KR20040010744A

KR20040010744A - 의약을 사용한 중독성 물질 또는 마약성 물질 의존성치료를 위한 활성 성분 조합

Info

Publication number: KR20040010744A
Application number: KR10-2003-7016570A
Authority: KR
Inventors: 요아힘 무어만; 헤르만 무케; 클라우스 오피쯔
Original assignee: 하에프 아르쯔나이미텔포르슝 게엠베하
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2002-06-15
Publication date: 2004-01-31
Also published as: NO20035458D0; SK287180B6; EA200400041A1; UA76753C2; CA2450787A1; EP1397138A2; WO2002102388A3; CZ299951B6; DE10129265A1; PL367207A1; MY129726A; EP1397138B1; DE50201958D1; NZ529944A; IL159345A0; ATE286397T1; HK1063292A1; MXPA03011825A; CZ20033390A3; PT1397138E

Abstract

본 발명은 약리학적 중독성 물질 또는 습관성 물질의 치료, 특히 알코올 중독증의 치료를 위한 적어도 하나의 콜린작동성계(cholinergic system) 조절자와 항흥분성 활성을 가지는 적어도 하나의 물질로 구성되는 활성성분 조합에 관한 것이다.

Description

의약을 사용한 중독성 물질 또는 마약성 물질 의존성 치료를 위한 활성 성분 조합 {ACTIVE INGREDIENT COMBINATION FOR TREATING A DEPENDENCE ON ADDICTIVE SUBSTANCES OR NARCOTICS USING MEDICAMENTS}

현재, 5개 제품이 알코올 남용의 약리학적 치료를 위해 유럽국가 및/또는 미국에서 승인되었다. 가장 장기간 사용 되어온 하나는 비스(디에틸티오카르바모일) 디설파이드(디설피람, Antabuse®)로서, 이는 알데히드 디하이드로게나아제를 차단하는 것을 통하여 알코올 분해의 독성 최종산물의 축적에 이르게 하고, 그 결과 알코올 소비후에 매스꺼움을 느끼게 한다. 혐오적인 효과에도 불구하고 알코올에 대한 실제 욕구는 영향을 받지 않는다. 도파민 수용체 서브타입 D2 및 D3에 작용하는 도파민 길항제, 티아프라이드(Tiapride)는 어떠한 실용적인 중요성도 거의 달성하지 못하였다. 더욱 넓은 범위에 걸쳐 사용된 것들은 아편제 수용체 길항제 날트렉손(naltrexone) (ReVia®, 듀폰, Trexan ®) 및 아캄프로세이트(acamprosate) (Campral®, 머크 AG; Aortal®)이고, 이들은 복잡한 방식으로 작용하여 성공적인알코올 중독증 치료후에 알코올 남용이 재발하는 것을 방지한다. 감마-하이드록시부티레이트(예를 들어, Alcover®, Gerot Pharmazeutika)는 최근 몇 몇 유럽국가에서 이용이 가능하게 되었다. 그러나, 날트렉손 및 감마-하이드록시부티레이트는 치료 순응을 손상시키는 심각한 위장 및 정신운동성 부작용을 일으킨다. 또한, 날트렉손은 낮은 경구 생체이용률의 특징이 있고, 간세포 독성이 있으며, 감마-하이드록시부티레이트 자체는 습관성 물질 잠재력을 가진다.

그럼에도 불구하고, 대다수의 환자에게 있어서 오직 알코올 의존증의 치료후 재발의 최소한의 지연 또는 임상적으로 무의미한 정도의 알코올량의 감소만을 가져오기 때문에, 모든 승인된 약품의 장기간의 성공은 전체적으로 매우 제한적인 것임에 틀림없다. 모든 환자들의 평균 약 30％만이 알코올 중독증 치료후 1년에 여전히 절제한다는 사실은, 이러한 의약에 의해 영구적으로 영향을 받는 것은 아니라는 것을 나타낸다. 추가하여, 종종 십년을 넘어 연장되는 알코올 중독증 진전의 초기단계의 치료는 특히 몇 가지 부작용을 가지는 의약을 요구하며, 소위 사회적 음주자는 고통의 수준이 매우 낮기 때문에 자신의 음주 행동의 문제점을 거의 통찰하지 못하여, 약리학적 알코올 치료의 부작용을 인내할 준비가 되어 있지 않다. 따라서, 제안된 물질 및 물질조합 및 알코올 중독증의 치료에서의 용도가 몇 가지 예외를 제외하고는 이미 알려져 있었지만, 수년간에 걸쳐서 알코올 치료에 약리학적 개선을 도입하기 위한 시도가 있어왔다.

