DE4327516A1 - Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin - Google Patents

Description

Flupirtin (Katadolon®) ist ein neues, zentral wirksames, nicht-opiates Analgetigum. (Jakoviev, V. Sofia, R. D., Achterrath-Tuckermann, U., von Schlichtegroll, A., Thiemer, K., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35 (I), 30 (1985); Nickel, B., Herz, A., Jakoviev, V., Tibes, U., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 35 (II), 1402 (1985). Seine zentralanalgetischen Wirkungen entfaltet Flupirtin über andere Wirkmechanismen als die Opiat/Opioid-Analgetika. (Nickel, B., Postgrad. Med. J. 63 (Suppl. 3), 19 (1987); Szelenyi, I., Nickel, B., Borbe, H.O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 143, 89 (1989)). In elektrophysiologischen Untersuchungen wurde gezeigt, daß Flupirtin sowohl auf der supraspinalen als auch auf der spinalen Ebene in das nozizeptive Geschehen einzugreifen vermag. (Carisson, K. H. Jurna, I., Eur. J. Pharmakol. 143, 89 (1987); Bleyer, H., Carlsson K. H., Erkel H. J., Jurna, I., Eur. J. Pharmacol. 151, 259 (1988); Nickel, B., Aledter, A., Postgrad Med. J. 63 (Suppl. 3) 41 (1987)).

Bisher wurde Flupirtin auch bei akuten Schmerzzuständen, die durch Erkrankung des Bewegungsapparates verursacht wurden, zur Therapie eingesetzt. Weiterhin wurde Flupirtin erfolgreich bei Patienten mit degenerativen oder rheumatischen Erkrankungen eingesetzt. Kombinationsarzneimittel von Flupirtin mit nicht-steroidalen Antiphlogistika beschreibt EP 189 788.

Bei diesen Indikationen ist es von Vorteil, daß Flupirtin nicht nur über eine analgetische, sondern auch noch über eine muskelrelaxierende Eigenschaft verfügt, wie sie in der DE-OS 41 22 166.4 beschrieben ist.

Chemisch gesehen handelt es sich bei dem Flupirtin um das Maleat des 2-Amino-3-ethyl-ethoxycarbonylamino- 6(5-Fluor-benzyl]-aminopiridins. Die Synthese von Flupirtin und seinen pharmazeutisch verwendbaren Salzen wird in EP 160 865 und 199 951 beschrieben. Flupirtinmaleat besitzt eine chemische Struktur, die sich nicht den bisher bekannten analgetisch wirksamen Pharmaka zuordnen läßt. Flupirtin ist ein farbloses, kristallines, fast geruchloses Pulver mit leicht bittersäuerlichem Geschmack. Es ist in Wasser nur mäßig löslich. Die analgetische Wirkung von Flupirtin wurde in verschiedenen Tierexperimenten an Schmerzmodellen nach mechanischer (Haffnertest), thermischer (Hotplatetest), elektrischer (Elektroschmerztest, Zahnpulpareizung), chemischer (Writhing test) und chemisch-mechanischer Reizung (Randall-Selitotest) an Maus, Ratte und Hund nachgewiesen. Weitere Informationen zur Wirkung und Nebenwirkungen des Monoanalgetigums Flupirtin finden sich im wissenschaftlichen Prospekt (Katadolon®), Monoanalgetikum, wissenschaftlicher Prospekt, zweite überarbeitete Auflage 04/1992, Herausgeber Asta Medica AG).

Pharmokologische Ergebnisse zeigen, das Flupirtin sowohl über ein spinalen also auch über einen supraspinalen Angriffspunkt verfügt. Blockadeversuche mit Antagonisten haben gezeigt, das sowohl das serotoninerge als auch das opioide System für die Vermittlung der antinozizeptiven Wirkung von Flupirtin nicht in Betracht kommen. Am wahrscheinlichsten beim Zustandekommen der Flupirtin-induzierten Analgesie ist die Beteiligung absteigender noradrenerger schmerzmodulierender Bahnen.

