CZ289040B6 - Farmaceutický prostředek obsahující flupirtin pro oąetřování neurodegenerativních a podobných poruch - Google Patents
Farmaceutický prostředek obsahující flupirtin pro oąetřování neurodegenerativních a podobných poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289040B6 CZ289040B6 CZ1996465A CZ46596A CZ289040B6 CZ 289040 B6 CZ289040 B6 CZ 289040B6 CZ 1996465 A CZ1996465 A CZ 1996465A CZ 46596 A CZ46596 A CZ 46596A CZ 289040 B6 CZ289040 B6 CZ 289040B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- flupirtine
- preparation
- pharmaceutical composition
- treatment
- reflex
- Prior art date
Links
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 claims description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 5
- -1 amino acid N-methyl-D-aspartate Chemical class 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 20
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 9
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 6
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- PIXJURSCCVBKRF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(5-tert-butyl-3-oxo-4-isoxazolyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C=1ONC(=O)C=1CC([NH3+])C([O-])=O PIXJURSCCVBKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 101150088806 atpA gene Proteins 0.000 description 4
- PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N bicucullinine Natural products CN(C)CCc1cc2OCOc2cc1C(=O)C(=O)c1ccc2OCOc2c1C(O)=O PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N phaclofen Chemical compound OP(=O)(O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 VSGNGLJPOGUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000458112 Nonarthra tibialis Species 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMSPCNOBZLEOF-UHFFFAOYSA-N 2-[aminooxy(hydroxy)phosphoryl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C(O)=O)P(O)(=O)ON WBMSPCNOBZLEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBYSNJLKPKRCF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl N-[2-amino-3-ethyl-6-[(3-fluorophenyl)methyl]pyridin-4-yl]carbamate Chemical group NCCOC(=O)NC1=C(C(=NC(=C1)CC1=CC=CC(=C1)F)N)CC AKBYSNJLKPKRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003140 4 aminobutyric acid A receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000208365 Celastraceae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000428086 Mahanarva tibialis Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000000336 Solanum dulcamara Nutrition 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N hydron;methyl (1s,15r,18s,19r,20s)-18-hydroxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 PIPZGJSEDRMUAW-VJDCAHTMSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004699 muscle spindle Anatomy 0.000 description 1
- 108091008709 muscle spindles Proteins 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000949 yohimbine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Flupirtin je vhodn² jako · inn l tka pro p° pravu farmaceutick²ch prost°edk k o et°ov n nemoc zprost°edkov van²ch excita n aminokyselinou N-methyl-D-aspart tem, jako jsou nap° klad neurodegenerativn poruchy, traumatick po kozen mozku a kostn d°en a epileptick z chvaty.\
Description
Vynález se týká použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku k léčení neurodegenerativních nemocí.
Dosavadní stav techniky
Flupirtin (KatadolonR) je nové, centrálně působící neopiátové analgetikum. (Jakovlev V., Sofia R.D., Achterrath-Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Thiemer K., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35(1), 30, 1985; Nickel B., Herz A., Jakovlev V., Tibes U., Arzneim—Forsch./Drug Res. 35(11), 1402, 1985). Flupirtin uplatňuje svůj centrální analgetický účinek mechanismem působení, který se liší od působení opiátových/opioidních analgetik. (Nickel B., Postgrad. Med. J., 63 (dodatek 3), str. 19 (1987); Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 143, str. 89, 1989). Elektrofyziologické výzkumy ukázaly, že flupirtin je schopen intervenovat v nocicepčních procesech jak na supraspinální, tak na spinální úrovni (Carlsson K. H., Jumal., Eur. J. Pharmacol. 143, str. 89, 1987; Bleyer H., Carlsson K. H., Erkel H. J., Juma I., Eur. J. Pharmacol. 151, str. 259, 1988; Nickel B., Aledter A., Postgrad. Med. J. 63 (doplněk 3), str. 41, 1987).
