CN111372578A - 金刚烷胺组合物、其制备和使用方法 - Google Patents
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- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
本文提供口服药物组合物，其包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，且所述口服药物组合物具有低含量的有机溶剂。还提供向个体口服投予组合物的方法，所述组合物包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐，所述方法具有减少的胃肠副作用或睡眠障碍。进一步提供了适用于每日投药一次的包含金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释口服组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月24日提交的美国临时申请第62/549,921号的权益，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开大体上涉及口服药物组合物，其包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且更确切地说涉及包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释口服药物组合物、这些组合物的制备和使用这些组合物的方法。
背景技术
指示金刚烷胺用于可由NMDA受体拮抗剂治疗的不同病症，其包含治疗特发性帕金森氏病(Parkinson's disease)(震颤麻痹)、脑炎后帕金森氏病(post-encephaliticParkinsonism)和可伴随由一氧化碳中毒引起的神经系统损伤的症状性帕金森氏病(symptomatic Parkinsonism)。金刚烷胺还具有作为病毒M2通道抑制剂的活性且用于预防和治疗病毒疾病，尤其是A型流感病毒的感染。
左旋多巴(Levodopa)(用于对症缓解帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)最常开处和有效的药物治疗)与剂量限制性的运动副作用相关，包含称为左旋多巴诱导的运动障碍(levodopa-induced dyskinesia，LID)的异常非自主运动。随着持续的左旋多巴治疗且随着PD发展到中度和重度阶段，运动障碍可变成严重伤残且与生活质量下降相关。Encarnacion,E.V.和Hauser,R.A.,《帕金森氏病中左旋多巴诱导的运动障碍：病源学、对生活质量的影响和治疗(Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease:etiology,impact on quality of life,and treatments)》.《欧洲神经病学杂志(EurNeurol)》,2008.60(2):第57-66页。目前没有批准用于治疗LID的药剂，因此存在大量未满足的医疗需求(截至2017年8月)。
LID可能需要减少左旋多巴剂量，使得患者接受次优的PD治疗。导致生活质量下降的变得严重致残的LID的治疗是未满足的医疗需求。Encarnacion等人，见上文。
截至2018年8月，在伴有或不伴有多巴胺能药剂的情况下，盐酸金刚烷胺的缓释调配物GOCOVRITM是由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗接受基于左旋多巴的治疗的帕金森氏病患者的运动障碍的第一种且唯一的药物。GOCOVRITM是在对照试验中证实减少接受左旋多巴的帕金森氏病患者的运动障碍和停药时间的第一种帕金森氏病药物。
金刚烷胺(Amantadine/amantadine)是一种弱的、非竞争性的d-天冬氨酸N-甲酯(NMDA)受体拮抗剂，其促进多巴胺的释放。Guttman,M.,Kish,S.J.,Furukawa,Y.，《诊断和治疗帕金森氏病的当前概念(Current concepts in the diagnosis and management ofParkinson's disease)》.《加拿大医学协会期刊(Cmaj)》,2003.168(3):第293-301页。金刚烷胺已在LID动物模型中示出功效且由神经学家和运动障碍专家没被临床试验认可地使用以治疗患有PD的患者的LID。Blanchet,P.J.,Konitsiotis,S.,Chase,T.N.,《金刚烷胺减少帕金森氏病猴中左旋多巴诱导的运动障碍(Amantadine reduces levodopa-induceddyskinesias in parkinsonian monkeys)》.《运动障碍(Mov Disord)》,1998.13(5):第798-802页。Fox,S.H.,Lang,A.E.,Brotchie,J.M.,《左旋多巴诱导的运动障碍的非多巴胺能治疗从MPTP损伤的非人类灵长类动物到IIa期临床研究的转变：成功的关键和失败的道路(Translation of non-dopaminergic treatments for levodopa-induced dyskinesiafrom MPTP-lesioned nonhuman primates to phase IIa clinical studies:keys tosuccess and roads to failure)》.《运动障碍(Mov Disord)》,2006.21(10):第1578-94页。
许多针对PD患者的不同设计和结果测量的小型研究示出金刚烷胺(IR调配物)在LID治疗中是有效的。在金刚烷胺剂量是200毫克/天时，报道了约25％的LID减少(daSilva-Junior,F.P.,Braga-Neto,P.,Monte,F.S.等人《金刚烷胺减少左旋多巴诱导的运动障碍的持续时间：随机分组、双盲、安慰剂对照研究(Amantadine reduces the durationof levodopa-induced dyskinesia:a randomized,double-blind,placebo-controlledstudy)》.《帕金森氏症相关疾病(Parkinsonism Relat Disord》,2005.11(7):第449-52页；Snow,B.J.,Macdonald,L.,Mcauley,D.等人,《金刚烷胺对帕金森氏病中左旋多巴诱导的运动障碍的影响：双盲、安慰剂对照研究(The effect of amantadine on levodopa-induceddyskinesias in Parkinson's disease:a double-blind,placebo-controlled study)》.《临床神经药理学(Clin Neuropharmacol)》,2000.23(2):第82-85页)，且在剂量是300毫克/天时，报道了约40％的LID减少(Luginger,E.,Wenning,G.K.,Bosch,S.等人,《金刚烷胺对帕金森氏病中左旋多巴诱导的运动障碍的有益影响(Beneficial effects ofamantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease)》.《运动障碍(Mov Disord)》,2000.15(5):第873-8页；Paci,C.,Thomas,A.,Onofrj,M.,《用于受重度帕金森氏病影响的患者的运动障碍的金刚烷胺(Amantadine for dyskinesia in patientsaffected by severe Parkinson's disease)》.《神经科学(Neurol Sci)》,2001.22(1):第75-6页；Thomas,A.,Iacono,D.,Luciano,A.L.等人，《金刚烷胺有益于重度帕金森氏病的运动障碍的持续时间(Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severeParkinson's disease)》.《神经外科及精神病学杂志(J Neurol NeurosurgPsychiatry)》,2004.75(1):第141-3页)。在一项以300到400毫克/天进行的研究中，报道了约60％的减少(Metman,L.V.,Del Dotto,P.,Lepoole,K.等人,《用于左旋多巴诱导的运动障碍的金刚烷胺：1年的随访研究(Amantadine for levodopa-induced dyskinesias:a 1-year follow-up study)》.《神经学档案Arch Neurol)》,1999.56(11):第1383-6页)。一般来说，随着金刚烷胺剂量的增加，LID的减少似乎会增加。
许多市售形式的金刚烷胺通常是速释调配物，其通常一天投予两次或更多次。金刚烷胺的使用受剂量相关的CNS副作用的限制，所述CNS副作用包含头晕、意识模糊、幻觉、失眠和多梦(Gracies JM,Olanow CW；《帕金森氏病的当前疗法和实验疗法(Current andExperimental Therapeutics of Parkinson's Disease)》；《神经精神药理学：第五代进展第1802页(Neuropsychopharmacology:the Fifth Generation of Progress pp1802)》；美国神经精神药理学学会(American College of Neuropsychopharmacology),2002)，当金刚烷胺在当天较晚投药时，所述副作用可尤其加剧(Jackson等人,布尔泛美健康组织(BullPan Am Health Org),147,595-603(1967))；Jackson,《美国医学会杂志(JAMA)》,235(25),(1976),2739-2742；Hayden,AAC,19(2)1981,第226-233页；以及Hayden,《抗微生物剂与化疗(AAC)》,23(3)1983,第458-464页)。
大部分PD患者通常耐受200毫克/天剂量的金刚烷胺(IR调配物)。然而，在此剂量下，金刚烷胺在LID中的功效对许多患者是次优的。300毫克/天或更高剂量的金刚烷胺IR更大程度减轻LID症状，但与中枢神经系统(central nervous system，CNS)副作用(包含幻觉、失眠、恶心和头晕(晕眩))和胃肠(GI)副作用(包含食欲不振、恶心、呕吐和腹泻)相关(Jackson等人，见上文；Hayden，见上文)。在一项速释金刚烷胺的研究中，增加的血浆浓度与CNS和睡眠相关的副作用的更高发生率相关，但不与GI副作用相关(Hayden 1983，见上文)。
众所周知，速释金刚烷胺可充当兴奋剂，造成失眠和睡眠障碍。因此，通常最后一次给药不晚于下午4点，以便将这些副作用降到最低(《糖化金刚烷胺CT 100mg薄膜片剂(Fachinformation-Amantadin CT 100mg Filmtabletten)》,2008年3月；Fung等人,《澳洲处方(Aust.Prescriber)》,24(4)2001,第92-95页)。金刚烷胺的这种给药使得峰值血浆金刚烷胺浓度在晚上或夜间产生，而血浆浓度在早晨非常低。
缓释形式的金刚烷胺已在所属领域中描述。Guittard等人的美国专利第5,358,721号和Edgren等人的美国专利第6,217,905号各自分别公开包括抗病毒或抗帕金森氏病药物的口服渗透剂型，其中在每种情况下，金刚烷胺被列举为剂型中利用的潜在药物。Smith等人的美国专利第6,194,000号公开了利用NMDA受体拮抗剂(例如金刚烷胺)作为活性剂的立即镇痛和控释药物组合物。皆授予Went等人的美国专利申请公开案第US 2006/0252788号、第US 2006/0189694号(美国专利第8,389,578号)、第US 2006/0142398号、第US2008/0227743号和第US2011/0189273号(美国专利第8,741,343号)各自公开了任选地以控释形式投予NMDA受体拮抗剂，例如金刚烷胺。
最近，已示出金刚烷胺的缓释调配物减少服用左旋多巴的帕金森氏病患者中的LID(Pahwa等人《用于帕金森氏病中左旋多巴诱导的运动障碍的金刚烷胺缓释(Pahwa etal.Amantadine Extended Release for Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson'sDisease)(EASED研究)》,《运动障碍(Mov Disord.)》2015.30(6):788-795)。这些缓释组合物每夜以260到420mg的剂量投予一次，而不会增加睡眠相关的副作用(US20110189273，US20150087721，Pahwa等人，见上文)。速释形式的金刚烷胺已用于治疗患有多发性硬化症的患者的疲乏。最近，已研究缓释组合物用于治疗患有多发性硬化症的患者的运动功能减退症(US2016/0228388)。如上文所论述，在伴有或不伴有多巴胺能药剂的情况下，盐酸金刚烷胺的缓释调配物GOCOVRITM最近由FDA批准为由FDA批准用于治疗接受基于左旋多巴的治疗的帕金森氏病患者的运动障碍的第一种且唯一的药物。GOCOVRITM是在对照试验中证实减少接受左旋多巴的帕金森氏病患者的运动障碍和停药时间的第一种帕金森氏病药物。
然而，与投予速释和已知缓释金刚烷胺调配物相关的胃肠副作用仍然是重要问题；因此，需要改进的组合物和方法。
发明内容
本文中描述了包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释口服组合物，和投予金刚烷胺或其药学上可接受的盐(例如盐酸金刚烷胺)的方法，所述方法提供优于已知调配物的改善的胃肠不良事件率。本公开的组合物还提供优于先前所描述的缓释调配物的改善的胃肠不良事件率。当以50mg到500mg的金刚烷胺剂量或等效量的其药学上可接受的盐向帕金森氏病个体每夜一次投予这些缓释口服组合物时，组合物良好耐受且改善帕金森氏病的症状、运动波动、左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，且改善医师的临床总体变化印象(Clinical Global Impression of Change；CGIC)。每夜一次投予本文中所描述的金刚烷胺口服组合物的有效措施优于目前可获得的金刚烷胺调配物，例如以分次剂量投药的速释形式。另外，相对于已知调配物，本公开的组合物提供改善的耐受性，具体地说当每日一次投药时和尤其是当睡前0到4小时每日一次投药时。
在一些方面，本公开提供缓释口服组合物，其包括呈本文中所描述的组合物形式的50mg到500mg、60mg到400mg、60mg到300、137mg到500mg、优选地260mg到420mg的金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且在向个体投予单一剂量后，禁食人类药代动力学研究提供低发生率的胃肠副作用，包含以下胃肠病症中的一种或多种：腹胀、便秘、腹泻、消化不良、牙龈疼痛、唇口干燥、下腹痛、恶心、胃不适、牙痛、上腹痛和呕吐。在一些变化形式中，缓释口服组合物包括小于6000ppm有机溶剂，例如小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在某些实施例中，缓释口服组合物包括多个核心种子，其中每个核心种子由药物涂层围绕，且多个涂布的核心种子包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg或约274mg的金刚烷胺。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg或约245mg到约305mg的金刚烷胺。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约85mg、约170mg、约255mg或约340mg的盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg或约305mg到约375mg的盐酸金刚烷胺。
在第二方面，本公开提供一种向人类个体每日一次投予缓释口服组合物的方法，所述缓释口服组合物包括50mg到500mg、60mg到400mg、60mg到300mg、137mg到500mg、优选地260mg到420mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，其中缓释口服组合物对于治疗所述个体是治疗上有效的，且其中当向禁食的单一剂量人类药代动力学研究的个体投药时，缓释口服组合物具有低发生率的前述胃肠副作用中的一种或多种。在一些实施例中，单一剂量、禁食的人类药代动力学研究在禁食过夜后于早晨给药。在一些变化形式中，缓释口服组合物包括小于6000ppm有机溶剂，例如小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在某些实施例中，缓释口服组合物包括多个核心种子，其中每个核心种子由药物涂层围绕，且多个涂布的核心种子包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg或约274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约85mg、约170mg、约255mg或约340mg的盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg或约305mg到约375mg的盐酸金刚烷胺。
在第三方面中，本公开提供一种在就寝前0到4小时每日一次向人类个体投予缓释口服组合物的方法，所述缓释口服组合物包括50mg到500mg、60mg到400mg、60mg到300mg、137mg到500mg、优选地260mg到420mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐，其中所述缓释口服组合物对于治疗所述个体是治疗上有效的，且其中当向禁食的单一剂量人类药代动力学研究的个体投药时，所述缓释口服组合物具有低发生率的前述胃肠副作用中的一种或多种。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg或约274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约85mg、约170mg、约255mg或约340mg的盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg或约305mg到约375mg的盐酸金刚烷胺。
在本文中所描述的方面中的任一个的一些实施例中，当向禁食的单一剂量人类药代动力学研究的个体投药时，缓释口服组合物具有低发生率的睡眠相关的副作用。在本文中所描述的方面中的任一个的一些实施例中，当以治疗有效剂量向禁食的单一剂量人类药代动力学研究的个体投药时，缓释口服组合物具有低发生率的睡眠相关的副作用。在本文中所描述的方面中的任一个的一些实施例中，当向禁食的单一剂量人类药代动力学研究的个体投药时，缓释口服组合物具有低发生率的胃肠不良事件。在本文中所描述的方面中的任一个的其它实施例中，当以治疗有效剂量向禁食的单一剂量人类药代动力学研究的个体投药时，缓释口服组合物具有低发生率的睡眠相关的不良事件和胃肠不良事件两者。在一些实施例中，胃肠不良事件的低发生率包含小于12％、小于10％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的经历至少一种胃肠不良事件的禁食、单一剂量人类药代动力学研究的个体。
