CZ299951B6 - Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostredku - Google Patents
Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostredku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299951B6 CZ299951B6 CZ20033390A CZ20033390A CZ299951B6 CZ 299951 B6 CZ299951 B6 CZ 299951B6 CZ 20033390 A CZ20033390 A CZ 20033390A CZ 20033390 A CZ20033390 A CZ 20033390A CZ 299951 B6 CZ299951 B6 CZ 299951B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivatives
- administration
- active ingredient
- acceptable salts
- single dose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Rešení se týká kombinace úcinných látek složené zalespon jednoho modulátoru cholinergického systému s alespon jednou antiexcitatorne pusobící substancí pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostredku, zejména alkoholu.
Description
Kombinace účinných látek pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostředků
Oblast techniky
Předloženy vynález se týká kombinace účinných látek a jejího použití pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostředku, týkající se zejména alkoholu. Kombinace účinných látek při tom sestává z alespoň jednoho modulátoru cholinergického systému s alespoň jednou antiexcitatorně působící substancí. V dalším se předložený vynález týká použití jmenovalo né kombinace účinných látek pro výrobu léčiv, které přispívají k terapii konzumace návykových nebo omamných prostředků, zejména konzumace alkoholu.
Dosavadní stav techniky i? Požívání návykových nebo omamných prostředků, zejména alkoholu, vede jak známo k symptomům poruch vnímání, ztráty paměti, poškození kognitivních schopností, celkové ztrátě kontroly, agresivitě a narušení pohybové koordinace. Jestliže je omamný prostředek spotřebováván vědomě, jsou osobou konzumující omamný prostředek účinky tohoto druhu sice zamýšleny, avšak za určitých předpokladů jsou pociťovány také jako nevýhodné. K tornu se pojí, že stupeň závažnosti a časová prodleva těchto symptomů může být variabilní a pro konzumenta omamných látek se dá dopředu často jen těžko odhadovat.
Zvláště při chronické závislosti a trvajícím zneužívání omamných prostředků nedochází jen k všeobecně známému poškozování orgánů, ale vyskytují se i trvalé projevy dysfunkcí, které negativně ovlivňují kognitivní výkonnost, zejména výkony paměti. To může vést také ke sporadickým nebo vy trvávajícím stavům demence. Již zmíněné psychiatrické symptomy, jako např. celková ztráta kontroly se mohou rovněž manifestovat chronicky. Tyto chronické, následné projevy zneužívání alkoholu, které se při jiných závislostech na omamných prostředcích projevují podobným způsobem, představují závažnou překážku pro úspěšné provádění od vykucích terapií.
Tak je známo, žc chronickým zneužíváním alkoholu podmíněná ztráta kontroly ovlivňuje u postiženého alkoholika neschopnost abstinence. To jc hlavní příčinou toho, že i odvyknuvší alkoholici mají sklon k recidivám, většinou se závažnými následky. Z tohoto pozorování bylo odvozeno základní pravidlo, že u závislých „kontrolované pití” není možné.
Dále je známo, že z hlediska chování při konzumaci omamných prostředků jsou veliké individuální rozdíly, na jejichž základě se na příklad alkoholici dělí do různých pijáekých kategorií. U určitých konzumentů alkoholu existuje problém, že po překročení určité individuální prahové dávky rychle nastupuje všeobecná ztráta kontroly se shora zmíněnými doprovodnými jevy. Postižené osoby nejsou většinou sto v pravý čas rozeznat dosažení své individuální kritické dávky nebo vůbec své osobní riziko recidivy. Na základě takto ovlivněné ztráty kontroly dochází často k dalšímu excesivnímu požití alkoholu. Postiženými jsou obzvláště osoby, které odvykací terapii již za sebou mají a tímto způsobem recidivují.
Chronickým zneužíváním návykových prostředků způsobená ztráta kontroly, jakož i poškození výkonnosti paměti (až do demence), jak známo, má často dalekosáhlé následky pro postiženého, stejně jako pro jeho okolí, jako např. neschopnost výkonu povolání, neschopnost pro strukturování průběhu dne, neschopnost k přijímání a pěstování společenských kontaktů a z toho plynoucí sociální izolace.
Tyto návykovými prostředky podmíněné projevy dysfunkcí, např. narušení kognitivních výkonů, přetrvávají často i po úspěšně uzavřené odvykací terapii. Další psychiatrické nebo eerebrální poruch) vystupující při nadužívání alkoholu nebo zneužívání jiných návykových prostředků jsou např. zmatené vnímání nebo smyslové klamy, amnesie, změny vědomí, formální poruchy myšlení. poruchy schopnosti pozorování, bludné představy, výmysly, desorientace, stavy rozrušení.
