TWI325320B - Active ingredient combination for pharmacological addictive substance or intoxicant therapy - Google Patents
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Description
發明背景 本發明a關 麻醉品,特別θ /活性成分組成物’及其對於上瘾物質或 .分組成物係由^酒精的藥理性治療。在此情況下,活性成 (modulator)伴随少f個膽驗(cholinergic)系統的調節劑 ,成。本發明進—著至少一個具有抗刺激活性的物質所組 品,此筚。女—步關於此活性成分組成物可用於製造藥 _。 、上癃性物質或麻醉品的治療,特別是酒
對於上瘾ΛΑ a./^ & 會造成各種像是Γί和麻醉品的吸收,特別是酒精,已 ^ « , σ覺混亂、記憶力減弱、認知力損害、 控灯马、暴力倾仓 。 Α你田命门、肌肉協調不佳等症狀。即使小心謹 地使用麻醉品,仞4咖 1TF1接仍會對使用者造成影響’亦即在某種狀 下W樣會有不好的蜱进 ^ r iJ4= ^ ^ ^ 的感覺。另一個考慮的因素,上述這些 適症狀的持續期及矣sa Λ久表現方式會因個體而異,所以麻醉品 用者不太能事先睁 疋噃解可能出現的症狀。 ’另〗疋田長期性依賴和持續地濫用麻醉品時,造成的 後果不僅疋器g的毀:壞,也會發生永久的官能摧滅表現 (defunctionalizati〇n manifestati〇ns),像是認知力的 執行’ f別疋δ己憶力方面,並會導致偶發或永久性的精神 錯亂狀癌、’也有長期性顯現先前提到例如失控行為的精神 病學症狀°而濫飲酒精所產生的長期後遺症,也會出現在 濫用其他麻醉品的患者上。這表示要成功地完成脫癮治療
第4頁 1325320 五、發明說明(2) (detoxification therapies)仍有一個相當大的障礙存 在。因此,已知的一項事實便是,酒精中毒者因長期性對 酒精依賴所造成的失控行為,使得戒酒不可能成功。這也 .就是為什麼脫瘾的酒精中毒者,會不斷地再出現對洒於化 •賴的主要原因。由以上的研究推論出,對酒精中毒者來又 說’要遵守”有節制地飲酒”是不可能的。 此外’在使用麻醉品的行為上,發現有極大的個體差 異存在,例如同樣是酒精中毒者’也會分成好幾種不^的 類型。對於某些飲酒者而言,感到困擾的是超過個人酒量0 之後,馬上會出現失控的行為,並伴隨上述有害的副作 用。會受酒精影響的飲酒者,通常不能及時地認識到何時 已到達他們的酒量限度,而導致飲酒過量的情況再度發 生’,次出現地失控行為又常會導致過量地飲酒’這也是 已接叉禁斷治療的酒精中毒者會再次酗酒的原因。 目前已知因長期濫用上癮性物質而造成的失控行為, 不但造成記憶力執行的損害(甚至成為痴呆),並對於酒 精:毒者本人及週遭事物都有深遠的影響,比如說無能力 繼、,,:作、無能力處理日常的活動、無能力從事社交活 等致杜父上的孤立。這些與上瘾性物質有 關的官能摧滅表現,傍e + ^ 、 像疋扣害認知力的執行’常在成功的 禁斷治療後仍持續存扁 ^ ^ ^ ^ m 孖在除了酒精的濫用以外,其它上癮 性物質的濫用也會u α ^ ^ 化成故種精神或大腦混亂的情況,像是
1325320 五、發明說明(3) 感知幻覺(perceptual illusions )或幻覺、健忘、意識 的改變(alternations of consciousness)、形式認知 的混亂、記憶力不足(d e f i c i t s )、妄想、漫談 ‘ (confabulations)、定向力失調(disorientati〇n)、 激躁(a g i t a t i ο η )的狀態。
最近,在歐洲及/或美國有五種產品獲准用於酒精濫 用的藥物治療,其中使用歷史最長的是 bis(diethylthiocarbamoyl) disulphide (雙硫侖 disul f iram, Antabuse®),藉由阻礙醛脫氫酵素 (aldehyde dehydrogenase),分解掉酒精末端毒性產物的 堆積,結果在飲酒後會有呕吐現象,且除了這些令人不快 的效應外,仍不會消減對酒精的渴望。硫必利 (Tiapride) ’ 一種作用於多巴胺受體亞型D2和D3的多巴胺 拮抗劑(dopamine antagonist),幾乎沒有任何實質的作 用。廣泛地使用鴉片受體拮抗劑一拿淨松(naltrexone, ReVia®,DuPont,Trexan®)和乙醯牛黃酸詞 (acamprosate, Campra1R, Merck AG; Aortal ® ),係以 複合方式作用,能在成功地酒精禁斷(detoxification)後 防止復發。7-羥基丁酸(gamma-hydroxybutyrate, 例如 Alcover ®,Gerot Pharmazeutika)最近已在幾個歐洲國 家使用。然而,拿淬松和7-經基丁酸會造成一定程度的 腸胃不適和精神運動性(psychomotor)副作用,因而減弱 對於治療的服從度。此外,拿淬松具有肝毒素.和較低的口
