DE60311809T2

DE60311809T2 - Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze

Info

Publication number: DE60311809T2
Application number: DE60311809T
Authority: DE
Inventors: Satyanarayana Manne Hyderabad 500 016 REDDY; Kishore Muppa Hyderabad 500 016 KUMAR; Srirami Kikkuru Hyderabad 500 016 REDDY; Koilkonda Hyderabad 500 016 PURANDHAR; Keshaboina Hyderabad 500 016 SREENATH
Original assignee: Dr Reddys Laboratories Ltd; Dr Reddys Laboratories Inc
Current assignee: Dr Reddys Laboratories Ltd; Dr Reddys Laboratories Inc
Priority date: 2002-06-27
Filing date: 2003-06-27
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2023-06-28
Also published as: AU2003247729A1; DE60311809D1; CA2491118A1; AU2003247729B2; CN100378093C; CN1665805A; ATE353887T1

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einzelner Enantiomere organischer Sulfoxide wie Omeprazol und strukturell verwandte Verbindungen, sowie ihre Salze und Hydrate. Spezifische Salze der resultierenden enantiomer reinen oder enantiomer angereicherten Sulfoxide sowie ein Verfahren für ihre Verwendung sind ebenfalls vorgesehen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Omeprazol und strukturell ähnliche Sulfoxidverbindungen sind bekannte Inhibitoren der Magensäuresekrektion und werden als geschwürhemmende Mittel eingesetzt. Das Schwefelatom der Sulfoxidgruppe in asymmetrisch substituierten Sulfoxiden ist chiral. Folglich weisen Omeprazol und verwandte Sulfoxide optische Isomerie am Schwefelatom des Sulfoxids auf. In der Tat existiert Omeprazol als ein Paar Enantiomere; das S(–)Enantiomer wird als Esomeprazol bezeichnet.
In der Technik sind bestimmte analytische und präparative Verfahren zur Trennung der Enantiomere von Omeprazol bekannt. Die WO-A-9602535 (und andere Dokumente wie US B1 6369087 und das Journal of Chromatography A 759(1), 185–192 (1997)) offenbart verschiedene Verfahren zur Trennung der R- und S-Formen von chiralen Sulfoxiden: z.B. asymmetrische Oxydation ausgehend von den entsprechenden Sulfiden, chromatographische Techniken, usw.
Dennoch gibt es noch immer einen Bedarf an neuen Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen optisch reinen oder optisch angereicherten Isomeren von Sulfoxidverbindungen sowie an den resultierenden Verbindungen, ihren Salzen und ihren Hydraten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung einzelner Enantiomere von Sulfoxidverbindungen und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze und Hydrate bereit. Die als Substrate für das Verfahren dieses Aspekts der Erfindung geeigneten Sulfoxidverbindungen beinhalten zum Beispiel pharmazeutisch nützliche Verbindungen wie Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Pariprazol und Leminoprazol. In diesem Aspekt wird somit ein Verfahren zur Herstellung einer optisch reinen oder optisch angereicherten Sulfoxidverbindung bereitgestellt, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

a) Lösen oder Suspendieren, in einem organischen Lösungsmittel, eines Gemischs aus optischen Isomeren einer Sulfoxidverbindung mit der folgenden Struktur:
oder eines Salzes davon, wobei die genannten optischen Isomere eine R- und 5-Konfiguration am Schwefelatom der Sulfoxidgruppe aufweisen;
b) Reagieren des Gemischs optischer Isomere mit einem Koordinationsmittel, das ein Übergangsmetall und ein Chelatbildner-Enantiomer umfasst, um Übergangsmetallkomplexe an der Sulfoxidgruppe zu bilden;
c) Reagieren der Übergangsmetallkomplexe mit einem organischen Säureenantiomer oder einem Salz davon, um Additionsprodukte mit den Übergangsmetallkomplexen zu bilden, wobei ein Additionsprodukt wenigstens eine physikalische Eigenschaft hat, die sich von der entsprechenden Eigenschaft des anderen Additionsprodukts unterscheidet;
d) Trennen eines der Additionsprodukte von dem anderen auf der Basis der unterschiedlichen physikalischen Eigenschaft; und
e) Behandeln eines getrennten Addukts mit einer Säure oder Base, um den Übergangsmetallkomplex zu zersetzen, um ein Sulfoxidverbindungsprodukt in einer im Wesentlichen optisch reinen oder optisch angereicherten Form zu produzieren, wobei R'
ist, R''
ist und X
ist, wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, halogeniertes Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl oder Trifluoralkyl sind; R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, halogeniertes Alkyl, Alkylthio, halogeniertes Alkylthio, Alkoxy, halogeniertes Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperdino, Morpholino, Halogen, Phenylalkyl oder Phenylalkoxy sind; R₈ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy sind.

In einer bevorzugten Ausgestaltung in Schritt c) wird die organische Säure oder ein Salz davon unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden bei Umgebungstemperatur zugegeben.
In einer bevorzugteren Ausgestaltung stellt die Erfindung ein spezifisches Verfahren zur Herstellung einer im Wesentlichen enantiomer reinen oder enantiomer angereicherten Form von Omeprazol und seinen Salzen bereit. In einem anderen bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung außerdem eine amorphe Form von Esomeprazol und pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine solche amorphe Form enthalten.
Kurzbeschreibung der Zeichnung
1 zeigt ein Röntgenpulverdiffraktogramm von amorphem Esomeprazol.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUTEN AUSGESTALTUNGEN
Zur Beschreibung der Erfindung sind bestimmte Begriffe hierin wie folgt definiert. Eine „Verbindung" ist eine chemische Substanz, die ein oder mehrere Moleküle identischer Struktur enthält. Eine „Verbindung" ist kein Gemisch. Eine „Zusammensetzung" kann eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen enthalten. Eine „pharmazeutische Zusammensetzung" ist jede beliebige Zusammensetzung, die zum Hervorrufen einer physiologischen Reaktion in einem Patienten, dem eine solche pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, nützlich oder potentiell nützlich ist.
Der hierin verwendete Begriff „Lösungsmittel" kann sich auf eine einzelne Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen beziehen. Der Begriff „organisches Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, wie es an sich in der Technik konventionell verstanden wird, einschließlich eines Lösungsmittels, in dem nicht polare oder hydrophobe Verbindungen bevorzugt und im Wesentlichen löslich sind. Nicht begrenzende Beispiele für organische Lösungsmittel beinhalten chlorierte Alkane wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und Kohlenstofftetrachlorid; Ketone und Alkylketone wie Aceton, Ethylmethylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon; Ester von organischen Säuren wie Ethylacetat; und Nitrile wie Acetonitril. Der Begriff „wässriges Lösungsmittel" bedeutet ein Lösungsmittel, das Wasser enthält. Demzufolge bezieht sich der Begriff „wässriges/organisches Lösungsmittel" auf ein Gemisch aus Wasser und organischem/n Lösungsmittel(n), das eine Mehrheit an organischem Lösungsmittel oder eine Mehrheit an wässrigem Lösungsmittel enthalten kann; zum Beispiel jeder beliebige Bereich von etwa 99,1 % organisch bis etwa 0,1 % wässrig bis etwa 99,1 % wässrig bis etwa 0,1 % organisch und vorzugsweise etwa 95 % organisch bis etwa 5 wässrig. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Wort „externe" Säure oder Base bezieht sich auf eine Säure oder Base, die im angegebenen Schritt unabhängig zur Reaktion gegeben wird, im Unterschied zu einer Säure oder Base, die bereits im Reaktionsgemisch vorliegt.
Bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durchweg eine bestimmte Fachsprache und Terminologie verwendet, um sich auf verschiedene Gruppen, Substituenten und dergleichen zu beziehen. In dieser Hinsicht bezieht sich die Beschreibung „C_x-C_y" auf eine Kette von Kohlenstoffatomen oder ein carbozyklisches Gerüst mit x bis y Atomen, inklusive. Der bezeichnete Bereich von Kohlenstoffatomen soll sich unabhängig auf die Zahl von Kohlenstoffatomen in der Kette oder dem zyklischen Gerüst oder auf den Abschnitt eines größeren Substituenten beziehen, in dem die Kette oder das Gerüst eingeschlossen ist. Sofern nicht anders angegeben, wird außerdem der terminale Abschnitt der/des bezeichneten Gruppe oder Substituenten zuerst beschrieben, gefolgt von einer Beschreibung der Funktionalität oder des molekularen Abschnitts, der der Verknüpfungsstelle am Rest des Moleküls näher ist. In einem nicht begrenzenden Beispiel bezieht sich „Carboxyalkyl" auf eine Gruppe mit einer terminalen Carboxygruppe und der Verknüpfungsstelle am Rest des Moleküls. In einer Ausnahme bezieht sich „Alkylhydroxy" auf eine Alkylgruppe mit einem terminalen oder seitlich angelagerten Hydroxyl.
Der Begriff „Alkyl" bezieht sich alleine oder als ein Teil einer anderen Gruppe auf eine Gruppe oder einen Substituenten, die/der eine Kette von Kohlenstoffatomen enthält. Die/der „Alkyl"-Gruppe oder -Substituent kann nur die Kette von Kohlenstoffatomen enthalten oder kann eine Kette von Kohlenstoffatomen enthalten, die in einer Nichtalkylfunktionalität endet, oder kann eine Kette von Kohlenstoffatomen enthalten, die mit dem Rest des Moleküls über eine Nichtalkylfunktionalität verbunden ist. Die Kette von Kohlenstoffatomen der Alkylgruppen, wie hierin beschrieben und beansprucht, kann gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt, substituiert oder nicht substituiert sein. In einer bevorzugten Ausgestaltung ist die Alkylgruppe eine C₁-C₁₆ Alkylgruppe, bevorzugter ist die Alkylgruppe eine C₁-C₆ Alkylgruppe.
In einem nicht begrenzenden Beispiel sind die Gruppen mit den Kohlenstoff ketten der Strukturen -CH₂CH₂CH₃, -CHCHCH₃ und -CH(CH₃)CH₂CH₃ alle „Alkyl"-Gruppen wie hierin definiert. In anderen nicht begrenzenden Beispielen sind die Gruppen mit den Kohlenstoffketten der Strukturen -CH₂CF₂CH₃, -CHCHCFH₂, -CH₂-CH(OH)CH₂CH₃ und -CH(CH₃)CH₂CH₂COOH alle „Alkyl"-Gruppen wie hierin definiert. Unter „halogeniertes" Alkyl ist eine Gruppe zu verstehen, in der ein oder mehrere an die Kohlenstoffatome der Kette angelagerte (s) Wasserstoffatom e) durch ein oder mehrere Halogen e) (womit Fluor, Chlor, Brom oder Iod gemeint ist) ersetzt ist/sind.
Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf ein Sauerstoffetherradikal, das eine Alkylgruppe wie zuvor definiert und ein Sauerstoffatom enthält, die das „Alkoxy" mit dem Rest des Moleküls verbinden. In einer bevorzugten Ausgestaltung ist die Alkoxygruppe eine C₁-C₁₆ Alkoxygruppe, bevorzugter eine C₁-C₆ Alkoxygruppe. Die Alkylgruppen und Alkoxygruppen der hierin beschriebenen Verbindungen können unabhängig durch einen oder mehrere Substituenten substituiert werden, wie u.a. Mono-, Di-, Tri- oder Per-Halogen, inklusive Chlor, Fluor, Brom und Iod; niederes Alkyl wie C₁-C6 Alkylgruppe, einschließlich insbesondere Methyl, Ethyl und Propyl; niederes Alkoxy wie C₁-C₆ Alkoxygruppe, einschließlich insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy; Hydroxyl; Amino, einschließlich Mono-(C₁-C₆-alkyl)amino wie insbesondere Methylamino, Ethylamino, Propylamino und dergleichen, und Di-(C₁-C₆)-alkyl)amino wie insbesondere Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Dipropylamino, Ethylpropylamino und dergleichen; Aryl; Hydroxyaryl; Hydroxyalkyl; Alkoxyaryl; Heteroaryl, einschließlich insbesondere Pyridyl; Heterocyclyl, Cyano; Mercapto; Nitro; und C₁-C₈ Acyloxy. Auf eine Gruppe kann nach Bedarf allgemein oder spezieller Bezug genommen werden. Eine Gruppe mit einer Kohlenstoffkette mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kann zum Beispiel nach Bedarf als Alkyl oder Alkenyl beschrieben werden. In einem anderen nicht begrenzenden Beispiel kann eine Gruppe mit einer Kohlenstoffkette mit einem Chlorsubstituenten nach Bedarf als Alkyl oder halogeniertes Alkyl beschrieben werden. Mit dem Begriff „halogeniertes Alkoxy" ist eine Alkoxygruppe gemeint, wie definiert, bei der ein oder mehrere an den Kohlenstoffatomen der Kette angelagertes) Wasserstoffatom e) durch ein oder mehrere Halogen e) ersetzt ist/sind. Unter „Alkoxyalkoxy" ist eine niedere-Alkoxygruppe-substituierte-niedere-Alkoxygruppe wie eine C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-Alkoxygruppe zu verstehen, wie zum Beispiel als Methoxymethoxy definiert.
Der Begriff „Acyl" bezieht sich alleine oder als ein Teil einer Substituentengruppe auf ein organisches Radikal, das von einer organischen Säure durch Entfernen der Hyroxylgruppe gewonnen wird. „C_x-C_y Acyl" bezieht sich auf eine Acylgruppe, die von der organischen Säure stammt, die eine Kohlenstoffkette mit x bis y Kohlenstoffatomen enthält. Acylgruppen können C₁-C₆ Acylgruppen sein, nicht begrenzende Beispiele für Acylgruppen sind Acetyl, Propionyl oder Benzoyl. Der Begriff „Halo" oder „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Mono-, Di-, Tri- und Per-Halo-Alkyl ist ein Alkylradikal, substituiert durch unabhängigen Ersatz der Wasserstoffatome durch Halogen.
„Aryl" bezieht sich alleine oder als ein Teil einer Substituentengruppe auf ein carbozyklisches aromatisches Radikal; Beispiele dafür sind u.a. Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl und dergleichen. Die „Aryl"-Gruppen der hierin beschriebenen Verbindungen können durch unabhängigen Ersatz von 1 bis 3 der Wasserstoffatome auf dem carbozyklischen aromatischen Gerüst durch Substituenten wie u.a. Halogen, -OH, -Ch, Mercapto, Nitro, Amino, substituiertes Amino, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C₆ Alkoxy, C₁-C₆ Alkylthio, C₁-C6 Alkylamino, halogeniertes C1-C₆ Alkyl, Formyl, C₁-C6 Acyl, C₁-C6 Alkoxyacyl und C₁-C₆ Acylamido substituiert werden. Beispiele für Arylradikale sind u.a. Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Fluorphenyl, Methoxyethylphenyl, Difluorphenyl, Benzyl, Benzoyloxyphenyl, Carboethoxyphenyl, Acetylphenyl, Ethoxyphenyl, Phenoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Carboxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Tolyl, Xylyl und Dimethylcarbamylphenyl.
