KR20020059637A - 치환된 벤즈이미다졸의 제제 - Google Patents

치환된 벤즈이미다졸의 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염 또는 그의 단일 거울상 이성질체의 나트륨 또는 칼륨 염의 무수 또는 거의 무수의 폴리에틸렌 글리콜 용액을 포함하는 안정한 액상 제제에 관한 것이다. 또는, H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염은 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 활성 화합물과 함께 첨가함으로써 동일반응기내에서 형성될 수 있다. 또한, 본 발명은 청구된 제제의 제조 방법, 안정한 액상 제제의 의약 및 소화기 질환의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 벤즈이미다졸의 제제{Formulation of Substituted Benzimidazoles}
양성자 펌프 억제제의 화학적 붕괴에 대한 감수성은 비경구 투여용 용액의 제약 제제에 대한 특별한 문제점을 부여한다. 액상 용액 중 양성자 펌프 억제제의 붕괴는 pH 의존적이며, 반응 속도는 낮은 pH 값에서 매우 높다.
양성자 펌프 억제제는 물에 대한 용해성이 낮으며, 보다 덜 극성인 용매중에서의 용해성은 보다 높다. 한편, 양성자 펌프 억제제의 알칼리성 염은 일반적으로 물에 대한 용해성이 보다 높으며, 보다 덜 극성인 용매중에서의 용해성은 보다 낮다.
본 발명의 양성자 펌프 억제제의 비경구 투여용 제약 제제는 멸균 용매중 즉석 재구성을 위한 건조 제제로서 조제된다. 건조 제제는 멸균 여과 용액을 동결건조시켜 수득한다. 양성자 펌프 억제제의 화학적 불안정성은 이러한 화합물의 열 멸균을 불가능하게 한다.
따라서, 비경구 투여를 위해서는 활성 화합물의 향상된 용해성과 동시에 제제의 안정성이 유지되어야 하고, 제제는 적합한 저장 안정성을 지녀야 한다. 추가로 적합한 요건은 용이한 취급 및 비용이 저렴한 제조이다.
양성자 펌프 억제제로는, 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 레미노프라졸 및 에소메프라졸의 일반적인 명칭으로 알려진 화합물이 있다. 오메프라졸 및 그의 치료학적으로 허용가능한 염은 EP-Al-0005129호에 기재되어 있다. EP-A1-124495호는 오메프라졸의 특정 염을 기재하고 있으며 EP-A1-174726호, EP-A1-166287호 및 GB 2163747호는 각각 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸에 관한 것이다. WO 94/27988호는 오메프라졸의 단일 거울상 이성질체의 염에 관한 것이다.
양성자 펌프 억제제는 산성 및 중성 매질 중에서 붕괴/전환되기 쉽다. 안정성 문제로 인해, H+, K+-ATP아제 억제제의 정맥 주사 제제는 일반적으로 사용 직전에 액체중에 용해되는 건조 분말 형태로 제조된다.
예컨대, WO 94/02141호는 오메프라졸과 같은 항궤양성 벤즈이미다졸 화합물의 주사제를 기재하고 있다. 주사제는 사용직전 생리 식염수 중에 용해되는 동결건조 생성물을 포함한다. 동결건조 생성물은 오메프라졸의 나트륨 염, 수산화나트륨 및 물의 강알칼리성 용액으로부터 제조되며, 그 후 이 용액은 동결건조된다.
EP 356 143-A1호는 치환된 벤즈이미다졸 및 1 종 이상의 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 주사가능한 용액을 기재하고 있다. 활성 화합물은 그 자체로서, 또는 바람직하게는 화합물의 알칼리성 수용액의 동결건조 물질로서 에탄올, 프로필렌 또는 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되어 사용된다. 동결건조 물질이 사용되는 경우에, 산성 물질이 또한 용매에 첨가된다. 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 표 2 (EP 356143-A1, 페이지 5)의 실시예에서는 물 함량이 약 50%이다.
EP 124 495호는 예컨대 멸균수 중 오메프라졸나트륨 염을 용해시킨 후, 여과 및 동결건조시켜 동결건조 물질을 수득함으로써 얻은 주사가능한 용액을 기재하고 있다(실시예 13 참조). 그 후, 제조된 물질을 주사용 폴리에틸렌 글리콜 400, 이수소화인산나트륨 및 멸균수의 멸균-여과된 혼합 용액중에 용해시킨다.