Gegen einen opiatähnlichen Wirkungsmechanismus von Flupirtin sprechen weiterhin die fehlende Affinität zu den Opiatrezeptoren des Rattenhirns. Nach diesen Ergebnissen ist ein den Opiaten entsprechender Wirkungsmechanismus von Flupirtin auszuschließen. Ebensowenig lassen sich Toleranzen und Abhängigkeiten beobachten.

Bei der Untersuchung der muskelrelaxierenden Wirkung von Flupirtin an der Ratte wurde nun überraschend gefunden, daß die Flupirtin-Wirkung sich durch die exitatorische Aminosäure N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) hemmen läßt. Diese Hemmwirkung ist um so überraschender, als bisher festgestellt wurde, daß Flupirtin keine Bindungsaffinität zu alpha-1- und alpha-2-Rezeptoren besitzt. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, Flupirtin als NMDA-Antagonisten zur Behandlung von NMDA vermittelten Krankheiten, wie zum Beispiel zerebraler Ischämie, neurodegenerative Erkrankungen und epileptischer Anfälle, einzusetzen.

Beschreibung der Experimente:
Die in-vivo Experimente wurden an Ratten durchgeführt. Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht 250-280 g) wurden mit Urethan (400 mg/kg i.p.) und alpha-Chloralose (80 mg/kg i.p.) anästhesiert. Zur Ableitung des H-Reflexes wurde der Nervus tibialis mit transkutanen Nadelelektroden stimuliert (einzelne rechteckförmige Impulse von 0,2 ms Dauer mit einer Reizstärke des zweifachen der Reflexschwelle) EMG-Ableitungen wurden mit einem Paar kutaner Klippelektroden von den plantaren Fußmuskeln abgeleitet.

Elektrische Stimulation des Nervus tibialis mit geringen Reizstärken erzeugt eine dem menschlichen Hoffmann (H)-Reflex ähnelnde Reflexantwort, der einer monosynaptischen Exzitation von spinalen Alpha-Motoneuronen, vorzugsweise durch primäre Muskelspindelafferenzen, zugeordnet wird. Mit ansteigenden Reizstärken geht diesem H-Reflex eine zweite EMG-Welle kürzerer Latenz, die sogenannte M-Weile, voraus, die auf eine direkte Erregung der Axone der Alpha-Motoneurone zurückzuführen ist. Zehn konsekutive Reflexantworten wurden durch einen PC sowohl vor (Kontrolle) als auch nach intraperitonealer beziehungsweise nach intrathekaler Injektion des Lösungsmittels beziehungsweise der verschiedenen Substanzen gemittel. Die Größe der M-Welle und des H-Reflexes wurde durch Messung der "Peak-to-Peak"-Amplitude bestimmt.

Um den Flexorreflex auszulösen, wurde eine Hinterpfote mit einem Paar von feinen subkutanen Nadelelektroden stimuliert (5 konsekutive rechteckförmige Impulse mit einer Reizfrequenz von 500 Hz, jeweils 0,2 ms Dauer und einer Reizintensität von dem Dreifachen der Reflexschwelle). EMG-Ableitungen wurden mit einem Paar feiner Nadelelektroden aus dem ipsilateralen N. tibialis abgeleitet. Sieben konsektutive EMG-Antworten wurden gleichgerichtet, mit Hilfe eines PCs sowohl vor als auch nach intraperitonealer beziehungsweise intrathekaler Injektion des Lösungsmittels oder der Substanzen gemittelt. Die Größe des Flexorreflexes wurde aus der Fläche zwischen den Reflexkurven und der Grundlinie ermittelt.

In allen Reflexuntersuchungen wurden die Meßwerte nach Injektion von Lösungsmittel beziehungsweise Substanzen in Prozent des jeweiligen Kontrollwertes vor der Injektion angegeben. Die statistische Analyse wurde durch den Mann-Whitney-U-Test durchgeführt.

Für die intrathekale Injektion erhielten die Ratten Polyethylen-Katheter (PE10). Die Membrana atlanto-occipitalis wurde freigelegt und vorsichtig im Bereich der Mittellinie geschlitzt. Der Katheter wurde dann in den Spinalkanal eingeführt und die Spitze bis in die Region des Lumbalmarks vorgeschoben. Die Injektion von Lösungsmittel beziehungsweise Substanzen erfolgte in einem Volumen von 5 µl mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 µl in der Minute. Anschließend wurden 10 µl Lösungsmittel nachgespritzt, um sicherzustellen, daß die gesamte Substanzmenge aus dem Katheter in den Spinalkanal gelangte.