1325320 服生體可用率(bi oava i 1 abi 1 i ty ),而關於r _羥基丁酸本 身則有上瘾的可能性β
然而’經過長時間認許的藥物並不多的,因為對於大 部分的病人’這些藥物的作用只在禁斷脫癮後延遲復發的 發生’或疋在臨床上輕微地降低酒精的使用量。事實是平 均只有30 %的病人在禁斷治療一年後持續戒酒,所以用上 述藥物做禁斷治療效果是很難持久的。另外,發展階段的 早期治療’常持續超過數十年,這種酒精中毒患者特別需 要田彳作用小的藥物’因為這些社交性的飲酒者由於受酒精 的毒害尚淺’幾乎不會察覺到他們飲酒的行為有問題,所 以並沒有準備好要忍受藥理性酒精中毒治療。因此許多年 來’便企圖能在酒精中毒治療中導入一種藥理性的改良 物’所選的杨質及此物質的組成物,除了如前所述的少數 例外’皆使用於酒精中毒者的治療。在歐洲專利第 0 9 4 5 1 3 3號的一個活性成分組合物之範例中,有描述乙醯 牛黃酸鈣和拿淬松的聯合使用,這兩者各自已被用於酒精 中常治療達數年。然而,依照最近的研究顯示(N e u r 〇 s c i.
Behav. 200 1; 23 ( 2 ): 1 09- 1 1 8),此種組合並沒有任何協 同作用(synergi.s-tic)的效應。 德國專利第4010079號和美國專利第5519017號提出可 在酒精中毒治療時,選擇性地使用加蘭他敏 (galanthamine)以抑制對於尼古丁和酒精的渴望。此夕卜,
1325320 五、發明說明(5) 美國專利第5 9 3 2 2 3 8號描述適用於加蘭他敏的經皮治療系 統(transderma1 therapeutic system) 〇 加蘭他敏同樣可用於治療小兒麻痺、阿茲海默症 (Alzheimer’s disease)和其他多種神經系統失調,並可 治療狹角性青光眼(closed angle glaucoma)。 加蘭他敏
(4a,5,9, 10, 11, 12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6-H-benzofuro-(3a,3,2_ef)-(2)-benzazepin-6-ol )是由 特定植物,特別是指石蒜科(Amaryllidaceea)得來的四 環生物驗。可藉由已知的植物萃取程序得到加蘭他敏,例 如德國專利第1 9 5096 63A1號或是德國專利第1 1 9306 1號, 另外也可It由合成的方式得到加蘭他敏,例如Kametani et al·,Chem. Soc. C. 6, 1 043- 1 047( 1 971 ),或是 Shimizu et a 1., Heterocycles 8,277-282(1977) o
加蘭他敏在藥理學上的特性,是屬於可逆的活化膽鹼 脂酵素抑制劑(cholinesterase inhibitors)的族群。 同時’加蘭他敏也會刺激神經傳送物質乙醯膽鹼 (acetyl chol ine)的釋放,此釋放係經由直接刺激突觸前 於驗酸乙醯膽驗(presynaptic nicotinic acetyl chol ine)受體。類似過程同樣也發生在多巴胺激導 性(dopaminergic)突觸前神經末梢,此處會促進多巴胺
第8頁 1325320 五、發明說明(6) (d〇Paffline)的釋放.依照目前的學說來說,加蘭他敏的這 些性貝會單獨降低認知力對酒精的渴望,上述理論構成棟 國專利第4010079號和美國專利第5932238號的基礎。 加蘭他敏具有對於膽鹼性的直接作用和多巴胺激導性 的間接作用’此類作用同樣可藉由其他物質能同時抑制乙 醯膽f脂酵素和單胺氧化酵素而達到。這樣的例子有去氧 鴨嘴花鹼(de〇Xypeganine),在較古老的文獻表示為 de〇xyvasicine。德國專利第199〇6 974號主張去氧鴨嘴花 驗可用於酒精中毒的治療。此外,去氧鴨嘴花鹼同樣可使 用在阿茲海默症痴呆的藥理性治療上,而使用在尼古丁依 賴性治療’係藉由降低對於尼古丁的渴望、或是使用在藥 物上癮的替代治療和脫癮治療的禁斷症狀處理。另外,去 氧鴨嘴花㈣料活化膽驗脂酵素抑制齊卜在有機磷酸鹽 中毒發生時,能當作解毒劑(antid〇te)或是預防藥 (prophylactic) ’以缓和膽鹼性毒對於大腦的影響。 去氧鴨嘴花鹼 (1,2, 3 9-tetrahydr〇Pyrrolo[2, 是一 種分子式為Cn Η” &的生物驗’係出現於袭蘇科 (ZygophylUceae)植物《去氧鴨嘴花鹼較佳是由駱駝蓬 (Peganum harmalaUyrian rue))分離或由人工合成得