EP 0 945 133에 기술된 아캄프로세이트 및 날트렉손의 조합된 사용은 각각이 알코올 남용의 치료에서 수년간에 걸쳐 사용되어 왔던 활성성분의 이러한 조합의예이다. 그러나, 최근의 연구(Neurosci. Behav. 2001; 23(2): 109-118)에 따르면 이러한 조합에 어떠한 상승효과도 없는 것으로 나타났다.

공개공보 DE 40 10 079 및 US 5 519 017는 알코올 남용의 치료를 위한 대안으로서 니코틴 및 알코올에 대한 욕구를 억제하는 갈란타민의 용도를 제안한다. 추가하여, US 5 932 238은 갈란타민에 적합한 경피 치료 시스템을 기술한다. 또한, 갈란타민은 회백수염(poliomyelitis), 알츠하이머병 및 다양한 신경계 질환의 치료 및 협각 녹내장(closed angle glaucoma)의 치료를 위해서도 사용될 수 있다.

갈란타민(Galanthamine) 또는 갈란타민(galantamine) (4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6-H-벤조푸로-(3a,3,2-ef)-(2)-벤자제핀-6-올)은 특정 식물, 특히 아마릴리다시에 (amaryllidaceae)에서 나타나는 테트라사이클릭 알칼로이드이다. 이는 이러한 식물로부터 공지된 방법(예를 들어, DE 195 09 663 A1 또는 DE-PS 11 93 061에 개시된 방법) 또는 합성 방법(예를 들어, Kametani et al., Chem. Soc. C. 6, 1043-1047 (1971) 또는 Shimizu et al., Heterocycles 8, 277-282(1977))에 의해 분리할 수 있다. 이의 약리학적 성질에 기초하면, 갈란타민은 가역적으로 작용하는 콜린에스터라제 억제제의 그룹에 포함된다. 동시에 갈란타민은 또한 프리시냅틱 니코틴 아세틸콜린 수용체(presynaptic nicotinic acetylcholine receptor)의 직접적인 자극을 통하여 신경전달자 아세틸콜린의 방출을 자극한다. 유사한 기작이 도파민작동성 (dopaminergic) 프리시냅틱 신경 말단에서 발생하여 도파민의 방출을 촉진한다. 현재의 이론에 따르면, 갈란타민의 이러한 특성은 인지조절과 독립적으로 알코올에 대한 욕구를 감소시키고, 이는 공개공보 DE-40 10 079 및 US 5 932 238의 이론적 근거를 형성한다.

갈란타민에 대하여 기술된 직접적 콜린작동성 및 간접적 도파민작동성의 조합된 효과는 또한 아세틸콜린에스터라제 및 모노아민옥시다아제를 동시에 억제하는 물질에 의해서 달성될 수 있다. 이는 예를 들어 특히 오래된 문헌에서 디옥시바시신(deoxyvasicine)이라고 불리어지는 디옥시페가닌(deoxypeganine)의 경우이다. 이러한 이유 때문에, DE 199 06 974는 또한 알코올 남용 치료용 디옥시페가닌을 청구하고 있다. 이는 추가적으로 알츠하이머 치매의 약리학적 치료, 니코틴에 대한 욕구를 감소시키는 것을 통한 니코틴 의존성의 치료, 또는 약물중독의 대체치료 및 중지치료 동안의 금단 증상의 치료 등을 위해서 디옥시페가닌을 사용하는 것을 제안한다. 추가하여, 콜린에스터라제 억제자로서의 디옥시페가닌은 유기 인산염에 의한 중독의 경우에 콜린작동성 독성물질의 뇌 효과를 상쇄시키는 해독제 또는 예방제로서 사용된다.

디옥시페가닌(1,2,3,9-테트라하이드로피롤로[2,1-b]퀴나졸린)은, 남가새과(Zygophyllacea family)의 식물에 존재하는 분자식이 C₁₁H₁₂N₂인 알칼로이드이다. 디옥시페가닌은, 바람직하게는 시리아 루타(Syrian rue, 페가눔 하말라(Peganum harmala))로부터 정제에 의해 얻거나, 합성에 의해 얻는다.