상기 기재된 비경구 투여 형태는 동결 건조된 생성물을 권장하며, 이는 정맥 주사 생성물의 제조를 고비용이도록 한다. 본 발명은 즉시 사용가능한 비경구 투여용 용액, 또는 제조시 동결건조 공정/단계없이 즉석 제조하기 위한 비경구 투여용 용액의 농축물로서 사용될 수 있는 안정한 액상 제제를 제공한다.
<발명의 요약>
본 발명은 양성자 펌프 억제제와 같은 산 감수성 H+, K+-ATP아제 억제제의 안정한 액상 제제를 제공한다. 안정한 액상 제제는 즉시 사용가능한 비경구 투여용 용액 또는 비경구 투여용 용액의 즉석 제조를 위한 농축물로서 사용될 수 있다. 액상 제품은 현저히 붕괴되지 않고 수 개월 동안 냉장보관 되거나 실온 보관될 수 있다.
본 발명의 한 양상에 따르면, 하기 화학식 I의 H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염 또는 화합물의 단일 거울상 이성질체의 나트륨 또는 칼륨 염의 무수 또는 거의 무수의 폴리에틸렌 글리콜 용액이 제공된다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면, H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염은 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 및 활성 화합물, 즉 H+, K+-ATP아제 억제제를 첨가함으로써 동일반응기내에서 형성될 수 있다.
활성 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염과 함께 첨가되거나 활성 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염의 동일반응기내 형성에 의해 형성된 물은 폴리에틸렌 글리콜 용액을 질소로 퍼징하여 증발시킬 수 있다. 이러한 수순에 의해 실질적으로 모든 물을 제거하거나 미리 설정된 값의 물 함량을 얻을 수 있다.
또는, 안정한 액상 제제를 캡슐에 충전시킨 후, 장용피복시키고, 경구 투여에 사용될 수도 있다.
추가의 양상에 따르면, 안정한 액상 제제는 1 또는 2 구획의 주사기에 충전되어 비경구 투여용으로 사용하기에 용이한 즉시 사용가능한 생성물 또는 즉석 제조 생성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 양성자 펌프 억제제, 즉 H+, K+-ATP아제 억제제와 같은 산 불안정한 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 포함하는 안정한 액상 제제에 관한 것이다. 액상 제품은 현저히 붕괴되지 않고 수 개월 동안 냉장보관 되거나 실온 보관될 수 있다. 본 발명은 무수 또는 거의 무수 용매 중 H+, K+-ATP아제 억제제의 안정한 액상 제제를 제공한다. 이러한 안정한 액상 제제는 즉시 사용가능한 비경구 투여용 용액 또는 비경구 투여용 용액의 즉석(ex tempore)제조를 위한 농축물로서 적합하다. 또한, 본 발명은 이러한 안정한 비경구용 액상 제제의 제조 및 그의 의약적 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 안정한 액상 제제와 연관된 화합물로는 하기 화학식 I의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염이 있다.
식 중, Het1은
이며,
Het2는
이며,
X는
이며,
벤즈이미다졸 잔기내의 N은 R6내지 R9로 치환된 고리 탄소 중 하나가 치환체 없이 질소 원자로 치환될 수 있음을 의미하고,
R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 임의로는 불소, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시 치환된 수소, 알킬, 알콕시로부터 선택되고,
R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되며,
R6'은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이며,
R6내지 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접기 R6내지 R9는 추가로 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하며,
R10은 수소이거나, 또는 R3과 함께 알킬렌 쇄를 형성하며,
R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택된다.
특별히 관심있는 화합물의 예로는 하기 화학식 I의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염이 있다.
화합물은 단일 거울상 이성질체의 나트륨 또는 칼륨 염의 형태로 사용될 수도 있다. 본 발명에 특히 바람직한 화합물은 오메프라졸의 나트륨 염 또는 (S)-오메프라졸의 나트륨 염이다.
안정한 액상 제제는 화학식 I의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염을 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해시킴으로써 제조된다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜로는 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 또는 400이 있다. 가장 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다. PEG 용액에 물을 첨가할 필요가 전혀 없다. 본 발명에 따라 제조된 제제는 무수 또는 거의 무수이다. 제제는 6 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 2 중량% 미만의 물을 포함해야 한다.
활성 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염과 함께 첨가되거나 활성 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염의 동일반응기내 형성에 의해 형성된 물은 폴리에틸렌 글리콜 용액을 질소로 퍼징하여 증발시킬 수 있다. 이러한 수순에 의해 실질적으로 모든 물을 제거하거나 미리 설정된 값의 물 함량을 얻을 수 있다.