Flupirtinu se dosud užívalo k ošetřování akutních bolestivých stavů způsobených poruchami pohybového ústrojí. Flupirtinu se také s úspěchem používalo u pacientů s bolestmi nervovými, rakovinovými, vasomotorickými a s migrénovými bolestmi hlavy, s pooperačními bolestmi, s poúrazovými bolestmi, s bolestmi po popáleninách, erozi, při bolestivé menstruaci a při bolestech zubů. Tyto indikace a používané dávky jsou obsaženy v profesní informaci (KatadolonR jednoanalgetický vědecký leták, druhé revidované vydání 04/1992, publikovaný společností ASTA Medica AG).
Kombinace léčiv flupirtinu s nesteroidálními protizánětlivými činidly je popsána v evropském patentovém spise číslo EP 189 788. V těchto indikacích je výhodné, že flupirtin má nejenom analgetické, ale také svalově-relaxační vlastnosti, jak je to popsáno v německé zveřejněné přihlášce vynálezu DE 41 22 166,4.
Z chemického hlediska je flupirtin maleátem 2—amino—3—ethyl-ethoxykarbonylamino—6[5—fluorobenzyljaminopyridinu. Způsob přípravy flupirtinu a jeho farmaceuticky vhodných solí je popsán v evropském patentovém spise číslo EP 160 865. Flupirtinový maleát má chemickou strukturu, která nemůže být připsána dosud známým analgetický působícím léčivům. Flupirtin je bezbarvý, krystalický prášek téměř bez zápachu s mírně hořcesladkou příchutí. Je jen omezeně rozpustný ve vodě. Analgetický účinek flupirtinu byl předveden na různých experimentech se zvířaty na bolestivých modelech po mechanickém (Haffnerův test), tepelném (test na horké destičce), elektrickém (test elektricky vyvolané bolesti, podráždění zubní dřeně), chemickém (test svíjení) a chemicko-mechanickém podráždění (Randall-Selitův test) u myší, krys a psů. Více informací o účincích a vedlejších účincích monoanalgenového flupirtinu je obsaženo ve vědeckém letáku (Katadolon® jednoanalgetický vědecký leták, druhé revidované vydání 04/1992, publikovaný společností STA Medica AG).
Farmakologické zkoušky ukázaly, že flupirtin zasahuje jak spinálně, tak supraspinálně. Blokační experimenty santagonisty ukázaly, že ani sereotoninergický, ani opioidní systém nemůže být zasažen zprostředkováním antikocicepčního účinku flupirtinu. Nej pravděpodobnějším vysvětlením analgese, vyvolané flupirtinem, je ovlivnění klesajících noradrenergických cest modulujících bolest (Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. O., Brune K., Br. J. Pharmacol. 97, str. 835
-1 cz. ζο>υ-*υ do až 842, 1989), ačkoli flupirtin nemá vazebnou afinitu proai- nebo a2-adrenergické receptory (B Nickel a kol., Br. J. Pharmacol. 97, str. 835, 1989).
Kromě toho nepřítomnost afinity pro opiátové receptory krysího mozku mluví také proti opiátu podobném mechanismu působení flupirtinu. Podle těchto výsledků je možno mechanismus působení flupirtinu odpovídající opiátům vyloučit. Návyk a závislost nebyly dosud pozorovány.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití flupirtinu jako účinné látky pro ošetřování neurodegenerativních chorob.
Při zkoumání svalově-relaxačního účinku flupirtinu u krys se totiž s překvapením zjistilo, že 15 účinek flupirtinu může být inhibován excitační aminokyselinou N-methyl-D-aspartát (NMDA).
Tyto poznatky naznačují, že účinek flupirtinu je alespoň zčásti zprostředkováván inhibováním stimulace zprostředkovávané NMDA. To otevírá možnost použití flupirtinu jako antagonisty excitačních aminokyselin k ošetřování nemocí, jako je mozková ischemie, neurodegenerativní nemoci a epileptické záchvaty.