Nach Durchführung der Experimente wurde die exakte Lokalisation der Katheterspitze durch eine Injektion von 2%igem Evans Blautinte durch den Katheter sichergestellt.

Flupirtin (ASTA Medica, Deutschland), Yohimbinhydrochlorid (Sigma Chemicals, USA) und Prazosin (RBI, USA) wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. NMDA (Sigma), Bicucullinmethiodid (Sigma), 6,7-Dinitroquinoxalin-2,3-dion (DNQX) (RBI, USA) und ATPA (freundlicherweise von Dr. Turski zur Verfügung gestellt, Schering, Deutschland) wurden durch eine kleine Menge 1 Mol NAOH in Lösung gebracht und das Volumen mit Kochsalzlösung aufgefüllt. Phaclofen (Tocris, Großbritannien) wurde durch 0,2 N HCl in Lösung gebracht und das endgültige Volumen ebenfalls mit Kochsalzlösung aufgefüllt.

Flumazenil (freundlicherweise von Prof. Haefely zur Verfügung gestellt, Hoffmann-La Roche, Schweiz) wurde in Tween 80 und destilliertem Wasser gelöst. Der pH-Wert aller Lösungen wurde auf 7,2-7,4 eingestellt.

Während die intraperitonale Injektion des Lösungsmittels weder den monosynaptischen H-Reflex noch den polysynaptischen Flexorreflex beeinflußt, senkte die systemische Gabe von Flurpirtin in Dosen von 1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht dosisabhängig den Flexorreflex (Fig. 1 bis Fig. 3). Die Wirkung von Flupirtin trat innerhalb von 10 Minuten ein und war maximal 10 bis 30 Minuten nach der Injektion anhaltend und dauerte je nach Dosis circa 20 bis 60 Minuten.

Im Gegensatz dazu war der H-Reflex durch Flupirtin unbeeinträchtigt. Selbst die höchste Dosis von Flupirtin (10 mg pro kg), die den Flexorreflex auf circa 50% des Ausgangswertes reduzierte, hatte keine Wirkung auf den H-Reflex (Fig. 3).

Die differente Wirkung des Flupirtin auf den Flexorreflex und H-Reflex bestätigte sich auch nach intrathekaler Gabe. In Dosen von 33-330 nmol senkte Flupirtin nach intrathekaler Gabe den Flexorreflex dosisabhängig, ohne den H-Reflex zu verändern (Fig. 4). Dieser Effekt trat auch innerhalb von 10 Minuten auf und dauerte 40-60 Minuten je nach gewählter Dosierung (Fig. 5). Die intrathekale Injektion des Lösungsmitteis beeinflußte weder den Flexor- noch den H-Reflex. Die M-Welle war weder durch Gabe von Lösungsmittel noch durch Injektion von Flupirtin verändert. Dies zeigt die Stabilität des gewählten Präparates.

Die Experimente zeigen also, daß sowohl nach intraperitorealer (1-10 mg/kg Körpergewicht) und nach intrathekaler (33-330 n Mol) Gabe von Flupirtin die polysynaptischen Flexorreflexe dosisabhängig gesenkt werden, ohne den monosynaptischen Hoffmann (H)-Reflex zu beeinträchtigen.

Figurenbeschreibung:

Fig. 1 Hemmung des Flexorreflexes

Fig. 2 Hemmung des Flexorreflexes dosisabhängige Darstellung

Fig. 3 Hemmung des Flexorreflexes, Nicht-Hemmung des H-Reflexes

Fig. 4 Hemmung des Flexorreflexes durch Flupirtin nach intrathekaler Gabe und Nicht-Hemmung des H-Reflexes

Fig. 5 Zeitlicher Verlauf der Hemmwirkung nach intrathekaler Gabe.