第9頁 1325320 五、發明說明(7) 儘管加蘭他敏和去氧鴨嘴花鹼的作田拖 J坪用機制幾乎一致, 上述兩種物質卻被限制在只適於有效永 又仰制對於上癬性物質
或麻醉品的渴望。理由可能是,依照目針舶A 二 M …、曰刖所知,實質上有 部分對於酒精的渴望,是肇因於神經元的過激 (overexcitation)反應。此種過激反應會驅使依賴酒精的 人們一再飲酒,因為劇烈的酒精中毒會降低中樞神經系統 的過激反應。而加蘭他敏和去氧鴨嘴花鹼皆不能影響慢性 神經元過激反應,使得不能單靠它們自身來抑制渴士二 發明摘述 ,本發明之目的係提供一種藥物,能降低酒精誘 激,而不需要減少至相關範圍生理學上刺激性的刺 激傳導,使得以此種方式H 5丨沾越4 + 凡裡万式侍到的樂物,在降低酒精的飲用 方曰:…、任何不合理的副作用,例如像是強烈鎮定 或疋認知的損害。 發明詳述 明之目的是基於令人驚喜的優異解決能力, =,統調節劑(m〇duUt〇r) 二 激活性之特定亞基團(subgr〇ups)的物質。、有抗刺 依照本發明 們作用於膽鹼脂 導性神經末端。 ’可以使用膽鹼性系統的調節劑,除了它 酵素的抑制效果,同樣也作用於多巴胺1 也可配合一些物質當作膽鹼脂酵素抑制 1325320
劑,也會直接 膽臉受體和多 係能同時抑制 oxidase) ° 突觸前神經末端 經末端,或配合 素和單胺氧化酵 刺激在膽驗性 巴胺激導性神 乙醯膽鹼脂酵 的菸鹼酸乙醯 另一些物質, 素(monoamine 具有上述特質的膽鹼性系統調節劑,較 他:或去氧鴨嘴花驗或其他藥理學上能接受的前力質 1 生物。同一技術領域的人都明白,加蘭他敏或去氧 j
鹼皆能以單體或是其鹽類或是衍生物來使用。因此·; 口 2 加蘭他敏的鹽類或附加化合物,像是科技文獻或專利中、= 到的所有加蘭他敏衍生物,皆能作為膽鹼脂酵素的抑制劑 或是菸鹼酸乙醯膽鹼受體的調節劑使用,亦或結合兩種 理學活性的物質來使用,特別是: ' 一專利家族中提到的化合物W〇-961 2692/EP-〇7871 1 5 /US-6043359 和WO-9740049/EP-0897387 和W0-0321 99 (Waldheim Pharmazeutika GmbH.和Sanochemia Pharmazeutika AG),特別是:
(_)_N_去曱基加蘭他敏 ((-)-N-Demethylgalanthamine); (-)-(N -去曱基)-N-丙稀加蘭他敏((-)-(N-Demethyl) -N-allylgalanthamine); (-)-(6 -去曱氧基)-6 -經基加蘭他敏 ((-)-(6-Demethoxy)-6-hydroxygalanthamine
第11頁 1325320 五、發明說明(9) (SPH-1088)); (+/-) N -去曱基加蘭他敏N-三丁基曱醯胺(( + /- ) N-Demethylgalanthamine N-tert-buty1 carboxamide (SPH-1221)); (-)去甲基加蘭他敏N-三丁基曱醯胺((-) N-Demethylgalanthamine N-tert-buty1 carboxamide) o 一專利家族中提到的化合物EP-0648771和EP-0653427 (Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.)和Drugs Fut. 21(6),621-635 (1996)以及J. Pharmacol. Exp. Ther. 277 ( 2 ),728-738 ( 1 996 ),特別是: (-)-6-0-去甲基加蘭他敏 ((-)-6-〇-Demethylgalanthamine); (-)-(6-0-乙基)-6-0-去甲基加蘭他敏 ((-)-(6-0-Acetyl)-6-0-demethylgalanthamine (P11012)); (-)-(6-0-去甲基)-6-0-[(金剛烧基-1)缓基]加蘭他 敏 ((-)-(6-0-Demethyl)-6-0-[(adamantan-l-yl)carbonyl] gal antham i ne (P11149)); (-)-(6-0-去甲基)U-(三乙基曱石夕烧基)加蘭他敏 ((-)-(6-0-Demethyl)-6-0-(triethylsilyl)galanthamin e); (-)-(6-0-去甲基)-6-0-(三異丙基甲矽烷基)加蘭他