CZ 299951 Bó
K medikamentózní terapii při zneužívání alkoholu je v současné době v evropských státech a/nebo ve Spojených státech amerických připuštěno pět preparátů. Nejdelšího používání se dostává bis-(diethyIthiokarbarnoyl)disulfídu (disul Hraní, Antabus®). který blokováním aldehvd5 dehydrogenasy vede k nahromadění toxických, koncových produktů odbourávání alkoholu a jejich následkem je po konzumací alkoholu nevolnost. Přes averzi vní účinek původní touha po alkoholu ovlivněna není. Tiapride. antagonista dopaminu, který působí na subtypy D2 a D3 receptoru dopaminu. sotva dosáhl praktického významu. Aby se zabránilo recidivám zneužívání alkoholu po úspěšném odvykání alkoholu, používají se v daleko větším rozsahu antagonista receptoru opiátu naltrexon (ReVia®, DuPont; Trexan®) a komplexním způsobem účinný acamprosat (Campral®. Merck AG; Aortal®). Dosud krátce je v některých evropských zemích k dispozici také gamma-hydroxybutyrát (např. Alcover®. Gerot Pharmazeutika). Avšak naltrexon a gamma-hydroxybutyrát vyvolávají závažné vedlejší účinky gastrointestinální a psychomotorické. které mají na terapii nepříznivý vliv. K tomu se naltrexon vyznačuje malou orální i? biovyužitelnosti a kromě toho je hepatotoxický. zatímco gamma-hydroxybutyrát samotný potenciál chorobného návyku kontroluje.
Přesto lze dlouhodobé výsledky všech povolených farmak dohromady označovat jako velmi omezené, protože u většiny pacientů ovlivňují jen marginální oddálení recidivy po odvykání resp.
jen klinicky nevýznamnou redukci množství alkoholu. Skutečnost, že průměrně jen asi 30% všech pacientů je rok po odvvkací léčbě ještě abstinentních, nebyla těmito medikamenty ovlivněna trvale. Terapie ranných stadií rozvoje alkoholizmu překlenuj íc ího často desítky let vyžaduje kromě toho medikamenty na vedlejší účinky chudé, protože u tak zvaných „sociálních pijáků, vzhledem k ještě malé tíživosti strasti, stěží existuje chápání problematiky jejich vztahu k pití a tím málo ochoty ke snášení vedlejších účinků medikamentózní alkoholové terapie. Desítky let proto nechybí pokusy zavést do alkoholové terapie farmakologické zlepšení, přičemž navržené substance nebo kombinace substancí, jakož i jejich použití v terapii alkoholizmu, byly s malými výjimkami známy již dříve. Jako příklad pro kombinaci účinných látek tohoto druhu, z nichž každý nalézá aplikaci v terapii abúzu alkoholu, je v EP 0 945 133 popisované společné
5(i užívání acamprosatu a naltrexonu. Podle nejnovějších studií [Neurose i. Behav. 23 (2), 109—118 (2001)] se však této kombinaci nepřipisuje žádný synergický účinek.
Jako alternativa ošetřování abúzu alkoholu se ve spisech DE 40 10 079 a US 5 519 017 navrhuje galanthamin, který má potlačovat Žádostivost po nikotinu resp. alkoholu. Nad to dále US
5 932 238 popisuje pro galanthamin vhodný transdermální terapeutický systém.
Galanthamin sc také nasazuje při léčení poliomy elit idy, A lzhei měrový choroby a různých onemocnění nervového systému, jakož i k ošetřování zeleného zákalu.
Galanthamin resp. galantamin [4a,5,9.10,1!, 12-hexahydro-3-methoxy-l l-methyl-6-H-benzofuro-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepin-6-ol] je tetracyklický alkaloid, který' se vyskytuje v určitých rostlinách, zejména u Amaryllidaceae. Z těchto rostlin může být získán pomocí známých postupů (např. podle DE 195 09 663 Al nebo DE-PS 1193061) nebo připraven syntetickou cestou [např, Kametani a spol., Chem. Soc. C. 6. I 043-1 047 (1971) nebo Shimizu a spol., Heterocycles 8,
277-282 (1977)].
Na základě svých farmako logických vlastností je galanthamin počítán do skupiny reverzibilně působících inhibitorů cholinesterázy. Galanthamin také současně stimuluje vyplavování neurotransmiteru aeetyleholinu přímou stimulací presvnaptických nikotinických receptorů acetyl50 cholinu. Analogický pochod nastává rovněž na dopaminergických presynaptických zakončeních nervů, kde podporuje vyplavování dopaminu. Tyto vlastnosti galanthaminu mají podle stávajících teorií nezávisle na kognitivní kontrole redukoval „žádostivost“ po alkoholu, což tvoří teoretický podklad spisů DE 40 10 079 a US 5 932 238.
Pro galanthamin popsaný, kombinovaný přímý cholinergický a nepřímý dopaminergický efekt se dá docílit i se substancemi, které inhibují současně acetylcholinesterázu a monoaminoxidázu. To je případ například u desoxypeganinu, který se ve starší literatuře označuje také jako desoxyvasicin. Proto je podle DE 199 06 974 pro terapii nadužívání alkoholu nárokován i desoxy5 pcganin. K tomu navíc bylo navrženo používat desoxypeganin rovněž k medikamentózní terapii Alzheimerovy demence, léčení závislosti na nikotinu snižováním touhy po nikotinu nebo pro substituční terapii drogově závislých resp. při ošetřování abstinenčních syndromů během odvykací terapie. Desoxypeganin jako inhibitor cholinesterázy může být vedle toho nasazován jako antidotum nebo profylaktikum při otravách organickými estery kyseliny fosforečné, přičemž io antagonizujc cerebrální účinek choi inergických jedů.