또는, 화학식 I의 화합물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 1 당량 이상과 함께 폴리에틸렌 글리콜 용액중에 첨가 및 용해되어 사용될 수 있다. 그 후, 활성 화합물의 나트륨 염 또는 칼륨 염은 동일반응기내 형성될 것이다.
안정한 생성물을 수득하기 위해 제제가 나트륨 또는 칼륨 염 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다는 것은 매우 중요하다.
양성자 펌프 억제제 화합물의 수용성은 낮으며, 이들은 일반적으로 보다 덜 극성인 용매에 보다 용해성이다. 양성자 펌프 억제제의 폴리에틸렌 글리콜 중 용해성은 예측되는 바와 같이 일반적으로 상응하는 수용성보다 높다. 활성 H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염이 놀랍게도 활성 화합물 그 자체보다 폴리에틸렌 글리콜 중에서 보다 높은 용해성을 갖는 것이 밝혀졌다. 따라서, 활성 화합물의 나트륨 염 또는 칼륨 염을 사용하여 폴리에틸렌 글리콜 중 고농도의 화합물을 성취하는 것이 가능하다. 고농도는 투여되는 부피가 일반적으로 작기 때문에 비경구용 생성물에 특히 매우 중요하다. 정맥내 일시(bolus) 주사를 위한 주사 부피는 바람직하게는 10 ml 이하이어야 하며, 피하 주사를 위한 주사 부피는 바람직하게는 1 ml 이하이어야 한다.
활성 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염과 함께 첨가되거나 활성 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염의 동일반응기내 형성에 의해 형성된 물은 폴리에틸렌 글리콜 용액을 질소로 퍼징하여 증발시킬 수 있다. 이러한 수순에 의해 실질적으로 모든 물을 제거하거나 미리 설정된 값의 물 함량을 얻을 수 있다.
본 발명의 안정한 액상 제제의 유리한 특징은 이것이 통상적인 방법에 의해 멸균 여과될 수 있으므로 멸균 비경구 생성물을 무균 생성하는 데 비교적 용이하다는 것이다.
안정한 액상 제제는 1 또는 2 구획의 주사기에 충전되어 비경구 투여에 사용하기에 용이한 즉시 사용가능한 생성물 또는 즉석 제조 생성물을 제공할 수 있다.
안정한 액상 제제는 예컨대 비경구 투여를 위한 즉석 제조용 농축물로서 사용되는 경우 주사용 물 또는 주사용 식염수와 혼합될 수 있다. 용매는 또한 최종 용액의 pH를 원하는 값으로 조절하는 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 안정한 액상 제제가 2 구획 주사기의 소실 중 하나로 충전된다면, 주사기내 다른 소실은 상기 기재된 바와 같은 적합한 용매로 충전될 것이다. 이에 따라, 이 주사기는 과거 제시된 배치와는 현저히 다르게 즉석 제조 생성물을 사용하는 데 용이하게 될 것이다. 예컨대, 선행 기술에 따른 제품인 2 구획 주사기는 한 구획에 동결건조된 H+, K+-ATP아제를 함유하고, 다른 한 구획에는 멸균 수용액을 함유하였었다. 이러한 구조적 배치는 본 특허 출원에서 제공되는 발명에 비하여 매우 고비용의 제조 방법을 초래하였다.
본 발명에 따른 안정한 액상 제제는 청구된 제제의 안정성 및 용해성과 같은 특성 및 용도를 방해하지 않으면서 무수 또는 거의 무수인 폴리에틸렌 글리콜 제제 중에 용해될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 적합한 부형제를 포함할 수 있다.
<발명의 용도>
청구된 제제에 사용되는 제약학적 물질은 산 분비 경로의 최종 단계에서의 위산 분비를 조절하여 자극과 상관없이 기저 및 자극 위산 분비를 감소시킴으로써 인간을 비롯한 포유류의 위산 분비를 억제시키는 데 유용하다. 보다 일반적인 관점에서, 이들은 포유류 및 인간의 위산 관련 질병, 예컨대 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장 궤양 및 졸린거-엘리슨 증후군의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 예컨대 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID)로 치료받는 환자, 비궤양성 소화불량 환자, 위식도 역류 질환(GORD) 징후를 나타내는 환자에서와 같이, 위산 억제 효과가 바람직한 기타 소화기 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 집중 관리 상황의 환자, 급성 상부위장관출혈 환자에게 수술 전 및 후로 위산의 흡인을 예방하고 스트레스성 궤양을 예방 및 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 이들은 헬리코박터 감염 및 이와 관련된 질병의 치료 뿐만 아니라 건선의 치료에 유용할 수 있다.