第12頁 1325320 五、發明說明(ίο) 敏 ((-)-(6-0-Demethyl)-6-0-(triisopropylsilyl)galanth amine); (-)-(6-0-去曱基)-6-0-(三甲基甲矽烷基)加蘭他敏 ((-)-(6-0-Demethyl)-6-0-(trimethylsilyl)galanthami ne) 〇 一專利家族中提到的化合物WO-9703987/EP-0839 1 49 /US-5958903 (Societe de Conseils de Recherches et D’Applications Scientifiques, S.C.R.A.S),特別是: (6-0 -去曱基)-6-0-(8’ -鄰苯醯亞胺辛基)加蘭他敏溴 水合物 ((6-0-Demethyl )-6-0-(8’ -phthalimidooctyl)galantham inium bromohydrate); (6-0 -去甲基)-6-0-(4’-鄰苯醯亞胺丁基)加蘭他敏溴 水合物 ((6-〇-Demethyl )-6-0-(41-phthalimidobutyl)galantham inium bromohydrate); (6-0-去甲基)-6-0-( 10’-鄰苯醯亞胺癸基)加蘭他敏 溴水合物((6-0-Demethyl)-6-0-(l 0’ -phthal imidodecyl) galantha-minium bromohydrate); (6-0-去甲基)-6-0-(12’-鄰苯醯亞胺癸基)加蘭他敏 漠水合物 ((6-0-Demethyl )-6-0-(12’ -phthalimidododecyl)galant
msm 第13頁 1325320 五、發明說明(11) ha-minium bromohydrate); 10-N -去甲基-10-N-C10’-鄰苯醯亞胺丁基)加蘭他敏 三氟乙酸(1〇-1^_〇611161:11丫1-1〇-1'1-(10’-?111:11&111111(1〇1311士71) ga1 antha-m i n i um trif1uoroacetate); 10-N-去甲基-10-N-(10’-鄰苯醯亞胺己基)加蘭他敏 -三氣乙酸(10-1^-〇611161:1171-1〇-1^-(10’-?111;113111111(1〇116乂71) gal antha-minium trifluoroacetate); 10-N-去甲基-10-N-(10’-鄰苯醯亞胺辛基)加蘭他敏 漠水合物(10-^〇611161:11丫1-10-1^-(10’-口111:113111111(1〇〇(^丫1) ga1 antha-minium bromohydrate); 10-N -去甲基-10-N-(10’-鄰苯醯亞胺癸基)加蘭他敏 溴水合物 (10-N-Demethyl-10-N-(10,-phthalimidododecyl) ga1 antham i n i um bromohydrate); 10-N -去甲基-10-N-(12’-鄰苯酿亞胺癸基)加蘭他敏 漠水合物 (10-N-Demethyl-10-N-(12,-phthalimidododecyl) ga1 antham i nium bromohydrate); 10-N-去甲基-10-N-(6’ -毗咯己基)加蘭他敏溴水合物 (10-N-Demethyl-10-N-(6,-pyrrolohexyl)galanthaminiu m bromohydrate) ° (-)N,Ν’ -去甲基-N, Ν’ -二加蘭他敏衍生物,特別是見 於Bioorg. Med· Chem. 6(10),1 8 35-1 850 ( 1 998),具有
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从ί敏單體、或其藥理上可接受鹽1員、或其衍生物 *:、,,。樂# 1 f佳為1至5Gfflg,而去氧鴨嘴花驗單體'、或其 :理上可接受鹽類、或其衍生物的給藥劑量較;至 500mg 〇 依照本發明 理上可接受鹽類 性的物質結合。 加蘭他敏或去氧鴨嘴花鹼或是它們的藥 或其衍生物會與至少一個具有抗刺激活
藉由一種藥理學上可接受具有抗刺激活性的化合物之 特定亞基團組合’而達到本發明之目的。 這些組合,特別是: —已活化NMD受體的選擇狀態(state_selective)、非 競 f 性(noncompetitive)拮抗劑(antagonists),特別包 括金剛烷(adamantane)衍生物類的物質,像是美金剛胺 (memantine),及特定的氨烷環己烷 (am i noa 1 ky 1 eye 1 ohexane)衍生物,以及
—除了在NMDA受體上產生拮抗作用,也在中樞 G A B A u r g i c系統運用一提高的效用,且因此在中樞神經系 統產生一鎮定作用的化合物類,這些化合物係來自直鏈月旨 肪續基酸(linear aliphatic sulphonic acids)和胺基續 基酸(a m i η o s u 1 p h ο n i c a c i d s )的結構,比如說,牛續酸
III
i si· 1325320 五、發明說明(15) (t a u r i n e )的衍生物,特別是乙酿牛續酸約 (acamprosate);及 —調節新陳代謝(me tabotrop i c)榖胺酸受體的化合 物,以前述方法來降低神經元的過激反應。