Desoxypeganin (l,2.3,9-tetrahydropyrrolo[2.l-b]chinazolin) je alkaloid sumárního vzorec který jc obsažen v rostlinách rodu Zygophyllaceae. Získává se především izolací ze štěpní routy (Peganum harma/a) nebo syntézou.
Přes jejich dvojí mechanizmus účinku jsou galanthamin a desoxypeganin jen omezeně vhodné k účinnému potlačování touhy po návykových nebo omamných prostředcích. Důvod pro to by mohl spočívat v tom, že touha po alkoholu podle současného stavu vědy jc podstatně spolupůsobena nadměrným neuronálitím vzrušováním. Toto nadměrné vzrušování žene na návyku závislé20 ho vždy k novému pití, protože toto přepjaté vzrušení nervového systému se akutní intoxikací alkoholem utlumuje. Ani galanthamin ani desoxypeganin toto chronické nadměrné neuronální vzrušování neovlivňují, takže potlačení „žádostivosti“ samotné těmito substancemi není možné.
Podstata vynálezu
Cílem předloženého vynálezu bylo proto poskytnutí léčiv, kterými se alkoholem indukované přepjaté vzrušení utlumí, avšak bez narušení fyziologického excitatorního řízení vzruchu v relevantní míře stím, aby takto získaná léčiva nevykazovala žádné neobhajitelné vedlejší účinky, jako např. silnou sedací nebo narušování kogniee, a aby se konzumace alkoholu snížila.
3i) Překvapujícím způsobem bylo zjištěno, že základní úkol předloženého vynálezu může být zvláště dobře řešen kombinací modulátoru cholinergickčho systému s antiexeitatorně působícími substancemi určitých podskupin.
Předmětem vynálezu je proto kombinace účinných látek z alespoň jednoho modulátoru cholin35 ergického systému s alespoň jednou antiexeitatorně účinnou substancí pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostředků, zejména terapii alkoholizmu, jejíž podstata spočívá v tom, že modulátorem nebo alespoň jedním z modulátorů cholinergickčho systému je inhibitor acety leholinesterázy. který je volen přednostně ze skupiny, která zahrnuje galanthamin a desoxypeganin. jakož i jejich farmako logicky přijatelné soli a deriváty.
Podle vynálezu mohou být používány modulátory cholinergického systému, které vedle svého účinku na cholinesterázy působí také na dopaininergická nervová zakončení. To může například nastávat pomocí substancí, které jako inhibitory cholinesterázy stimulují přímo i nikotin ické aeetylcholinové reeeptory' na prcsynaptických nervových zakončeních choi inergických a dopaminergických nervových zakončení, nebo pomocí substancí, které současně inhibují aeetyleholinesterázu a monoaminoxidázu.
Jako modulátory cholinergického systému s dříve uvedenými vlastnostmi se používají galanthamin nebo desoxypeganin nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty. Pro odborníka se samo sebou rozumí, že galanthamin nebo desoxypeganin jsou používány ve formě svých volných bází nebo ve formě jejich známých solí nebo derivátů. Tak mohou být například namísto solí resp. adičních sloučenin galanthaminu použity i veškeré, ve vědecké literatuře a patentových spisech uvedené resp. nárokované deriváty galanthaminu, pokud tyto jsou buď inhibitory enzymů
C7. 299951 Bó cholineslcrázy. nebo modulátory nikotinických acetylcholinových receptoru. resp. vykonávají obě farmakologieké aktivity kombinovaně. Mezi tím se rozumí zejména;
- sloučeniny uvedené v patentových spisech skupin W0-95/12 692 / EP-0 787 115/ US6 043 359 jakož i WO-97/40 049 / EP-0 897 387 a WO-03/2199 (Waldheim Pharmazeutika
GmbH, resp. Sanochcmia Pharmazeutika AG), mezi nimi obzvláště:
(-)-N -demethy Igalanthamin;
(-)-(N-demethyl)-N-aily Igalanthamin;
(-Hb-deinelhoxyE-ó-hydroxygalanthamin (SPH-1088);
(+/ )N--dcmethylgalanthamin-N--terč--butylkarboxamid (SPH 1221);
ío (-)N-demethylgalanlhamin N-Zero-butylkarboxamid;
sloučeniny uvedené v patentových spisech skupin EP-0 648 771 a EP-0 653 427 (Hoechst Roussel Pharmaceuticals lne,), jakož i Drugs Fut. 21(6), 621-635 (1996) a ./ Fhurmacol Exp. Ther, 277(2). 728-738 (1996) a mezi nimi obzvláště:
(-)-ó-O-demethylgalanthamhi;
(—)—(6—O—acety 1) 6-O-deniethy Igalanthamin (Pl 1010);