이들의 동일한 작용 메카니즘에도 불구하고, 갈란타민 및 디옥시페가닌은 중독성 물질 또는 습관성 물질에 대한 욕구의 효과적인 억제에 대해 오직 제한된 적합성만을 가진다. 이에 대한 이유는 현재의 지식에 따르면 알코올에 대한 욕구가 부분적으로 신경의 과흥분(overexcitation)에 의해 필수적으로 발생되기 때문이다.알코올 급성 중독은 신경계의 이러한 과흥분을 억제하기 때문에, 이러한 과흥분에 의해 의존성인 사람은 새로운 음주에 반복적으로 유도된다. 갈란타민이나 디옥시페가닌은 만성적인 신경 과흥분에 영향을 미치지 않기 때문에 이러한 물질 자체에 의해 욕구를 억제하는 것은 가능하지 않다.

본 발명은 약리학적 중독성 물질 또는 습관성 물질 치료, 특히 알코올 중독증의 치료를 위한 활성성분의 조합 및 이들의 용도에 관한 것이다. 이러한 관점에서, 활성성분 조합은 적어도 하나의 콜린작동성계(Cholinergic system)조절자와 항흥분성 활성(antiexcitatory activity)을 갖는 적어도 하나의 물질로 구성된다. 또한, 본 발명은 중독성 물질 또는 습관성 물질의 소비, 특히 알코올의 소비의 치료에 기여하는 의약의 제조를 위한 상기 활성성분 조합의 용도에 관한 것이다.

중독성 물질 및 습관성 물질, 특히 알코올을 섭취하게 되면 인지장애, 기억상실, 지각능력의 손상, 일반적인 조절상실, 공격성, 근육공동작용 손상 등과 같은 증상에 이르게 된다는 것은 잘 알려진 사실이다. 중독성 물질을 고의적으로 섭취한다면, 이러한 영향들이 중독성 물질-소비자에 의해 의도되는 것이긴 하지만, 일정 조건하에서는 불이익 하다는 것을 느끼게 된다. 추가적 요인은, 이러한 증상들의 심각성 및 지속기간이 변화할 수 있고, 종종 중독성물질의 소비자가 이를 미리 평가하기 어렵다는 것이다.

특히, 만성적 의존성 및 습관성 물질의 연속된 남용의 경우, 일반적으로 알려진 기관손상 뿐만 아니라, 예를 들어 인지능력, 특히 기억능력을 손상시키는 영구적 기능소실의 발현이 발생한다. 또한, 이는 산발성 또는 영구적 치매상태(dementing state)에 이를 수 있다. 또한, 이는 예를 들어 조절의 일반적 상실과 같은 앞서 언급한 정신병적 증상의 만성적 발현이 될 수 있다. 다른 습관성 물질 의존성에서와 유사한 방식으로 발생하는 알코올 남용의 이러한 만성적 속발증(sequelea) 때문에, 알코올중독증 치료의 성공적인 수행에 상당한 방해가 된다. 따라서, 만성적 알코올 남용에 의해 야기되는 조절 상실 때문에, 알코올 중독증인 사람은 자제가 불가능하게 된다. 이것이 치료된 알코올 중독증 환자라도 재발하기 쉬워 심각한 결과를 갖게 되는 주요한 원인이 된다. 이러한 관찰로부터, 의존적인 사람들에게는 "조절되는 음주"가 불가능하다라는 원칙이 유래된 것이다. 부가하여, 중독성 물질 소비 행동에 매우 큰 개인적 차이가 있다는 것이 알려져 있고, 이것이, 예를 들어 알콜올 중독자가 상이한 음주자 카테고리로 나누어지는 이유이다.

일정의 알코올 소비자의 문제는, 특정 개인의 역치 분량이 초과된 후, 상기 언급한 불리한 부작용을 가지는 조절의 일반적 상실이 빠르게 진행된다는 것이다. 일반적으로, 병에 걸린 사람들은 적절한 시기에 그들 개인적 역치 분량 또는 개인적 재발 위험에 도달하였다는 것을 인지할 수 없다. 이렇게 초래되는 조절 상실이 종종 더욱 과도한 알코올 소비에 이르게 하기 때문에, 이러한 사람들은 위험한 음주자라고 불리어진다. 이러한 방식으로, 이미 중지 치료를 받은 사람들이 자주 재발한다.