양성자 펌프 억제제의 단위 투여량은 예컨대 1 내지 100 mg을 1 일 1 또는 2 회 투여하는 것이 바람직하다. 투여량은 질병의 심각도 및 환자의 상태에 따라 보다 높은 빈도로 투여될 수 있으며, 심한 경우에는 1 일 최대 500 mg까지도 투여될 수 있다. 주사 및 주입에 적합한 투여량으로는 예컨대 제약학적 활성 화합물 5, 10, 15, 20, 30 및 40 mg을 들 수 있다.
제제는 1 종 이상의 항박테리아성 화합물, 운동성 자극 약물, 제산제 및(또는) H2-차단제 (예컨대, 라니티딘)와 같은 다른 약물 치료제와 병용될 수 있다.
하기의 실시예는 오메프라졸의 나트륨 염 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하는 안정한 액상 제제의 제조를 나타내고 있다. 이러한 제제를 다른 제제와 비교하였으며, 결과는 청구된 안정한 액상 제제의 향상된 안정성 및 용해성을 보여주고 있다.
<실시예 1>
오메프라졸의 안정한 액상 제제.
물 또는 폴리에틸렌 글리콜 400 중 오메프라졸 또는 오메프라졸 나트륨의 액상 제제를 제조하고, 실온 (25 ℃)에서 상이한 시간동안 저장한 후에 분석하였다. 폴리에틸렌 글리콜 400 중에 오메프라졸 나트륨 일수화물을 용해시킴으로써 제제 A 내지 D를 제조한 후, 활성 화합물과 함께 첨가된 임의의 물을 제거하기 위해 용액을 질소로 퍼징하였다. 그 후, 용액 D에 물 2%를 또한 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜 중에 오메프라졸 (염의 형태가 아님)을 용해시켜 제제 E를 제조한 후, 활성 화합물과 함께 첨가된 임의의 물을 제거하기 위해 용액을 질소로 퍼징하였다. 오메프라졸 나트륨 일수화물을 물에 용해시킴으로써 제제 F를 제조하였다.
각 용액의 0.5 ml 분획들을 3 ml 유기병에 충전시키고, 고무 마개로 봉하였다. 제제 B를 건조 공기하에 봉하고, 다른 모든 제제들을 질소하에 봉하였다. 상이한 시간동안 저장한 후에 용액의 외양을 측정하였다.
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 오메프라졸 나트륨을 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 용액 (제제 A 내지 D)은 연구 저장 기간동안 맑은 무색 또는 거의 무색으로남았다. 이는 오메프라졸 나트륨의 안정도가 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서 매우 양호했음을 나타내고 있다. 제제 E 및 F는 심하게 변색되었으며, 연구 저장 기간동안에 침전이 형성되었다. 이는 폴리에틸렌 글리콜 용액 중 오메프라졸 (제제 E)의 안정도가 열등하였으며, 수용액 중 오메프라졸 나트륨 (제제 F)의 안정도가 열등하였음을 나타내고 있다. 또한, 오메프라졸 나트륨을 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 용액은 상부 공간의 산소 뿐만 아니라 (제제 B) 적은 함량의 물 (제제 C)에 민감하지 않았음을 결론지을 수 있다.
상이한 오메프라졸 제제들의 외양 (25 ℃에서 저장함)
제제 A(본 발명) B(본 발명) C(본 발명) D(본 발명) E F
첨가한 물질 오메프라졸나트륨 염 오메프라졸나트륨 염 오메프라졸나트륨 염 오메프라졸나트륨 염 오메프라졸 오메프라졸나트륨 염
오메프라졸 함량 (mg/g) 70 70 69 14 13 80
용매 PEG400 PEG400 PEG400 PEG400 PEG400 물
첨가한 물의 양 없음 없음 2 중량% 없음 없음 100%
유리병내상부 공간 질소 공기 질소 질소 질소 질소
저장 시간(개월) 외양
0 맑은무색의용액 맑은무색의용액 맑은무색의용액 맑은무색의용액 맑은무색의용액 맑은무색의용액
1.2 n.d n.d n.d n.d n.d 갈색 침전물을 포함하는황색 용액
1.7 맑은무색의용액 맑은무색의용액 맑은무색의용액 맑은무색의용액 침전물을포함하는진한 적색용액 n.d
3.5 약간 황색의맑은 용액 약간 황색의맑은 용액 약간 황색의맑은 용액 맑은무색의용액 n.d 진한 보라색침전물을포함하는황갈색 용액
n.d= 측정되지 않음
실시예 2:
폴리에틸렌 글리콜 중 오메프라졸 및 오메프라졸 나트륨의 용해도
실온에서 (22 ℃) 오메프라졸 (비이온화 종)의 용해도는 수중에서 대략 0.1 g/l, 디클로로메탄 중에서 100 g/l로 측정되었다.
