurch die Herstellung intravenöser Produkte teuer wird. Die vorliegende Erfindung stellt eine stabile flüssige Formulierung bereit, die sich als gebrauchsfertige Lösung für die parenterale Verabreichung oder als ein Konzentrat für die unmittelbare Zubereitung einer Lösung für die parenterale Verabreichung ohne Lyophilisierungsprozesse/schritte bei der Herstellung verwenden läßt.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine stabile flüssige Formulierung eines säureempfindlichen H+,K+-ATPase-Inhibitors wie z.B. eines Protonenpumpenhemmers bereit. Die stabile flüssige Formulierung kann als gebrauchsfertige Lösung für die parenterale Verabreichung oder als ein Konzentrat für die unmittelbare Zubereitung einer Lösung für die parenterale Verabreichung verwendet werden. Das flüssige Produkt läßt sich mehrere Monate lang im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur aufbewahren, ohne daß es zu einer nennenswerten Zersetzung kommt.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wasserfreie oder nahezu wasserfreie Polyethylenglykollösung eines Natrium- oder Kaliumsalzes des H+,K+-ATPase-Inhibitors der Formel I unten oder eines Natrium- oder Kaliumsalzes eines einzelnen Enantiomers einer der Verbindungen bereitgestellt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt kann man das Natrium- oder Kaliumsalz des H+,K+-ATPase-Inhibitors in situ in der Polyethylenglykollösung bilden, indem man ein Natriumhydroxid oder ein Kaliumhydroxid und den Wirkstoff, d. h. den H+,K+-ATPase-Inhibitor, zugibt.
  • Wasser, das mit dem Natrium- bzw. Kaliumsalz des Wirkstoffs zugesetzt wurde oder das sich bei der in situ-Bildung des Natrium- bzw. Kaliumsalzes des Wirkstoffs gebildet hat, läßt sich abdampfen, indem man die Polyethylenglykollösung mit Stickstoff spült. Durch eine solche Vorgehensweise ist es möglich, praktisch das gesamte Wasser zu entfernen bzw. den Wassergehalt auf einen vorgegebenen Wert einzustellen.
  • Alternativ dazu kann man die stabile flüssige Formulierung auch in Kapseln füllen, die dann magensaftresistent beschichtet und für die orale Verabreichung verwendet werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt kann man die stabile flüssige Formulierung in eine Spritze mit einer oder zwei Kammern füllen, wodurch man ein gebrauchsfertiges Produkt oder ein Produkt für die unmittelbare Zubereitung erhält, das sich leicht für eine parenterale Verabreichung verwenden läßt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen, die für die neue stabile flüssige Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung von Interesse sind, sind die Natrium- und Kaliumsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00050001
    wobei
    Het1 für
    Figure 00050002
    steht,
    Het2 für
    Figure 00050003
    steht,
    X für
    Figure 00060001
    steht,
    wobei
    N in der Benzimidazoleinheit bedeutet, daß eines der durch R6–R9 substituierten Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt werden kann;
    R1, R2 und R3 gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind;
    R4 und R5 gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind;
    R6' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy steht;
    R6–R9 gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl und Trifluoralkyl ausgewählt sind, oder benachbarte Gruppen R6–R9 Ringstrukturen bilden, die weiter substituiert sein können;
    R10 für Wasserstoff steht oder zusammen mit R3 eine Alkylenkette bildet und
    R11 und R12 gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Halogen und Alkyl ausgewählt sind.
  • Beispiele für Verbindungen von speziellem Interesse sind die Natrium- und Kaliumsalze der folgenden Verbindungen mit der Formel I
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Die Verbindungen können auch in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes eines einzelnen Enantiomers verwendet werden. Besonders bevorzugte Verbindungen für die vorliegende Erfindung sind ein Natriumsalz von Omeprazol oder ein Natriumsalz von (S)-Omeprazol.