Poruchami, které lze ošetřovat na základě farmakologických výsledků s flupirtinem, jsou například mozková ischemie, idiopatická Parkinsonova nemoc, toxicky- nebo drogami vyvolaný Parkinsonův syndrom, Alzheimerova nemoc a syndromy mozkové demence různého původu, Huntingtonova posunčina, rozptýlená sklerosa, amyotrofická laterální sklerosa, infekcí navozené 25 neurodegenerativní poruchy, jako AIDS-encefalopatie, Creutzfeld-Jakobova nemoc, encefalopatie vyvolané virem rubiola aherpes a boriliosy, metabolicko-toxické neorodegenerativní poruchy, jako encefalopatie navozené hepaticky, alkoholicky, hypoxicky, hypo- nebo hyperglycemicky, stejně jako encefalopatie navozené rozpouštědly nebo farmaceutiky, degenerativní poruchy sítnice různého původu, traumaticky navozená poškození mozku a kostní dřeně, 30 symptomy mozkové předrážděnosti různého původu, jako po přidávání nebo ubírání medikamentů, toxinů, noxae a drog, mentálně a traumaticky vyvolané stavy mozkové předrážděnosti, neurodegenerativní syndromy periferálního nervového systému, jako metabolismem, medikamenty, toxicitou a infekcí navozené polyneuropatie a polyneuritis. Lze též využít bronchospasmolytického jevu.
Je také možno použít flupirtinu s proti-Parkinsonovými činidly, jako L-dopa a s různými dopaminovými agonisty separátně, následně, nebo ve tvaru kombinovaného léčiva. Při použití jako kombinovaného léčívaje dávka podle vynálezu při použití L-dopajako kombinační složky, 2 mg až 200 mg L-dopa1 a 5 mg až 100 mg flupirtinu; použije-li se dopaminových agonistů, jako 40 bromokriptinu jako kombinačního partnera, 0,5 mg až 10 mg bromokriptinu a 5 mg až 100 mg flupirtinu; při použití lisuridu jako kombinační složky, 0,05 mg až 0,2 g lisuridu a 5 až 100 mg flupirtinu; použije-li se pergolidu jako kombinační složky, 0,01 mg až 1 mg pergoíidu a 5 mg až 100 mg flupirtinu; použije-li se MAO-B inhibitoru selegilinu, 0,1 mg až 5 selegilinu a 5 mg až 100 mg flupirtinu.
Podobně může být flupirtin podáván separátně jako antioxidační, antiepileptické činidlo, jako léčivo podporující oběh a neuroleptikum nebo může být podáván jako kombinované léčivo.
Vlastnosti flupirtinu umožňují také použití v neuroleptických analgesiích samotného nebo 50 s jinými neuroleptiky. Formy dávek, které mohou například připadat v úvahu, jsou tablety, filmem povlečené tablety, tvrdé želatinové kapsle, měkké želatinové kapsle, pelety, granule, povlečené tablety, čípky, mikrokapsle, vodné nebo olejové suspense, olejové roztoky, injekční roztoky k intramuskulámímu a intrathekálnímu podání, injekční a infusní roztoky pro intravenosní aplikace. Vhodnými solemi pro přípravu léčiv jsou všechny fysiologicky přijatelné
-2cz. zavunu bo soli flupirtinu. Následující informace o dávkování se týká flupirtinu jako báze. Použije-li se solí flupirtinu, provede se konverse podle molekulové hmotnosti.
Je také možno převést flupirtin na schválenou uvolňovací formu způsoby popsanými v německé zveřejněné přihlášce vynálezu DE 39 12 292.
Množství flupirtinu ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu jsou:
mg až 3 000 mg, s výhodou 20 mg až 2 000 mg a nej výhodněji 50mg až 1 500 mg. Uváděné jednotlivé dávky léků mohou být podávány orálně, rektálně, intravenosně, intrathekálně nebo intramuskulámě, jednou až pětkrát, s výhodou jednou až třikrát a obzvláště jednou až dvakrát denně.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení a vysvětlující obrázky.