在本公开的一些方面中，呈本文中所描述的组合物形式的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)在就寝前0到4小时在患有帕金森氏病的个体中以50mg到500mg、60mg到400mg、60mg到300mg、137mg到500mg、优选地209mg到339mg每夜一次投予而无睡眠相关的副作用，且以下各项中的一项(或更多项)得到显著改善：A.个体的LID显著改善；B.PD症状改善；C.临床总体变化印象显著改善(相对于安慰剂)；且/或D.临床总体变化印象显著，而更高和更低剂量与安慰剂无显著差异。在本公开的一些方面中，A中的运动障碍度量可来自UDysRS或其它形式的度量中的一些，见下文。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg或约274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约85mg、约170mg、约255mg或约340mg的盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg或约305mg到约375mg的盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，金刚烷胺以260mg到420mg的剂量以盐酸金刚烷胺形式投药。在某些实施例中，投予340mg盐酸金刚烷胺(即，等效于274mg金刚烷胺)。
在本公开的一些方面中，呈本文中所描述的组合物形式的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)在就寝前0到4小时向患有帕金森氏病的个体以50mg到500mg、60mg到400mg、60mg到300mg、137mg到500mg、优选地260mg到420mg(更优选地340mg)每夜一次投予，产生以下中的一个或多个：A.无烦扰性运动障碍的每日服药时间相对于安慰剂增加；B.无运动障碍的每日服药时间相对于安慰剂增加；C.伴随运动障碍的每日服药时间相对于安慰剂(或以剂量反应方式)减少；D.伴随烦扰性运动障碍的每日服药时间相对于安慰剂(或以剂量反应方式)减少；且/或E.相对于安慰剂及/或更高的金刚烷胺剂量强度，每日停药时间减少。因此，在一些实施例中，在就寝前每夜一次投予这种药物对第二天的功效(例如，服药时间增加而无运动障碍、停药时间减少、运动障碍改善)和/或耐受性测量提供了显著改善。在所属领域中需要改进的调配物和用金刚烷胺(或其药学上可接受的盐)的这些调配物进行治疗的方法，其使得个体在早晨醒来时具有更高的金刚烷胺血浆浓度和低发生率的胃肠副作用，且优选地，与常规金刚烷胺治疗相比，不会不利地影响睡眠。特定来说，在所属领域中需要在较晚的下午或晚上(例如在下午4点之后)投予金刚烷胺或其药学上可接受的盐的方法，其减少了失眠和睡眠障碍的副作用，提供低发生率的胃肠副作用且在醒来时提供有效的金刚烷胺血浆浓度。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg或约274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约85mg、约170mg、约255mg或约340mg的盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，缓释口服组合物包括约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg或约305mg到约375mg的盐酸金刚烷胺。
因此，在所属领域中存在对用于治疗帕金森氏病、帕金森氏病中的LID和帕金森氏病的总体症状(包含运动波动)的金刚烷胺疗法的改进方法的需求，其可在个体希望入睡(例如，就寝时间)前不久向所述个体投药而不会造成失眠或睡眠障碍，且提供低发生率的胃肠副作用。另外，需要金刚烷胺疗法，其可在个体入睡前由个体服用且接着在整夜睡眠之后在其醒来时(例如在早晨)提供合适的金刚烷胺血浆浓度。此外，在所属领域中存在对治疗患有多发性硬化症的个体的行走障碍的改进方法的需求，所述方法包含例如提高行走速度、提高总体活动性和/或提高起床能力的方法。
在本公开的一些方面中，提供一种向有需要的个体投予金刚烷胺的方法，所述方法包括在就寝(例如，个体希望入睡的时间)前不到三小时口服投予缓释(extendedrelease；ER)口服组合物，所述口服组合物包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐。这方面还包含这些组合物的用途和金刚烷胺或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造如本文中所描述的药物。替代地，在就寝前不到约4小时投予组合物。在一些变化形式中，组合物包括小于6000ppm有机溶剂。在某些变化形式中，组合物包括小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些变化形式中，组合物包括多个核心种子，其中每个核心种子由药物涂层围绕，且多个涂布的核心种子包括小于6000ppm有机溶剂、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些变化形式中，有机溶剂是醇，例如异丙醇。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油))，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。
在一些方面，投药发生在就寝前不到两个半小时、不到两小时、不到一个半小时、不到一小时或不到半小时。
在一些方面，本公开提供一种减少用金刚烷胺进行治疗的人类个体的睡觉障碍的方法，所述方法包括就寝(例如，个体希望入睡的时间)前不到约三小时投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释(ER)口服组合物。这方面还包含这些组合物的用途和金刚烷胺或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造如本文中所描述的药物。替代地，在就寝前不到约4小时投予组合物。
在本公开的一些方面中，在每日一次投予维持剂量之前，以减少量(例如68.5到260毫克/日)或等效量的其药学上可接受的盐投予呈本文中所描述的组合物形式的金刚烷胺或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)持续至少一周。这种滴定期可以改善维持剂量的耐受性。在本公开的一些方面中，在将剂量增加到137或274毫克/日或等效量的其药学上可接受的盐之前，向个体投予呈本文中所描述的组合物形式的68.5或137毫克/日的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐持续至少一周；在此方面中，所述金刚烷胺可呈药学上可接受的盐的形式，例如盐酸金刚烷胺，且在将剂量增加到170或340毫克/日之前，盐酸金刚烷胺的量可以是85或170毫克/日持续至少一周。在包含滴定期的方法和用于本文中所描述的方法中的口服药物组合物的一些实施例中，个体患有帕金森氏病。在某些实施例中，方法包括治疗左旋多巴诱导的运动障碍、或疲乏、或痴呆、或帕金森氏病的任何其它症状。在某些实施例中，方法包括在患有帕金森氏病的个体中减少停药时间或增加无烦扰性运动障碍的服药时间或其组合，其中个体正用帕金森药物治疗。在一些实施例中，帕金森药物是左旋多巴。在某些实施例中，帕金森药物包括左旋多巴。在一些实施例中，帕金森药物包括左旋多巴以及卡比多巴(carbidopa)。在包含滴定期的方法和用于本文中所描述的方法中的口服药物组合物的其它实施例中，个体患有多发性硬化症。在某些实施例中，方法包括治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症。在一些实施例中，运动功能减退症是行走障碍。在一些实施例中，治疗运动功能减退症包括提高行走速度、提高行走能力、提高总体活动性和/或提高起床能力。
在一些方面，本公开提供一种治疗左旋多巴诱导的运动障碍、或疲乏、或痴呆、或帕金森氏病的任何其它症状的方法，所述方法包括在就寝(例如，个体希望入睡的时间)前不到约三小时投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释(ER)口服组合物。在其它方面，本公开提供一种治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症的方法，所述方法包括在就寝前不到约三小时投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释(ER)口服组合物。本文还提供用于这些方法中的一种或多种中的口服药物组合物。举例来说，在一些方面，本文提供一种口服药物组合物，其用于治疗患有帕金森氏病的个体的左旋多巴诱导的运动障碍，或减少患有帕金森氏病的个体的停药时间，或减少患有帕金森氏病的个体的伴随烦扰性运动障碍的服药时间，或增加患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间，或治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症。这些方面还包含这些组合物的用途和金刚烷胺或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造如本文中所描述的药物。在一些方面，药物包括小于6000ppm有机溶剂。在某些变化形式中，组合物包括小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些变化形式中，药物包括多个核心种子，其中每个核心种子由药物涂层围绕，且多个涂布的核心种子包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些变化形式中，有机溶剂是醇，例如异丙醇。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油))，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。
在一些方面，本公开提供一种治疗以下疾病的方法：脑损伤、脑外伤、痴呆(dementia)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、中风、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、ALS、多发性硬化症、神经退行性疾病、痴呆(dementias)、脑血管病症、运动障碍、颅侧神经障碍、神经精神障碍，所述方法包括在就寝(例如，个体希望入睡的时间)前不到约三小时向个体投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的某些缓释(ER)口服组合物。这方面还包含一种治疗与前述病症相关的症状的方法，所述病症包含运动功能减退症，例如多发性硬化症中的行走障碍。这方面还包含这些组合物的用途和金刚烷胺或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造如本文中所描述的药物。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，投药发生在就寝(例如，个体希望入睡的时间)前不到两个半小时、不到两小时、不到一个半小时、不到一小时或不到半小时。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，个体已诊断患有帕金森氏病。在一些实施例中，个体已诊断患有多发性硬化症。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，每夜一次投予组合物。
在其它实施例中，金刚烷胺的日剂量是50mg到500mg、60mg到400mg、60mg到300mg、137到274mg(优选地274mg)，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，日剂量是60mg到340mg或170到340mg的盐酸金刚烷胺，或等效量的其不同的药学上可接受的盐，且以0、1或2号的1、2或3粒胶囊、以正常和/或EL型式(例如，胶囊的尺寸系统)给药。
在某些实施例中，金刚烷胺的日剂量是约68.5mg、约137mg、约205.5mg或约274mg，或等效量的其药学上可接受的盐的。在某些实施例中，金刚烷胺的日剂量是约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg或约245mg到约305mg，或等效量的其药学上可接受的盐。在又其它实施例中，日剂量是约85mg、约170mg、约255mg、或约340mg的盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，日剂量是约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg或约305到约375mg的盐酸金刚烷胺。在这些实施例中的任一个中，剂量可在一些实施例中以0、1或2号的1、2或3粒胶囊，以正常和/或EL型式(例如，胶囊的尺寸系统)给药。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向患有帕金森氏病的个体投予组合物使得左旋多巴诱导的运动障碍(LID)显著减轻。在一特定实施例中，投予组合物使得左旋多巴诱导的运动障碍减轻约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在其它实施例中，在由FDA用于评估指示减轻LID的药物的有效性的数值量表上测量左旋多巴诱导的运动障碍的减轻。在其它特定实施例中，用于测量LID的减轻的量表可以是UDysRS、UPDRS第IV部分(子量表32、33)、MDS-UPDRS第IV部分和子量表4.1和4.2、运动障碍评定量表(Dyskinesia Rating Scale，DRS)、异常非自主运动量表(AbnormalInvoluntary Movement Scale，AIMS)或出于此目的研发的其它量表。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向患有帕金森氏病的个体投予口服组合物使得帕金森氏病症状(包含运动波动)显著减轻。在一特定实施例中，投予组合物使得帕金森氏症状(包含运动波动)减轻约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。在其它特定实施例中，在由FDA用于评估指示减轻帕金森氏症状(包含运动波动)的药物的有效性的数值量表上测量帕金森氏症状的减轻。在其它特定实施例中，用于测量帕金森氏症状(包含运动波动)的减轻的量表可以是通用帕金森氏病评定量表(Unified Parkinson'sDisease Rating Scale；UPDRS)、MDS-UPDRS或PD日记数据的分析(针对运动波动)。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向个体投予口服组合物使得临床医生总体印象(Clinician Global Impression；CGI)或个体总体病况的任何其它医生测量结果得到显著改善在一特定实施例中，投予组合物使得CGI改善约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。在其它特定实施例中，在由FDA用于评估指示治疗CNS病症的药物的有效性的数值量表上测量CGI的改善。
在又其它实施例中，本文提供一种减少患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法和用于其中的口服药物组合物，其中所述个体正用帕金森药物治疗，所述方法包括向个体投予如本文中所描述的口服药物组合物。在一些实施例中，停药时间的每日总量减少了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％。在一些实施例中，如在安慰剂对照的双盲临床研究中所评估，停药时间相对于安慰剂减少。在其它实施例中，停药时间相对于在开始投予口服药物组合物之前的个体的停药时间减少。
在又其它实施例中，本文提供一种增加患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间的方法和用于其中的口服药物组合物，其中个体正用帕金森药物治疗，所述方法包括向个体投予本文中所描述的药物组合物。在一些实施例中，无烦扰性运动障碍的服药时间的每日总量增加了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％。在一些实施例中，如在安慰剂对照的双盲临床研究中所评估，无烦扰性运动障碍的服药时间相对于安慰剂增加。在其它实施例中，无烦扰性运动障碍的服药时间相对于在开始投予口服药物组合物之前的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间增加。
在本文中所提供的治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症的方法和用于其中的口服药物组合物的一些实施例中，行走速度得以提高，行走能力得以提高，总体活动性得以提高或起床能力得以提高，或其任何组合。在一些实施例中，向患有多发性硬化症的个体投予本文中所描述的组合物使得行走速度、行走能力、总体活动性或起床能力中的一或多项提高5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。总体活动性可包含例如在一天的时程中行走的总量或在一天的时程中一或多次起床的能力，或其组合。在一些实施例中，通过以下至少一项或其组合来评估行走速度、行走能力、总体活动性或起床能力：定时25英尺行走测试(T25FW)、定时起立行走(Timed Up and Go；TUG)、2分钟行走测试、六分钟定时行走测试(6MTW)和/或十二项多发性硬化症行走量表(MSWS-12)。在一些实施例中，如在安慰剂对照的双盲临床试验中所评估，T25FW、TUG、2分钟行走、6MTW和/或MSWS-12相对于安慰剂得到显著改善。在其它实施例中，T25FW、TUG、2分钟行走、6MTW和/或MSWS-12在个体中相对于开始投予如本文中所描述的组合物之前得到显著改善。在一些实施例中，在由FDA或其它管理机构使用或接受以评估用于治疗行走障碍的许可药物的有效性且批准所述许可药物的数值量表上测量行走障碍的减轻。在一些实施例中，组合物的投予使得本文中所描述的评定分数中的一个或多个提高约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，在以稳态血浆浓度投药后至少一小时金刚烷胺血浆浓度不会增加。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，在以稳态血浆浓度投药后至少两小时金刚烷胺血浆浓度不会增加。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，以稳态金刚烷胺血浆浓度向人类个体投予口服组合物使金刚烷胺血浆浓度在此投药后1、2、2.5或3小时增加少于5％、10％、15％、20％或25％。举例来说，以稳态金刚烷胺血浆浓度向人类个体投予组合物使金刚烷胺血浆浓度在此投药后1、2、2.5或3小时增加小于5％；或在此投药后1、2、2.5或3小时增加小于10％；或在此投药后1、2、2.5或3小时增加小于15％；或在此投药后1、2、2.5或3小时增加小于20％；或在此投药后1、2、2.5或3小时增加小于25％。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，金刚烷胺具有11到19小时的单一剂量Tmax。在更特定实施例中，金刚烷胺在投药后具有11到18小时的单一剂量Tmax。在一些实施例中，金刚烷胺的Tmax是在向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的健康个体投药之后的11、12、13、14小时到15、16、17、18、19小时。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，金刚烷胺具有7到16小时的稳态Tmax。在某些实施例中，金刚烷胺在投药后具有7到14小时的稳态Tmax。在其它实施例中，金刚烷胺在投药后具有8到12小时的稳态Tmax。在一些实施例中，稳态Tmax是从健康个体的多剂量、禁食的人类药代动力学研究中获得的中位值。