Aufgabe der Erfindung ist es also, eine Arzneimittelzubereitung mit dem Wirkstoff Flupirtin zur Anwendung bei neurodegenerativen Erkrankungen zur Verfügung zu steilen.

Weitere Erkrankungen, die auf Grund der pharmakologischen Ergebnisse mit Flupirtin behandelbar sind, sind beispielsweise idiopathischer Morbus Parkinson, toxische oder medikamentös ausgelöstes Parkinson-Syndrom, Morbus Alzheimer und cerebrale Demenzsyndrome anderer Genese, zum Beispiel cerebrale Ischämie, Chorea Huntington, multiple Sklerose amyotrophe Lateralsklerose, infektiöse induzierte Neurodegenerationserkrankungen, wie beispielsweise AIDS-Enzephalophathie, Jakob-Creutzfeld-Erkrankung, durch Rubeola und Herpes-Viren und Borreliosen induzierte Enzephalopathien, metabolisch-toxische Neurodegenationserkrankungen, wie beispielsweise hepatisch-, alkoholische-, hypoxisch-, hypo- oder hypoglykämisch und kämisch induzierte Enzephalopathien sowie durch Lösungsmittel oder Pharmaka induzierte Enzephalopathien, degenerative Retinaerkrankungen unterschiedlicher Genese, traumatisch induzierte Neurodegenerationserkrankungen, wie beispielsweise nach Schädel-Hirn-Traumen, cerebrale Übererregbarkeitssymptome unterschiedlicher Genese wie beispielsweise nach Zufuhr und/oder Entzug von Medikamenten, Toxinen, Noxen und Drogen, psychisch induzierte cerebrale Übererregbarkeitszustände, Neurodegenerationssyndrome des peripheren Nervensystems, wie beispielsweise metabolisch-, medikamentös, toxisch- und infektiös induzierte Polyneuropathien und Polyneuritiden, weiter kann die bronchiospasmolytische Wirkung ausgenutzt werden.

Weiter ergibt sich die Verwendungsmöglichkeit, Flupirtin mit Anti-Parkinsonika wie beispielsweise L-Dopa und verschiedenen Dopamin-Agonisten getrennt nacheinander oder in Form eines Kombinationsarzneimitteis einzusetzen.

Ebenso kann Flupirtin mit Antioxidantien, Antiepileptika, durchblutungsfördernde Arzneimitteln und Neuroleptika, getrennt verabreicht oder als Kombinationsarzneimittel gegeben werden.

Die muskelrelaxierenden Eigenschaften von Flupirtin ermöglichen auch den Einsatz in der Neuroleptanalgesie, allein oder mit anderen Neuroleptika.

Als Darreichungsformen kommen zum Beispiel in Frage:
Tabletten, Filmtabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Pellets, Granulate, Dragees, Supositorien, Mikrokapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, ölige Lösungen, Injektionslösungen zur intramuskulären Verabreichung, Injektionslösungen zur intravenösen Verabreichung.

Geeignete Salze für die Herstellung des Arzneimittels sind alle physiologisch verträglichen Salze des Flupirtins. Beispielsweise kommen das Chlorid, das Maleat, das Sulfat und das Gluconat von Flupirtin in Frage. Die folgenden Dosierungsangaben beziehen sich immer auf Flupirtin als Base. Werden Salze des Flupirtins eingesetzt, so ist entsprechend dem Molgewicht umzurechnen.

Es ist auch möglich, Flupirtin mit Hilfe der in der DE-OS 39 12 292 beschriebenen Methoden in eine Retardform zu überführen.

Die Gehalte an Flupirtin in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln betragen 10 mg-3000 mg, vorzugsweise 20 mg-2000 mg und besonders bevorzugt 50 mg-1500 mg. Die genannten Einzeldosen des Arzneimittels können 1-5mal, vorzugsweise 1-3mal, insbesondere 1-2mal täglich verabreicht werden.

Claims (3)

1. Verwendung des Wirkstoffes Flupirtin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der zerebralen Ischämie.

2. Verwendung des Wirkstoffes Flupirtin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.

3. Verwendung des Wirkstoffes Flupirtin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung epileptischer Anfälle.