Seznam obrázků na výkresech
Obr. 1:
Ohybačový reflex (horní stopa) M. tibialis, spuštěný elektrickou stimulací (5 stimulů, frekvence 500 Hz, trojnásobek reflexního prahu) zadní tlapky a Hoffmannův (H)-reflex a M-vlna (dolní stopa) odvozený od chodidlových svalů po elektrické stimulaci (jednotlivý stimul, dvojnásobek reflexního prahu) N. tibialis (před drogou) a 20 minut po intraperitoneální injekci flupirtinu, 10 mg/kg. Stimulové artefakty jsou vyznačeny šipkami. Obr. la a lb platí pro predrogu, obr. lc a ld pro flupirtin.
Obr. 2:
Časový průběh účinku po intraperitoneální injekci rozpouštědla nebo různých dávek flupirtinu v závislosti na ohybačovém reflexu. Osa x: čas v minutách po injekci, osa y: velikost ohybačového reflexu v procentech odpovídající hodnoty před injekcí (střední hodnoty ± SEM v každém případě 6 až 8 zvířat).
Významy: **p<0,01,***p< 0,001 vs. rozpouštědlo (Mann-Whitneyův U-test) křivka s hvězdičkou platí pro rozpouštědlo, se čtverečkem pro dávku 1 mg, s trojúhelníčkem 5 mg a s kolečkem 10 mg
Obr. 3:
Vliv intraperitoneální injekce flupirtinu (1 až 10 mg/kg) na velikost ohybačového reflexu (nahoře) a H-reflexu (dole). Velikost je vyjádřena jako procento příslušné hodnoty před injekcí (střední hodnota ± SEM v každém případě 6 až 8 zvířat).
C: rozpouštědlo, významy: ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs. rozpouštědlo (Mann-Whitneyův U-test)
Obr. 4:
Vliv intrathekální injekce flupirtinu (33 až 330 nmol) na velikost ohybačového reflexu (nahoře) a H-reflexu (dole). Velikost je vyjádřena jako procento příslušné hodnoty před injekcí (střední hodnota ± SEM v každém případě 7 až 10 zvířat).
-3cz. zayu-*u bo
C: rozpouštědlo, dávky v nmol, významy: **p<0,01,***p< 0,001 vs. rozpouštědlo (MannWhitneyův U-test)
Obr. 5:
Časový průběh účinku po intrathekální injekci rozpouštědla nebo různých dávek flupirtinu v závislosti na ohybačovém reflexu. Osa x: čas v minutách po injekci, osa y: velikost ohybačového reflexu v procentech odpovídající hodnoty před injekcí (střední hodnoty ± SEM v každém případě 7 až 10 zvířat).
Významy: * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs. rozpouštědlo (Mann-Whitneyův U-test) křivka s hvězdičkou platí pro rozpouštědlo, se čtverečkem pro dávku 33 nmol, s trojúhelníčkem 165 nmol a s kolečkem 330 nmol
Obr. 6:
Vliv intrathekální injekce bicucullinu (Bic; nahoře) nebo phaclofenu (Phac; dole) a flupirtinu na velikost ohybačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs. rozpouštědlo (Mann-Whitneyův U-test)
Obr. 7:
Vliv intrathekální injekce yohimbinu (Yoh; nahoře) nebo prazosinu (Praž; dole) a flupirtinu na velikost ohybačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs. rozpouštědlo, + p < 0,05, 4-4- p < 0,01 vs. flupirtin (Mann-Whitneyův U-test)
Obr. 8:
Vliv intrathekální injekce NMDA (nahoře) nebo ATPA (dole) a flupirtinu na velikost ohybačového reflexu, dávky v nmol.
Významy: ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs. rozpouštědlo, + p < 0,05, 4-4- p < 0,01 vs. flupirtin (Mann-Whitneyův U-test)
Obr. 9:
Vliv intraperitoneální injekce flumazenilu (Flum) a intrathekální injekce flupirtinu na velikost ohybačového reflexu (dávky v mg/kg (Flum) a nmol (Flup).
Významy: ♦* p < 0,01, *** p < 0,001 (Mann-Whitneyův U-test).