Wann immer die Begriffe „Alkyl", „Acyl" oder „Aryl" oder jeder beliebige ihrer Stammteile in einer Beschreibung eines Substituenten erscheinen (z.B. Aralkyl, Dialkylamino), sind sie so zu interpretieren, dass ein Radikal wie oben für „Alkyl", „Acyl" und „Aryl" definiert eingeschlossen ist. „Heteroaryl" bezieht sich alleine oder als ein Teil einer Substituentengruppe auf ein zyklisches aromatisches Radikal mit fünf bis zehn Ringatomen, von denen ein Ringatom ausgewählt ist aus S, O und N; 0–2 Ringatome zusätzliche Heteroatome sind, die unabhängig ausgewählt sind aus S, Ound N; und die restlichen Ringatome Kohlenstoff sind. Das Radikal wird mit dem Rest des Moleküls über jedes beliebige der Ringatome verbunden, z.B. Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrol, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und dergleichen. Die Heteroarylgruppe kann durch den unabhängigen Ersatz von 1 bis 3 der Wasserstoffatome auf dem carbozyklischen aromatischen Gerüst durch Substituenten wie u.a. Halogen, -OH, -CN, Mercapto, Nitro, Amino, substituiertes Amino, C₁-C₆ Alkyl, C₁-C6 Alkoxy, C₁-C6 Alkylthio, C₁-C6 Alkylamino, halogeniertes C1-C6 Alkyl, Formyl, C₁-C₆ Acyl, C₁-C6 Alkoxyacyl und C₁-C₆ Acylamido substituiert werden. Mit Phenylalkyl ist eine Phenylgruppe gemeint, die mit dem Stammmolekül über einen Alkylsubstituenten (wie Alkyl definiert ist), z.B. Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, verknüpft ist. Mit Phenylalkoxy ist eine mit dem Stammmolekül über einen Alkoxysubstituenten (wie Alkoxy definiert ist), wie z.B. Benzoyl, 3-Brombenzoyl, 4-Benzyloxybenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 3,5-Dibrombenzoyl, verknüpfte Phenylgruppe gemeint. Mit Alkylcarbonyl ist Alkyl, wie definiert, gemeint, das mit dem Stammmolekül über eine Carbonylgruppe (R₁R₂C(O)), z.B. Methylcarbonyl, verknüpft ist. Mit Alkoxycarbonyl ist Alkoxy, wie definiert, gemeint, das mit dem Stammmolekül über eine Carbonylgruppe, z.B. tert-Butoxycarbonyl, verknüpft ist.
Sofern nicht anders angegeben, ist es beabsichtigt, dass die Definition jedes Substituenten oder jeder Variablen an einem bestimmten Ort in einem Molekül unabhängig von seinen/ihren Definitionen anderswo in diesem Molekül ist. Es ist zu verstehen, dass Substituenten und Substitutionsmuster der Verbindungen der vorliegenden Erfindung von der durchschnittlichen Fachperson ausgewählt werden können, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die mit in der Technik bekannten Methoden sowie den hierin dargelegten Verfahren ohne weiteres synthetisiert werden können. Der Begriff „gesättigt" wird mit Bezug auf ein heterozyklisches oder carbozyklisches Gerüst zum Beschreiben von Gerüsten verwendet, denen es an Doppel- oder Dreifachbindungen zwischen den Atomen des Gerüsts fehlt.
Der Begriff „Patient" schließt unter anderem jedes beliebige Tier oder künstlich modifizierte Tier ein. Als besondere Ausgestaltung ist der Patient ein Mensch. Das Wort „wirkstoffresistent" oder „Wirkstoffresistenz" bezieht sich auf die Eigenschaften einer Mikrobe, in Anwesenheit eines derzeit verfügbaren antimikrobiellen Mittels wie einem Antibiotikum bei seiner routinemäßigen, effektiven Konzentration zu überleben. Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabel" wird zur Definition nicht toxischer Substanzen verwendet, die im Allgemeinen für den Gebrauch in pharmazeutischen Produkten für Menschen und Tiere geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Sulfoxidverbindungen, die aufgrund der erfindungsgemäßen Verfahren im Wesentlichen optisch rein oder optisch angereichert sind. Intermediate in den Verfahren der Erfindung sind ebenfalls Bestandteil der vorliegenden Erfindung, wie auch ihre Salze und Hydrate.
In einer Ausgestaltung des Verfahrensaspekts der Erfindung ist das Ausgangsmaterial ein Salz der Formel (I):
wobei M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist und vorzugsweise Natrium ist. In einer Variante sind R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff. In einer anderen Variante kann R₆ O(CH₂)₃OCH₃ oder OCH₂CF₃ sein, vor allem dann, wenn R₅ Wasserstoff und R₇ Methyl ist. In einer weiteren Variante sind R₁, R₃ und R₄ Wasserstoff, R₂ und R₆ sind Methoxy und R5 und R₇ sind Methyl, und in noch einer anderen Ausgestaltung sind R₁, R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff, R₂ ist Difluormethoxy und R₆ und R₇ sind Methoxy. Spezifische geeignete Ausgangsmaterialien schließen Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol ein.
Der Verfahrensaspekt der Erfindung wird anhand der Verbindungen der Formel (I) als ein Beispiel illustriert. Zunächst wird das racemische Gemisch von Sulfoxiden (sowohl R- als auch S-Konfigurationen am Schwefelatom der Sulfoxidgruppe, wie durch die
Bindung angegeben) in einem organischen Lösungsmittel bereitgestellt. Dies kann zum Beispiel durch Suspendieren oder Lösen der Verbindung der Formel (I) in dem Lösungsmittel erreicht werden. Geeignete organische Lösungsmittel sind vorzugsweise polare Lösungsmittel wie Ester organischer Säuren, Nitrile und Ketone und ihre Gemische, unter anderem. Bevorzugter ist das organische Lösungsmittel Alkylketon wie Aceton, Ethylmethylketon, Methylisobutylketon, Diethylketon oder Gemische davon; bevorzugter Aceton. Andere Lösungsmittel sind aber ebenfalls geeignet und können in dem Verfahren eingesetzt werden. Folglich sind auch Ethylacetat und Acetonitril und Gemische geeignet.
Eine Suspension oder Lösung des Ausgangssulfoxids (I) wird dann mit einem Koordinationsmittel, dessen Molekül ein Übergangsmetall enthält, und einem Chelatbildner behandelt, woraus sich der Übergangsmetallkomplex der Formel (II) ergibt:
In Formel (II) gibt L den Abschnitt des Moleküls an, der das Koordinationsmittel und den Chelatbildner enthält, und die Anwesenheit von Chiralität wird durch das Zeichen angegeben. Beide optischen Isomere der Verbindung der Formel (I) bilden die Übergangsmetallkomplexe wie von der
indung angegeben. Die Erfindung beruht zwar auf keiner spezifischen Theorie, doch wird davon ausgegangen, dass das Übergangsmetall des Koordinationsmittels leere d-Orbitale in seiner elektronischen Struktur enthält, wodurch eine Donator-Akzeptor-Wechselwirkung mit dem Elektronenpaar des Schwefelatoms des Sulfoxids ermöglicht wird. Beispiele für geeignete Koordinationsmittel sind Ti(IV)-Alkoxide wie Isopropoxid, Methoxid und t-Butoxid; Ti(IV)-Isopropoxid ist das bevorzugtere Koordinationsmittel. Man geht davon aus, dass der Chelatbildner die Koordination und Komplexbildung erleichtert. Der bevorzugtere Chelatbildner ist Diethyltartrat. Vorzugsweise geht die Komplexbildung in Anwesenheit einer organischen Base, bevorzugter eines organischen Amins wie Diisopropylethylamin, Triethylamin oder eines Gemischs davon, vonstatten.