(-)-(6-O-demethvl)-6-O-[(adamantan-l-yl)karbonyl]galanthamin (P-l 1149);
( )-{6-O-demethy 1)-6-0-( triethy Isi lyl igalanthamin;
(-)-{6-O-demethvl) 6 O-(tri isopropy lsilyI igalanthamin;
(-)-(6--0 demethy 1)—6—O—(tri methy Isi lyl Igalanthamin;
-sloučeniny uvedené v patentových spisech rodin WO-97/03 987 / EP-0 839 149 / US 5 958 903 a EP-0 653 427 (Société de ConseiLs de Recherches et D'Applications Scicntiílques, S.C.R.A.S.), a mezi nimi obzvláště:
(6-O-demethyl) 6 O-(8'-f'talimidooktyl)galantharniniuni bromhydrát;
(6-O-dcmethyl)-6-0-(4-ftalimidobutyljgalanthaminium bromhydrát:
z* (6-O-demethyl)-6-0•-(10'-ftalimidodecyl)galanthaminium bromhydrát:
(6-0-dcmethyl)-6-0-(12'-ftalimidododecyl)galanlha[ninium bromhydrát;
IO-\ demethyl) 10 N-(10'-ftalimidobutyl)gaIanthaminium trifluoracetát;
10-N demethyl)-10-N-(10'-ftalimidohexyl)galanthaminium trifluoracetát;
] O-N-demethyl)-] 0-N-( 10 'fial imidooklyl igalanthamin i um bromhydrát;
so 1 O-N-demethyl)- -10—N—(10'-ttalimidododecyl)galanthaminium bromhydrát;
10-N-dcmcthyl)-l0-N-(12-ftalimidododecyl)galanthamíníum bromhydrát; l0-N-demethyl)-10-N-(6'-pyrrolohexyl)galanthaminium bromhydrát;
-ve sdělení ftioorg. Med. Chem. 6(10), 1 835-1 850 (1998) mezi jiným popsané deriváty (—)—N,N -demethyI Ν,Ν'-bis-galanthaminu následujícího strukturního vzorce, přičemž přemosťující skupinou („AIky 1-Spacer) mezi dusíkovými atomy obou molekul galanthaminu mohou být Cl E-skupiny s délkou 3 10a nezávisle na tom jedna z obou molekul galanthaminu muže nést na dusíkovém atomu kladný náboj (galathaminium kation);
-ve sdělení J. Cerehral Blood Flow. Metah. 19 (Suppi. 1), S19 (1999) .jakož i v Proteins 42,
182-191 (2001) mezi jiným popsaný (-)-N-demcthyl-N-{3-pÍperidÍnopropyl)galanthaniin (SPH
1286). stejně jako jeho analoga s alkylspacery o délce až do 10 CFh-skupin:
, ch3 n 3-10, (n = 3; SPH-1286)
Stejně tak se rozumí namísto desoxypeganinu také jeho deriváty popsané v literatuře, pokud tyto jsou zároveň inhibitory acetylcholinesterázy a monoaminoxidáz.. Ktomu se počítají x Syni hetic io ( ornmims. 25(4) 569 572 (1995) popisovaný 7-bromdesoxypeganin, právě lak jako v Drug Des.
Disc. 14, 1 14 (1996) popsané 7-halo-6-hydroxy-5-melhoxydesoxypeganiny obecného vzorce:
.O
CHj
R - Br, Cl, F nebo J
7-brom-6-hydroxy-5-metli oxy desoxypeganin, i? 7-chlor-6-hydroxy-5- methoxydcsoxypcganin,
7-fluor 6 hydroxy-5-methoxydesoxypeganin. 7-jod-ó-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin.
Použitelné jsou dále i deriváty desoxypeganinu popsané v kul 1 Chem. 24B. 789 790 (1995).
Jednotlivá aplikovaná dávka galanthaminu, nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů, leží přednostně v rozsahu od 1 do 50 mg, naproti tomu jednotlivá dávka pro podávání desoxypeganinu, nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů leží přednostně v rozsahu od 10 do 500 mg.
Podle vynálezu se galanthamin nebo desoxypeganin anebo některá z jejich farmaceuticky přijatelných solí či derivátů kombinuje nejméně s jednou antiexcitatorně působící substancí,
Úkol se zejména výhodně splňuje pomocí kombinace zástupců určitých podskupin antiexeilalor50 nč působících a farmakologicky přijatelných sloučenin. K nim se počítají především
-pro stav selektivní, nekompetitivní antagonísté aktivovaného reeeptoru kyseliny N-methyl-Daspar agové (NMDA), mezi tím zejména substance, které lze nalézat ve skupině ad a man ta no vých derivátů (jako např. memantin) a určité aminoalkylcyklohexanové deriváty, stejně jako
- sloučeniny, které vedle antagonizmu k NMDA-receptorům vykonávají také zesilující účinek na centrální GABA-crgický systém a tím další tlumicí účinek na centrální nervový systém, pod čímž je třeba rozumět sloučeniny strukturního typu lineárních alifatických sulfonových a aminosulfonových kyselin jako např. deriváty taurinu, zejména acamprosat a sloučeniny, které modulu5 jí metabotropní receptory glulamálu lakovým způsobem, že je neuronální přepjaté vzrušování shora popsaným způsobem tlumeno.