Příklady provedení vynálezu
Popis testů
Pokusy in vivo se provádějí u krys. Krysí samci Wistar (o tělesné hmotnosti 250 až 280 g) se uspí urethanem (400 mg/kg i.p.) a a-choralosou (80 mg/kg i.p.). Nervus tibialis se stimuluje transkutánními jehlovými elektrodami do vodiče H-reflexu (jednotlivé čtvercové impulzy o trvání 0,2 ms se stimulační silou dvojnásobnou než je reflexní mez). EMG vodiče se sledují z chodidlových svalů nohy pomocí páru kutánních Klippelových elektrod.
-4cz. zayu^u tso
Elektrická stimulace Nervus tibialis s nízkými stimulačními silami je generována reflexovými odezvami podobnými lidskému Hoffmannovu (H)-reflexu, který se přičítá monosynaptické excitaci spinálních α-motorických neuronů, přednostně primárními svalovými vřetenními přívodními drahami. Se zvyšováním stimulačních sil předchází tomuto H-reflexu sekundární vlna EMG krátké latence, tak zvaná M-vlna, kterou je možno přiřadit přímé stimulaci axonů α-motorických neuronů. Zprůměrováno je deset následných reflexových odezev počítačovým programem jak před (kontrola), tak také po intraperitoneální nebo po intrathekální injekci rozpouštědla nebo různých látek. Velikost M-vlny a H-reflexu se určuje měřením amplitudy od vrcholu k vrcholu.
Ke spuštění ohybačového reflexu se stimuluje jedna pravá tlapka párem jemných subkutánních jehlových elektrod (5 následných čtvercových impulsů se stimulační frekvencí 500 Hz s 0,2 ms trváním a se stimulační intenzitou rovnou trojnásobku reflexního prahu). EMG vodiče se zaznamenávají párem jemných jehlových elektrod od ipsilaterální N. tibialis. Rektifikuje se sedm následných odezev EMG a zprůměrují se pomocí počítače jak před, tak také po intraperitoneální nebo po intrathekální injekci rozpouštědla nebo různých látek. Velikost ohybačového reflexu se odvodí od plochy mezi reflexovou křivkou a základnou.
Při všech reflexových zkoumáních jsou naměřené hodnoty dány po injekci rozpouštědel nebo látek v procentech příslušné kontrolní hodnoty před injekcí. Statistická analysa se provede Mann-Whitneyovým testem.
K intrathekální injekci se krysy opatří polyethylenovými katetry (PE10). Odkryje se Membrána atlanto-occipitalis a opatrně se zasune do oblasti sředové čáry. Katetr se pak zavede do spinálního kanálu a konec se zastrčí dopředu do oblasti lumbální dřeně. Injekce rozpouštědel nebo látek má objem 5 μΐ a infusní rychlost je 1 μΐ/min. Pak se následně injektuje 10 μΐ rozpouštědla k zajištění, že veškeré množství látky prošlo katetrem do spinálního kanálu.
Po ukončení experimentů se přesná poloha katetru potvrdí injektováním 2% Evansovy modři katetrem.
Ve fyziologickém roztoku solanky se rozpustí flupirtin (ASTA Medica AG, Německo), yohimbinhydrochlorid (Sigma Chemicals USA) a prazosin (RBI USA). V malém množství 1 mol hydroxidu sodného se rozpustí NMDA (Sigma), bicucullinmethijodid (Sigma), 6,7-dinitrochinoxalin-2,3-dion (DNQX) (RBI USA) a ATPA (laskavě poskytnutý Dr. Turskim Schering, Německo) a objem se doplní solankou. V 0,2N kyselině chlorovodíkové se rozpustí Phaclofen (Tocris, Velká Británie) a konečný objem se opět doplní solankou.
Ve Tween 80 a destilované vodě se rozpustí Flumazenil (laskavě poskytnutý prof. Heafelim, Hoffmann-La Roche, Švýcarsko). Hodnota pH všech roztoků se nastaví na 7,2 až 7,4. Během injektování rozpouštědla, není ovlivněn ani nonosynaptický H-reflex, ani polysynaptický ohybačový reflex, systemické podání flupirtinu v dávkách 1 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti redukuje ohybačový reflex způsobem závislým na dávce (obr. 1 až 3). Vliv flupirtinu se objeví v 10 minutách, dosáhne maxima 10 až 30 minut po injekci a udrží se přibližně 20 až 60 minut, v závislosti na dávce.