  • Man stellt die stabile flüssige Formulierung her, indem man ein Natrium- oder Kaliumsalz einer Verbindung der Formel I in Polyethylenglykol löst. Als Polyethylenglykole eignen sich beispielsweise Polyethylenglykol 200, 300 oder 400. Das am meisten bevorzugte Polyethylenglykol ist PEG 400. Es ist nicht notwendig, der PEG-Lösung Wasser zuzusetzen. Die zubereitete Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist wasserfrei oder nahezu wasserfrei. Die Formulierung sollte weniger als 6 Gew.-% Wasser, vorzugsweise weniger als 3 Gew.-% Wasser und besonders bevorzugt weniger als 2 Gew.-% Wasser aufweisen.
  • Wasser, das mit dem Natrium- bzw. Kaliumsalz des Wirkstoffs zugesetzt wurde oder das sich bei der in situ-Bildung des Natrium- bzw. Kaliumsalzes des Wirkstoffs gebildet hat, läßt sich abdampfen, indem man die Polyethylenglykollösung mit Stickstoff spült. Durch eine solche Vorgehensweise ist es möglich, praktisch das gesamte Wasser zu entfernen bzw. den Wassergehalt auf einen vorgegebenen Wert einzustellen.
  • Alternativ dazu kann man die Verbindung der Formel I als solche verwenden zugesetzt und zusammen mit einer wenigstens äquivalenten Menge an Natrium- oder Kaliumhydroxid in Polyethylenglykol gelöst. Das Natriumsalz bzw. Kaliumsalz des Wirkstoffs wird dann in situ gebildet.
  • Damit man ein stabiles Produkt erhält, ist es von entscheidender Wichtigkeit, daß die Formulierung den Wirkstoff in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes enthält.
  • Die Wasserlöslichkeit von Protonenpumpenhemmerverbindungen ist gering, und sie sind im allgemeinen besser in weniger polaren Lösungsmitteln löslich. Die Löslichkeit von Protonenpumpenhemmern in Polyethylenglykol ist erwartungsgemäß im allgemeinen höher als die entsprechende Löslichkeit in Wasser. Es wurde nun gefunden, daß ein Natrium- oder Kaliumsalz des aktiven H+,K+-ATPase-Inhibitors überraschenderweise eine höhere Löslichkeit in Polyethylenglykol hat als der Wirkstoff selbst. Es ist daher möglich, mit einem Natrium- oder Kaliumsalz des Wirkstoffs eine hohe Konzentration der Verbindung in der Polyethylenglykollösung zu erreichen. Eine hohe Konzentration ist von entscheidender Wichtigkeit insbesondere für parenterale Produkte, da das verabreichte Volumen im allgemeinen klein ist. Das Injektionsvolumen für eine intravenöse Bolusinjektion sollte vorzugsweise 10 ml nicht überschreiten, und bei einer subkutanen Injektion sollte das Volumen vorzugsweise nicht über 1 ml liegen.
  • Wasser, das mit dem Natrium- bzw. Kaliumsalz des Wirkstoffs zugesetzt wurde oder das sich bei der in situ-Bildung des Natrium- bzw. Kaliumsalzes des Wirkstoffs gebildet hat, läßt sich abdampfen, indem man die Polyethylenglykollösung mit Stickstoff spült. Durch eine solche Vorgehensweise ist es möglich, praktisch das gesamte Wasser zu entfernen bzw. den Wassergehalt auf einen vorgegebenen Wert einzustellen.
  • Ein vorteilhaftes Merkmal der stabilen flüssigen Formulierung der Erfindung ist, daß man sie nach herkömmlichen Methoden steril filtrieren kann und es daher relativ leicht ist, aseptisch ein steriles parenterales Produkt herzustellen.
  • Die stabile flüssige Formulierung kann in eine Spritze mit einer oder zwei Kammern gefüllt werden, wodurch man ein gebrauchsfertiges Produkt oder ein Produkt für die unmittelbare Zubereitung erhält, das sich leicht für eine parenterale Verabreichung verwenden läßt.