Das Gemisch von Übergangsmetallkomplexen der Formel (II) wird dann mit einer Säure A behandelt, um ein Addukt (III) zu erzeugen:
Im Wesentlichen ist das Addukt (III) ein Säureadditionssalz des Übergangsmetallkomplexes (II). Zu bevorzugten Säuren gehören Mandelsäure, Camphersulfonsäure und Derivate und Weinsäure; wobei Mandelsäure stärker bevorzugt wird. Das Addukt (III) ist ein Gemisch der Addukte (IIIA) und (IIIB), die R- und S-Konfigurationen am Schwefelatom des Sulfoxids haben:
Zweck der oben beschriebenen Schritte ist die Einführung von wenigstens einem zusätzlichen Chiralitätszentrum in einer im Wesentlichen optisch reinen Form in das Molekül. Zu diesem Zweck hat entweder der Abschnitt L oder die Säure A oder beide wenigstens ein Chiralitätszentrum in der Struktur und wird/werden in einer im Wesentlichen optisch reinen oder optisch angereicherten Form mit Bezug auf ein solches optisches Zentrum eingeführt. Vorzugsweise enthalten sowohl der Abschnitt L als auch die Säure A (ein) Chiralitätszentrum/zentren und werden in einer im Wesentlichen optisch reinen oder optisch angereicherten Form eingeführt. Vorzugsweise enthält der Abschnitt L wenigstens ein Chiralitätszentrum; bevorzugter wird ein solches Chiralitätszentrum in den Abschnitt L über einen Chelatbildner eingeführt. Wird zum Beispiel Diethyltartrat als Chelatbildner verwendet, dann kann entweder D- oder L-Isomer zum Einführen von Chiralität in den Abschnitt L verwendet werden. Aufgrund der Anwesenheit eines solchen optischen Zentrums hat das Addukt (III) einen diastereoisomeren Charakter. Wie der Fachperson bekannt ist, haben Diastereomere im Gegensatz zu Enantiomeren unterschiedliche physikalische Eigenschaften, z.B. Löslichkeit, so dass eine Trennung von diastereoisomer verwandten Addukten (IIIA) und (IIIB) ermöglicht wird. Eines der Addukte (IIIA) oder (IIIB) kann zum Beispiel eine geringere Löslichkeit im organischen Lösungsmittel haben, das für das Verfahren ausgewählt wird. Die Auswahl dahingehend, welches Addukt die geringere Löslichkeit haben würde (d.h. das von dem Ausgangsmaterial mit R- oder S-Konfiguration am Schwefelatom des Sulfoxids produzierte Addukt), kann über eine Auswahl der optischen Konfiguration des/der Chiralitätszentrums/zentren des Abschnitts L und/oder der Säure A erfolgen. Zum Trennen der Addukte kann die Menge des Lösungsmittels zum Beispiel in einer solchen Weise gewählt werden, dass eines der Addukte aus der Lösung ausfällen würde, wohingegen das löslichere Addukt im Wesentlichen gelöst bleiben kann. Das weniger lösliche Addukt (z.B. das Addukt (IIIA)) wird filtriert.
In diesem Stadium des Verfahrens können die folgenden Reaktionen an jedem Addukt separat durchgeführt werden, ohne einen Effekt auf die Konfiguration am Schwefelatom der Sulfoxidgruppe zu haben. Zum Erlangen der Sulfoxidverbindung selbst in einer im Wesentlichen optisch reinen Form werden das Säureadditionssalz und die Sulfoxid/Übergangsmetallkomplexbildung des isolierten Addukts entfernt. Dies kann z.B. über eine Behandlung mit einer externen Säure oder Base erreicht werden:
In einer bevorzugten Variante wird das präzipitierte Addukt (z.B. das Addukt (IIIA)) in einem chlorierten Lösungsmittel in Anwesenheit einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Base (z.B. Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser) suspendiert oder gelöst, so dass die freien Spezies des Sulfoxids (die Verbindung der Formel (IVA)) mit der gewünschten Konfiguration am Schwefelatom erzeugt werden. Zu bevorzugten chlorierten Lösungsmitteln im Gemisch gehören Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan oder Kohlenstofftetrachlorid. Die freien Spezies (IVA) können dann bei Bedarf in das gewünschte Salz (z.B. Alkali- oder Erdalkalisalz (V)) in einer der Fachperson bekannten Art und Weise umgewandelt werden, wie durch eine Behandlung mit der entsprechenden Base:
wobei M ein Metall und MB die Metallbase wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen ist. Eines der Addukte kann in die Salzform des Sulfoxids, z.B. ein Alkalisalz oder Erdalkalisalz wie Magnesium, Natrium oder Kalium von einem der optischen Isomere der Sulfoxidverbindung in einer im Wesentlichen optisch reinen oder optisch angereicherten Form umgewandelt werden, auch einschließlich Hydrate. Das löslichere Addukt (IIIB) kann in seine eigene freie Spezies (IVB) umgewandelt werden, die in enantiomer reiner Form verwendet werden kann
oder, wenn nur ein optisches Isomer erwünscht ist, in einer beliebigen der Fachperson bekannten Weise racemisiert werden kann, um das Ausgangssulfoxid (I) zu erhalten. Die Racemisierung ermöglicht eine verstärkte Nutzung des Materials, da das racemisierte Produkt in dem Verfahren wie beschrieben wiederverwendet werden kann.
Die bevorzugte Ausgestaltung des Verfahrensaspekts der Erfindung schließt die Herstellung des (S)-Enantiomers von Omeprazol, bekannt als Esomeprazol, und seiner Salze ein. Das Schema illustriert das von den Erfindern erwogene bevorzugte Verfahren:
Gemäß der speziellen Variante des Verfahrensaspekts der Erfindung wird das Natriumsalz von Omeprazol (1) folglich in Aceton oder einem anderen Ketonlösungsmittel suspendiert. Das Ausgangssalz (2) kann von einer handelsüblichen Quelle, sofern verfügbar, erworben werden. Alternativ kann das Natriumsalz von Omeprazol (2) durch Behandeln freier Spezies von Omeprazol mit Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol, wie Methanol oder Isopropanol, erhalten werden. Die Suspension von racemischem Natriumsalz von Omeprazol wird mit Titan(IV)-isopropoxid, Diethyl-D-tartrat in Anwesenheit einer organischen Base behandelt. Die bevorzugten Basen sind Diisopropylethylamin und Triethylamin. Titanisopropoxid ist das Koordinationsmittel und Diethyltartrat ist der Chelatbildner. Der resultierende Titankomplex (3) wird dann mit L(+)-Mandelsäure behandelt, um Mandelsäuresalze (4A) und (4B) zu erhalten. Das Salz (4A) stammt von Enantiomer von Omeprazol mit S-Konfiguration am Schwefelatom des Sulfoxids. Das Salz (4B) stammt von Enantiomer mit R-Konfiguration. Die Salze (4A) und (4B) sind diastereomer verwandt und haben daher unterschiedliche physikalische Eigenschaften. Die Erfinder haben gefunden, dass, wenn Diethyl-D-tartrat und L(+)-Mandelsäure in dem Verfahren verwendet werden, das Salz (4A) eine geringere Löslichkeit in Ketonlösungsmittel, vor allem Aceton, hat. Die Lösungsmittelmenge kann so gewählt werden, dass das weniger lösliche Salz (4A) im Wesentlichen ausfällt, während das löslichere Salz (4B)[sic]. Interessanterweise haben die Erfinder außerdem gefunden, dass, wenn ein von einem R-konfigurierten Isomer von Omeprazol stammendes Enantiomer erwünschter ist, Diethyl-L-tartrat und D(–)-Mandelsäure in dem Verfahren verwendet werden können, wobei ein von einem solchen R-konfigurierten Isomer stammendes Salz eine geringere Löslichkeit in Ketonlösungsmitteln hat. In der bevorzugten Variante wird das Reaktionsgemisch nach der Zugabe von Mandelsäure unter Rühren wenigstens etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur aufrechterhalten. Das Salz (4A) präzipitiert, während das Salz (4B) in Lösung bleibt. Das getrennte feste Salz (4A) wird filtriert und in einem Gemisch aus wässriger Base und chloriertem Lösungsmittel suspendiert. Die bevorzugte wässrige Base ist eine verdünnte Lösung von Natriumbicarbonat. Zu bevorzugten chlorierten Lösungsmitteln gehören Chloroform, Dichlormethan und Kohlenstofftetrachlorid. Unter den basischen Bedingungen wird das Salz (4A) in S-Enantiomer von Omeprazol (5A) umgewandelt. Die organische Lage des zweiphasigen Reaktionsgemischs, die die freien Spezies von Esomeprazol enthält, wird getrennt. Die Verbindung (5A) (Esomeprazol, freie Spezies) kann in jeder beliebigen der Fachperson bekannten Art und Weise isoliert werden.