在本文中所描述的方面中的任一个的一些实施例中，至少80％、优选地至少90％的金刚烷胺或其药学上可接受的盐在向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投药后从组合物释放，如根据生物可用性相对于相似剂量的相同原料药的速释口服调配物所确定。
在本文中所描述的方面中的任一个的一些实施例中，本公开的组合物的金刚烷胺的AUCinf是40、41、42、43、44、或45到64、66、68、70或72ng*hr/ml/mg组合物药物，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。在一些实施例中，组合物将具有42到72ng*hr/ml/mg组合物药物的AUCinf，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。在某些实施例中，组合物将具有44到72ng*hr/ml/mg组合物药物的AUCinf，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。
在本文中所描述的一些实施例中，本公开的组合物的金刚烷胺的pAUC0-6小于或等于1.0ng*hr/ml/mg组合物药物，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。优选地，组合物的金刚烷胺的pAUC0-6是0.1、0.2、0.3、0.4、或0.5到0.6、0.7、0.8、0.9或1.0ng*hr/ml/mg组合物药物，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。更优选地，组合物的金刚烷胺的pAUC0-6是0.3到0.9ng*hr/ml/mg组合物药物，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。
在本文中所描述的一些实施例中，本公开的组合物的金刚烷胺的pAUC0-8小于或等于2.0ng*hr/ml/mg组合物药物，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。优选地，组合物的金刚烷胺的pAUC0-8是1.0、1.1、1.2、1.3、或1.4到1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3或2.4ng*hr/ml/mg组合物药物，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。更优选地，组合物的金刚烷胺的pAUC0-8是1.0到2.0ng*hr/ml/mg组合物药物，如通过向单一剂量、禁食的人类药代动力学研究的个体投予组合物所确定。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向人类个体每夜一次口服投予组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于在投药后三小时金刚烷胺的浓度增加小于25％。在更特定实施例中，稳态血浆浓度概况的特征在于在投药后四小时金刚烷胺的浓度增加小于25％。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，一天一次投予组合物且稳态下Cmax与Cmin的比率是1.3到1.8，或更确切地说1.4到1.7，或更确切地说约1.6。
在本文的方面中的任一个的实施例中，在就寝时向人类个体多次投予组合物后的稳态血浆浓度概况的特征在于在白天期间的平均血浆浓度(“C-ave-day”，定义为如在人类PK研究中测量的平均白天时间金刚烷胺血浆浓度)为在夜间期间的平均血浆浓度(“C-ave-night”，定义为如在人类PK研究中测量的平均夜间时间金刚烷胺血浆浓度)的1.2到1.7倍。在更特定实施例中，C-ave-day是如在上午5点、上午6点、上午7点、上午8点或上午9点到下午4点、下午5点、下午6点、下午7点或下午8点之间测量的平均金刚烷胺血浆浓度；例如在上午6点与下午4点之间、在上午6点与下午4点之间、在上午7点与下午6点之间或在上午7点与下午5点之间。C-ave-night是如在下午4点、下午5点、下午6点、下午7点、下午8点、下午9点、下午10点或下午11点到上午5点、上午6点、上午7点、上午8点或上午9点之间测量的平均金刚烷胺血浆浓度；例如在下午8点与上午5点之间、在下午10点与上午6点之间、在下午7点与上午6点之间或在下午8点与上午6点之间。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，金刚烷胺作为药学上可接受的盐，优选地作为盐酸金刚烷胺投药。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向人类个体投予单一剂量的组合物提供了血浆浓度概况，其特征在于：0到4小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的1％、优选地小于0.5％、更优选小于0.3％，且最优选地小于0.2％；0到8小时的部分AUC，其不超过AUC0-inf的4.5％、优选地1.0％到4.0％、更优选地1.5％到3.75％且最优选地1.75％到3.5％；0到12小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约5％到15％，且优选地约7.0％到12.0％；0到18小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约20％到35％，且优选地约22.5％到27.5％；以及0到24小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约34％到48％，且优选地约36％到44％。在一些实施例中，个体是单一剂量、禁食的人类药代动力学研究中的个体。在一些实施例中，单一剂量、禁食的人类药代动力学研究在禁食过夜后于早晨给药。
在本文中所描述的方面中的任一个的一些实施例中，呈本文中所描述的组合物形式的金刚烷胺的每夜一次剂量可在68.5mg到500mg的范围内，或等效范围的其药学上可接受的盐。优选地，金刚烷胺的剂量是50mg到500mg、60mg到400mg、60mg到300mg、137mg到403mg，或等效量的其药学上可接受的盐。更优选地，金刚烷胺的剂量是68.5mg到274mg或137mg到274mg，或等效量的其药学上可接受的盐。替代地，盐酸金刚烷胺的剂量是60mg到340mg或170mg到340mg。在其它实施例中，金刚烷胺的每夜一次剂量超出340毫克/日或等效量的其药学上可接受的盐，例如金刚烷胺的剂量在340毫克/日与500毫克/日之间，更确切地说在410毫克/日与480毫克/日之间，或等效量的其药学上可接受的盐。在其它实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐(例如盐酸金刚烷胺)的每夜一次剂量超出340毫克/日，例如药学上可接受的盐的剂量在340毫克/日与500毫克/日之间，更确切地说在410毫克/日与480毫克/日之间。在各种特定实施例中，金刚烷胺的日剂量可以是50到75mg、70到95mg、90到115mg、110到135mg、130到155mg、150到175mg、170到195mg、190到215mg、210到235mg、230到255mg、250到275mg、270到295mg、290到305mg、300到315mg、310到325mg、320到335mg、330到345mg、340到355mg、350到365mg、360到375mg、370到385mg、380到395mg、390到405mg、400到415mg、410到425mg、420到435mg、430到445mg或440到455mg，或等效量的其药学上可接受的盐。在又其它实施例中，金刚烷胺的每日一次剂量是约68.5mg、约137mg、约205.5mg或约274mg或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，每日一次剂量是约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，每日一次剂量是约85mg、约170mg、约255mg、或约340mg的盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，每日一次剂量是约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg、或约305到约375mg的盐酸金刚烷胺。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，组合物包括50mg到500mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。更确切地说，组合物可包括100mg到450mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。仍更确切地说，组合物可包括130mg到210mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在各种特定实施例中，含有组合物的剂型包括50到75mg、70到95mg、90到115mg、110到135mg、130到155mg、150到175mg、170到195mg、190到215mg、210到235mg、230到255mg、250到275mg、270到295mg、290到305mg、300到315mg、310到325mg、320到335mg、330到345mg、340到355mg或350到365mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐的每夜一次剂量是340mg，其呈本文中所描述的组合物形式。在又其它实施例中，组合物的剂型包括约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、约245mg到约305mg、约68.5mg、约137mg、约205.5mg或约274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，组合物的剂型包括约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg、约305到约375mg、约85mg、约170mg、约255mg或约340mg的盐酸金刚烷胺。
在本文中所描述的方面中的任一个的一些实施例中，每晚一次的口服组合物以一种、两种、三种或四种单位剂型以不等分或优选等分的单位投药。在一些更特定实施例中，以两种或三种单位剂型投予组合物，所述单位剂型各自包括68.5到175mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，以两种或三种单位剂型投予组合物，所述单位剂型各自包括约60mg到约175mg、约60mg到约155mg、或约60mg到约80mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，以不相等或优选相等剂量的两种或三种单位剂型投予组合物，所述单位剂型各自包括68.5到250mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些更具体实施例中，以两种单位剂型投予组合物，所述单位剂型各自包括150到180mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在又其它实施例中，以各自包括150到180mg的金刚烷胺的药学上可接受的盐的两种单位剂型投予组合物。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体群组口服投予单一剂量组合物提供了1.1到2.3ng/ml/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均最大金刚烷胺血浆浓度(Cmax)。在更特定实施例中，向处于禁食状态的人类个体的群组口服投予单一剂量的组合物提供了1.2到2.0ng/ml/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均最大金刚烷胺血浆浓度(Cmax)，和42到72ng*h/mL/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到3.6ng/ml/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均金刚烷胺Cmax，(ii)1.4到2.0ng/ml/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均金刚烷胺Cmin，和(iii)46到72ng*h/mL/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均AUC0-24。在更特定实例中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
在更特定实施例中，稳态血浆浓度概况的特征进一步在于：(iv)在投药后至少一小时金刚烷胺浓度未增加；和(v)Cmax/Cmin的比率是1.4到2.0。在更特定实施例中，满足两个标准(iv)和(v)。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，组合物具有金刚烷胺或其药学上可接受的盐的活体外溶解概况，其示出以下中的至少一项：(i)2小时内不超过10％溶解度，(ii)4小时5％到13％溶解度，(iii)6小时20％到43％溶解度，(iv)8小时50％到70％溶解度，和(v)12小时至少80％溶解度，使用USP装置II(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质。在一更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的两项。在一更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的三项。在一更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的四项。且在一甚至更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的所有五项。在一些实施例中，满足标准(i)、(iii)、(iv)和(v)。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，组合物具有金刚烷胺或其药学上可接受的盐的活体外溶解概况，其示出以下中的至少一项：(i)2小时不超过9％溶解度，(ii)4小时3％到14％溶解度，(iii)6小时20％到43％溶解度，(iv)8小时45％到70％溶解度，和(v)12小时至少82％溶解度，使用USP装置II(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质。在一更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的两项。在一更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的三项。在某些实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的四项。且在一甚至更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)和(iv)中的所有五项。在一些实施例中，满足标准(i)、(iii)、(iv)和(v)。在另一方面，本公开提供一种口服药物组合物，其包括多个涂布的核心种子和胶囊外壳，其中将所述涂布的核心种子囊封于所述胶囊外壳内，且其中所述涂布的核心种子包括：核心种子，其包括惰性材料；药物涂层，其包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和粘合剂；和缓释涂层，其围绕药物涂层，其中药物涂层包括乙基纤维素、成孔剂(例如羟丙基甲基纤维素或聚维酮)和增塑剂。在这方面的一些实施例中，制备金刚烷胺和粘合剂药物涂层且在不使用有机溶剂的情况下将其施用于核心种子。
在另一方面，本公开提供一种用于本文中所描述的方面的方法中的口服药物组合物，其中所述组合物是用于口服投药且包括用于口服投药的胶囊，所述胶囊包括多个涂布的核心种子，所述涂布的核心种子包括：(a)核心种子，(b)围绕所述核心种子的药物涂层，其中所述药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐，和(c)围绕所述药物涂层的缓释涂层。在这方面的一些实施例中，所述药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和一种或多种粘合剂，且制备所述药物涂层且在不使用有机溶剂的情况下将其施用于核心种子。
在一些实施例中，所述缓释涂层包括乙基纤维素，和聚维酮和羟丙基甲基纤维素中的至少一种，以及增塑剂。在一更特定实施例中，所述缓释涂层包括乙基纤维素、聚维酮和增塑剂。
在一些实施例中，药物涂层包括金刚烷胺和粘合剂，且围绕核心种子。在一些实施例中，核心种子是糖球(非球)或微晶纤维素种子(例如，
)。在一更特定实施例中，核心种子是微晶纤维素核心。在另一个特定实施例中，核心种子的直径在100微米到1,000微米的范围内。在额外特定实施例中，核心种子的直径是100、200、300、400、500、600或700微米。在额外特定实施例中，90％或更多的组合物核心种子的直径是100到200微米、150到250微米、200到300微米、250到350微米、300到400微米、350到450微米、400到500微米、500到600微米、550到650微米、600到700微米。在一些实施例中，核心种子的直径小于500微米。
在一些实施例中，按核心种子、药物涂层和缓释涂层的组合重量计，金刚烷胺或其药学上可接受的盐以20wt％到80wt％的量存在，其中体积密度是0.3到1.2g/cm3。
在一些实施例中，按核心种子、药物涂层和缓释涂层的组合重量计，金刚烷胺或其药学上可接受的盐以40wt％到60wt％的量存在，其中体积密度是0.5到1.2g/cm3。
在一些实施例中，按核心种子、药物涂层和缓释涂层的组合重量计，金刚烷胺或其药学上可接受的盐以60wt％到80wt％的量存在，其中体积密度是0.5到1.2g/cm3。
在一些实施例中，按核心种子、药物涂层和缓释涂层的组合重量计，粘合剂以8wt％到25wt％的量存在。
在一些实施例中，按核心种子、药物涂层和缓释涂层的组合重量计，核心种子以8wt％到25wt％的量存在。
在一些实施例中，按核心种子、药物涂层和缓释涂层的组合重量计，乙基纤维素以10wt％到24wt％的量存在。
在一些实施例中，按核心种子、药物涂层和缓释涂层的组合重量计，聚维酮以1wt％到4wt％的量存在。
在一些实施例中，按核心种子、药物涂层和缓释涂层的组合重量计，增塑剂以1wt％到4wt％的量存在。