  • Man kann die stabile flüssige Formulierung bei einer Verwendung als Konzentrat für die unmittelbare Zubereitung für die parenteral Verabreichung beispielsweise mit Wasser für Injektionszwecke oder einer Kochsalzlösung für Injektionszwecke mischen. Das Lösungsmittel kann weiterhin einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthalten, der den pH-Wert der fertigen Lösung auf einem gewünschten Wert hält. Soll die stabile flüssige Formulierung in eine der Kammern einer Spritze mit zwei Kammern gefüllt werden, so wird die andere Kammer in der Spritze dann mit einem geeigneten, wie oben beschriebenen Lösungsmittel gefüllt. Die Spritze wird dann ein einfach anzuwendendes Produkt für die unmittelbare Zubereitung, im Gegensatz zu früher vorgeschlagenen Anordnungen. So würde beispielsweise ein Produkt gemäß dem Stand der Technik, eine Spritze mit zwei Kammern, die lyophilisierte H+,K+-ATPase in einer Kammer und eine sterile Wasserlösung in der anderen Kammer enthalten. Eine solche strukturelle Anordnung würde zu einem im Vergleich zur in dieser Patentanmeldung bereitgestellten Erfindung sehr teuren Herstellungverfahren führen.
  • Die stabile flüssige Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung kann geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, die in der wasserfreien bzw. nahezu wasserfreien Polyethylenglykolformulierung gelöst werden können, ohne daß hierdurch die Eigenschaften und Anwen dungen der beanspruchten Formulierung wie z.B. Stabilität und Löslichkeit beeinträchtigt werden.
  • Anwendung der Erfindung
  • Die in den beanspruchten Formulierungen verwendeten pharmazeutischen Substanzen eignen sich zur Inhibierung der Magensäuresekretion in Säugetieren einschließlich des Menschen durch eine Steuerung der Magensäuresekretion im letzten Schritt des säuresezernierenden Pfades, wodurch die basale und die stimulierte Magensäuresekretion unabhängig vom Stimulus reduziert wird. In einem allgemeineren Sinne lassen sie sich zur Prävention und Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und dem Menschen verwenden, einschließlich z.B. Refluxösophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren und dem Zollinger-Ellison-Syndrom. Weiterhin können sie zur Behandlung anderer gastrointestinaler Störungen eingesetzt werden, bei denen eine magensäurehemmende Wirkung wünschenswert ist, z.B. bei Patienten, die mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) behandelt werden, bei Patienten mit nicht durch Geschwüre verursachter Dyspepsie und bei Patienten mit symptomatischer gastroösophagialer Rückflußkrankheit (gastro-oesophageal reflux disease, GORD). Sie können auch bei Patienten in der Intensivbehandlung, bei Patienten mit akuten Blutungen im oberen Magen-Darm-Trakt, prä- und postoperativ zum Verhindern des Einatmens von Magensäure und für die Prävention und Behandlung von streßbedingten Geschwüren verwendet werden. weiterhin können sie sich zur Behandlung von Schuppenflechte sowie zur Behandlung von Helicobacter-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten eignen.
  • Vorzugsweise verabreicht man ein- oder zweimal täglich eine Einheitsdosis des Protonenpumpenhemmers, beispielsweise 1 – 100 mg. Je nach dem Schweregrad der Krankheit und dem Zustand des Patienten können die Dosen mit einer höheren Dosierungsfrequenz verabreicht werden, und in schweren Fällen ist auch die Verabreichung von bis zu 500 mg pro Tag möglich. Für eine Injektion oder Infusion geeignete Dosen sind beispielsweise 5, 10, 15, 20, 30 und 40 mg an pharmazeutisch wirksamer Verbindung.
  • Die Formulierungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimittelbehandlungen wie z.B. einer oder mehreren antibakteriellen Verbindungen, einem die Motilität stimulierenden Arzneimittel, einem Antazidum und/oder einem H2-Blocker wie beispielsweise Ranitidin zur Anwendung gelangen.
  • Aus den folgenden Beispielen geht die Herstellung von stabilen flüssigen Formulierungen hervor, die das Natriumsalz von Omeprazol und Polyethylenglykol 400 enthalten. Diese Formulierungen wurden mit anderen Formulierungen verglichen, und die Ergebnisse zeigen die verbesserte Stabilität und Löslichekit der beanspruchten stabilen flüssigen Formulierungen.
  • Beispiele
  • BEISPIEL 1:
  • Stabile flüssige Formulierung von Omeprazol.