Naproti tomu je H-reflex flupirtinem neovlivněn. Ani nejvyšší dávky flupirtinu (10 mg na kg), které redukovaly ohybačový reflex až na 50 % počáteční hodnoty, neměly vliv na H-reflex (obr. 3).
Rozdílný účinek flupirtinu na ohybačový reflex a H-reflex je také potvrzen po intrathekálním podání. V dávkách 33 až 330 nmol redukuje flupirtin ohybačový reflex po intrathekálním podání, aniž změní H-reflex (obr. 4). Tento jev se objeví také v 10 minutách a trvá 40 až 60 minut v závislosti na zvolené dávce (obr. 5). Intrathekální injekce rozpouštědla neovlivní ani ohybačový
-5r
CZ Z89U4U bt>
reflex, ani H-reflex. M-vlna není ovlivněna ani podáním rozpouštědla, ani injekcí flupirtinu. To potvrzuje stabilitu zvolené preparace. Zvířecí farmakologická data jsou potvrzena v kontextu lidských farmakologických výzkumů reflexů. U lidí též (podání p.o.) flupirtin pouze snižuje ohybačový reflex, zatímco H-reflex zůstává neovlivněn.
K získání názoru na změny v transmisi GABA, zda se na svalově-relaxačním účinku flupirtinu podílí noradrenalin nebo excitátorové aminokyseliny, se zkoumal vliv různých látek, které napadají tyto receptory jako agonisty a antagonisty na svalově-relaxační účinek flupirtinu. Potlačovací účinek po intrathekálním podání flupirtinu (165 nmol) na ohybačový reflex není 10 ovlivněn současným podáním GABAA-antagonisty bicucullinu (1 nmol) a GABAA-antagonisty
Phaclofenu (100 nmol) (obr. 6), di-antagonisty prazosinu (10 nmol) (obr. 7) nebo excitátorovou aminokyselinou ATPA (a-amino-3-hydroxy-5-terthyl-4-isoxazolproprionová kyselina) (0,1 pm) (obr. 8), což představuje mocného agonistu na quisqualatovém receptoru. Účinek flupirtinu je také neovlivněn intraperitoneální injekcí benzodiazepinového antagonisty 15 flumazenilu (5 mg/kg). Vzhledem k nerozpustnosti ve vodě se musí flumazenil přidávat systemicky, neboť nemůže být podáván intrathekálně. Na rozdíl od toho společné podání smíšeného antagonisty a i-a2 yohimbinu (10 nmol) (obr. 7) nebo excitátorové aminokyseliny NMDA (0,1 nmol) (obr. 8) brání účinku flupirtinu na ohybačový reflex. Bicucullin, phaclofen, prazosin, ATPA, flumazenil, yohimbin a NMDA se podávají v dávkách, jež samy o sobě 20 neovlivní velikost reflexu (obr. 6 až 9), avšak které stačí v každém případě antagonizovat potlačující efekt GABA-agonisty muscimolu, ar-agonisty tizanidinu a NMDA-antagonisty 2-aminophosphonoheptanoátu (AP7) a mementinu (Schwarz a kol. 1992) na spinální reflexy.
Pokusy dokládají, že polysynaptické ohybačové reflexy jsou snižovány způsobem závislým na 25 dávce jak po intraperitoneálním (1 až 10 mg/kg hmotnosti), tak po intrathekálním (33 až 330 nMol) podání flupirtinu bez zhoršení monosynaptického Hoffmannova (H)-reflexu.
Při těchto experimentech snižuje současné podání excitátorové aminokyseliny N-methyl-Daspartátu (NMDA) svalově relaxační působení flupirtinu. V souladu s těmito poznatky je mimo 30 jiné účinek flupirtinu zprostředkováván cestou inhibice transmise excitačních aminokyselin.