기억 능력의 손상(및 심지어 치매) 뿐만 아니라 습관성 물질의 만성적 남용에 의해 야기되는 조절의 상실이, 예를 들어 업무수행의 무능력, 일상적 활동 조직화의 무능력, 사회적 접촉의 개시 및 유지의 무능력 및 이로 인한 사회적 고립과 같은, 환자 및 그의 환경에 대한 넓은 영향력을 가진다는 것은 알려져 있다.

중독물질과 관련된 기능 상실의 발현, 예를 들어 인지 능력의 손상은, 성공적으로 마쳐진 중지 치료후에서도 지속된다. 또한, 알코올 남용 또는 다른 습관성 물질의 남용과 연관되어 발생하는 정신병적 또는 뇌의 장애는, 예를 들어 지각적 환각 또는 환각, 기억력 상실증, 자각의 변화, 정규적인 인지의 장애, 기억결함, 망상, 작화, 방향감각의 상실, 흥분상태 등이다.

따라서, 본 발명의 목적은 생리학적 흥분 자극 유도를 적절한 정도까지 손상시키지 않으면서 알코올-유도 흥분이 억제되는 의약을 제공하는 것이며, 이러한 방식에 의해 얻어지는 의약은 알코올 소비를 감소시키기 위해 예를 들어 강한 진정 또는 인지의 손상과 같은 불합리한 부작용을 가지지 않는다.

본 발명이 기초하고 있는 목적은 콜린작동성계 조절자와 특정 서브그룹으로부터의 항흥분성 활성을 갖는 물질과의 조합에 의해 특히 만족스럽게 해결될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따르면, 콜린에스터라제에 대한 억제효과 이외에 도파민작동성 신경 말단에도 작용하는 콜린작동성계 조절자를 사용하는 것이 가능하다. 이것은 예를 들어 콜린에스터라제 억제제이면서, 또한, 콜린작동성 및 도파민작동성 신경말단의 프리시냅틱 신경말단에서 니코틴 아세틸콜린 수용체를 직접 자극하는 물질 또는 아세틸콜린에스터라제 및 모노아민 옥시다제를 동시에 저해하는 물질로 가능하다.

바람직하게 사용되며 앞서 언급한 특성을 가지는 콜린작동성계의 조절자는 갈란타민 또는 디옥시페가닌 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 유도체이다.갈란타민 또는 디옥시페가닌이 이들의 유리염기 형태 또는 이들의 공지된 염 또는 유도체의 형태로 사용된다는 것은 당업자에게 자명하다. 따라서, 예를 들어 갈란타민의 염 또는 부가 화합물 대신에, 콜린에스터라제 효소의 저해제 또는 니코틴 아세틸콜린 수용체 조절자 또는 양쪽 모두의 약리학적 활성의 조합이기만 하면, 과학 문헌 및 특허에서 언급되거나 또는 청구된 모든 갈란타민 유도체를 사용하는 것이 가능하다. 이들은 특히 다음을 포함한다:

- 특히 다음을 포함하며, WO-9612692 / EP-0787115 / US-6043359 및 WO-9740049 / EP-0897387 및 WO-032199 (Waldheim Pharmazeutika GmbH. 및 Sanochemia Pharmazeutika AG)의 특허에서 언급된 화합물:

(-)-N-디메틸갈란타민;

(-)-(N-디메틸)-N-알릴갈란타민;

(-)-(6-디메톡시)-6-하이드록시갈란타민 (SPH-1088);

(+/-) N-디메틸갈란타민 N-터트-부틸 카르복스아미드 (SPH-1221);

(-) N-디메틸갈란타민 N-터트-부틸 카르복스아미드

- 특히 다음을 포함하며, EP-0648771 및 EP-0653427 (Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.) 및 Drugs Fut. 21(6), 621-635 (1996) 및 J. Pharmacol. Exp. Ther. 277(2), 728-738 (1996)의 특허에 언급된 화합물:

(-)-6-O-디메틸갈란타민;

(-)-(6-O-아세틸)-6-O-디메틸갈란타민 (P11012);

(-)-(6-O-디메틸)-6-O-[(아다만탄-1-일)카르보닐]갈란타민 (P11149);