In einer Variante wird das organische Lösungsmittel zum Beispiel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rest der Verbindung (5A) wird aus einem Gemisch aus Wasser und Ketonlösungsmittel, vorzugsweise Aceton, erneut präzipitiert. In einem nicht begrenzenden Beispiel wird der Esomeprazolrest mit einem Wasser/Acetongemisch (etwa 1:2 nach Volumen) kombiniert und gerührt, um den Rest aufzulösen. Die Lösung wird auf 5–10°C gekühlt und auf dieser Temperatur gehalten, bis sich die feste Masse von Esomeprazol trennt. Die Masse wird filtriert und bei 25–30°C auf Gewichtskonstanz getrocknet. Das auf diese Weise produzierte feste Esomeprazol kann dann getrocknet werden, vorzugsweise unter reduziertem Druck und bevorzugter unter Rotation (z.B. in einem Büchi Rotavapor-Kolben bei etwa 750 mm/Hg) bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 30°C. Man glaubt, dass diese Trocknungsmethode einen nicht solvatisierten, frei fließenden Feststoff hervorbringt. Man fand, dass der in dieser Weise erhaltene Esomeprazolfeststoff amorph war. 1 zeigt ein Röntgendiffraktogramm dieses Esomeprazolfeststoffs. Das Röntgenpulverbeugungsdiagramm von 1 wurde auf einem Bruker Axs D8 Advance Röntgenpulverdiffraktometer mit einer Cu K alpha-1 Strahlungsquelle gemessen. Es sind keine bedeutenden Peaks zu beobachten, was für ein amorphes Material charakteristisch ist. In einem anderen bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung daher auch amorphes Esomeprazol bereit. Bei Bedarf kann das amorphe Esomeprazol dann in pharmazeutisch akzeptable Salze wie Magnesium, Natrium oder Kalium und ihre Hydrate umgewandelt werden.
In einer anderen Variante kann die Verbindung mit freien Spezies (5A) in ein Salz (6A) umgewandelt werden. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel entfernt und der Rest der Verbindung (5A) mit einer Alkalibase in einer der Fachperson bekannten Art und Weise behandelt werden. Außerdem kann der Rest mit einem freien Erdalkalimetall, vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, behandelt werden, um ein gewünschtes Salz des Metalls zu erhalten. In einem nicht begrenzenden Beispiel kann Magnesiumsalz von Esomeprazol, von dem man annimmt, dass es in einer Trihydratform vorliegt, wie folgt erhalten werden. Ein Magnesiummetall wird in Methanol in Anwesenheit von Dichlormethan suspendiert; die Masse wird auf 5–10°C gekühlt und die Verbindung (5A) wird zugegeben. Nach Abschluss der Salzbildung wird das Reaktionsgemisch mit einer großen Menge Wasser vermischt und das Gemisch wird gerührt, bis sich die feste Masse des Magnesiumsalzes von Esomeprazol (Verbindung (6A) wenn M Magnesium ist) von der flüssigen Phase trennt. Die feste Masse wird filtriert, in Methanol erneut gelöst und wieder filtriert, um nicht in Reaktion getretenes Magnesiummetall zu entfernen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rest wird von Aceton bei 5–10°C kristallisiert, um Magnesiumsalz von Esomeprazoltrihydrat zu erhalten.
Wieder Bezug nehmend auf das Schema, das Addukt (4B) bleibt in Lösung. Bei Bedarf kann das Addukt (4B) in ein R-Enantiomer von Omeprazol in der gleichen Weise wie das Addukt (4A) umwandelt werden. Anschließend kann das R-Enantiomer in Omeprazol (1) racemisiert werden, das dann in dem Verfahren verwendet werden kann.
Das beschriebene Verfahren, oder Teile davon, kann wiederholt werden, um die optische Reinheit der Produktsulfoxide zu verbessern. Das Verfahren kann zum Produzieren von Sulfoxidprodukten wie dem Magnesiumtrihydratsalz des S-Enantiomers von Omeprazol in einer optischen Reinheit und in einem enantiomeren Überschuss von mehr als etwa 97 %, vorzugsweise mehr als etwa 98 %, bevorzugter mehr als etwa 98,5 % und noch bevorzugter mehr als etwa 99 % angewendet werden. Wie zuvor erwähnt, kann die Beschaffenheit der Reagenzien dazu genutzt werden, das Hauptprodukt des Verfahrens zu variieren. In einer speziellen Variante werden zum Beispiel zum Erhalten von Esomeprazol Diethyl-D-tartrat und L-Mandelsäure bevorzugt verwendet, wohingegen Diethyl-L-tartrat und D-Mandelsäure zum Erhalten des R-Enantiomers von Omeprazol verwendet werden. Beispiele für einzelne oder angereicherte enantiomere Sulfoxidsalze und -hydrate, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren synthetisiert werden können, sind das R(–)-Enantiomer von Omeprazol, sein pharmazeutisch akzeptables Salz und ihre Hydrate, das S(+)-Enantiomer von Omeprazol, sein Salz und ihre Hydrate, das Magnesiumsalz des S(+)-Enantiomers von Omeprazol und sein Hydrat, das Natriumsalz des S(+)-Enantiomers von Omeprazol und sein Hydrat, das Kaliumsalz des S(+)-Enantiomers von Omeprazol und sein Hydrat, das Magnesiumsalz des R(–)-Enantiomers von Omeprazol, das Natriumsalz des R(–)-Enantiomers von Omeprazol und sein Hydrat, das Kaliumsalz des R(–)-Enantiomers von Omeprazol und sein Hydrat und das Magnesiumtrihydratsalz des R(–)-Enantiomers von Omeprazol, unter vielen anderen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen enthalten, die mit dem Verfahrensaspekt der Erfindung erhalten werden, werden ebenfalls bereitgestellt. Insbesondere in einer Variante wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das amorphe Esomeprazol enthält, das wie oben beschrieben produziert wird. Zusätzlich zur aktiven Verbindung beinhaltet die pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Exzipienten, denen es gewöhnlich an pharmazeutischer Aktivität fehlt, die aber verschiedene nützliche Eigenschaften haben, die zum Beispiel die Stabilität, Sterilität, Bioverfügbarkeit und Formulierungsfreundlichkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung verbessern können. Die Exzipienten können fest, halbfest oder flüssig sein und können mit der Verbindung lose, aber letztendlich in Form einer Einheitsdosisformulierung (d.h. eine physikalisch getrennte Einheit mit einer bestimmten Menge des aktiven Bestandteils) wie einer Tablette oder Kapsel formuliert werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung dieses Aspekts der Erfindung kann zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere aktive pharmazeutische Verbindungen enthalten.
Im Allgemeinen wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung durch gleichmäßiges Vermischen des aktiven Bestandteils mit flüssigen oder festen Trägern und dann Gestalten des Produkts in die gewünschte Form hergestellt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Elixieren, Aerosolen oder festen Dosierungsformen vorliegen. Aufgrund ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einheitsdosierungsform dar; in diesem Fall werden feste pharmazeutische Träger verwendet.
Das bevorzugtere orale feste Präparat ist eine Tablette. Eine Tablette kann durch direkte Kompression, Nassgranulation oder Formpressen der amorphen Form von Esomeprazol mit einem Träger und anderen Exzipienten in einer der Fachperson bekannten Weise hergestellt werden.
Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des aktiven Bestandteils in frei fließender Form, wie Pulver oder Körnchen, optional mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Tensid oder Dispersionsmittel vermischt, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formgepresste Tabletten können in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, ein Gemisch der pulvrigen Verbindung befeuchtet mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel sind im Falle oraler fester Dosierungsformen (z.B. Pulver, Kapseln und Tabletten) geeignet [sic]. Bei Bedarf können Tabletten mit Standardtechniken beschichtet werden. Die hierin beschriebene amorphe Form von Esomeprazol kann in typische, sich auflösende Tabletten oder in Dosierungsformen mit kontrollierter oder verlängerter Freisetzung formuliert werden. Beispiele für geeignete Formulierungsvehikel mit kontrollierter Freisetzung sind in den US-Patenten Nr. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 und 4,008,719 offenbart, deren Offenbarungen durch Bezugnahme hiermit in ihrer Gesamtheit eingeschlossen sind.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird in verschiedenen Formulierungen vorgesehen, die für verschiedene Verabreichungsweisen geeignet sind, wie unter anderem Inhalations-, orale, rektale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse), Implantations-, intravaginale und transdermale Verabreichung. Der geeigneteste Verabreichungsweg ist in jedem bestimmten Fall von der Leidensdauer des Patienten, der gewünschten Behandlungsdauer, der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit und der jeweiligen zu verwendenden Formulierung abhängig. Die Formulierungen können lose oder in Einheitsdosisform vorliegen und können mit für eine bestimmte Formulierung in der Technik allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Menge des aktiven Bestandteils in einer Einheitsdosisform ist vom Typ der Formulierung abhängig, in der der aktive Bestandteil präsentiert wird. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält im Allgemeinen etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-% des aktiven Bestandteils, vorzugsweise etwa 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% für die orale Verabreichung und etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% für die parenterale Verabreichung.
Zu Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, gehören Kapseln (hart und weich), Cachets, Lutschtabletten, Sirups, Suppositorien und Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung enthalten, und zwar als Pulver oder Körnchen; als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Solche Formulierungen können mit jedem beliebigen geeigneten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, das den Schritt des Verbindens der aktiven Verbindung mit (einem) geeigneten Träger(n) beinhaltet. Die Menge des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosis fester Formulierungen liegt vorzugsweise bei etwa 5 mg bis 60 mg, insbesondere bei etwa 8 bis 10 mg, etwa 16 bis 20 mg und etwa 32 bis 40 mg. Für flüssige orale Formulierungen liegt die bevorzugte Menge bei etwa 2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%. Zu geeigneten Trägern gehören unter anderem Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, inerte Verdünnungsmittel, Tenside/Dispersionsmittel, Aromastoffe, Antioxydationsmittel, Füll- und Granuliermittel, Adsorptionsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspensions- und Benetzungsmittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel, Puffer und pH-Einstellungsmittel sowie Färbemittel. Beispiele für Träger sind Cellulosen, modifizierte Cellulosen, Cyclodextrine, Stärken, Öle, Polyole, Zuckeralkohole und Zucker und andere. Für flüssige Formulierungen sind Zucker, Zuckeralkohole, Ethanol, Wasser, Glycerol und Polyalkylenglykole besonders geeignet und können auch in festen Formulierungen verwendet werden. Cyclodextrine sind zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit möglicherweise besonders von Nutzen. Formulierungen zur oralen Verabreichung können optional enterische Beschichtungen enthalten, die in der Technik bekannt sind, um den Abbau der Formulierung im Magen zu verhindern und die Freisetzung des Wirkstoffs im Dünndarm vorsehen.
Zu Formulierungen, die für eine bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, gehören Lutschtabletten, die die aktive Verbindung in einer aromatisierten Basis, gewöhnlich Saccharose und Akaziengummi oder Tragantgummi, umfassen, obschon andere Agenzien ebenfalls geeignet sind, sowie Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi umfassen.
Erfindungsgemäße Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen sterile wässrige und nicht wässrige Injektionslösungen der aktiven Verbindung, vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers. Die Menge des aktiven Bestandteils ist vorzugsweise eine Konzentration von etwa 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%. Diese Präparate können neben anderen Bestandteilen Antioxydationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und Solute enthalten, die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers machen. Zu wässrigen und nicht wässrigen sterilen Suspensionen können unter anderem Suspensions- und Verdickungsmittel gehören. Die Formulierungen können in einem Einheitsdosis- oder Multidosisbehälter, z.B. versiegelte Kapseln und Phiolen, präsentiert und in einem gefriergetrockneten oder lyophilisierten Zustand gelagert werden und erfordern lediglich die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, z.B. Salzlösung oder Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor dem Gebrauch. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können von sterilen Pulvern, Körnchen und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Formulierungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, werden vorzugsweise als Einheitsdosissuppositorien präsentiert. Diese können durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem oder mehreren konventionellen festen Trägern, z.B. Kakaobutter, und dann Formen des resultierenden Gemisches hergestellt werden.
Zu Formulierungen, die zur transdermalen Zuführung geeignet sind, gehören Salben, Cremes, Lotionen und Öle, die allgemein bekannte pharmazeutisch und kosmetisch geeignete Bestandteile enthalten. Grundstoffe für solche Formulierungen sind z.B. Alkohole, Lanolin, Petrolat, Paraffin, Polyethylenglykol, Emulgatoren, Penetrationsverbesserer und ölhaltige Vehikel wie Öle. Es können auch Hautpflaster verwendet werden, die typischerweise aus einer Gewebe- oder Papierbasis bestehen, die mit einer geeigneten Dosis einer transdermalen Formulierung imprägniert ist. Formulierungen, die zur transdermalen Verabreichung geeignet sind, können auch durch Iontophorese zugeführt werden und liegen typischerweise in Form einer optional gepufferten wässrigen Lösung der aktiven Verbindung vor.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können einem Patienten in einer Menge verabreicht werden, die wirksam die Sekretion von Magensäure durch diesen Patienten reduziert. Ferner können die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einem Patienten zur Behandlung einer Störung verabreicht werden, die durch Magensäuresekretion verursacht wird, indem dem Patienten eine Menge verabreicht wird, die die Magensäuresekretion durch den genannten Patienten effektiv reduziert.
Die hierin beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen können zur Behandlung verschiedener spezifischer Störungen oder Leiden in Verbindung mit Magensäuresekretionen und anderer Leiden verwendet werden, die bekanntlich für eine Behandlung mit den beschriebenen Sulfoxidverbindungen geeignet sind. Bestimmte der Verbindungen können zum Beispiel mit Bezug auf die Behandlung von mit Parkinson zusammenhängender Bradyphrenie, einem erhöhten intraokularen Druck, Schizophrenie, Infektionen (vor allem durch gramnegative Bakterien, mikroaerophile Bakterien, Campylobacter-Spezies) und Entzündungen (insbesondere in Verbindung mit lysosomalen Enzymen), Geschwüren (einschließlich solcher, die durch H. pylori verursacht werden), Sodbrennen, gastroösophagealem Reflux, Ösophagitis, hypersekretorischen Zuständen (z.B. Zollinger-Ellison, endokrines Adenom, systemische Mastozytose), Gastritis, Duodenitis, Dyspepsie, akuter Gastrointestinalblutung (insbesondere obere), für NSAID-Therapie- oder Intensivpflegepatienten, zur Reduzierung oder Verhinderung von Magensäureaspiration und Stressgeschwürbildung, Psoriasis und lysosomalen Enzymproblemen und Infektionen wie solche, die durch H. pylori verursacht werden, von Nutzen sein.
Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zwar zum Verhindern einer Magensäuresekretion verwendet werden, indem ein Dosisniveau festgelegt wird, das dies wirksam erreicht, doch wäre eine solche Behandlung nur in speziellen Fällen anwendbar, da zum Lindern oder Beseitigen der meisten oben erörterten Leiden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden, die Magensäuresekretion nicht vollständig beseitigt, sondern lediglich bezüglich Menge oder Dauer reduziert werden sollte. Im Allgemeinen kann die Behandlung zum Lindern, Beseitigen oder Verhindern eines bestimmten Leidens auf der Basis von Faktoren festgesetzt werden, die von einem qualifizierten Arzt zu ermitteln sind, wie nachfolgend im Rahmen der Bestimmung einer effektiven Dosierungsmenge erörtert wird.