Je zřejmé, že namísto aeamprosatu mohou být nasazovány soli s ním strukturně příbuzných derivátů kyseliny am i noalkansu lionové se srovnatelnou farmako logickou účinností, především io všechny nárokované ve WO-99/37 606 (LiphaS. A.), mezí nimiž se nalézá zejména hořečnatá sůl kyseliny 3 -(2-inetliylpropanoylamino)propansulfonové. Totéž platí pro deriváty inemantinu, pod nimiž je třeba rozumět veškeré deriváty adamantanové řady, které se vážou na aktivovanou formu receptoru N-methyl D aspartátu a na těchto blokují efekty excitatorně působících ligandů. foto jsou ostatní deriváty 1-aminoadamanlanu jako amantadin, avšak také analoga meman15 tinu se stejnými farmakologickými účinky, podobně jako 1 amino 1,3,3,5,5-pcntamethylcyklohexan (MRZ 2/579),
Dále se ve farmaceutických přípravcích kombinují galanthamin, nebo dcsoxypeganin. nebo jejich farmakologicky přijatelné solí či deriváty, spolu s antagonisty různých tříd centrálních melabo2d tropu ích receptorů glutamátu (mGluR). Jako mGluR-antagonisté se zvláště hodí ve WO00/26 198 a WO-OO/26 199 nárokované sloučeniny, 3,6-di hydro-3,5-dimethy 1-6 (4 ethoxyfenyl)-2 -(4-methansu Ifony lamí iiofeny (sulfonyl )-2H-l,2-oxazin resp. 2-(4 -aeet ylam i nobe uzen sulfonyl)-3.6-dihydro-3,5 dimethy l-6-(4-methoxyfenyl)-2H 1,2 oxazin. stejně jako ve WO00/69 8816 nárokovaný 3—(3—chlorbenzoylamino)—1—[2-<3 chlorfcnyl)-ethylJ-3-methyIpyrroli25 din 2 thion a s ním v tomto dokumentu jmenované příbuzné sloučeniny.
Aplikovaná jednotlivá dávka aeamprosatu nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů, leží přednostně v rozsahu od 100 do 500 mg, naproti tomu jednotlivá dávka pro podávání mematinu. nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů leží přednostně v rozsahu od 1 do 50 mg. Dávkování antagonistů různých tříd centrálních nictabotropnícli glutamátovýeh receptorů může být mezi 0.1 a 100 mg pro jednotku léčiva.
Lékové formy, které se používají k podávání kombinace modulátorů cholinergického systému s antiexcitatorně působící substancí, nebo s modulátorem inetabotropních glutamátovýeh receptorů. mohou obsahovat jednu nebo více následujících přísad:
- antioxidanty. synergisty, stabilizátory;
- konzervační prostředky ; zvýrazňovače chuti;
- barviva;
rozpouštědla, rozpouštění zprostředkující prostředky;
-tenzidy (emulgátory, solubilizátory, smáčedla, odpěňovace);
- látky ovlivňující viskozitu a konzistenci, nebo tvorbu gelu;
- urychlovače resorpce;
- adsorpční prostředky, zvlhčovadla, antiadhezivní prostředky;
- ovlívňovače rozpadu a rozpouštění, plniva (našlavovadla). peptizátory;
zpožďovače uvolňování.
Tento výčet není omezující. V úvahu přicházející fysiologicky nezávadné substance jsou odborníkovi známé.
z
Podávání kombinace modulátorů cholinergického systému a antiexeitatorně působící substancí se může dít orálně nebo parentérálně. Po orální podávání mohou být vyrobeny známé aplikační formy jako tablety, dražé nebo pastilky. Vedle toho přicházejí v úvahu i kapalné nebo polotekuté aplikační formy, při nichž existuje účinná látka jako roztok nebo suspenze, Jako rozpouštědlo ? nebo suspendační prostředek mohou být používány voda. vodná prostředí nebo farmakologicky nezávadné oleje (rostlinné nebo minerální oleje). Léčiva obsahující kombinace modulátorů cholinergického systému s antiexeitatorně působící substancí se formulují obzvláště jako depotní léky. které jsou schopny do organizmu předávat tuto účinnou látku kontrolovaným způsobem po delší dobu.
Hi
Mimo to se může dále podávání kombinace modulátorů cholinergického systému santiexcitatorně působící substancí podle vynálezu dít i parenterální cestou. K tomu mohou být pro podávání kombinace modulátorů cholinergického systému s antiexeitatorně působící substancí podle vynálezu zvláště výhodně využívány aplikační transdermální nebo transmukozální formy, zejména lepivé transdermální terapeutické systémy (náplasti s účinnou látkou). Ty umožňují předávat účinnou látku přes kůži ošetřovaného pacienta kontrolovaným způsobem po delší dobu.
Další výhodou je. že u parenterálních aplikačních torem je zneužití podávání méně snadné než při způsobech orálního podávání. Předá vkování ze strany pacienta může být v široké míře vy Ion2d ceno předem danou plochou uvolňování účinné látky a nastavenou rychlostí uvolňování. Vedle toho jsou transdermální aplikační formy výhodné na základě dalších vlastností, např. vyhnutí se ..Hrst pass“ efektu nebo lepší, rovnoměrnější kontrolování krevní hladiny.
l akové, transdermální, kombinaci modulátorů cholinergického systému s antiexeitatorně působí25 cí substancí obsahující systémy vykazují obyčejně lepivě přilnavou polymemí matrici obsahující účinnou látku, která je na straně vzdálené od kůže pokryta rubovou vrstvou nepropustnou pro účinnou látku, a jejíž lepivý, účinnou látku poskytující povrch jc pokryt ochrannou, před aplikací odstranitelnou vrstvou. Výroba takových systémů a k tomu používané základní látky a pomocné látky jsou odborníkovi v zásadě známy. Vytváření takových irandermálních terapeutických systé5(i mů jc popisováno na příklad v německých patentech DL 33 15 272 a DE 38 43 239 a v patentech US 4 769 028, US 5 089 267. US 3 742 951, US 3 797 494, US 3 797 494 a US 4 031 894.