이는 오메프라졸의 용해도가 물보다 덜 극성 용매인 디클로로메탄 중에서 보다 우수하다는 것을 의미한다. 한편, 오메프라졸 나트륨은 수중에서 자유로이 용해성이고, 디클로로메탄 중에서는 단지 약간 용해성이며, 이는 또한 상이한 용매들의 큰 극성 차이로 인한 것이다. 오메프라졸 나트륨은 이온화되었으므로, 오메프라졸에 비해 수중에서 훨씬 더 용해성이며, 보다 덜 극성 용매인 디클로로메탄에는 이와 반대로 적용될 수 있다.
오메프라졸 (비이온화 종)의 용해도는 폴리에틸렌 글리콜 400 중에서 대략 20 g/l로 측정되었다. 이는 용해도가 물에 비해 보다 덜 극성 용매인 폴리에틸렌 글리콜 중에서 훨씬 우수하다는 것을 의미한다.
오메프라졸 나트륨은 예기치 못하게 예상했던 것과는 현저히 다르게 폴리에틸렌 글리콜 400 중에서 자유로이 용해성이었다. 이는 폴리에틸렌 글리콜 중 용해도는 오메프라졸보다 오메프라졸 나트륨이 훨씬 높다는 것을 의미한다. 폴리에틸렌 글리콜 중 오메프라졸의 높은 용해도는 비경구 제약 제품의 제제 관점에서 매우 바람직하다.

Claims (16)

  1. 폴리에틸렌 글리콜 및 H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염, 및 임의로 제제 중 용해성인 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 무수 또는 거의 무수의 안정한 액상 제제.
  2. 제1항 있어서, H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염이 하기 화학식 I의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 그의 단일 거울상 이성질체의 나트륨 또는 칼륨 염인 안정한 액상 제제.
    <화학식 I>
    식 중, Het1은
    이며,
    Het2는
    이며,
    X는
    이며,
    벤즈이미다졸 잔기내의 N은 R6내지 R9로 치환된 고리 탄소 중 하나가 치환체 없이 질소 원자로 치환될 수 있음을 의미하고,
    R1, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 임의로는 불소, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시 치환된 수소, 알킬, 알콕시로부터 선택되고,
    R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되며,
    R6'은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이며,
    R6내지 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접기 R6내지 R9는 추가로 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하며,
    R10은 수소이거나, 또는 R3과 함께 알킬렌 쇄를 형성하며,
    R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염이 하기 화학식들의 화합물의 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 그의 단일 거울상 이성질체의 나트륨 또는 칼륨 염인 안정한 액상 제제.
    <화학식 Ia>
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 나트륨 염인 안정한 액상 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 칼륨 염인 안정한 액상 제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (S)-오메프라졸의 나트륨 염 및 오메프라졸의 나트륨 염으로부터 선택되는 안정한 액상 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 200, 300 및 400으로부터 선택되는 안정한 액상 제제.
  8. 제7항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 400인 안정한 액상 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 물 함량이 6 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만인 안정한 액상 제제.
  10. 제9항에 있어서, 물 함량이 2 중량% 미만인 안정한 액상 제제.
  11. H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염과 폴리에틸렌 글리콜을 혼합하고, 용해성인 부형제를 임의로 첨가한 후, 용액을 임의로 질소로 퍼징하여 미리 설정된 값의 물 함량을 얻는 것인, 폴리에틸렌 글리콜 및 H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염, 및 임의로 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 액상 제제의 제조 방법.
  12. H+, K+-ATP아제 억제제, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 및 폴리에틸렌 글리콜을 혼합하고, 용해성인 부형제를 임의로 첨가한 후, 용액을 임의로 질소로 퍼징하여 미리 설정된 값의 물 함량을 얻는 것인, 폴리에틸렌 글리콜 및 H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염, 및 임의로 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 액상 제제의 제조 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 액상 제제가 멸균 여과되는 추가의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항의 안정한 액상 제제의 의약 용도.
  15. 소화기 질환의 치료에 사용되는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 안정한 액상 제제의 제조에 있어서의 폴리에틸렌 글리콜 및 H+, K+-ATP아제 억제제의 나트륨 또는 칼륨 염의 용도.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 안정한 액상 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 소화기 질환 치료 방법.
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