在一些实施例中，涂布的核心种子的平均直径在200微米到1700微米的范围内。在额外特定实施例中，涂布的核心种子的平均直径是200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300或1500微米。在额外实施例中，涂布的核心种子的平均直径在200、300、400、500、600、700、800、900微米到400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500微米的范围内。在某些特定实施例中，涂布的核心种子的平均直径小于1000微米，例如为500到1000微米。在一些实施例中，涂布的核心种子进一步包括围绕药物涂层的密封涂层，其中缓释涂层围绕密封涂层。在一些实施例中，惰性涂层可在药物涂布之前施用于惰性核心种子，或施用于药物涂布的核心种子上或施用于缓释涂布的核心种子上。在另一个实施例中，肠溶衣可施用于药物涂布的核心种子或缓释涂布的核心种子。
在一些实施例中，药物涂层包括粘合剂，其选自由羟丙基甲基纤维素、共聚维酮和其混合物组成的组。
在一些实施例中，本文中所描述的组合物以正常和/或EL型式提供3号、2号、1号、0号或00号胶囊。
在一些实施例中，本文中所描述的组合物的治疗有效日剂量以不超过两粒胶囊的形式投药。在另一个实施例中，组合物的治疗有效日剂量以不超过三个1号胶囊的形式投药。在另一个实施例中，组合物的治疗有效日剂量以不超过两个0号胶囊的形式投药。在又其它实施例中，组合物的治疗有效日剂量以不超过两个1号胶囊的形式投药。在另一个实施例中，组合物的治疗有效日剂量以不超过三个2号胶囊的形式投药。
在一些实施例中，提供本文中所描述的组合物，其在2号胶囊中量为50到110mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，且其在1号胶囊中量为110mg到210mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐。在额外实施例中，本文中所描述的组合物包括直径300到1000微米的涂布的核心种子，其中金刚烷胺或其药学上可接受的盐含量是40-80％wt％且体积密度是0.5-1.2g/cm3。在某些实施例中，本文中所描述的组合物具有金刚烷胺的体外溶解概况，其示出以下中的至少一项：(i)2小时内不超过10％溶解度，(ii)4小时内5％到13％溶解度，(iii)6小时20％到43％溶解度，(iv)8小时内45％到70％溶解度，和(v)12小时内不低于82％溶解度，使用USP装置II(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质。在一更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的两项。在一些实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的三项。在一更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的四项。在一甚至更特定实施例中，满足标准(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的所有五项。在某些实施例中，满足标准(i)、(iii)、(iv)和(v)。
在一些实施例中，增塑剂选自由以下组成的组：中链甘油三酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯和蓖麻油。在某些实施例中，增塑剂是中链甘油三酯，例如Miglyol 812N。
在其它实施例中，本公开提供一种治疗有需要的人类个体的帕金森氏病和/或LID的方法，所述方法包括口服投予本文的方面中的任一个的组合物。在某些实施例中，本公开提供一种治疗有需要的人类个体的疾病的方法，所述方法包括在夜间每晚一次口服投予本文的方面中的任一个的组合物，投予1、2或3种剂型。
对向有需要的个体投予金刚烷胺或其药学上可接受的盐的提及包含治疗患有疾病或病况的个体，所述疾病或病况包含可通过NMDA拮抗剂来治疗、预防或治愈的医原性病况(例如，LID)。更确切地说，向有需要的个体投予金刚烷胺或其药学上可接受的盐包含治疗诊断患有以下疾病的个体：帕金森氏病、脑损伤、脑外伤、痴呆(dementia)、阿尔茨海默氏病、中风、亨廷顿氏病、ALS、多发性硬化症、神经退行性疾病、痴呆(dementias)、脑血管疾病、运动障碍、颅侧神经障碍、神经精神障碍和其它CNS障碍。
本文中所描述的一些实施例提供一种改善患有帕金森氏病的个体的CGI的方法，其包括在就寝前0到4小时每夜一次向所述个体投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺、或等效量的其药学上可接受的盐和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包括260mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包括340mg的金刚烷胺的药学上可接受的盐。在一些实施例中，在安慰剂对照的双盲临床研究中确定CGI的变化。还提供一种如本文中所描述的口服药物组合物，其用于改善患有帕金森氏病的个体的CGI，包括在就寝前0到4小时每夜一次向所述个体投药。
本文中所描述的一些实施例提供一种方法，所述方法产生选自由以下组成的组的结果中的至少一个，优选地至少两个：(A)增加无烦扰性运动障碍的服药时间；和(B)减少停药时间；和(C)改善CGI；在患有CNS障碍的个体中，所述方法包括在就寝前0到4小时每夜一次向所述个体投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包括260mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包括340mg的金刚烷胺的药学上可接受的盐。在一些实施例中，在安慰剂对照的双盲临床研究中，使用PD家庭日记来确定无运动障碍的服药时间、停药时间和/或CGI的变化。在一些实施例中，CGI由研究者完成的问题来确定。还提供一种如本文中所描述的口服药物组合物，其用于选自由以下组成的组的结果中的至少一个或至少两个：(A)增加无烦扰性运动障碍的服药时间；(B)减少停药时间；和(C)改善CGI；在患有CNS障碍的个体中，所述方法包括在就寝前0到4小时每夜一次向所述个体投药。
本文中所描述的一些实施例提供一种方法，所述方法产生选自由以下组成的组的结果中的至少一个，优选地至少两个：(A)增加无烦扰性运动障碍的服药时间；和(B)减少停药时间；和(C)改善CGI；在患有CNS障碍的个体中，所述方法包括每日一次向所述个体投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐和至少一种释放调节赋形剂。本文还提供一种用于此方法中的口服药物组合物。在一些实施例中，组合物包括260到340mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包括260mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包括340mg的金刚烷胺的药学上可接受的盐。在一些实施例中，在安慰剂对照的双盲临床研究中，使用PD家庭日记来确定无运动障碍的服药时间、停药时间和/或CGI的变化。在一些实施例中，CGI由研究者完成的问题来确定。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.2到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午8点与下午8点之间确定C-ave-day且在下午8点与上午8点之间确定C-ave-night。在方法的某些实施例中，在上午5点与下午4点之间确定C-ave-day且在下午8点与上午5点之间确定C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.0ng/ml/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均最大血浆浓度(Cmax)，和44到72ng*h/mL/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)为，或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一个：(i)2.4到3.1ng/ml/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均Cmax，(ii)1.4到2.1ng/ml/mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均Cmin，和(iii)44到72ng*h/mL的金刚烷胺或其药学上可接受的盐的平均AUC0-24；在更特定方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
PD家庭日记描述于Hauser等人，“评定帕金森氏病伴随运动波动和运动障碍的患者功能状态的家庭日记(A Home Diary to Assess Functional Status in Patientswith Parkinson's Disease with Motor Fluctuations and Dyskinesia)”《临床神经药理学(Clin.Neuropharmacol.)》,23(3),第75-81页(2000)中，其以全文引用的方式并入本文中。如本文中所使用，术语“服药时间(ON time)”和“停药时间(OFF time)”具有同上由Hauser等人描述的含义。简单来说，服药时间是帕金森药物在活动性、缓慢性和僵硬性方面提供益处的时段；且停药时间是帕金森药物已失效且不再在活动性、缓慢性和硬度性方面提供益处的时段。同上。这些时间的测量与用于测量LID的减少的量表分开，其主要评定运动障碍严重程度或强度的变化。因此，这些量表获取给定治疗对所有四种运动状态的昼夜益处。在一些实施例中，产品概况包含这种测量的益处。
运动障碍是一种非自主扭动、转动运动。同上。这些运动是药物(即，左旋多巴)的作用且发生在服药时间期间。同上。运动障碍不同于震颤，所述震颤是来回摇晃，其为潜在的帕金森氏病的症状。烦扰性运动障碍是引起至少一些功能上的困难的运动障碍。同上。
附图说明
图1示出在实例1和2中描述的两种调配物的溶解概况。
图2和图3示出在实例4中描述的单一剂量禁食人类药代动力学研究中投予实例1和2的两种调配物之后随时间推移的平均浓度。
图4是示出在不进行中间干燥(批次166)的情况下在丸剂的药物涂布期间各个点的异丙醇含量的示意图。
图5是示出在使用中间干燥步骤(批次167)的丸剂的药物涂布期间各个点的异丙醇含量的示意图。
图6是显示中间干燥对药物涂布的丸剂的异丙醇含量的影响的曲线图。
图7是显示不同的干燥环境对药物涂布的丸剂的异丙醇含量的影响的曲线图。
具体实施方式
调配成用于口服投予的药物组合物可包含例如片剂、胶囊或胶囊内的多个丸剂。这些调配物可包含一种或多种涂层，例如在具有丸剂的组合物的情况下的药物涂层。在制备药物组合物时，常见的是，将一种或多种成分(例如活性药物)溶解或分散于溶剂(例如有机溶剂)中以制成混合物；在方法的一个或多个步骤中使用混合物；且接着移除溶剂的至少一部分以产生预期产品。在制备固体调配物(例如胶囊内的丸剂)时，例如通过施加热量和/或使气体流动来去除所有或几乎所有的溶剂。因此，一些药物调配物具有非常低的(若存在)残余溶剂含量。
如本文中所描述，例如在治疗帕金森氏病的症状时投予组合物金刚烷胺或其药学上可接受的盐可引起胃肠副作用，例如口干、食欲不振、恶心、呕吐或腹泻。本发明人出人意料地发现，在制备包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服组合物的某些调配物时，在某些步骤中使用有机溶剂导致最终药物组合物中的残余有机溶剂含量，且去除所述有机溶剂的额外工作(例如增加干燥时间)不会引起有机溶剂含量持续降低。然而，通过用水来置换某些步骤中的有机溶剂(尽管不一定是所有步骤)，可获得具有更低残余有机溶剂含量的组合物。因此，在一些实施例中，有机溶剂仍用于一个或多个步骤中，但所得最终调配物具有较低残余有机溶剂含量。在一些实施例中，有机溶剂的量例如通过用水来置换有机溶剂的一部分而在一个或多个步骤中减少，且所得最终调配物具有较低残余有机溶剂含量。本发明人进一步出人意料地发现，胃肠副作用的较高发生率与投予具有更高残余有机溶剂含量的组合物相关。因此，本文提供一种口服药物组合物，其包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂，所述口服药物组合物具有较低有机溶剂含量。本文还提供一种投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服药物组合物的方法。
I.投药方法
本公开提供一种每日一次口服投予组合物的方法，所述组合物包括治疗有效剂量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐，与已知金刚烷胺调配物相比，其胃肠不良事件的发生率降低。本文中所描述的一些实施例提供一种增加患有帕金森氏病的个体的无运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂的组合物。在某些实施例中，提供了一种增加患有帕金森氏病的个体的无运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向个体口服投予组合物，所述组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg、约274mg、约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、或约245mg到约305mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，在夜间投予口服组合物。在一些此类方法中，在安慰剂对照的双盲临床研究中使用PD家庭日记来确定无运动障碍的服药时间的变化。在一些此类方法中，金刚烷胺以盐酸金刚烷胺的形式提供且剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日且确切地说340毫克/日。在一些实施例中，每日一次剂量还提供与安慰剂相比减少或不增加睡眠相关的不良事件的治疗(如由患有帕金森氏病的个体的随机分组、双盲的安慰剂对照研究所确定)。
本文中所描述的一些实施例提供一种增加患有帕金森氏病的个体的无运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在本文中所描述的某些实施例中，提供一种减少患有帕金森氏病的个体的伴随运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg、约274mg、约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、或约245mg到约305mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，每夜一次投予口服组合物。在一些此类方法中，在安慰剂对照的双盲临床研究中使用PD家庭日记来确定伴随运动障碍的服药时间的变化。在一些此类方法中，金刚烷胺的药学上可接受的盐的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日，且确切地说340毫克/日。
本文中所描述的一些实施例提供一种减少患有帕金森氏病的个体的伴随烦扰性运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在本文中所描述的某些实施例中，提供了一种减少患有帕金森氏病的个体的伴随烦扰性运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg、约274mg、约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、或约245mg到约305mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些此类方法中，在安慰剂对照的双盲临床研究中使用PD家庭日记来确定无烦扰性运动障碍的服药时间的变化。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺。在一些此类方法中，剂量包括300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日且确切地说340毫克/日的盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，在夜间投予口服组合物。
本文中所描述的一些实施例提供一种减少患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺和至少一种释放调节赋形剂。在本文中所描述的某些实施例中，提供一种减少患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg、约274mg、约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、或约245mg到约305mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些此类方法中，在安慰剂对照的双盲临床研究中使用PD家庭日记来确定停药时间的变化。在一些此类方法中，盐酸金刚烷胺的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日且确切地说340毫克/日。在一些实施例中，在夜间投予组合物。
在一些实施例中，本文提供一种减少患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法，其中用帕金森药物治疗个体，所述方法包括向个体投予本文中所描述的口服药物组合物。本文还提供一种口服药物组合物，其用于减少患有帕金森氏病的个体的停药时间，其中用帕金森药物治疗个体。在一些实施例中，帕金森药物是左旋多巴。在一些实施例中，帕金森药物包括左旋多巴。举例来说，在一些实施例中，帕金森药物包括左旋多巴以及卡比多巴。在某些实施例中，帕金森药物包括左旋多巴以及卡比多巴和恩他卡朋(entacapone)。在一些实施例中，在就寝前0到4小时每日一次向个体投予口服药物组合物。在一些实施例中，在就寝前0到3小时每日一次向个体投予口服药物组合物。在如本文中所提供的方法和供使用的口服药物组合物的一些实施例中，口服药物组合物包括50mg到500mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，口服药物组合物包括100mg到450mg、或120到150mg、或260mg到305mg、或137mg、或174mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，口服药物组合物包括245mg到305mg之间的金刚烷胺。在一些实施例中，口服药物组合物包括金刚烷胺的药学上可接受的盐，其量等效于245mg到305mg之间的金刚烷胺。在其它实施例中，口服药物组合物包括120mg到150mg之间的金刚烷胺。在一些实施例中，口服药物组合物包括金刚烷胺的药学上可接受的盐，其量等效于120mg到150mg之间的金刚烷胺。在某些实施例中，药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg、约274mg的金刚烷胺，约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约85mg、约170mg、约255mg、约340mg、约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg、或约305到约375mg的盐酸金刚烷胺。
在一些实施例中，停药时间的每日总量减少了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％。在一些实施例中，停药时间的每日总量减少了10％到70％、10％到60％、10％到50％、10％到40％、10％到30％、10％到20％、20％到70％、20％到60％、20％到50％、20％到40％、20％到30％、30％到70％、30％到60％、30％到50％或30％到40％。在一些实施例中，停药时间的每日总量减少了至少0.25小时、0.5小时、至少0.75小时、至少1.0小时、至少1.25小时或至少1.5小时。