Kombinace modulátorů cholinergického systému s antiexeitatorně působící substancí podle vynálezu může být aplikována ke snižování konzumace návykových prostředků a omamných p ro st řed k Ů př i te r a p i i zn e u ž í v á η ί n á vy kových p rošt řed k ů a o mam n ý c h pros t ře d k ů.
Kombinace modulátorů cholinergického systému s antiexeitatorně působící substancí podle vynálezu může být aplikována při terapii zneužívání návykových prostředků a omamných prostředků, ke snižování konzumace návykových prostředků a omamných prostředků, zejména konzumace
4a alkoholu,
V následujícím je úkol vynálezu řešen uváděním příkladů, aniž by tímto výčtem příkladů mel být rozsah vynálezu omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Medikament k orálnímu nebo transdermálnímu podávání, který pro jednotlivou dávku obsahuje 1 mg až 50 mg galanthaminu ve formě své farmakologicky přijatelné soli. přednostně ve formě svého hydrobromidu nebo adičních sloučenin a 100 mg až 5000 mg farmakologicky přijatelné soli N-acetylhomotaiirinu, přednostně soli draselné.
_ Ί _
Příklad 2
Medikament k orálnímu nebo transdermálnímu podávání, který pro jednotlivou dávku obsahuje s 1 mg až 50 mg galanthaminu ve formě své farmakologieky přijatelné soli, přednostně ve formě svého hydrobromidu nebo adičních sloučenin a 1 mg až 50 mg 1 am i no-3.5-d imethy ladamantanu.
Příklad 3 io
Medikament k orálnímu nebo transdermálnímu podávání, který pro jednotlivou dávku obsahuje 10 mg až 500 mg deoxypeganinu ve formě své farmakologieky přijatelné soli, přednostně ve formě svého hydrochloridu nebo adičních sloučenin a 100 mg až 5000 mg farmakologieky přijatelné soli N-acctylhomotaurinu. přednostně soli draselné.
Příklad 4
Medikament k orálnímu nebo transdermálnímu podávání, který pro jednotlivou dávku obsahuje 2d 10 mg až 500 mg deoxypeganinu ve formě své farmakologieky přijatelné soli, přednostně ve formě svého hydrochloridu nebo adičních sloučenin a 1 mg až 50 mg l-amino-3,5 dimethyl· adamantanu.
Claims (14)
1. Kombinace účinných látek složená z alespoň jednoho modulátoru cholinergického systému so s alespoň jednou antiexcilatomč účinnou substancí pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostředků, zejména terapii alkoholizmu, vyznačující se tím. že modulátorem nebo alespoň jedním z modulátorů cholinergického systému je inhibitor acetyleholinesterázy. který' je volen přednostně ze skupiny, která zahrnuje galanthamin a desoxypeganin, jakož i jejich farmakologieky přijatelné soli a deriváty.
2. Kombinace účinných látek podle nároku 1, vyznačující se tím. že antiexcitatorně účinná substance, nebo alespoň jedna z antiexeitalorně působících substancí, je volena ze skupiny antagonislů receptorů kyseliny N-melhyl-D-asparagové. přednostně ze skupiny, která zahrnuje acamprosat a memantin. jakož i jejich farmakologieky přijatelné soli a deriváty.
3. Kombinace účinných látek podle nároku 1. vyznačující se tím. že antiexcitatornč účinnou substancí je modulátor metabolropních receptorů glutamátu, který je přednostně volen ze skupiny, která zahrnuje 3,6-dihydro-3,5-dimethyl-6-(4-ethoxyfenyl) 2-(4-mcthansulfonylaminofenylsulfonyl)-2H-l,2-oxazin, resp. 2-(4-acetylaminobenzensulfonyl)-3,6-dihydro-3,545 dimethyl-6-(4-methoxyfenyl)-2H-l,2-0xazin, 3-(3-chlorbenzoylamino)-l [2 (3 ehlorfenvl)· ethy I]—3—methyl—pyrrolidin—2—th ion a jejích famakologicky přijatelné deriváty.
4. Kombinace účinných látek podle některého z nároků I až 3, vyznačující se tím, že má formu lékové formy, přičemž jednotlivá dávka pro podávání galanthaminu nebo některé
50 z jeho farmakologieky přijatelných solí či derivátů leží v rozmezí I až 50 mg, nebo jednotlivá dávka pro podávání desoxypeganinu nebo některé z jeho farmakologieky přijatelných solí či derivátů leží v rozmezí 10 až 500 mg, a jednotlivá dávka pro podávání acamprosalu nebo některé z jeho farmakologieky přijatelných solí cí derivátů leží v rozmezí 100 až 5000 mg, nebo jednotlivá dávka pro podávání memantinu nebo některé z jeho farmakologieky přijatelných solí
či derivátů leží v rozmezí 1 až 50 mg. nebo jednotlivá dávka pro podávání modulátoru metabotropníeh receptorů glutamátu leží v rozmezí 0,1 až 100 mg.
5. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že má formu lékové formy, která vykazuje depotní účinek.
6. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že má formu léčiva pro orální aplikování.
7. Kombinace účinných látek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má formu léčiva pro parenterální aplikování.
8. Kombinace účinných látek podle nároku 7, vyznačující se tím, že má formu léčiva pro transdermální aplikování.
9. Použití kombinace účinných látek podle některého z. nároku I až 3 pro výrobu lékové formy k medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostředků, zejména terapii alkoholizmu.
10. Použití podle nároku 9, kde léková forma je vyráběna v aplikační formě, která vykazuje 20 depotní účinek.
11. Použití podle nároku 9 nebo 10, kde léková forma je vyráběna ve formě pro orální způsob podávání.
25
12. Použití podle nároku 9 nebo 10, kde léková forma je vyráběna ve formě pro parenterální způsob podávání.
13. Použití podle nároku 12, kde léková forma je vyráběna ve formě pro transdermální způsob aplikace.
14. Použití podle některého z nároků 9 až 13, kde léková forma vykazuje jednotlivou dávku pro podávání galanthaminu nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů v rozmezí 1 až 50 mg, nebo jednotlivou dávku pro podávání desoxypeganiini nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů v rozmezí 10 až 500 mg, a jednotlivou dávku pro
55 podávání acamprosatu, nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů v rozmezí 100 až 5000 mg, nebo jednotlivou dávku pro podávání memantinu nebo některé z jeho farmakologicky přijatelných solí či derivátů v rozmezí I až 50 mg. nebo jednotlivou dávku pro podávání modulátoru metabotropníeh receptorů glutamátu v rozmezí 0,1 až 100 mg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10129265A DE10129265A1 (de) | 2001-06-18 | 2001-06-18 | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033390A3 CZ20033390A3 (en) | 2004-03-17 |
| CZ299951B6 true CZ299951B6 (cs) | 2009-01-07 |
Family
ID=7688529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033390A CZ299951B6 (cs) | 2001-06-18 | 2002-06-15 | Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostredku |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040192683A1 (cs) |
| EP (1) | EP1397138B1 (cs) |
| JP (1) | JP2005500298A (cs) |
| KR (1) | KR20040010744A (cs) |
| CN (1) | CN1527711A (cs) |
| AR (1) | AR034493A1 (cs) |
| AT (1) | ATE286397T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002323873B2 (cs) |
| BR (1) | BR0211008A (cs) |
| CA (1) | CA2450787C (cs) |
| CZ (1) | CZ299951B6 (cs) |
| DE (2) | DE10129265A1 (cs) |
| EA (1) | EA006647B1 (cs) |
| ES (1) | ES2236551T3 (cs) |
| HK (1) | HK1063292A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0400865A3 (cs) |
| IL (2) | IL159345A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03011825A (cs) |
| MY (1) | MY129726A (cs) |
| NO (1) | NO20035458D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ529944A (cs) |
| PL (1) | PL367207A1 (cs) |
| PT (1) | PT1397138E (cs) |
| SK (1) | SK287180B6 (cs) |
| TW (1) | TWI325320B (cs) |
| UA (1) | UA76753C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002102388A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309232B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
| DE10318714B4 (de) * | 2003-04-25 | 2006-03-23 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches |
| DE10354894A1 (de) * | 2003-11-24 | 2005-07-07 | Hf Arzneimittelforschung Gmbh | Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen |
| DE102004048927A1 (de) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische Kombination enthaltend Desoxypeganin und Cyp2D6 Inhibitoren |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| MX2007012374A (es) | 2005-04-06 | 2008-02-22 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de condiciones relacionadas con cns. |
| EP1895995A2 (en) * | 2005-05-13 | 2008-03-12 | Alza Corporation | Multilayer drug system for the delivery of galantamine |
| DE602006017719D1 (de) | 2005-09-01 | 2010-12-02 | Mitsubishi Chem Corp | Verfahren zur wärmebehandlung von polyesterteilchen und verfahren zur mehrstufigen festphasenpolykondensation von polyesterteilchen |
| EP1937226A2 (en) * | 2005-09-23 | 2008-07-02 | Alza Corporation | Transdermal galantamine delivery system |
| PL2395990T3 (pl) | 2009-02-12 | 2015-04-30 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Materiał leczniczy i sposoby leczenia zaburzeń rozwojowych, w tym autyzmu współistniejącego i autyzmu idiopatycznego |
| CA2782556C (en) | 2009-12-02 | 2018-03-27 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
| CA2850468C (en) | 2010-09-28 | 2019-08-13 | Depomed, Inc. | Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract |
| EP4349369A3 (en) * | 2010-12-03 | 2024-05-15 | Nalpropion Pharmaceuticals LLC | Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy |
| WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
| CN108210486B (zh) * | 2016-12-14 | 2020-05-19 | 陆汝斌 | 组合物用于制备治疗酒瘾或酒精滥用的药物的用途 |
| CN111372578A (zh) | 2017-08-24 | 2020-07-03 | 阿达玛斯药物有限责任公司 | 金刚烷胺组合物、其制备和使用方法 |
| BG67408B1 (bg) * | 2019-04-12 | 2022-01-17 | Софарма Ад | Перорален лекарствен състав с растителен алкалоид, за лечение на зависимости |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0424179A2 (en) * | 1989-10-20 | 1991-04-24 | John William Olney | Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration |
| EP0449247A2 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co. KG | Galanthemin enthaltende pharmazeutische Formulierung zur Behandlung des Alkoholismus |
| EP0945133A1 (en) * | 1998-03-26 | 1999-09-29 | Lipha | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator |
| DE19906974A1 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung des Alkoholismus |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3996934A (en) * | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE3843239C1 (cs) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| US5519017A (en) * | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
| US5668117A (en) * | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
| CZ295528B6 (cs) * | 1994-10-21 | 2005-08-17 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu |
| DE19509663A1 (de) * | 1995-03-17 | 1996-09-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Isolierung von Galanthamin |
| GB9514821D0 (en) * | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| US6784202B1 (en) * | 1998-04-17 | 2004-08-31 | Prescient Neuropharma Inc. | Cubane derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists or antagonists and process for their preparation |
| DE19906978B4 (de) * | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung der Drogenabhängigkeit |
| DE19906979B4 (de) * | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit |
-
2001
- 2001-06-18 DE DE10129265A patent/DE10129265A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-14 AR ARP020102244A patent/AR034493A1/es unknown
- 2002-06-15 AU AU2002323873A patent/AU2002323873B2/en not_active Ceased
- 2002-06-15 IL IL15934502A patent/IL159345A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-15 KR KR10-2003-7016570A patent/KR20040010744A/ko active Search and Examination
- 2002-06-15 JP JP2003504974A patent/JP2005500298A/ja active Pending
- 2002-06-15 EA EA200400041A patent/EA006647B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-15 UA UA20031211802A patent/UA76753C2/uk unknown
- 2002-06-15 HU HU0400865A patent/HUP0400865A3/hu unknown
- 2002-06-15 CN CNA028110196A patent/CN1527711A/zh active Pending
- 2002-06-15 SK SK1565-2003A patent/SK287180B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-15 MX MXPA03011825A patent/MXPA03011825A/es active IP Right Grant
- 2002-06-15 ES ES02754688T patent/ES2236551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-15 DE DE50201958T patent/DE50201958D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-15 CA CA002450787A patent/CA2450787C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-15 EP EP02754688A patent/EP1397138B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-15 CZ CZ20033390A patent/CZ299951B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-15 AT AT02754688T patent/ATE286397T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-15 BR BR0211008-3A patent/BR0211008A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-06-15 PL PL02367207A patent/PL367207A1/xx unknown
- 2002-06-15 NZ NZ529944A patent/NZ529944A/en unknown
- 2002-06-15 PT PT02754688T patent/PT1397138E/pt unknown
- 2002-06-15 WO PCT/EP2002/006630 patent/WO2002102388A2/de active IP Right Grant
- 2002-06-15 US US10/480,287 patent/US20040192683A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-17 MY MYPI20022245A patent/MY129726A/en unknown
- 2002-06-17 TW TW091113176A patent/TWI325320B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-27 ZA ZA200309232A patent/ZA200309232B/xx unknown
- 2003-12-08 NO NO20035458A patent/NO20035458D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-11 IL IL159345A patent/IL159345A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-12 HK HK04106071A patent/HK1063292A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0424179A2 (en) * | 1989-10-20 | 1991-04-24 | John William Olney | Use of combined excitatory amino acid and cholinergic antagonists to prevent neurological deterioration |
| EP0449247A2 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co. KG | Galanthemin enthaltende pharmazeutische Formulierung zur Behandlung des Alkoholismus |
| EP0945133A1 (en) * | 1998-03-26 | 1999-09-29 | Lipha | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator |
| DE19906974A1 (de) * | 1999-02-19 | 2000-08-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung des Alkoholismus |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299951B6 (cs) | Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostredku | |
| EP1272218B1 (en) | A pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines | |
| JP2000508341A (ja) | 片頭痛の治療法及び薬効の強化組成物 | |
| HU226555B1 (en) | Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| AU2021204517B2 (en) | Combination of opioids and n-acylethanolamines | |
| AU2002354856B2 (en) | Active substance combination for medicamentous therapy of nicotine dependency | |
| ZA200507213B (en) | Combination of desoxypeganine and mecamylamine forthe treatment of alcohol abuse | |
| KR20020063180A (ko) | 물질 탐닉 치료방법 | |
| JP2009510158A (ja) | 毒物依存症の治療におけるネボグラミンの使用 | |
| Rinnier et al. | Overview and antagonists of NMDA receptors | |
| WO2007105929A1 (es) | Composición farmacéutica sinergística de tramadol y clonixinato de lisina | |
| MX2007005297A (en) | Synergistic pharmaceutical composition of tramadol and lysine clonixinate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110615 |