使用胺基烧基續酸(aminoalkanesulphonic acid)衍 生物來替代乙醢牛續酸約是明顯可行的,此兩者間的結構 彼此相關,且衍生物並具有相似的藥理性活性,參見W0專 利第993760 6號(Lipha S. A.),特別是關於3-(2-甲基胺基 丙醇)丙烷磺酸 (3-(2-methyl-propanoylamino)propanesulphonic acid)。同樣可使用美金剛(memantine)的衍生物,係包括 所有金剛烷的衍生物,係鍵結至N-曱基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate)受體的活化形式,並封鎖具有刺 激活性配位體(1 i gands)的作用,以及特別是舉凡金剛胺 的其他1-胺基金剛烧(1-aminoadamantane)衍生物,及具 有相似藥理特性的美金剛類似物,例如1 -胺基 -1,3, 3, 5, 5 -五甲基環己烷
(1-amino-l,3,3,5,5-pentamethy1 cyclohexane (MRZ 2/579))。 另外,在醫藥製備方面,加蘭他敏或去氧鴨嘴花驗或 此兩者在藥理學上能接受的鹽類或衍生物,係與多種中樞 新陳代謝榖胺酸受體(mG 1 uR)的拮抗劑結合在一起。特別
第18頁 1325320 五、發明說明(16) 合適的mGluR拮抗劑係為w〇專利第〇〇26198號和wo專利 0026 1 99號所主張的化合物,即3,6_二氫基_3,5_二曱基 -6-(4-乙氧基苯基)_2_(4_曱烷磺醯基-胺基苯基磺醯 -基)-2H-l, 2-〇Xazine和2-(4-乙醯胺基-磺醯基苯)-3,6 -二 氫基-3, 5-二甲基一6_(4_甲氧基苯基, 2_〇xazine ; 以及在WO專利第0069816號中所主張的3_(3 -氣化苯曱醯基 胺基)-1-[2-(3。氣化苯基)_乙基]_3_甲基此咯烷_2_硫酮 及其類似物。 · 乙醯牛磺酸鈣單體、或其藥理上可接受鹽類、或其衍p 生物的給藥劑量較佳為1 〇〇mg至500 Omg,而美金剛胺單 體、或其藥理上可接受鹽類、或其衍生物的給藥劑量較佳 為lmg至50mg。多種中樞新陳代謝榖胺酸受體(mGluR)之拮 杬劑的劑量是每一醫藥單位(medicament uni t)介於〇_工 mg 至1〇〇mg。 、
依照本發明,用於給予一個伴隨著具有抗刺激活性物 質的膽鹼系統調節劑組成物,或是給予一個新陳代謝榖胺 酸受體調節劑的醫藥形式,可包含下列一或數個添加物: —抗氧化劑,協同劑(Synergi sts )、穩定劑; —防腐劑; 甘味劑(taste masking agents); 一色素; —/谷劑’增溶劑(s ο 1 u b i 1 i z e r s );
第19頁 1325320 五、發明說明(17) 一界面活性劑(乳化劑、增溶劑、潤濕劑(w e 11 i ng agents)、消泡劑); —影響黏性和黏稠度的試劑,凝膠形成劑(ge i .former); 一吸收促進劑; —absorbents, humectants, glidants; —影響崩解和溶解的試劑,填充劑(持久劑 extenders),擴散劑(peptizers); 一延遲釋出試劑。
本發明可使用的添加物並不限於以上所列出的物質, 熟悉该項技術領域之人所知的任何生理上可相容的物質都 能當作添加物。
伴隨著具有抗刺激活性物質的膽鹼系統調節劑組成物 能經由口服或是非經腸胃道給藥。在口服方面,可以使用 習知劑量形式(dosage forms ),例如藥片、糖衣藥片或 錠。同樣也可以用流體或半流體劑量形式,在此情況下, 此試劑便以溶液或懸浮液形式出現’其中使用的溶劑或懸 浮劑可以為水、水性介質或藥理學上可接受的油類(植物 油或鑛物油)。含一個伴隨著具有抗刺激活性物質的膽驗 系統調節劑組成物的藥劑(m e d i c a m e n t s )較佳是配製成 積貯(depot )藥劑,此種藥劑能在整個加長時間控制藥 品穩定傳遞至體内。
1325320 五、發明說明(18) ^ 依照本發明,也可經由非經腸胃道途徑給予一個伴隨 著具有抗刺激活性物質的膽鹼系統調節劑組成物,較佳是 使用經皮(transdermal)或是經黏膜(transmucosal) 的劑量形式給予一個伴隨著具有抗刺激活性物質的膽鹼系 統調節劑組成物,最好是使用黏性經皮治療系統(活性成 刀硬嘗劑p 1 a s t e r s )。此種藥劑能在整個加長時間控制藥 品經由皮膚穩定傳遞至患者體内。 、 非經腸胃道途徑的給予形式另外的優點是比口服給予 較少f過量的情況發生,因為非經腸胃道途徑,係經由皮 膚給藥的方式’在一預定活性成分釋放區域内以一定的速 度釋放,因而排除過量給藥的情況,另外,尚有一些優 ”占例如避免快速初次通過(f i r s t - p a s s )代謝,或是能在 企液中維持較長不變的濃度。 ^ 上述含一個伴隨著具有抗刺激活性物質的膽鹼系統調 即劑組成物的經皮治療系統,通常含有一個具活性成分的 接觸丨生黏合聚合體基質層(polymer matrix),在遠離皮 f的那面係由不能滲透活性成分的背層(back i ng )覆 蓋而此系統在使用前,需先移除覆蓋在黏合性藥劑釋放 表面的保護層(Protective layer)。此種系統的製造及基 本1料和賦形劑的使用,原則上是使用此一技術領域人士 所^知的方式’例如經皮治療系統的組合,可見於德國專