在某些实施例中，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少6周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少7周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少至少8周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少9周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少10周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少11周之后或在每日一次向个体投予口服药物组合物至少12周之后，停药时间的每日总量以如本文中所描述的量减少。在某些实施例中，其中在引入、滴定时段期间中首先向个体投予第一组合物，所述第一组合物包括更低剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少6周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少7周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少8周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少9周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少10周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少11周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少12周之后，停药时间的每日总量以如本文中所描述的量减少，其中第二口服药物组合物具有更高剂量的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，如在安慰剂对照的临床研究中所评估，停药时间相对于安慰剂减少。在其它实施例中，停药时间相对于在开始投予口服药物组合物之前的个体的停药时间减少。在某些实施例中，停药时间相对于在开始投予第一口服药物组合物之前的个体的停药时间减少，其中在引入、滴定时段期间向个体投予第一口服药物组合物(具有更低剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐)，且接着投予第二口服药物组合物(具有更高剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐)。
在一些实施例中，本文提供一种增加患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间的方法，其中个体正用帕金森药物治疗，所述方法包括向个体投予本文中所描述的口服药物组合物。本文还提供一种口服药物组合物，其用于增加患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间，其中个体正用帕金森药物治疗。在一些实施例中，帕金森药物是左旋多巴。在一些实施例中，帕金森药物包括左旋多巴。举例来说，在一些实施例中，帕金森药物包括左旋多巴以及卡比多巴。在某些实施例中，帕金森药物包括左旋多巴以及卡比多巴和恩他卡朋。在一些实施例中，在就寝前0到4小时每日一次向个体投予口服药物组合物。在一些实施例中，在就寝前0到3小时每日一次向个体投予口服药物组合物。在如本文中所提供的方法和供使用的口服药物组合物的一些实施例中，口服药物组合物包括50mg到500mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，口服药物组合物包括100mg到450mg、或120到150mg、或260mg到305mg、或137mg、或174mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，口服药物组合物包括245mg到305mg之间的金刚烷胺。在一些实施例中，口服药物组合物包括金刚烷胺的药学上可接受的盐，其量等效于245mg到305mg之间的金刚烷胺。在其它实施例中，口服药物组合物包括120mg到150mg之间的金刚烷胺。在一些实施例中，口服药物组合物包括金刚烷胺的药学上可接受的盐，其量等效于120mg到150mg之间的金刚烷胺。在某些实施例中，药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg、约274mg的金刚烷胺，约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约85mg、约170mg、约255mg、约340mg、约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg、或约305到约375mg的盐酸金刚烷胺。
在一些实施例中，无烦扰性运动障碍的服药时间的每日总量增加了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％或至少70％。在一些实施例中，无烦扰性运动障碍的服药时间的每日总量增加了10％到70％、10％到60％、10％到50％、10％到40％、10％到30％、10％到20％、20％到70％、20％到60％、20％到50％、20％到40％、20％到30％、30％到70％、30％到60％、30％到50％或30％到40％。在一些实施例中，无烦扰性运动障碍的服药时间的每日总量增加了至少0.25小时、0.5小时、至少0.75小时、至少1.0小时、至少1.25小时或至少1.5小时。
在某些实施例中，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少6周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少7周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少至少8周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少9周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少10周之后、在每日一次向个体投予口服药物组合物至少11周之后或在每日一次向个体投予口服药物组合物至少12周之后，服药时间的每日总量以如本文中所描述的量增加。在某些实施例中，其中在引入、滴定时段期间首先向个体投予第一组合物，所述第一组合物包括更低剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少6周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少7周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少8周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少9周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少10周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少11周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少12周之后，服药时间的每日总量以如本文中所描述的量增加，其中第二口服药物组合物具有更高剂量的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，如在安慰剂对照的临床研究中所评估，伴随烦扰性运动障碍的服药时间相对于安慰剂增加。在其它实施例中，无烦扰性运动障碍的服药时间相对于在开始投予口服药物组合物之前的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间增加。在某些实施例中，无烦扰性运动障碍的服药时间相对于在开始投予第一口服药物组合物之前的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间增加，其中在引入、滴定时段期间向个体投予第一口服药物组合物(具有更低剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐)，且接着投予第二口服药物组合物(具有更高剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐)。
在又其它实施例中，本文提供一种治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症的方法，其包括向个体投予本文中所描述的口服药物组合物。本文还提供一种口服药物组合物，其用于治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症。在一些实施例中，在就寝前0到4小时每日一次向个体投予口服药物组合物。在一些实施例中，在就寝前0到3小时每日一次向个体投予口服药物组合物。在如本文中所提供的方法和供使用的口服药物组合物的一些实施例中，口服药物组合物包括50mg到500mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，口服药物组合物包括100mg到450mg、或120到150mg、或260mg到305mg、或137mg、或174mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，口服药物组合物包括245mg到305mg之间的金刚烷胺。在一些实施例中，口服药物组合物包括金刚烷胺的药学上可接受的盐，其量等效于245mg到305mg之间的金刚烷胺。在其它实施例中，口服药物组合物包括120mg到150mg之间的金刚烷胺。在一些实施例中，口服药物组合物包括金刚烷胺的药学上可接受的盐，其量等效于120mg到150mg之间的金刚烷胺。在某些实施例中，药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约68.5mg、约137mg、约205.5mg、约274mg的金刚烷胺，约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg、或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，缓释口服组合物包括约85mg、约170mg、约255mg、约340mg、约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg、或约305到约375mg的盐酸金刚烷胺。
在用于治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症的方法和用于其中的口服药物组合物的某些实施例中，在开始投予口服药物组合物之后，行走速度得到提高、行走能力得到提高、总体活动性得到提高或起床能力得到提高。在某些实施例中，在开始投予口服药物组合物之后，行走速度中的两种或更多种或三种或更多种或每一种得到提高，行走能力得到提高，总体活动性得到提高或起床能力得到提高。在一些实施例中，向患有多发性硬化症的个体投予本文中所描述的组合物使得行走速度、行走能力、总体活动性或起床能力中的一或多项提高5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在某些实施例中，向患有多发性硬化症的个体投予本文中所描述的组合物使得行走速度、行走能力、总体活动性或起床能力中的一或多项提高10％到60％、10％到50％、10％到40％、10％到30％、10％到20％、20％到60％、20％到50％、20％到40％、20％到30％、30％到60％、30％到50％或30％到40％。总体活动性可包含例如在一天的时程中行走的总量或在一天的时程中一或多次起床的能力，或其组合。在一些实施例中，通过以下至少一项或其组合来评估行走速度、行走能力、总体活动性或起床能力：定时25英尺行走测试(T25FW)、定时起立行走(TUG)、2分钟行走测试、六分钟定时行走测试(6MTW)和/或十二项多发性硬化症行走量表(MSWS-12)。在一些实施例中，如在安慰剂对照的临床试验中所评估，T25FW、TUG、2分钟行走、6MTW和/或MSWS-12相对于安慰剂得到显著改善。在其它实施例中，T25FW、TUG、2分钟行走、6MTW和/或MSWS-12在个体中相对于开始投予如本文中所描述的组合物之前得到显著改善。在一些实施例中，在由FDA或其它管理机构使用或接受以评估用于治疗行走障碍的许可药物的有效性且批准所述许可药物的数值量表上测量行走障碍的减轻。在一些实施例中，组合物的投予使得本文中所描述的评定分数中的一个或多个(例如T25FW、TUG、2分钟行走、6MTW和/或MSWS-12)提高约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。
在用于治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症的方法和用于其中的口服药物组合物的某些实施例中，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少6周之后，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少7周之后，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少8周之后，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少9周之后，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少10周之后，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少11周之后，在每日一次向个体投予口服药物组合物至少12周之后，以如本文中所描述的量提高行走速度，提高行走能力，提高总体活动性或提高起床能力。在某些实施例中，其中在引入、滴定时段期间首先向个体投予第一组合物，其包括更低剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少6周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少7周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少8周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少9周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少10周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少11周之后，在每日一次向个体投予第二口服药物组合物至少12周之后，以如本文中所描述的量提高行走速度，提高行走能力，提高总体活动性或提高起床能力，其中第二口服药物组合物具有更高剂量的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，如在安慰剂对照的临床研究中所评估，相对于安慰剂，提高行走速度，提高行走能力，提高总体活动性或提高起床能力。在其它实施例中，在开始投予口服药物组合物之前，相对于个体的相同度量，行走速度得到提高，行走能力得到提高，总体活动性得到提高或起床能力得到提高。在某些实施例中，在开始投予第一口服药物组合物之前，相对于个体的相同度量，行走速度得到提高，行走能力得到提高，总体活动性得到提高或起床能力得到提高，其中在引入、滴定时段期间向个体投予第一口服药物组合物(具有更低剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐)，且接着投予第二口服药物组合物(具有更高剂量的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐)。
本文中所描述的一些实施例提供一种增加患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间而不增加睡眠障碍的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺。在一些此类方法中，盐酸金刚烷胺的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日且确切地说340毫克/日。在一些实施例中，在夜间投予组合物。
本文中所描述的一些实施例提供一种改善患有帕金森氏病的个体的临床医师整体印象而不增加睡眠障碍的方法，所述方法包括在就寝前0到4小时每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺。在一些此类方法中，盐酸金刚烷胺的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日且确切地说340毫克/日。在一些实施例中，在夜间投予组合物。
本文中所描述的一些实施例提供一种增加患有帕金森氏病的个体的无运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括每日一次向个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺。在一些此类方法中，在安慰剂对照的双盲临床研究中使用PD家庭日记来确定无运动障碍的服药时间的变化。在一些此类方法中，盐酸金刚烷胺的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日且确切地说340毫克/日。在一些实施例中，在夜间投予组合物。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.2到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午6点到下4点之间测量C-ave-day且在上午8点到下午5点之间测量C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均最大血浆浓度(Cmax)或42到56ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到3.1ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmax，(ii)1.4到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmin，和(iii)43到72ng*h/mL/mg金刚烷胺的平均AUC0-24；在更特定方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