V tomto případě je transmise zprostředkovávaná cestou receptorů NMDA obzvláště zhoršená.
Průmyslová využitelnost
Použití flupirtinu jako účinné látky pro farmaceutické prostředky k léčení neurodegenerativních nemocí.
Claims (13)
- 45 1. Použití flupirtinu jako účinné látky pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování neurodegenerativních a podobných poruch.
- 2. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování mozkové ischemie.
- 3. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování neurodegenerativních nemocí s výjimkou Parkinsonovy nemoci.
- 4. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování Alzheimerovy 55 nemoci.cz. z,oyu-tu oo
- 5. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování Huntingtonovy posunčiny.
- 6. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování rozptýlené sklerosy.
- 7. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování amyotropické laterální sklerosy.
- 8. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro potírání infekcí navozených neurodegenerativními poruchami s výjimkou Parkinsonovy nemoci.
- 9. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování metabolickotoxických neurodegenerativních poruch s výjimkou Parkinsonovy nemoci.
- 10. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování degenerativních a ischemických poruch sítnice.
- 11. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování traumatem vyvolaného poškození mozku a kostní dřeně.
- 12. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování příznaků mozkové předrážděnosti.
- 13. Použití flupirtinu pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování neurodegenerativních příznaků periferního nervového systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4327516A DE4327516A1 (de) | 1993-08-17 | 1993-08-17 | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ46596A3 CZ46596A3 (en) | 1996-05-15 |
| CZ289040B6 true CZ289040B6 (cs) | 2001-10-17 |
Family
ID=6495312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996465A CZ289040B6 (cs) | 1993-08-17 | 1994-08-10 | Farmaceutický prostředek obsahující flupirtin pro oąetřování neurodegenerativních a podobných poruch |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721258A (cs) |
| EP (1) | EP0716602B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09501664A (cs) |
| KR (1) | KR100341952B1 (cs) |
| CN (1) | CN1086291C (cs) |
| AT (1) | ATE210442T1 (cs) |
| AU (1) | AU694447B2 (cs) |
| BG (1) | BG62430B1 (cs) |
| BR (1) | BR9407293A (cs) |
| CA (1) | CA2169718C (cs) |
| CZ (1) | CZ289040B6 (cs) |
| DE (2) | DE4327516A1 (cs) |
| DK (1) | DK0716602T3 (cs) |
| EE (1) | EE03204B1 (cs) |
| ES (1) | ES2168309T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940464A2 (cs) |
| HU (1) | HU227765B1 (cs) |
| IL (1) | IL110681A (cs) |
| NO (1) | NO309842B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ273292A (cs) |
| PT (1) | PT716602E (cs) |
| RU (1) | RU2166318C2 (cs) |
| SK (1) | SK283330B6 (cs) |
| UA (1) | UA43351C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995005175A1 (cs) |
| YU (1) | YU49215B (cs) |
| ZA (1) | ZA946176B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| DE19541405A1 (de) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| ATE284684T1 (de) | 1997-10-27 | 2005-01-15 | Sumitomo Pharma | Amidderivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen der netzhaut |
| WO2001034172A2 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Vela Pharmaceuticals Inc. | Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome |
| WO2001039760A2 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Duke University | Method of treating batten disease |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| DE10328260A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-27 | Schmidt, K.-G., Dr. med. | Flupirtine-Präparat |
| CA2550023C (en) * | 2003-12-16 | 2011-04-12 | Cnsbio Pty Ltd | Treatment of neuropathic pain |
| WO2006065204A1 (en) * | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Substituted aminopyridines and uses thereof |
| EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US20060258708A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-16 | Andrulis Peter J Jr | Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| DE102011006425A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| MX2016001177A (es) * | 2013-07-31 | 2016-04-29 | Teva Pharma | Tratamiento de esclerosis multiple con la combinacion de laquinimod y flupirtina. |