1325320 五、發明說明(19) 利第3315272號和苐3843239號,或是美國專利第4769028 號 '第5089267號、第3742951 號、第3797494號、第 3 99 6934號和第4031 894號。 … 依照本發明所提供的伴隨著具有抗刺激活性物質的膽 驗系統調節劑組成物’能用於上癮性物質和麻醉品濫用的 冶療’以降低對於上瘾性物質或麻醉品的使用。 依照本發明所提供的伴隨著具有抗刺激活性物質的膽 鹼系統調節劑組成物,能用以製造對於上瘾性物質和麻^ 品濫用治療的藥物,以降低對於上癮性物質或麻醉品,特 別是酒精濫飲的使用。 本發明之目的將因下列詳細說明更為明顯,惟應當瞭 解的是,此處描述並不為限制本發明的範圍。 範例1 能經由口服或經皮給藥的藥物,並含lmg至“㈣在藥 理,上可接受的加蘭他敏鹽類,其中較佳的鹽類為加蘭他 敏氫溴化物,或是每劑量附加的化合物和1〇〇11^至5〇〇〇111§ 的N-乙酿基同牛續酸(N-acetylhomotaurine)之藥理上可 接受鹽類,較佳為鉀鹽。 ' 範例2
第22頁 1325320 五、發明說明(20) 能經由口服或經皮給藥的藥物,並含1 mg至50mg在藥 理學上可接受的加蘭他敏鹽類,其中較佳的鹽類為加蘭他 敏氫溴化物,或是每劑量附加的化合物和1 mg至50mg的1-胺基-3, 5-二曱基金剛烷 (l-amino-3, 5-dimethyladamantane)。 範例3
能經由口服或經皮給藥的藥物,並含l〇mg至500mg在 藥理學上可接受的去氧鴨嘴花鹼鹽類,其中較佳的鹽類為 去氧鴨嘴花驗氫氣化物,或是每劑量附加的化合物和 100mg至5000mg的N-乙醯基同牛績酸 (N-acetylhomotaurine)之藥理上可接受鹽類,較佳為钟 鹽。 範例4
能經由口服或經皮給藥的藥物,並含丨〇mg至55〇11^在 藥理學上可接受的去氧鴨嘴花鹼鹽類,其中較佳的鹽類為 去氧鴨嘴花驗氫氣化物’或是每劑量附加的化合物和1 m g 至5〇111居的1-胺基—3,5-二曱基金剛烷 (l-amino-3,5-dimethyladamantane)。 經過上述詳細說明’本發明的實施以及特徵將 顯。惟應當瞭解的是,任何不脫離本發明精神下… 飾或改變’皆屬本發明所意圖保護者。 ‘ ”、之>
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Claims (1)
- Λ ’ ,- 1325320 3 修正 镝見 ~~1 一 · ▼,一⑽一…Λ Α轉旰品的樂理性治潦的醫 物,特別是用於酒精中毒,'該醫藥組成物包含一活性^ 组成物,係由至少一個膽鹼(ch〇linergic)系統的調# ^ (modulator)伴隨著至少一個具有抗刺激活性 劑 (antiexcitatay activity)的物質所組成,該調 •有膽鹼脂抑制活性,其特徵為該調節劑或該至少一 声統的調節劑係备一乙醢膽鹼脂酵素 m驗 (acetylcholinesterase)的抑制劑,係從加蘭他敏 (galanthamine)及去氧鴨〜嘴花驗(deoxypeganine)及 者藥理學上能接受的鹽類和衍生物所组成之族組中選 且該具有抗刺激活性的物質係從包含⑽!^受體拮抗劑’ (antagonists)及新陳$謝(metabotropic.)榖胺酸成縣 Z) 節劑的族群中選出》 - ^ 2.如申請專利範圍第1項所述:之醫藥組&物,其特徵’ 具有抗刺激活性的蜱質或該至少一 ·個具有抗刺激活性 質’係從NMDA受體拮抗劑(antag0nists)、的族群中選出 包含乙醯牛黃酸鈣(acamptosate)和美金剛(memant in ’ 此兩者藥理學上能接受的鹽類和衍生物。 及 3.如申請專利範圍第1項珥述之醫藥組成物,其特徵為該 具有抗刺激活性的物質為新陳代謝榖胺酸 ·/ y (metabotropic g 1 utamate)受體的調節劑,係從含有3丨 二:氫基-3,5 -二甲基-6-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲貌續1325320 月 7 a 修正 tE 91113176 六 申請專利範圍 一 醯基-胺基苯基磺醯基卜託乂^^^和2^4—乙醯 其作―酿基苯)—3,6-二氫基—3,5_二甲基_6_(4_甲氧基苯知基 土 211-1,2-(^321116;3-(3-氣化苯甲醯基胺 [2-(3-氯化苯基)-乙基卜3 一甲基吡咯烷_2硫_ 其樂理學上能接受衍生物的族群中選出。 