(-)-(6-O-디메틸)-6-O-(트리에틸실릴)갈란타민;

(-)-(6-O-디메틸)-6-O-(트리이소프로필실릴)갈란타민;

(-)-(6-O-디메틸)-6-O-(트리메틸실릴)갈란타민;

- 특히 다음을 포함하며, WO-9703987 / EP-0839149 / US-5958903 (Societe de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques, S.C.R.A.S)의 특허에 언급된 화합물:

(6-O-디메틸)-6-O-(8'-프탈이미도옥틸)갈란타미늄 브로모하이드레이트;

(6-O-디메틸)-6-O-(4'-프탈이미도부틸)갈란타미늄 브로모하이드레이트;

(6-O-디메틸)-6-O-(10'-프탈이미도데실)갈란타미늄 브로모하이드레이트;

(6-O-디메틸)-6-O-(12'-프탈이미도도데실)갈란타미늄 브로모하이드레이트;

10-N-디메틸-10-N-(10'-프탈이미도부틸)갈란타미늄 트리플루오로아세테이트;

10-N-디메틸-10-N-(10'-프탈이미도헥실)갈란타미늄 트리플루오로아세테이트;

10-N-디메틸-10-N-(10'-프탈이미도옥틸)갈란타미늄 브로모하이드레이트;

10-N-디메틸-10-N-(10'-프탈이미도도데실)갈란타미늄 브로모하이드레이트;

10-N-디메틸-10-N-(12'-프탈이미도도데실)갈란타미늄 브로모하이드레이트;

10-N-디메틸-10-N-(6'-피롤로헥실)갈란타미늄 브로모하이드레이트;

- 간행물 Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850 (1998) 중에 기술된 다음 구조식의 (-)N,N'-디메틸-N,N'-비스갈란타민 유도체, 여기에서 2개의 갈란타민 분자의 질소원자 사이의 브리징 그룹("알킬 스페이서")은 3 - 10 CH₂그룹일 수 있으며, 이들과는 독립적으로, 2개의 갈란타민 분자 중의 하나는 질소원자상에 양전하를 가질 수 있다(갈란타미늄 양이온):

- 간행물 J. Cerebral Blood Flow Metab. 19(Suppl. 1), S19 (1999) 및 Proteins 42, 182-191 (2001) 중에 기술된 (-)N-디메틸-N-(3-피페리디노프로필)갈란타민 (SPH-1286) 및 10개 까지의 CH₂그룹의 알킬 스페이서를 가지는 이의 유도체.

디옥시페가닌 대신에, 문헌에 기술된 이의 유도체는 또한 이들이 아세틸콜린에스터라제 및 모노아민 옥시다아제의 동시 저해제이기만 하면 유사한 방식으로 이해된다. 이들은 Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996)에 기술된 7-할로-6-하이드록시-5-메톡시디옥시-페가닌 뿐만 아니라, Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995)에 기술된 7-브로모디옥시-페가닌 및 하기의 일반식을 포함한다.

7-브로모-6-하이드록시-5-메톡시디옥시페가닌

7-클로로-6-하이드록시-5-메톡시디옥시페가닌

7-플루오로-6-하이드록시-5-메톡시디옥시페가닌

7-요오드-6-하이드록시-5-메톡시디옥시페가닌

Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985)에 기술된 디옥시페가닌 유도체 또한 사용될 수 있다.

갈란타민 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나의 투여되는 1회 복용량은 바람직하게는 1 내지 50 mg의 범위이고, 반면, 디옥시페가닌 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나의 투여되는 1회 복용량은 바람직하게는 10 내지 500 mg의 범위이다.

본 발명에 따르면, 갈란타민 또는 디옥시페가닌 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나는 항흥분성 활성을 갖는 적어도 하나의 물질과 조합된다.

목적은 특히 바람직하게는 항흥분성 활성을 갖는 약제학적으로 허용가능한 화합물의 특정 서브그룹의 대표와의 조합에 의해 달성된다.