| WO2019014547A1 (en) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Texas Tech University System | FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| ATE25078T1 (de) * | 1982-10-27 | 1987-02-15 | Degussa | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridinderivate mit anti-epileptischer wirkung. |
| DE3337593A1 (de) * | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| IN172468B (cs) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag |
-
1993
- 1993-08-17 DE DE4327516A patent/DE4327516A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-08-10 EP EP94926828A patent/EP0716602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 DK DK94926828T patent/DK0716602T3/da active
- 1994-08-10 AT AT94926828T patent/ATE210442T1/de active
- 1994-08-10 CZ CZ1996465A patent/CZ289040B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 CN CN94193106A patent/CN1086291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 JP JP7506731A patent/JPH09501664A/ja active Pending
- 1994-08-10 DE DE69429435T patent/DE69429435T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 ES ES94926828T patent/ES2168309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 RU RU96105707/14A patent/RU2166318C2/ru active
- 1994-08-10 KR KR1019960700753A patent/KR100341952B1/ko active IP Right Grant
- 1994-08-10 HU HU9600355A patent/HU227765B1/hu unknown
- 1994-08-10 WO PCT/EP1994/002649 patent/WO1995005175A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-10 SK SK214-96A patent/SK283330B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 CA CA002169718A patent/CA2169718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 NZ NZ273292A patent/NZ273292A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 AU AU76528/94A patent/AU694447B2/en not_active Expired
- 1994-08-10 BR BR9407293A patent/BR9407293A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-10 US US08/602,742 patent/US5721258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 PT PT94926828T patent/PT716602E/pt unknown
- 1994-08-15 YU YU51294A patent/YU49215B/sh unknown
- 1994-08-16 ZA ZA946176A patent/ZA946176B/xx unknown
- 1994-08-16 IL IL11068194A patent/IL110681A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-08-16 HR HRP4327516.8A patent/HRP940464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-10-08 UA UA96030972A patent/UA43351C2/uk unknown
- 1994-10-25 EE EE9400160A patent/EE03204B1/xx unknown
-
1996
- 1996-02-14 BG BG100356A patent/BG62430B1/bg unknown
- 1996-02-15 NO NO960607A patent/NO309842B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289040B6 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující flupirtin pro oąetřování neurodegenerativních a podobných poruch | |
| Desmeules et al. | Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol | |
| Oliva et al. | The antinociceptive effect of tramadol in the formalin test is mediated by the serotonergic component | |
| JP4154237B2 (ja) | 異痛症および他の種々のタイプの慢性疼痛または幻肢痛を治療するための化合物のペプチドクラスの新規使用 | |
| DK2224917T3 (en) | Composition with nicotine and opipramol and its use | |
| JP4351909B2 (ja) | 薬剤を調製するための、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の使用 | |
| JP4705717B2 (ja) | 一定の親和性のあるｎｍｄａアンタゴニストの抗うつ剤としての使用 | |
| AU2014393490B2 (en) | (S)-pirlindole or its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine | |
| EP2701707B1 (en) | Method of treating dyskinesia | |
| UA114016C2 (xx) | Композиції, що містять вортіоксетин та донепезил | |
| JP4867123B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物 | |
| KR20040010744A (ko) | 의약을 사용한 중독성 물질 또는 마약성 물질 의존성치료를 위한 활성 성분 조합 | |
| KR101049694B1 (ko) | 항편두통제로 유용한 알파-아미노아미드 유도체 | |
| AU2003267557B2 (en) | Treatment of dyskinesia | |
| Waheed et al. | Tramadol and its health implications | |
| JPH09500375A (ja) | パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用 | |
| Schwarz et al. | Intrathecal injection of antispastic drugs in rats: muscle relaxant action of midazolam, baclofen, 2-aminophosphonoheptanoic acid (AP7) and tizanidine | |
| KR20050106120A (ko) | 신경병증성 및 정신성 만성통증증후군의 치료 목적의약제의 제조를 위한 피리딘-2-일-메틸아민 유도체의 용도 | |
| EDWARDS | Systemic medications of use in pain treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140810 |