4.如刖述申請專利範圍第3項中任一項所述之醫藥組成 物二其特徵為:加蘭他敏或其藥理上可接受鹽類或衍生 的早了給藥劑量為1至5 〇mg,或去氧鴨嘴花鹼或其藥理上 可接受鹽類或衍生物的單一給藥劑量為1〇 l5〇〇mg,及乙 ,牛磺酸鈣或其藥理上可接受鹽類或衍丰物的單一給藥劑 量為lOOmg至500 0mg,或是美金剛胺或其藥理上可接受鹽 類或衍生物的單一給藥劑量為lmg至5〇mg ,或是新陳代謝 穀胺酸受體調節劑的單一給藥劑量為〇1]1^至1〇〇111§。 I如前述申請專利範圍第i項所述之醫藥組成物,其特徵 為.該組成物的醫藥形式(pharmaceutical form)係具有 一種積貯(depot)的作用。6.如前述申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物,其特徵 為:該組成物的藥物係經由口服給藥。 7.如前述申請專利範圍第丨項所述之醫藥組成物,其特徵 為:該組成物的藥物係非經腸胃道給藥。1325320 _案號 91113176_96 年 12 月 7 曰__ 六、申請專利範圍 8.如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物,其特徵為: 該組成物的藥物係經由皮膚給藥。4FLACCUS0204TW-HF-替換頁-120707. pt c 第27頁
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI678202B (zh) * | 2016-12-14 | 2019-12-01 | 陸汝斌 | 組合物用於製備治療酒癮或酒精濫用之藥物的用途 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
DE10318714B4 (de) * | 2003-04-25 | 2006-03-23 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches |
DE10354894A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-07-07 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen |
DE102004048927A1 (de) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische Kombination enthaltend Desoxypeganin und Cyp2D6 Inhibitoren |
US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
KR101406456B1 (ko) | 2005-04-06 | 2014-06-20 | 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Cns 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
PL1895994T3 (pl) * | 2005-05-13 | 2011-02-28 | Alza Corp | Wielowarstwowy system podawania leków z barierą zabezpieczającą przed wypływaniem materiału ze zbiornika |
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WO2007035941A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal galantamine delivery system |
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BR112012013487A2 (pt) | 2009-12-02 | 2017-10-03 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Composições de amantadina e métodos de uso |