이들은 특히,

- 특히, 아다만탄(adamantane) 유도체(예를 들어, 메만틴(memantine)과 같은)및 특정의 아미노알킬사이클로헥산 유도체의 클래스에서 발견되는 물질을 포함하는 활성화된 NMDA 수용체의 상태-선택적, 비경쟁적 길항제, 및

- NMDA 수용체에서의 길항성이외에, 중추 GABA 작동성계(central GABAurgic system)에서 증대효과를 발휘하여, 중추 신경계상에 추가 진정효과를 나타내는 화합물로서, 이러한 화합물은 예를 들어, 타우린, 특히 아캄프로세이트와 같은 직쇄 지방족 설폰산 및 아미노 설폰산의 구조적 클래스로부터의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

- 신경 과흥분이 상기 언급한 방식으로 억제되는 방식으로 메타보트로픽 글루타메이트 수용체를 조절하는 화합물.

아캄프로세이트 대신에, 특히 3-(2-메틸프로파노일아미노)프로판설폰산의 마그네슘염을 포함하는, 특히 WO-9937606 (Lipha S. A.)에서 청구된 모든 것과 구조적으로 연관되어, 동등한 약리학적 활성을 가지는 아미노알칸설폰산 유도체의 염을 사용하는 것이 가능하다. 이와 동일하게 적용되어, N-메틸-D-아스파테이트 수용체의 활성화된 형태에 결합하고, 흥분성 활성을 가지는 리간드의 이에 대한 효과를 차단하는 모든 아다만탄 유도체를 포함하는 것으로 이해되어져야 한다. 이들은, 특히 아만타딘(amantadine)과 같은 다른 1-아미노아다만탄 유도체, 예를 들어 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산(MRZ 2/579)과 같은 동일한 약리학적 특성을 갖는 메만틴 유사체이다.

추가하여, 약제학적 제제내에서, 갈란타민 또는 디옥시페가닌 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체는 중추 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGluR)의 다양한 클래스의 길항제와 함께 조합된다. 특히 적합한 mGluR 의 길항제는 WO-0026198 및 WO-0026199에서 청구된 화합물로서, 3,6-디하이드로-3,5-디메틸-6-(4-에톡시페닐)-2-(4-메탄설포닐-아미노페닐설포닐)-2H-1,2-옥사진 및 2-(4-아세틸아미노-벤젠설포닐)-3,6-디하이드로-3,5-디메틸-6-(4-메톡시-페닐)-2H-1,2-옥사진; 및 WO-0069816에서 청구된 3-(3-클로로벤조일아미노)-1-[2-(3-클로로페닐)-에틸]-3-메틸피롤리딘-2-티온, 및 이러한 문헌에서 언급된 이들의 관련 화합물이다.

아캄프로세이트 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나의 투여되는 1회 복용량은 바람직하게는 100 내지 5000 mg의 범위에 있고, 반면, 메만틴 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나의 투여되는 1회 복용량은 바람직하게는 1 내지 50 mg의 범위에 있다. 중추 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 다양한 클래스의 길항제의 복용량은 의약 단위당 0.1mg 과 100 mg 사이일 수 있다.

콜린작동성계의 조절자와 항흥분성 활성을 갖는 물질 또는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 조절자와의 조합을 투여하기 위한 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약제학적 형태는 하기 부가제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

- 항산화제, 상조제(synergist), 안정화제;

- 보존제(preservative);

- 맛 차폐제(taste masking agent);

- 색소;

- 용매, 가용화제;

- 계면 활성제(유상제, 가용화제, 습윤제, 소포제(antifoam));

- 점도 및 농도(consistency)에 영향을 주는 제제, 겔 형성제;

- 흡수 촉진제;

- 흡착제, 휴멕턴트(humectant), 글리던트(glidant);

- 붕해(disintegration) 및 용해(dissolution)에 영향을 주는 제제,

필러(증량제(extender)), 펩타이저(peptizer);

- 방출 지연제

상기 리스트는 한정적인 것이 아니다; 적합하고 생리학적으로 허용가능한 물질이 당업자에게 공지되어 있다.

콜린작동성계의 조절자와 항흥분성 활성을 갖는 물질과의 조합은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구투여를 위해 정제(tablet), 코팅된 정제 또는 향정(pastille)과 같은 공지된 복용형태를 사용하는 것이 가능하다.