  • Flüssige Formulierungen von Omeprazol oder Natriumomeprazol in Wasser oder Polyethylenglykol 400 werden hergestellt und nach verschieden langer Lagerung bei Raumtemperatur (25°C) analysiert. Die Formulierungen A–D wurden hergestellt, indem man Omeprazol-Natrium-Monohydrat in Polyethylenglykol 400 löste und dann die Lösungen mit Stickstoff spülte, um alles mit dem Wirkstoff zugesetzte Wasser zu entfernen. Lösung D wurde dann auch mit 2% Wasser versetzt. Die Formulierung E wurde hergestellt, indem man Omeprazol (Nicht-Salzform) in Polyethylenglykol löste und dann die Lösung mit Stickstoff spülte, um alles mit dem Wirkstoff zugesetzte Wasser zu entfernen. Die Formulierung F wurde hergestellt, indem man Omeprazol-Natrium-Monohydrat in Wasser löste.
  • Aliquots von 0,5 ml jeder der Lösungen wurden in 3-ml-Glasampullen gefüllt, die dann mit Gummistopfen verschlossen wurden. Formulierung B wurde unter trockener Luft verschlossen, und alle anderen Formulierungen wurden unter Stickstoff verschlossen. Das Aussehen der Lösungen wurde nach verschiedenen Lagerungszeiten bestimmt.
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt blieben die Omeprazol-Natrium enthaltenden Polyethylenglykollösungen (Formulierungen A–D) über den Untersuchungszeitraum klar und farblos bzw. nahezu farblos. Dies zeigt, daß die Stabilität von Omeprazol-Natrium in den Polyethylenglykollösungen sehr gut war. Die Formulierungen E und F wiesen eine starke Färbung auf, und während des Untersuchungszeitraums bildete sich ein Niederschlag. Dies zeigt, daß die Stabilität von Omeprazol in der Polyethylenglykollösung (Formulierung E) schlecht war und die Stabilität von Omeprazol-Natrium in der Wasserlösung (Formulierung F) schlecht war. Man kann weiterhin die Schlußfolgerungen ziehen, daß die Polyethylenglykollösungen mit Omeprazol-Natrium weder gegenüber dem Sauerstoff im Kopfraum (Formulierung B) noch gegenüber einem geringen Wassergehalt (Formulierung C) empfindlich waren.
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • BEISPIEL 2:
  • Löslichkeit von Omeprazol und Omeprazol-Natrium in Polyethylenglykol
  • Die Löslichkeit von Omeprazol (der nicht-ionisierten Spezies) bei Raumtemperatur (22°C) wurde als ungefähr 0,1 g/l in Wasser und als ungefähr 100 g/l in Dichlormethan bestimmt.
  • Dies bedeutet, daß die Löslichkeit von Omeprazol in Dichlormethan, einem weniger polaren Lösungsmittel, wesentlich besser ist als in Wasser.
  • Andererseits ist Omeprazol-Natrium frei in Wasser löslich und in Dichlormethan nur in geringem Maße löslich, und dies ist wiederum auf die großen Polaritätsunterschiede der verschiedenen Lösungsmittel zurückzuführen. Omeprazol-Natrium ist ionisiert und daher im Vergleich zu Omeprazol sehr viel besser in Wasser lölich, und das trifft umgekehrt auch auf das weniger polare Lösungsmittel Dichlormethan zu.
  • Die Löslichkeit von Omeprazol (der nicht-ionisierten Spezies) in Polyethylenglykol 400 wurde als ungefähr 20 g/l bestimmt. Dies bedeutet, daß die Löslichkeit in Polyethylenglykol, einem weniger polaren Lösungsmittel, wesentlich besser ist als in Wasser.
  • Omeprazol-Natrium ist in Polyethylenglykol 400 frei löslich, was unerwartet ist und im Gegensatz dazu steht, was erwartet wurde. Dies bedeutet, daß die Löslichkeit von Omeprazol-Natrium in Polyethylenglykol sehr viel höher ist als die von Omeprazol. Die hohe Löslichkeit von Omeprazol-Natrium in Polyethylenglykol ist sehr vorteilhaft, was die Formulierungsaspekte eines parenteralen pharmazeutischen Produkts betrifft.