本文中所描述的一些实施例提供一种减少患有帕金森氏病的个体的伴随运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺。在一些此类方法中，在安慰剂对照的双盲临床研究中使用PD家庭日记来确定伴随运动障碍的服药时间的变化。在一些此类方法中，金刚烷胺或其药学上可接受的盐的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日，且确切地说340毫克/日。在一些实施例中，在夜间口服投予组合物。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.2到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午8点到下午4点之间测量C-ave-day且在下午8点到上午5点之间测量C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均最大血浆浓度(Cmax)或42到70ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到3.1ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmax，(ii)是1.4到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmin，和(iii)是43到70ng*h/mL/mg金刚烷胺的平均AUC0-24；在更特定方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
本文中所描述的一些实施例提供一种减少患有帕金森氏病的个体的伴随烦扰性运动障碍的服药时间的方法，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，在夜间口服投予组合物。在一些此类方法中，在安慰剂对照的双盲临床研究中使用PD家庭日记来确定无烦扰性运动障碍的服药时间的变化。在一些此类方法中，金刚烷胺的药学上可接受的盐的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日，且确切地说340毫克/日。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.2到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午8点到下午4点之间测量C-ave-day且在下午8点到上午5点之间测量C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均最大血浆浓度(Cmax)或42到70ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到3.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmax，(ii)1.4到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmin，和(iii)42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的平均AUC0-24；在更特定方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
本文中所描述的一些实施例提供一种减少患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到340mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺。在一些此类方法中，在安慰剂对照的双盲临床研究中使用PD家庭日记来确定停药时间的变化。在一些此类方法中，金刚烷胺的药学上可接受的盐的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日，且确切地说340毫克/日。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.4到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午8点到下午8点之间测量C-ave-day且在下午8点到上午8点之间测量C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均最大血浆浓度(Cmax)或46到56ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到2.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmax，(ii)1.4到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmin，和(iii)46到56ng*h/mL/mg金刚烷胺的平均AUC0-24；在更具体方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
本文中所描述的一些实施例提供一种增加患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间而不增加睡眠障碍的方法，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺。在一些此类方法中，金刚烷胺的药学上可接受的盐(例如盐酸金刚烷胺)的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日，且确切地说340毫克/日。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.2到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午8点到下午4点之间测量C-ave-day且在下午8点到上午5点之间测量C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均最大血浆浓度(Cmax)或42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到3.1ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmax，(ii)1.4到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmin，和(iii)42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的平均AUC0-24；在更特定方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
本文中所描述的一些实施例提供一种改善患有帕金森氏病的个体的临床医师整体印象而不增加睡眠障碍的方法，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予组合物，所述组合物包括260到420mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐(例如，盐酸金刚烷胺)和至少一种释放调节赋形剂。在一些实施例中，组合物包括260到340mg盐酸金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些此类方法中，金刚烷胺的药学上可接受的盐(例如盐酸金刚烷胺)的剂量是300到360毫克/日，具体地说330到350毫克/日，且确切地说340毫克/日。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.2到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午8点到下午4点之间测量C-ave-day且在下午8点到上午5点之间测量C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均最大血浆浓度(Cmax)或42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到3.1ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmax，(ii)1.4到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmin，和(iii)42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的平均AUC0-24；在更特定方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
本公开还提供一种减少用金刚烷胺进行治疗的个体的胃肠(GI)不良事件的方法。方法包括向有需要的个体口服投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的组合物，使得GI不良事件的频率(如根据单一剂量、禁食人类药代动力学研究所确定)小于19.5％；优选地小于17.5％，且更优选地小于12.5％。在一些实施例中，胃肠不良事件的低发生率包含小于12％、小于10％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的经历至少一种胃肠不良事件的禁食、单一剂量人类药代动力学研究的个体。在一些实施例中，胃肠影响选自由以下组成的组：腹胀、便秘、腹泻、消化不良、牙龈疼痛、唇口干燥、下腹痛、恶心、胃不适、牙痛、上腹痛和呕吐。在一些实施例中，组合物包括小于6000ppm的有机溶剂。在某些实施例中，组合物包括小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm的有机溶剂。在一些实施例中，组合物包括多个涂布的核心种子，其中每个涂布的核心种子由药物涂层围绕的核心种子，且多个涂布的核心种子包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm的有机溶剂。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油)，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。在一些实施例中，金刚烷胺的日剂量是170mg到340mg或等效量的其药学上可接受的盐；优选地，日剂量包括170mg到340mg的盐酸金刚烷胺，或等效量其药学上可接受的盐。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.2到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午8点到下午4点之间测量C-ave-day且在下午8点到上午5点之间测量C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均最大血浆浓度(Cmax)或42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到3.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmax，(ii)1.4到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmin，和(iii)42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的平均AUC0-24；在更特定方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
本公开还提供一种减少用金刚烷胺或其药学上可接受的盐进行治疗的个体的睡眠障碍的方法。方法包括向有需要的个体口服投予金刚烷胺或其药学上可接受的盐，使得金刚烷胺或其药学上可接受的盐不干扰睡眠，但在早晨提供最大益处。早晨可包含例如上午5点、上午6点、上午7点、上午8点或上午9点到上午11点、上午11:30、下午12点、下午12:30或下午1:00。在一些实施例中，方法提供帕金森氏病的症状的夜间覆盖。夜间覆盖可包含在个体醒来且希望恢复睡眠时提供益处。在一些此类方法中，C-ave-day是C-ave-night的1.2到1.7倍；在方法的一些实施例中，在上午8点到下午4点之间测量C-ave-day且在下午8点到上午5点之间测量C-ave-night。在一些此类方法中，向处于禁食状态的人类健康志愿者个体的群组投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均最大血浆浓度(Cmax)或42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf(浓度曲线的曲线下面积为t＝0到t＝无穷大)或两者。在一些此类方法中，向人类个体的群组每日口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于以下各项中的至少一项：(i)2.2到3.0ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmax，(ii)1.4到1.7ng/ml/mg金刚烷胺的平均Cmin，和(iii)42到69ng*h/mL/mg金刚烷胺的平均AUC0-24；在更特定方法中，满足所有三个标准(i)、(ii)和(iii)。
在一些实施例中，本文所提供的方法包括向个体口服投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释(ER)组合物，所述组合物被调配成用于夜间投药。组合物可以是就寝前不到三小时，且优选地就寝前不到两个半小时、不到两小时、不到一个半小时或不到一小时。最优选地，在就寝前不到半小时(例如，个体希望就寝的时间)服用ER组合物。替代地，在就寝前不到约4小时投予组合物。
如本文中所使用，“缓释”包含“控释”、“调节释放”、“持续释放”、“定时释放”、“延迟释放”，以及延迟释放、速释、肠溶包衣等与上述中的每一个的混合物。
本文中所包含的方法包含向个体口服投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。个体可诊断患有开处金刚烷胺或其药学上可接受的盐的任何疾病或病症，例如帕金森氏病、多发性硬化症、药物诱导的锥体外反应、左旋多巴诱导的运动障碍或病毒性疾病(例如，流感、HBV或HCV)。在一特定实施例中，个体患有帕金森氏病，如本文中所使用，其还涵盖帕金森氏症的诊断。在一些实施例中，个体患有早期帕金森氏病，且如本文中所描述的药物组合物用作单一疗法或与单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂组合使用，而不伴随使用左旋多巴。在另一个实施例中，个体患有晚期帕金森氏病且除如本文中所描述的药物组合物以外，个体还服用左旋多巴。在另一个实施例中，个体患有多发性硬化症且如本文中所描述的药物组合物用于治疗疲乏。在其它实施例中，个体患有脑损伤、脑损伤、脑外伤、痴呆(dementia)、阿尔茨海默氏病、中风、亨廷顿氏病、ALS、多发性硬化症、神经退行性疾病、痴呆(dementias)、脑血管疾病、运动障碍、颅侧神经障碍或神经精神异常。
本文中所提供且用于本文中所描述的方法中的口服药物组合物可被调配成用于口服夜间投药，以提供不干扰个体睡眠的血浆浓度概况。本公开的组合物可在向人类个体投予后引起金刚烷胺血浆浓度逐渐初始增加，使得在稳态条件下，投予一定剂量的组合物引起金刚烷胺血浆浓度在所投予剂量后三小时增加小于25％。举例来说，如果在投予一定剂量的组合物时个体的金刚烷胺稳态血浆浓度是500ng/ml，那么三小时后个体的金刚烷胺血浆浓度可低于625ng/ml。优选地，在投予本文中所描述的口服药物组合物三小时后，金刚烷胺血浆浓度的增加小于15％，且最优选地小于10％。在某些实施例中，组合物在投药之后至少一小时或在一些实施例中两小时内具有特征进一步在于金刚烷胺血浆浓度未增加或甚至降低(在稳态条件下)的血浆浓度概况。本文中所提供且用于本文中所提供的方法中的组合物可通过在早晨提供最大金刚烷胺浓度(Cmax)来适应就寝时间(例如，个体希望入睡的时间)投药。如在禁食状态下单一剂量投药后所测量，达到Cmax的时间(Tmax)可以是至少9小时和至多15、16、17或18小时，或至少10小时和至多14、15、16、17或18小时，或至少12小时和至多14、15、16或17小时。在特定实施例中，Tmax可以是9到18小时，最优选为12到18小时。在稳态下，随着每夜一次投予组合物，Tmax可以是7到13小时，最优选为8到12小时。合适的ER金刚烷胺组合物可具有1.3到1.8，且优选地1.4到1.7的稳态Cmax/Cmin比率，从而产生具有每日概况的组合物。
在其它实施例中，血浆浓度概况具有在投予单一剂量的组合物之后的AUC概况，其中：0到4小时的部分AUC小于5％，且优选地小于AUC0-inf的3％；0到8小时的部分AUC是约5到15％，且优选地为AUC0-inf的约8％到12％；0到12小时的部分AUC是约10％到40％，且优选地为AUC0-inf的约15％到30％；0到18小时的部分AUC是约25％到60％，且优选地为AUC0-inf的约30％到50％；和0到24小时的部分AUC是约40％到75％，且优选地为AUC0-inf的约50％到70％。
在额外实施例中，药物组合物的血浆浓度概况具有在稳态条件下每夜一次给药组合物之后的AUC概况，其中：0到4小时的部分AUC是约2％到25％，且优选地为AUC0-24的约5％到20％；0到8小时的部分AUC是约15％到50％，且优选地为AUC0-24的约20％到40％；0到12小时的部分AUC是约30％到70％，且优选地为AUC0-24的约40％到60％；和0到18小时的部分AUC是约60％到95％，且优选地为AUC0-24的约75％到90％。
在本文的方面中的任一个的实施例中，在就寝时向人类个体多次口服投予组合物后的稳态血浆浓度概况的特征在于在白天期间的平均血浆浓度(“C-ave-day”，定义为如在人类PK研究中测量的平均白天时间金刚烷胺血浆浓度)为在夜间的平均血浆浓度(“C-ave-night”，定义为如在人类PK研究中测量的平均夜间时间金刚烷胺血浆浓度)的1.1到2.0倍。在一些实施例中，稳态下的C-ave-day/C-ave-night的比率在以下范围中的一个内：1.3到1.9、1.3到1.8、1.3到1.7、1.3到1.6、1.4到1.9、1.4到1.8、1.4到1.7、1.5到1.9、1.5到1.8、1.5到1.7或1.6到1.9。在一些实施例中，稳态下的C-ave-day/C-ave-night的比率是1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85或1.9。在一些实施例中，C-ave-day是如在上午5点、上午6点、上午7点、上午8点或上午9点到下午4点、下午5点、下午6点、下午7点或下午8点之间测量的平均金刚烷胺血浆浓度，且C-ave-night是如在下午4点、下午5点、下午6点、下午7点、下午8点、下午9点、下午10点或下午11点到上午4点、上午5点、上午6点、上午7点、上午8点或上午9点之间测量的平均金刚烷胺血浆浓度。在一些实施例中，C-ave-day是如在上午5点与下午8点之间的任何四到十二个小时期间内测量的平均金刚烷胺血浆浓度；且C-ave-night是如在下午8点与上午5点之间的任何四到十二小时期间内测量的平均金刚烷胺血浆浓度。在一些实施例中，C-ave-day是如在上午5点与下午8点之间的任何四、五、六、七、八、九、十、十一或十二小时期间内测量的平均金刚烷胺血浆浓度；且C-ave-night是如在下午8点与上午4点之间的任何四、五、六、七、八、九、十、十一或十二小时期间内测量平均金刚烷胺血浆浓度。
在本文中所描述的一些实施例中，在就寝前0到4小时向个体投予药物组合物。在一些实施例中，在就寝前0到3、0到2或0到1小时向个体投予药物组合物。在一些实施例中，在就寝前0到240分钟、0到180分钟，例如0到120分钟、0到60分钟、0到45分钟、0到30分钟、0到15分钟或0到10分钟向个体投予药物组合物。在一些实施例中，在就寝前60到240分钟、60到180分钟、60到120分钟或60到90分钟向个体投予药物组合物。