WO2012050922A2 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-19 | Depomed, Inc. | Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract |
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Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE3843239C1 (zh) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
EP0424179A3 (en) * | 1989-10-20 | 1991-12-27 | John William Olney | Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration |
DE4010079A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
US5519017A (en) * | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
US5668117A (en) * | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
BR9509406A (pt) * | 1994-10-21 | 1998-11-03 | Waldheim Pharmazeutica Ges M B | Processo para a preparação de 4a,5,9,10,11,12,-hedaxidro-6h-benzofuro(3a,3,2,-ef) [2] benzazepina |
DE19509663A1 (de) * | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
GB9514821D0 (en) * | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
EP0945133A1 (en) * | 1998-03-26 | 1999-09-29 | Lipha | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator |
AU768990C (en) * | 1998-04-17 | 2005-04-14 | Prescient Neuropharma Inc. | Cubane derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists and process for their preparation |
DE19906978B4 (de) * | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung der Drogenabhängigkeit |
DE19906974C2 (de) * | 1999-02-19 | 2003-10-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung des Alkoholismus |
DE19906979B4 (de) * | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit |
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-
2004
- 2004-08-12 HK HK04106071A patent/HK1063292A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI678202B (zh) * | 2016-12-14 | 2019-12-01 | 陸汝斌 | 組合物用於製備治療酒癮或酒精濫用之藥物的用途 |
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US5776969A (en) | Treatment of sleep disorders | |
RU2535046C2 (ru) | Композиции для лечения злоупотребления веществами, вызывающими болезненное пристрастие, и улучшения поведения, связанного со злоупотреблениями | |
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