또한, 작용제(agent)가 용액 또는 서스펜션(suspension)의 형태인 액체 또는 반액체 복용형태도 적합하다. 사용될 수 있는 용매 또는 서스펜션제는 물, 수성 매질 또는 약제학적으로 허용 가능한 오일(식물성 오일 또는 미네랄 오일)이다. 콜린작동성계 조절자와 항흥분성 활성을 갖는 물질과의 조합을 포함하는 의약은 바람직하게는 연장된 기간에 걸쳐 조절되는 방식으로 상기 작용제가 신체에 전달될 수 있는 저장소(depot) 의약으로서 제형화될 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 콜린작동성계 조절자와 항흥분성 활성을 갖는 물질과의 조합은 비경구적 경로를 통해 투여되는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 콜린작동성계 조절자와 항흥분성 활성을 갖는 물질과의 조합의 투여를 위해, 경피적 투여형태 또는 점막투과성 투여형태, 특히 접착성 경피 치료 시스템(adhesive transdermal therapeutic system, 활성성분 플라스터)을 사용한다. 이러한 것에 의해, 작용제를 피부를 통하여 조절되는 방식으로 장기간에 걸쳐 치료될 환자에게 전달하는 것이 가능하다.

또 다른 이점은, 오용(misuse)이 비경구적 투여가 경구적 복용형태 보다 덜 용이하게 발생한다는 점이다. 미리 정해진 활성성분-방출 면적 및 미리 정해진 방출속도는 환자에 의한 과복용이 실질적으로 배제될 수 있다는 것을 의미한다. 추가하여, 경피 복용 형태는, 예를 들어 제1의 통과효과(first-pass effect)를 회피하는 것 또는 혈액수준을 더욱 양호하고 더욱 균일하게 제어하는 것과 같은 다른 특성 때문에 매우 유리하다.

콜린작동성계의 조절자와 항흥분성 활성을 갖는 물질과의 조합을 함유하는 상기 경피 시스템은, 활성성분을 함유하고 피부로부터 먼 쪽상에 활성성분-불투과성 백킹으로 덮여 있는 접촉 접착성 폴리머 매트릭스를 가지고, 이의 접착성, 작용제-전달 표면은 도포전 제거 가능한 보호층으로 덮여 있다. 상기 시스템의 제조, 기초 물질 및 사용 가능한 부형제는 원칙적으로 당업자에게 공지되어 있다; 예를 들어, 상기 경피 치료 시스템들의 집합은, 독일 특허 DE 33 15 272 및 DE 38 43 239 또는 미국 특허 US 4 769 028, 5 089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 및 4 031 894에 기술되어 있다.

본 발명에 따른 콜린작동성계 조절자와 항흥분성 활성을 갖는 물질과의 조합은 중독성 물질 또는 습관성 물질의 소비를 감소시키기 위한 중독성 물질 또는 습관성 물질 남용 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 콜린작동성계 조절자와 항흥분성 활성을 갖는 물질과의 조합은 중독성 물질 또는 습관성 물질의 소비, 특히 알코올의 소비를 감소시키기 위한 중독성 물질 또는 습관성 물질 남용의 치료를 위한 의약의 생산에 사용될 수 있다.

본 발명의 목적은 다음의 예시적 방식으로 달성되고, 이러한 예시적 목록에 의해 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다.

(실시예 1)

1회 복용량당, 약리학적으로 허용가능한 염 중의 하나의 형태의, 바람직하게는 하이드로브로마이드 형태의 갈란타민 1 mg 내지 50 mg, 또는 부가 화합물 및 N-아세틸호모타우린의 약리학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 포타슘염 100 mg 내지 5000 mg을 함유하는 경구적 또는 경피적으로 투여될 의약.

(실시예 2)

1회 복용량당, 약리학적으로 허용가능한 염 중의 하나의 형태의, 바람직하게는 하이드로브로마이드 형태의 갈란타민 1 mg 내지 50 mg, 또는 부가 화합물 및 1-아미노-3,5-디메틸아다만탄 1 mg 내지 50 mg을 함유하는 경구적 또는 경피적으로 투여될 의약.

(실시예 3)

1회 복용량당, 약리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태의, 바람직하게는 하이드로클로라이드 형태의 디옥시페가닌 10 mg 내지 500 mg, 또는 부가 화합물 및N-아세틸호모타우린의 약리학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 포타슘 염을 함유하는 경구적 또는 경피적으로 투여될 의약.

(실시예 4)

1회 복용량당, 약리학적으로 허용가능한 염 중의 하나의 형태의, 바람직하게는 하이드로클로라이드 형태의 디옥시페가닌 10 mg 내지 550 mg, 또는 부가 화합물 및 1-아미노-3,5-디메틸아다만탄 1 mg 내지 50 mg을 함유하는 경구적 또는 경피적으로 투여될 의약.