应理解，向个体投药包含由医疗保健专业人员投药且由个体自行投药。
除非本文中另外说明，否则术语“就寝时间”描述一个人在二十四小时的时间段期间何时为了主要睡眠时段而休息。而对于普通大众来说，就寝时间发生在夜间，但存在就寝时间发生在白天的个体(例如那些在晚上工作的个体)。因此，在一些实施例中，就寝时间可以是白天或夜间期间的任何时间。
如本文中所使用，除非另有指示，否则对人类个体中的血浆浓度概况或特定药代动力学特性(例如，Cmax、Cmin、AUC、Tmax等)的提及是指在典型的被设计成测量药物的药代动力学特性的I期临床试验中确定的从健康成人获得的平均值(参见例如下文实例4)；且除非另外规定，否则在禁食过夜后于早晨进行单一剂量、禁食人类药代动力学研究。除非另有指示，否则本文对Tmax和T1/2的提及分别是指在禁食状态下单一剂量投药后获得的中值和平均值。
如本文中所描述，根据本文中所提供的方法口服投予的金刚烷胺或其药学上可接受的盐的单位剂量通常可高于包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的速释组合物的正常开处的范围。举例来说，用于治疗帕金森氏病的金刚烷胺的推荐剂量是每日两次投予的100mg速释金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在个体在所述剂量下未得到足够益处且使得个体能够耐受更高剂量的有限情况下，日剂量可增加到300mg或400mg，或等效量其药学上可接受的盐，其总是以分次剂量投药。金刚烷胺的最常见处方剂量是200毫克/日，或等效量的其药学上可接受的盐，其总是以分次剂量投药。超过200mg(例如300毫克)总是以分次剂量给药。相反地，本发明方法可包含投予260到420mg的金刚烷胺，或等效量的药学上可接受的盐，以用于治疗患有帕金森氏病的个体，且本公开的方法和组合物可包括每夜一次投予如由这些范围中的任一个界定的剂量，具体地说剂量是260mg到420mg，且最优选地340mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐，每日一次。在一些此类实施例中，这些更高剂量的投药是在夜间，例如在下午4点后和/或在就寝时间4小时内进行。在另外的实施例中，这些更高剂量的投药可以呈0、1或2号的1、2或3粒胶囊形式，以正常或EL型式每夜投药一次。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，金刚烷胺以药学上可接受的盐的形式投药。在一更特定实施例中，金刚烷胺以盐酸金刚烷胺或硫酸金刚烷胺的形式投药。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，在下午4点后和/或在就寝时间4小时内投予总日剂量是260mg到420mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐作为调配物。在一些实施例中，金刚烷胺或其药学上可接受的盐的剂量超出300毫克/日。在各种特定实施例中，每日投予的金刚烷胺总剂量可以是260到275mg、270到285mg、280到295mg、290到305mg、300到315mg、310到325mg、320到335mg、330到345mg、340到355mg、350到365mg、360到375mg、370到385mg、380到395mg、390到405mg、400到415mg或410到420mg，或剂量可以是等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，每日投予的金刚烷胺总剂量是260mg到360mg、300到360mg、330到350mg或340mg，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐(例如盐酸金刚烷胺)的剂量是300到360mg、330到350mg或340mg。如本文中所描述，剂量可以是单一每日剂量，且可在夜间，例如在下午4点后投药。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，投予的金刚烷胺的总每日一次剂量是约260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg，或等效量的金刚烷胺的药学上可接受的盐；到约305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg或420mg，或等效量的金刚烷胺的药学上可接受的盐。
在本文的方面中的任一个的又其它实施例中，所述方面例如以下方法：增加患有帕金森氏病的个体的无运动障碍的服药时间；减少患有帕金森氏病的个体的伴随运动障碍的服药时间；减少患有帕金森氏病的个体的伴随烦扰性运动障碍的服药时间；减少患有帕金森氏病的个体的停药时间；治疗患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症；减少用金刚烷胺或其药学上可接受的盐进行治疗的个体的胃肠(GI)不良事件；或减少用金刚烷胺或其药学上可接受的盐进行治疗的个体的睡眠障碍，所投予的金刚烷胺的总每日一次剂量是约68.5mg、约137mg、约205.5mg、约274mg的金刚烷胺，约60mg到约80mg、约120mg到约155mg、约185mg到约230mg或约245mg到约305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所投予的总每日一次剂量是约85mg、约170mg、约255mg、约340mg、约75mg到约95mg、约150mg到约190mg、约230mg到约285mg或约305到约375mg的盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，在夜间投予每日一次剂量。在某些实施例中，在就寝前0到4小时或就寝前0到3小时投予每日一次剂量。在某些实施例中，在白天投予每日一次剂量。在一些实施例中，以1、2或3种单独的剂量单位(例如单独的胶囊)投予总每日剂量。在某些实施例中，每个剂量单位包括约68.5mg、约137mg、约60mg到约155mg、约60mg到约80mg或约120mg到约155mg金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，每个剂量单位包括约85mg、约170mg、约75mg到约190mg、约75mg到约95mg或约150mg到约190mg的盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，投予包括不同量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐的两种或更多种剂量单位，例如包括约68.5mg或约60mg到约155mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐的一种或多种剂量单位，及包括约137mg或约120mg到约155mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐的一种或多种剂量单位。
在本文中所描述的特定实施例中，在就寝前不到约四个小时、三个小时、两个小时或一个小时的时段期间(例如，在下午4点后，或个体希望入睡的时间)，一次投予个体的全部每日剂量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向患有帕金森氏病的个体口服投予组合物使得一种或多种帕金森氏病症状或运动波动的显著减少。在一些特定实施例中，组合物的投予使得一种或多种帕金森氏病症状或运动波动减少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。在其它特定实施例中，在由FDA或其它管理机构使用或接受以评估用于治疗帕金森氏症状或运动波动的许可药物的有效性且批准所述许可药物的数值量表上测量帕金森氏症状或运动波动的减少。在其它特定实施例中，用于测量帕金森氏症状运动波动减少的量表可以是通用帕金森氏病评定量表(UPDRS)。通用帕金森氏病评定量表(UPDRS，MDS修订版)-第I部分：日常生活经历的非运动方面(13项)；第II部分：日常生活经历的运动方面(13项)；第III部分：运动检查(33个评分项)，Hoehn和Yahr分级量表(原始或修改的)；或PD家庭日记：总服药时间或总停药时间。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向患有帕金森氏病的个体口服投予组合物使得左旋多巴诱导的运动障碍显著减少。在一特定实施例中，组合物的投予使得左旋多巴诱导的运动障碍减少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或80％。在其它实施例中，在由FDA或其它管理机构使用或接受以评估用于治疗LID的许可药物的有效性且批准所述许可药物的数值量表上测量左旋多巴诱导的运动障碍的减少。在其它特定实施例中，用于测量LID的减少的量表可以是UDysRS、UPDRS第IV部分(子量表32、33)、MDS-UPDRS第IV部分、总体和项目4.1和4.2、运动障碍评定量表(DRS)、异常非自主运动量表(AIMS)、紧急运动障碍评定量表、帕金森病运动障碍量表(PDYS-26)、肥胖运动障碍评定量表(Obeso Dyskinesia Rating Scale；CAPIT)、临床运动障碍评定量表(CDRS)、日常生活运动障碍的朗-法恩活动(Lang-Fahn Activities ofDaily Living Dyskinesia)或出于此目的研发的其它量表。在其它特定实施例中，相对于对照临床试验中的安慰剂测量LID的减少。在其它实施例中，相对于对照临床试验中的基线测量LID的减少。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向患有帕金森氏病的个体口服投予组合物使得帕金森氏病疲乏显著减少。在一特定实施例中，组合物的投予使得帕金森氏病疲乏减少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在其它特定实施例中，在由FDA或其它管理机构使用或接受以评估用于治疗疲乏的许可药物的有效性且批准所述许可药物的数值量表上测量疲乏的减轻。在其它特定实施例中，用于测量疲乏的减少的量表可以是疲乏严重程度量表(Fatigue Severity Scale；FSS)、疲乏评定量表、慢性疾病治疗功能评定-疲乏(Functional Assessment of Chronic IllnessTherapy-Fatigue；FACIT疲乏)、多维疲乏量表(MFI-20)、帕金森疲乏量表(PFS-16)和疲乏严重程度量表。在其它特定实施例中，相对于对照临床试验中的安慰剂测量疲乏的减少。在其它实施例中，相对于对照临床试验中的基线测量疲乏的减少。
在本文的方面中的任一个的一些实施例中，向个体口服投予组合物使得临床医生总体印象显著改善。在一些特定实施例中，使用7分量表(或使用不同量表的成比例变化)，组合物的投予使得临床医生总体印象提高约0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0分。在其它特定实施例中，在由FDA或其它管理机构使用或接受以评估指示用于患有帕金森氏病的个体的许可药物的有效性且批准所述许可药物的数值量表上测量临床医生总体印象的改善。在其它特定实施例中，用于测量临床医生整体印象的改善的量表可以是临床医生总体变化印象评定量表(CGIC)。在其它特定实施例中，相对于对照临床试验中的安慰剂测量临床医生总体印象的改善。在其它实施例中，相对于对照临床试验中的基线测量临床医生总体印象的改善。
II.药物组合物调配物
如本文中所描述，本文提供一种口服药物组合物，其包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的赋形剂。举例来说，药物组合物可口服投药；可适用于、调配成或意图用于口服递送；或适用于、调配成或意图用于口服投药。在某些实施例中，药物组合物是缓释调配物。
适合用于本文中所描述的方法中的缓释口服药物组合物可使用各种缓释技术来制备，所述技术例如在上述背景技术部分中所提及的专利公开案中描述的那些技术，所述公开案的全部内容以引入的方式并入本文中。在一些实施例中，药物组合物包括胶囊内丸剂(pellet-in-capsule)剂型。在一些实施例中，丸剂是多个涂布的核心种子，其中每个涂布的核心种子包括核心种子、围绕核心种子的药物涂层和围绕药物涂层的缓释涂层。在一些实施例中，存在一种或多种另外的涂层。举例来说，在一些实施例中，核心种子进一步包括围绕药物涂层的密封涂层，其中密封涂层由缓释涂层围绕。
药物涂层可包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种粘合剂或一种或多种防粘试剂，或其任何组合。
缓释涂层可包括一种或多种释放调节赋形剂。在一些实施例中，缓释涂层进一步包括一种或多种增塑剂或一种或多种成孔剂，或其任何组合。在某些实施例中，一种或多种释放调节赋形剂包括乙基纤维素，且一种或多种成孔剂包括聚维酮、HPMC或尤特奇(Eudragit)，或其组合。
密封涂层可包括一种或多种成膜聚合物。密封涂层可进一步包括一种或多种防粘试剂、一种或多种粘合剂或，其任何组合。在一些实施例中，一种或多种成膜聚合物包括HPMC、共聚维酮或聚维酮，或其组合。
在一些实施例中，涂布的核心种子包括超过一种药物涂层或超过一种缓释涂层，或其组合。举例来说，涂布的核心种子可包括：第一药物涂层，其围绕核心种子；密封涂层，其围绕第一药物涂层；额外的药物涂层，其围绕密封涂层；和缓释涂层，其围绕密封涂层。在另一个实例中，涂布的核心种子包括：药物涂层，其围绕核心种子；第一缓释涂层，其围绕药物涂层；和额外的缓释涂层，其围绕第一缓释涂层。第一和额外的缓释涂层可例如包括不同组分或不同比率的组分，或其组合。
应理解，本文中所描述的涂层中的一种或多种(例如药物涂层、密封涂层或缓释涂层)可以在一些实施例中完全围绕核心种子，且在其它实施例中围绕几乎所有的核心种子或大部分核心种子，例如其中核心种子表面积的至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或至少99.9％的由涂层围绕。涂层中的一种或多种可具有均一厚度，或可在厚度方面不同。
在一些实施例中，口服药物组合物包括多个涂布的核心种子。在一些实施例中，涂布的核心种子的平均直径是例如300到1700微米或500到1200微米。涂布的核心种子的核心种子可包括例如一种或多种惰性化合物，例如糖(例如，蔗糖)、微晶纤维素或淀粉。在一些实施例中，核心种子通常是球形的。在一些实施例中，核心种子是球体。在一些实施例中，核心种子通常是卵形的。在一些实施例中，核心种子是卵形体。在某些实施例中，核心种子包括糖(例如蔗糖)、微晶纤维素(MCC)或淀粉。在某些实施例中，核心种子的平均直径是300到500微米。在一些实施例中，涂布的核心种子可通过例如粒化、挤塑、滚圆等的工艺或其组合来制备。
在一些实施例中，涂布的核心种子包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在某些实施例中，有机溶剂是醇，例如异丙醇。因此，在一些实施例中，涂布的核心种子包括小于6000ppm的有机溶剂，例如醇，例如异丙醇。如本文中所描述，在一些实施例中，涂布的核心种子包括一种或多种药物涂层、一种或多种缓释涂层和一种或多种密封涂层。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油)，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。
应理解，尽管本文中所描述的组合物的一些实施例包括低于一定含量的有机溶剂(例如小于6,000ppm或小于2,000ppm)，但在一些实施例中，有机溶剂可在制造组合物期间用于一个或多个步骤中。在某些实施例中，在一个或多个制造步骤期间存在的溶剂含量可高于在最终组合物中存在的溶剂含量。
A.药物涂层
涂布的核心种子包括核心种子和围绕核心种子的药物涂层，其中药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐。药物涂层可进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如一种或多种粘合剂，或一种或多种防粘试剂。在一些实施例中，药物涂层包括一种或多种粘合剂，其选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。在一些实施例中，药物涂层包括一种或多种防粘试剂。举例来说，药物涂层可包括一种或多种防粘试剂，其选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硅酸钙、硅酸镁、胶态二氧化硅和滑石。在一些实施例中，药物涂层包括一种或多种防粘试剂，其选自由以下组成的组：滑石和硬脂酸镁。在某些实施例中，药物涂层包括一种或多种额外的赋形剂。
在一些实施例中，药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐；一种或多种药学上可接受的赋形剂；和一种或多种防粘试剂。在一些实施例中，药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐；至少两种药学上可接受的赋形剂；和一种或多种防粘试剂。在一些实施例中，一种或多种或至少两种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种粘合剂。在一些实施例中，一种或多种或至少两种药学上可接受的赋形剂是粘合剂。在某一实施例中，药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐；一种或多种粘合剂；和一种或多种防粘试剂。在一些实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在另一个实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是硫酸金刚烷胺。
在一些实施例中，药物涂层包括60wt％到85wt％、65wt％到80wt％或70wt％到75wt％的金刚烷胺的药学上可接受的盐；15wt％到35wt％或20wt％到30wt％的一种或多种粘合剂；和1wt％到5wt％或2wt％到4wt％的一种或多种防粘试剂。在一些实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺；一种或多种粘合剂是羟丙基甲基纤维素和共聚维酮；且一种或多种防粘试剂是滑石。在一些实施例中，药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐；羟丙基甲基纤维素；共聚维酮；和滑石。在一些实施例中，药物涂层包括60wt％到85wt％、65wt％到80wt％或70wt％到75wt％的金刚烷胺的药学上可接受的盐；15wt％到25wt％或18wt％到22wt％的羟丙基甲基纤维素；2wt％到7wt％或3wt％到6wt％的共聚维酮；和1wt％到5wt％或2wt％到4wt％的滑石。
在某些实施例中，药物涂层包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在某些实施例中，有机溶剂是醇，例如异丙醇。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油)，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。
在一些实施例中，通过常规的涂布技术(例如流化床涂布、盘式涂布)用药物涂层涂布核心种子，所述药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐，和任选地一种或多种粘合剂、防粘试剂和/或溶剂。在一些实施例中，溶剂不包含有机溶剂。在其它实施例中，用于药物涂层组合物的溶剂由水组成。