Unter Patient ist ein Mensch oder ein Tier, vorzugsweise ein Mensch, zu verstehen. Zu Tieren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Erwägung gezogen werden, gehört jedes Tier, das mit erfindungsgemäßen Verbindungen sicher behandelt werden kann, vorzugsweise Säugetiere wie Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde, Katzen, Hunde, Nagetiere, Kaninchenarten und andere Nutztiere und Zootiere oder Haustiere der Säugetiergattung.
Die wirksame Behandlungsmenge (d.h. Dosis) der aktiven Verbindung variiert je nach dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Leiden, seiner Schwere und der Dauer, sowie dem Zustand und Alter des Patienten. Ein qualifizierter Arzt überwacht den Fortschritt des Patienten und passt die Dosierung dementsprechend an, je nachdem, ob das Ziel eine Beseitigung, Linderung oder Verhinderung eines bestimmten Leidens ist. Im Allgemeinen kann die Ausgangsdosis niedrig sein, muss jedoch wenigstens vom unteren Ende des effektiven Bereichs beginnen, bei starken Geschwüren kann sie angehoben werden, und die aktive Substanz kann im Rahmen einer Erhaltungstherapie verabreicht werden. Die Dosierung der aktiven Verbindung kann in Richtung des oberen Endes des effektiven Bereichs oder bei Bedarf noch höher liegen, muss jedoch stets im Verhältnis zum Gewicht des Patienten betrachtet werden. Je nach der Löslichkeit der jeweiligen Formulierung der verabreichten aktiven Verbindung kann die Tagesdosis auf eine oder mehrere Einheitsdosisverabreichungen aufgeteilt werden. Die Verabreichung der aktiven Verbindungen kann therapeutisch, d.h. als Hilfsbehandlung, oder prophylaktisch durchgeführt werden und kann bedenkenlos über längere Zeiträume erfolgen. Die Fachperson berücksichtigt solche Faktoren bei der Dosisbestimmung. Im Allgemeinen liegen orale und parenterale Dosierungen im Bereich von etwa 5 bis etwa 350 bis 400 mg des aktiven Bestandteils pro Tag, vorzugsweise bei etwa 8 mg bis etwa 60 mg und am meisten bevorzugt bei etwa 10 mg bis etwa 40 mg.
Die folgenden Beispiele sind illustrativ und sollen den Umfang der beanspruchten Erfindung nicht begrenzen.
Referenzbeispiel
Herstellung von Omeprazolnatrium
Natriumhydroxidflocken (12,8 g) wurden in Methanol (100 ml) gelöst und bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Isopropylalkohl (900 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 25–30°C gekühlt. Die Lösung wurde durch einen Hochdurchflusstrichter filtriert und mit Isopropylalkohol (100 ml) gewaschen. Omeprazol (100 g) wurde der klaren filtrierten Lösung bei Umgebungstemperatur zugegeben und 1–2 Stunden lang gerührt. Das isolierte Produkt wurde filtriert und mit Isopropylalkohol (200 ml) und dann mit Petroleumether (200 ml) gewaschen und bei atmosphärischer Temperatur getrocknet, um das Natriumsalz von Omeprazol zu erhalten. Gewicht: ∼ 100 g.
1. Beispiel
Herstellung von Mandelsäuretitankomplexsalz von Esomeprazol
Omeprazolnatrium (100 g) wurde in Aceton (1,2 Liter) suspendiert und Diethyl-D-tartrat (56,0 g), Titan(IV)-isopropoxid (40,0 g) und Triethylamin (82,0 g) wurden nacheinander bei einer Temperatur von 35–40°C zugegeben. L(+)-Mandelsäure (41,5 g) wurde dann zugegeben und der Rührvorgang wurde 15–30 Minuten lang fortgesetzt. Eine feste Masse trennte sich und wurde filtriert und mit Aceton (500 ml) gewaschen, um die Titelverbindung zu erhalten. Das Produkt hatte die folgenden Charakteristiken: Gewicht: 80,0 g; chirale Reinheit: 99,78 %.
2. Beispiel
Herstellung von (–)-5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol
Mandelsäuretitankomplexsalz von Esomeprazol, das wie im 1. Beispiel beschrieben erhalten wurde (75,0 g), wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (375 ml) und 5 Natriumbicarbonatlösung (375 ml) suspendiert und 15–30 Minuten lang weiter gerührt. Die Dichlormethanlage wurde von der resultierenden Lösung getrennt und das Lösungsmittel wurde vollständig abdestilliert, um die Titelverbindung als Restmasse zu erhalten. Die Charakteristiken des resultierenden Produkts waren wie folgt: Gewicht: 37,0 g. Chirale Reinheit: 99,85 %.
3. Beispiel
Herstellung von (–)-5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolmagnesiumtrihydratsalz
Magnesiummetall (1,33 g) und Dichlormethan (3,7 ml) wurden zu Methanol (111 ml) gegeben und 1–2 Stunden lang gerührt. Die Masse wurde auf eine Temperatur von 5–10°C gekühlt, das im 2. Beispiel erhaltene Esomeprazol (37,0 g) und Methanol (111,0 ml) wurden unter 15–30-minütigem Rühren zugegeben. Die Reaktionsmasse wurde bei einer Temperatur von 5–10°C über einen Zeitraum von 45–60 Minuten in Wasser (666 ml) zersetzt und dann 30–45 Minuten lang weiter gerührt, um die feste Masse zu trennen. Die feste Masse wurde filtriert und mit Wasser (222 ml) gewaschen. Die so erhaltene Verbindung wurde in Methanol (222 ml) gelöst und aus der Lösung abfiltriert, um eventuelles überschüssiges Magnesium zu trennen. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat entfernt, um die Restmasse zu erhalten. Die Restmasse wurde in Aceton (278 ml) bei einer Temperatur von 0–5°C kristallisiert, um optisch reines Esomeprazol-Magnesiumtrihydratsalz zu erhalten. Das resultierende Produkt hatte die folgenden Charakteristiken. Gewicht: 11,5 g. Chirale Reinheit: ∼ 100 %. Optische Rotation: –125° (c = 0,5 % Methanol)
Das (–)-Enantiomer von Omeprazol-Magnesiumdihydratsalz wurde wie oben mit einem kontrollierten Trocknungsprozess hergestellt.
4. Beispiel
Herstellung von (–)-5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolnatriumtrihydratsalz
Natriumhydroxidflocken (4,5 g) wurden zu Methanol (50 ml) gegeben und 15–30 Minuten lang gerührt. Die Masse wurde auf eine Temperatur von 5–10°C gekühlt, wie im 2. Beispiel erhaltenes Esomeprazol (25,0 g) und Methanol (100,0 ml) wurden unter 30–60-minütigem Rühren zugegen. Das Lösungsmittel wurde vollständig aus der Reaktionslösung herausgetrieben. Diisopropylether (150 ml) wurde zur Restmasse gegeben und weitere 30–60 Minuten lang gerührt. Die Masse wurde auf eine Temperatur von 0–5°C gekühlt und 30–60 Minuten lang gerührt, um die feste Masse zu trennen. Die feste Masse wurde filtriert und bei einer Temperatur von 60–70°C unter Vakuum getrocknet, um optisch reines Esomeprazol-Natriumtrihydratsalz zu erhalten. Die Charakteristiken des Produkts sind wie folgt. Gewicht: 14,5 g. Chirale Reinheit 99,53. Optische Rotation: + 42° (c = 0,5 % Wasser)
Das Natriumdihydratsalz des S(–)-Enantiomers von Omeprazol wurde in ähnlicher Weise wie oben durch einen kontrollierten Trocknungsprozess hergestellt.