Claims

약리학적 중독성물질 또는 습관성물질의 치료, 특히 알코올 중독증의 치료를 위한 적어도 하나의 콜린작동성계(cholinergic system) 조절자 및 항흥분성 활성을 가지는 적어도 하나의 물질로 구성되는 활성성분 조합.
제1항에 있어서, 상기 조절자 또는 콜린작동성계 조절자 중 적어도 하나는 바람직하게는 갈란타민, 디옥시페가닌, 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 및 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 아세틸콜린에스터라제의 억제자(inhibitor)인 것을 특징으로 하는 활성성분 조합.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항흥분성 활성을 가지는 물질 또는 항흥분성 활성을 가지는 물질 중 적어도 하나는 NMDA 수용체 길항제 (NMDA receptor antagonist)들의 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 아캄프로세이트(acamprosate), 메만틴(memantine), 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 및 이들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 활성성분 조합.
제1항에 있어서, 상기 항흥분성 활성을 갖는 물질은

3,6-디하이드로-3,5-디메틸-6-(4-에톡시페닐)-2-(4-메탄-설포닐아미노페닐설포닐)-2H-1,2-옥사진;

2-(4-아세틸아미노벤젠설포닐)-3,6-디하이드로-3,5-디메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-1,2-옥사진;

3-(3-클로로벤조일아미노)-1-[2-(3-클로로페닐)-에틸]-3-메틸피롤리딘-2-티온 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 메타보트로픽 글루타메이트(metabotropic glutamate) 수용체의 조절자인 것을 특징으로 하는 활성성분 조합.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

갈란타민 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나의 1회 투여 복용량은 바람직하게는 1 - 50 mg의 범위, 또는 디옥시페가닌 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나의 1회 투여 복용량은 바람직하게는 10 - 500 mg의 범위, 및 아캄프로세이트 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나의 1회 투여 복욕량은 바람직하게는 100 - 5000 mg의 범위, 또는 메만틴 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나의 1회 투여 복욕량은 바람직하게는 1 - 50 mg의 범위, 또는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 조절자의 1회 투여 복용량은 바람직하게는 0.1 - 100 mg의 범위인 약제학적 형태인 것을 특징으로 하는 활성성분 조합.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 저장소 효과(depot effect)를 가지는 약제학적 형태인 것을 특징으로 하는 활성성분 조합.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구적으로 투여되는 의약의 형태인 것을 특징으로 하는 활성성분 조합.
상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구적으로 투여되는 의약의 형태인 것을 특징으로 하는 활성성분 조합.
제8항에 있어서, 경피적으로 투여되는 의약의 형태인 것을 특징으로 하는 활성성분 조합.
약리학적 중독성물질 또는 습관성물질 치료, 특히 알코올 중독증의 치료를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 활성성분 조합의 용도.
약리학적 중독성물질 또는 습관성물질 치료, 특히 알코올 중독증의 치료를 위한 약제학적 형태를 생산하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 활성성분 조합의 용도.
제11항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 저장소 효과를 가지는 복용 형태로 생산되는 것을 특징으로 하는 용도.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 경구적 복용 형태로 생산되는 것을 특징으로 하는 용도.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 비경구적 복용 형태로 생산되는 것을 특징으로 하는 용도.
제14항에 있어서, 상기 약제학적 형태가 경피적 복용 형태로 생산되는 것을 특징으로 하는 용도.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 형태는 1회 투여 복용량이 바람직하게는 1 - 50 mg의 범위인 갈란타민 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나, 또는 1회 투여 복용량이 바람직하게는 10 - 500 mg의 범위인 디옥시페가닌 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나, 및 1회 투여 복욕량이 바람직하게는 100 - 5000 mg의 범위인 아캄프로세이트 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나, 또는 1회 투여 복욕량이 바람직하게는 1 - 50 mg의 범위인 메만틴 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 중 하나, 또는 1회 투여 복욕량이 바람직하게는 0.1 - 100 mg의 범위인 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 조절자를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 활성성분 조합이 투여되는 것을 특징으로 하는 약리학적 중독성물질 또는 습관성물질 치료, 특히 알코올 중독증 치료를 위한 방법.