Claims (14)

  1. Stabile, flüssige Formulierung, die wasserfrei ist oder einen Wassergehalt von weniger als 6 Gew.-% aufweist und Polyethylenglykol und ein Natrium- oder Kaliumsalz eines H+,K+-ATPase-Inhibitors enthält, und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, die in der Formulierung löslich sind.
  2. Stabile, flüssige Formulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Natrium- bzw. Kaliumsalz des H+,K+-ATPase-Inhibitors um ein Natrium- bzw. Kaliumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Natrium- bzw. Kaliumsalz eines einzelnen Enantiomers davon handelt,
    Figure 00180001
    wobei Het1 für
    Figure 00180002
    steht, Het2 für
    Figure 00180003
    steht, X für
    Figure 00190001
    steht, wobei N in der Benzimidazoleinheit bedeutet, daß eines der durch R6–R9 substituierten Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt werden kann; R1, R2 und R3 gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind; R4 und R5 gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind; R6' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl und Alkoxy steht; R6–R9 gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl und Trifluoralkyl ausgewählt sind, oder benachbarte Gruppen R6–R9 Ringstrukturen bilden, die weiter substituiert sein können; R10 für Wasserstoff steht oder zusammen mit R3 eine Alkylenkette bildet und R11 und R12 gleich oder verschieden und aus Wasserstoff, Halogen und Alkyl ausgewählt sind.
  3. Stabile, flüssige Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Natrium- bzw. Kaliumsalz des H+,K+-ATPase-Inhibitors um das Natrium- bzw. Kaliumsalz einer Verbindung einer der folgenden Formeln oder das Natrium- bzw. Kaliumsalz eines einzelnen Enantiomers davon handelt.
    Figure 00210001
    Figure 00220001
  4. Stabile, flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei es sich bei der Verbindung um ein Natriumsalz handelt.
  5. Stabile, flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei es sich bei der Verbindung um ein Kaliumsalz handelt.
  6. Stabile, flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Verbindung aus dem Natriumsalz von (S)-Omeprazol und dem Natriumsalz von Omeprazol ausgewählt ist.
  7. Stabile, flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das Polyethylenglykol aus Polyethylenglykol 200, 300 und 400 ausgewählt ist.
  8. Stabile, flüssige Formulierung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Polyethylenglykol um Polyethylenglykol 400 handelt.
  9. Stabile, flüssige Formulierung nach einem der Ansprüche 1–8, wobei der Wassergehalt der Lösung weniger als 3 Gew.-% beträgt.
  10. Stabile, flüssige Formulierung nach Anspruch 9, wobei der Wassergehalt weniger als 2 Gew.-% beträgt.
  11. Verfahren zur Herstellung einer stabilen, flüssigen Formulierung enthaltend Polyethylenglykol und ein Natrium- oder Kaliumsalz eines H+,K+-ATPase-Inhibitors, und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, bei dem man das Natrium- bzw. Kaliumsalz des H+,K+-ATPase-Inhibitors und Polyethylenglykol mixt und gegebenenfalls lösliche Hilfsstoffe zusetzt, worauf die Lösung gegebenenfalls mit Stickstoff gespült wird, so daß man einen Wassergehalt eines vorgegebenen Wertes erhält.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man bei dem Verfahren die flüssige Formulierung weiterhin steril filtriert.
  13. Verwendung einer stabilen, flüssigen Formulierung nach Anspruch 1 in der Medizin.
  14. Verwendung von Polyethylenglykol und einem Natrium- oder Kaliumsalz eines H+,K+-ATPase-Inhibitors bei der Herstellung einer stabilen, flüssigen Formulierung nach einem der Ansprüche 1–10 zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen.
DE60022789T 1999-10-22 2000-10-13 Zusammensetzung die substituierte benzimidazole enthält Expired - Lifetime DE60022789T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9903831A SE9903831D0 (sv) 1999-10-22 1999-10-22 Formulation of substituted benzimidazoles
SE9903831 1999-10-22
PCT/SE2000/001992 WO2001028558A1 (en) 1999-10-22 2000-10-13 Formulation of substituted benzimidazoles

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