5. Beispiel
Herstellung von (–)-5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolkaliumsalz
Kaliumhydroxidflocken (6,3 g) wurden zu Methanol (50 ml) gegeben und 15–30 Minuten lang gerührt. Die Masse wurde auf eine Temperatur von 5–10°C gekühlt, mit dem Verfahren aus dem 2. Beispiel erhaltenes Esomeprazol (25,0 g) und Methanol (100,0 ml) wurden unter 30–60-minütigem Rühren zugegeben. Das Lösungsmittel wurde vollständig aus der Reaktionslösung herausgetrieben. Diisopropylether (150 ml) wurde zur Restmasse gegeben und 30–60 Minuten lang weiter gerührt. Die Masse wurde auf eine Temperatur von 0–5°C gekühlt und 30–60 Minuten lang gerührt, um die feste Masse zu trennen. Die feste Masse wurde filtriert und bei einer Temperatur von 60–70°C unter Vakuum getrocknet, um optisch reines Esomeprazol-Natriumtrihydratsalz zu erhalten. Die Charakteristiken des Produkts waren wie folgt: Gewicht: 12,0 g, Chirale Reinheit: 100 %. Optische Rotation: + 28,0° (c = 1 % Wasser). Das Natriumdihydratsalz des S(–)-Enantiomers von Omeprazol wurde wie oben gezeigt durch einen kontrollierten Trocknungsprozess hergestellt.
6. Beispiel
Herstellung von (–)-5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (in fester Form)
Esomeprazol (20,0 g, wie im 2. Beispiel erhalten) wurde in einem Gemisch aus Aceton (100 ml) und Wasser (200 ml) gelöst und 15–30 Minuten lang gerührt. Der pH-Wert der Masse wurde mit Natronlauge unter 30–60-minütigem Rühren auf 12 bis 13 eingestellt. Die Reaktionslösung wurde einer Kohlenstoffbehandlung bei atmosphärischer Temperatur unterzogen. Der pH-Wert wurde mit Essigsäure weiter auf 7 bis 8 eingestellt und die Reaktionsmasse wurde auf eine Temperatur von 5–10°C gekühlt und 1–2 Stunden lang gerührt, um die feste Masse zu kristallisieren. Die feste Masse wurde filtriert, mit Wasser (100 ml) gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 25–30°C auf Gewichtskonstanz getrocknet. Die Charakteristiken des so erhaltenen Produkts waren: Gewicht: 7,0 g. Chirale Reinheit: 99,94 %.
7. Beispiel
Herstellung von Mandelsäuretitankomplexsalz des R(+)-Enantiomers von Omeprazol
Omeprazolnatrium (10 g) wurde in Aceton (120 ml) suspendiert und Diethyl-L-tartrat (5,6 g), Titan(IV)-isopropoxid (4,0 g) und Triethylamin (8,2 g) wurden nacheinander bei einer Temperatur von 35–40°C zugegeben. D(–)-Mandelsäure (4,2 g) wurde dann zugegeben und 15–30 Minuten lang gerührt. Der getrennte Feststoff wurde filtriert und mit Aceton (50 ml) gewaschen, um die Titelverbindung zu erhalten. Die Charakteristiken des so erhaltenen Produkts waren wie folgt: Gewicht: 7,50 g. Chirale Reinheit: 98,01 % (R-Isomer).
Das (+)-Enantiomer von Omeprazol und seine Salze, einschließlich der Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalze, wurden mit einem Verfahren hergestellt, das dem in den obigen Beispielen erwähnten ähnlich ist.
Sofern nicht anders angegeben, bedeuten Wörter wie „einschließlich", „enthaltend", „umfassend", „aufweisend" und dergleichen „ohne Begrenzung einschließend" und sind nicht so aufzufassen, dass sie irgendeine allgemeine Aussage, der sie folgen, auf spezifische oder ähnliche Gegenstände unmittelbar darauf folgend begrenzen. Sofern nicht anders angegeben, sollen alle beispielhaften Werte fiktiv sein, nicht mit tatsächlichen Entitäten zusammenhängen und lediglich Illustrationszwecken dienen. Die meisten der vorangehenden alternativen Ausgestaltungen schließen sich nicht gegenseitig aus, sondern können in verschiedenen Kombinationen implementiert werden. Da diese und andere Variationen und Kombinationen der oben erörterten Merkmale verwendet werden können, ohne von der durch die Ansprüche definierten Erfindung abzuweichen, ist die vorangehende Beschreibung der Ausgestaltungen eher illustrativ als die in den angefügten Ansprüchen definierte Erfindung begrenzend anzusehen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer optisch reinen oder optisch angereicherten Sulfoxidverbindung, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Lösen oder Suspendieren, in einem organischen Lösungsmittel, eines Gemischs aus optischen Isomeren einer Sulfoxidverbindung mit der folgenden Struktur:
oder eines Salzes davon, wobei die genannten optischen Isomere eine R- und S-Konfiguration am Schwefelatom der Sulfoxidgruppe aufweisen; b) Reagieren des Gemischs optischer Isomere mit einem Koordinationsmittel, das ein Übergangsmetall und ein Chelatbildner-Enantiomer umfasst, um Übergangsmetallkomplexe an der Sulfoxidgruppe zu bilden; c) Reagieren der Übergangsmetallkomplexe mit einem organischen Säureenantiomer oder einem Salz davon, um Additionsprodukte mit den Übergangsmetallkomplexen zu bilden, wobei ein Additionsprodukt wenigstens eine physikalische Eigenschaft hat, die sich von der entsprechenden Eigenschaft des anderen Additionsprodukts unterscheidet; d) Trennen eines der Additionsprodukte von dem anderen auf der Basis der unterschiedlichen physikalischen Eigenschaft; und e) Behandeln eines getrennten Addukts mit einer Säure oder Base, um den Übergangsmetallkomplex zu zersetzen, um ein Sulfoxidverbindungsprodukt in einer im Wesentlichen optisch reinen oder optisch angereicherten Form zu produzieren, wobei R'
ist, R''
ist und X
ist, wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, halogeniertes Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl oder Trifluoralkyl sind; R₅, R₆ und R₇ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl, halogeniertes Alkyl, Alkylthio, halogeniertes Alkylthio, Alkoxy, halogeniertes Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino; Piperdino, Morpholino, Halogen, Phenylalkyl oder Phenylalkoxy sind; R₈ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Sulfoxidverbindung ein Salz mit der folgenden Struktur ist:
wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff sind.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei R₅ Wasserstoff und R₇ Methyl ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei R₆ -O(CH₂)₃OCH₃ ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei R₆ -OCH₂CF₃ ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei R₁, R₃ und R₄ Wasserstoff, R₂ und R₆ Methoxy und R₅ und R₇ Methyl sind.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei R₁, R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff sind, R₂ Difluormethoxy ist und R₆ und R₇ Methoxy sind.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die unterschiedliche physikalische Eigenschaft die Löslichkeit eines Additionsproduktes in einem organischen Lösungsmittel ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das organische Lösungsmittel ein Keton, ein Ester einer organischen Säure, ein Nitril oder ein Gemisch davon ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Übergangsmetall Titan in Form eines Ti(IV)alkoxids ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die organische Säure Mandelsäure, eine Kampfersulfonsäure oder ein Derivat oder Weinsäure ist.
Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Sulfoxidverbindung Pantoprazol, Omeprazol, Rabeprazol oder Lansoprazol oder ein Salz davon ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Sulfoxidverbindung Omeprazol oder ein Salz davon ist, das Koordinationsmittel ein Titan-(IV)alkoxid umfasst, die organische Säure eine Mandelsäure ist und das Produkt ein (S)-Enantiomer von Omeprazol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Sulfoxidverbindung ein Natriumsalz von Omeprazol ist, das Lösungsmittel ein Keton umfasst, das Koordinationsmittel Titan(IV)isopropoxid und Diethyl-D-tartrat umfasst, die organische Säure L-Mandelsäure ist und das Produkt ein (S)-Enantiomer von Omeprazol ist.