B.缓释涂层
涂布的核心种子进一步包括缓释涂层，其中缓释涂层围绕药物涂层。缓释涂层可调配成在将剂型引入到使用环境中后将药物从涂布的核心种子缓释持续一段时间。缓释涂层包括一种或多种释放调节赋形剂。举例来说，缓释涂层可包括一种或多种pH依赖型或非pH依赖型释放调节赋形剂，或其组合。非pH依赖型缓释聚合物的实例包含乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯(例如，尤特奇RS)。pH依赖型释放调节赋形剂的实例包含甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸醋酸纤维素。缓释涂层可进一步包括一种或多种成孔剂。成孔剂的实例包含聚维酮；聚乙二醇；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；糖，例如蔗糖、甘露糖醇和乳糖；和盐，例如氯化钠和柠檬酸钠。缓释涂层可进一步包括一种或多种增塑剂，例如乙酰化柠檬酸酯、乙酰化甘油酯、蓖麻油、柠檬酸酯、癸二酸二丁酯(dibutylsebacate)、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、中链甘油三酯、丙二醇或聚乙二醇。缓释涂层还可包含一种或多种额外的赋形剂，例如一种或多种润滑剂、一种或多种防粘试剂。举例来说，在一些实施例中，缓释涂层包括一种或多种赋形剂，其选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硅酸钙、硅酸镁、胶态二氧化硅和滑石。在一些实施例中，缓释涂层包括一种或多种润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石。
如本文中所描述，缓释涂层包括一种或多种释放调节赋形剂。释放调节赋形剂可包含(但不限于)不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪化合物。塑料基质包含(但不限于)丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包含(但不限于)纤维素聚合物，例如甲基纤维素和乙基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和交联丙烯酸聚合物，如
934、聚环氧乙烷和其混合物。脂肪化合物包含(但不限于)各种蜡(例如巴西棕榈蜡和三硬酯酸甘油酯)和蜡类型物质(包含氢化蓖麻油或氢化植物油)或其混合物。在某些实施例中，塑料材料是药学上可接受的丙烯酸聚合物，包含(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些其它实施例中，丙烯酸聚合物包括一种或多种铵基甲基丙烯酸酯共聚物。铵基甲基丙烯酸酯共聚物在所属领域中是众所周知的，且在NF XVII中描述为具有低含量的季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物。在又其它实施例中，丙烯酸聚合物是例如可以商标
商业地从罗姆药厂(Rohm Pharma)购得的丙烯酸类树脂漆。在其它实施例中，丙烯酸聚合物包括可分别以商品名
RL30D和
RS30D商业地从罗姆药厂购得的两种丙烯酸类树脂漆的混合物。
RL30D和
RS30D是具有低含量的季铵基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，铵基与剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在
RL30D中是1:20，而在
RS30D中是1:40。平均分子量是约150,000。
S-100和
L-100还适合用于本文中。代码名称RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透特性。
RL/RS混合物不溶于水和消化流体中。然而，所形成的包含所述混合物的多微粒系统在水溶液和消化流体中是可膨胀的及可渗透的。可以将上文所描述的聚合物(例如
RL/RS)以任何所需比率混合在一起，以便最终获得具有所需溶解概况的缓释调配物。所属领域的技术人员将认识到还可使用其它丙烯酸聚合物，例如
L。
如本文中所描述，在一些实施例中，缓释涂层包括一种或多种成孔剂(例如，孔形成剂)。适合用于缓释涂层中的成孔剂可以是有机或无机试剂，且可包含在使用环境中可以从涂层溶解、提取或浸出的材料。成孔剂的实例包含(但不限于)有机化合物，例如单糖、寡糖和多糖，包含蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、乳糖、山梨糖醇、普鲁兰多糖(pullulan)、聚葡萄糖；可溶于使用环境中的聚合物，例如水溶性亲水聚合物，例如聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟烷基纤维素、羧烷基纤维素、纤维素醚、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯啶酮、交联聚乙烯吡咯啶酮、聚氧化乙烯、碳蜡、
等、二醇、多元醇、多烃基醇、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其嵌段聚合物、聚二醇、聚(α-Ω)亚烷基二醇；无机化合物，例如碱金属盐、碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、合适的钙盐等。在某些实施例中，增塑剂还可用作成孔剂。在一些实施例中，释放调节赋形剂是乙基纤维素。在某些实施例中，成孔剂是聚维酮、HPMC或
或其任何组合。
在一些实施例中，缓释涂层包括一种或多种释放调节赋形剂；一种或多种成孔剂，和一种或多种增塑剂。在一些实施例中，缓释涂层包括65wt％到95wt％之间、70wt％到90wt％之间或75wt％到85wt％之间的一种或多种释放调节赋形剂；5wt％到15wt％之间或8wt％到12wt％之间的一种或多种成孔剂；和5wt％到15wt％之间或8wt％到12wt％之间的一种或多种增塑剂。在一些实施例中，一种或多种释放调节赋形剂是乙基纤维素；一种或多种成孔剂是聚维酮、HPMC或
或其混合物；且一种或多种增塑剂是中链甘油三酯。因此，在一些实施例中，缓释涂层包括65wt％到95wt％之间、或70wt％到90wt％之间或75wt％到85wt％之间的乙基纤维素；5wt％到15wt％之间或8wt％到12wt％之间的聚维酮；和5wt％到15wt％之间或8wt％到12wt％之间的中链甘油三酯。
在某些实施例中，缓释涂层包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在某些实施例中，有机溶剂是醇，例如异丙醇。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油)，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。
可使用常规的涂布技术(例如流化床涂布、盘式涂布等)来施用缓释涂层。任选地包括密封涂层的药物涂布的核心种子可通过流化床涂布而涂布有缓释涂层。
C.额外涂层
在一些实施例中，涂布的核心种子包括一种或多种额外涂层，例如密封涂层。在一些实施例中，密封涂层被调配成防止缓释涂层的一种或多种组分与核心种子的一种或多种组分相互作用，或防止核心种子的一种或多种组分和/或药物涂层移转扩散到缓释涂层中。密封涂层可包括一种或多种成膜聚合物，包含(但不限于)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、共聚维酮、聚维酮、聚乙烯吡咯啶酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其任何组合等。
密封涂层可进一步包括一种或多种额外的药学上可接受的赋形剂。举例来说，密封涂层可包括一种或多种增塑剂，例如丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙二醇或柠檬酸三丁酯或其任何组合；或一种或多种防粘试剂，例如硬脂酸镁、硅酸钙、硅酸镁、胶态二氧化硅或滑石或其任何组合。在一些实施例中，成膜聚合物是HPMC、共聚维酮、聚维酮，或其组合。在一些实施例中，成膜聚合物是HPMC。
密封涂层可进一步包括一种或多种缓冲液、著色剂、遮光剂、表面活性剂或碱，其是所属领域的技术人员已知的。
在某些实施例中，密封涂层包括一种或多种成膜聚合物和一种或多种防粘试剂。在一些实施例中，密封涂层包括80wt％到100wt％或85wt％到95wt％的一种或多种成膜聚合物；和0wt％到20wt％、或5wt％到15wt％或7wt％到13wt％的一种或多种防粘试剂。在某些实施例中，密封涂层包括羟丙基甲基纤维素和滑石。在一些实施例中，密封涂层包括80wt％到100wt％或85wt％到95wt％的羟丙基甲基纤维素；和0wt％到20wt％、或5wt％到15wt％或7wt％到13wt％的滑石。
在某些实施例中，密封涂层包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在某些实施例中，有机溶剂是醇，例如异丙醇。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油))，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。
可使用常规的涂布技术(例如流体化床涂布、盘式涂布等)将密封涂层施用于核心种子。在一些实施例中，药物涂布的核心种子通过流化床涂布或盘式涂布而涂布有任选地包括一种或多种粘合剂、防粘试剂和/或溶剂的密封涂层涂料。在某些实施例中，溶剂不包含有机溶剂。在一些实施例中，用于密封涂层组合物的溶剂由水组成。
D.粘合剂
在一些实施例中，药物涂层或额外涂层(如果存在)或其任何组合包括一种或多种粘合剂(例如，成膜聚合物)。举例来说，如本文中所描述的，药物涂层包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中一种或多种药学上可接受的赋形剂可包括粘合剂。用于本文中的合适粘合剂可包含海藻酸和其盐；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，
)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，
)、乙基纤维素(例如，
)和微晶纤维素(例如，
)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶凝化淀粉；糊精(dextrin)；糖类，例如蔗糖(例如，
)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，
)和乳糖；天然或合成胶，例如阿拉伯胶、黄芪胶(tragacanth)、印度树胶(ghatti gum)、车前籽胶(mucilage of isapol husk)；聚乙烯吡咯啶酮(例如，
CL、
CL、
XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、
聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
E.胶囊
在一些实施例中，本文中的口服药物组合物进一步包括胶囊外壳，其中多个涂布的核心种子囊封于胶囊外壳内。可通过使用配备有丸粒给药腔室的囊封器将涂布的核心种子引入到合适的胶囊外壳中。胶囊大小可以是00、0、0EL、1、1EL、2、2EL、3、4或5。在一些实施例中，将单位剂量的口服药物组合物囊封在一粒胶囊外壳内。在其它变化形式中，将如本文中所描述的单位剂量的口服药物组合物囊封在多个单独的胶囊外壳内，例如在两粒胶囊外壳之间分开。
在一些实施例中，提供药代动力学特性和血浆浓度概况的组合物是胶囊内丸剂组合物，其中丸剂是直径为约500μm到1.2mm，且优选地约700μm到1000μm的多个涂布的核心种子，其中每个涂布的核心种子包括核心种子；药物涂层，其围绕核心种子且包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂；和缓释涂层，其围绕药物涂层且包括释放调节赋形剂。在一些实施例中，缓释涂层延长金刚烷胺或其药学上可接受的盐的释放，从而提供本文中所描述的所需药代动力学特性和金刚烷胺血浆浓度概况。
在一些实施例中，胶囊内丸剂调配物中的多个涂布的核心种子是0号或更小，优选地1号或更小的胶囊。在一些实施例中，平均涂布的核心种子直径可在500μm到1200μm，例如500μm到1100μm、500μm到1000μm、500μm到900μm、500μm到800μm、500μm到700μm、600μm到1100μm、600μm到1000μm、600μm到900μm、600μm到800μm、600μm到700μm、700μm到1100μm、700μm到1000μm、700μm到900μm或700μm到800μm的范围内。在一些实施例中，平均粒子直径是±10％，例如：500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm、1000μm、1050μm、1100μm、1150μm或1200μm。
在一些实施例中，本公开的组合物是口服药物组合物，其包括囊封在胶囊外壳内的多个涂布的核心种子，其中每个涂布的核心种子包括核心种子；药物涂层金刚烷胺，或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中一种或多种药学上可接受的赋形剂是一种或多种粘合剂，且其中药物涂层围绕核心种子；和缓释涂层，其围绕药物涂层，其中缓释涂层包括释放调节赋形剂(例如乙基纤维素)、成孔剂(例如羟丙基甲基纤维素或聚维酮)和增塑剂。在一些实施例中，涂布的核心种子可进一步包括围绕药物涂层的密封涂层，其中缓释涂层围绕密封涂层。可使用所属领域中已知的方法来制备涂布的核心种子，例如下文实例2中描述的那些方法。
在一特定实施例中，按多个涂布的核心种子的组合重量计，金刚烷胺或其药学上可接受的盐以20-80wt％、45-70wt％、40-50wt％、45-55wt％、50-60wt％、55-65wt％、60-70wt％、65-75wt％、70-80wt％或40到60wt％的量存在；一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如一种或多种粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素、共聚维酮或其混合物)以1wt％到25wt％的量存在；核心种子，例如糖球(非球)或微晶纤维素种子(例如，
)，以8wt％到25wt％的量存在；缓释涂层包括一种或多种释放调节赋形剂、一种或多种成孔剂和一种或多种增塑剂，其中释放调节赋形剂包括以10wt％到20wt％的量存在的乙基纤维素，成孔剂，优选地聚维酮，以1wt％到4wt％的量存在，且增塑剂以1wt％到4wt％的量存在。在另一个特定实施例中，按多个涂布的核心种子的组合重量计，金刚烷胺或其药学上可接受的盐以50wt％到70wt％的量存在；一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如一种或多种粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素、共聚维酮或其混合物)以1wt％到25wt％的量存在；核心种子，例如糖球(非球)或微晶纤维素种子(例如，
)，以5wt％到15wt％的量存在；缓释涂层中的一种或多种释放调节赋形剂是乙基纤维素且以1wt％到15wt％的量存在；缓释涂层包括以0.25wt％到4wt％的量存在的成孔剂(例如聚维酮)；且缓释涂层包括以0.25wt％到4wt％的量存在的增塑剂。
在一些实施例中，本文提供一种口服药物组合物，其包括多个涂布的核心种子和至少一种胶囊外壳，其中将至少一部分核心种子囊封在胶囊外壳内。在一些实施例中，多个涂布的核心种子囊封在两个单独的胶囊外壳中。在一些实施例中，多个涂布的核心种子包括核心种子，其中核心种子包括组合物的5wt％到20wt％、或10wt％到15wt％或约12.44wt％的微晶纤维素。在一些实施例中，涂布的核心种子包括围绕每个核心种子的药物涂层，其中药物涂层包括组合物的20wt％到60wt％、或30wt％到50wt％、或40wt％到50wt％或约43.54wt％的金刚烷胺或其药学上可接受的盐；药学上可接受的赋形剂，组合物的5wt％到18wt％、或8wt％到15wt％或约11.61wt％的羟丙基甲基纤维素，和组合物的1wt％到5wt％、或2wt％到4wt％或约2.9wt％的共聚维酮；和组合物的1wt％到3wt％、或1.5wt％到2.5wt％或约2.17wt％的防粘试剂滑石。在某一实施例中，金刚烷胺或其盐是盐酸金刚烷胺。在其它实施例中，涂布的核心种子包括围绕药物涂层的缓释涂层，其中缓释涂层包括组合物的5wt％到25wt％、或10wt％到20wt％或约15.91wt％的释放调节赋形剂乙基纤维素；组合物的1wt％到3wt％、或1.5wt％到2.5wt％或约2.15wt％的成孔剂聚维酮；和组合物的1wt％到3wt％、或1.5wt％到2.5wt％或约2.15wt％的增塑剂中链甘油三酯。在可与先前实施例中的任一者组合的某些实施例中，涂布的核心种子包括围绕药物涂层的密封涂层，其中缓释涂层围绕密封涂层，且密封涂层包括组合物的3wt％到10wt％、或5wt％到8wt％或约6.6wt％的成膜聚合物羟丙基甲基纤维素；和组合物的0.25wt％到1wt％、或0.5wt％到0.75wt％或约0.66wt％的防粘试剂滑石。在某些实施例中，药物组合物进一步包括组合物的0.01wt％到0.2wt％、或0.08wt％到0.12wt％或约0.1wt％的硬脂酸镁。
在一些实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在另一个实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是硫酸金刚烷胺。在可与任何其它实施例组合的一些实施例中，口服药物组合物包括单位剂量为40mg到500mg、45mg到400mg、50到350mg、55mg到300mg、60mg到290mg、68.5mg到274mg、50mg到80mg、55mg到75mg、60mg到70mg、120mg到150mg、135mg到145mg、130mg到140mg、250mg到300mg、260mg到290mg、270mg到280mg、约68.5mg、约137mg或约274mg的金刚烷胺，或包括等效量的金刚烷胺的药学上可接受的盐。在一些实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在另一个实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是硫酸金刚烷胺。考虑到盐具有增加的分子量，所属领域的技术人员应清楚如何计算化合物的盐的“等效量”。举例来说，在一些实施例中，组合物包括约68.5mg的金刚烷胺，或等效量的氢氯酸金刚烷胺。因此，在一些实施例中，组合物包括约85mg的盐酸金刚烷胺。单位剂量可以在单一胶囊中，或其可在多个胶囊中。
如本文中所描述，在一些实施例中，药物组合物具有比其它组合物更低含量的有机溶剂。在一些实施例中，药物组合物包括多个涂布的核心种子，其中多个涂布的核心种子具有比其它组合物更低含量的有机溶剂。举例来说，在一些实施例中，本文中所提供的药物组合物(例如本文所公开的实施例中的任一个)包括多个涂布的核心种子，其含有小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些实施例中，如本文中所描述的药物组合物包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些实施例中，有机溶剂是异丙醇。在其它实施例中，有机溶剂包括一种或多种化合物。举例来说，在一些实施例中，有机溶剂包括异丙醇和另一种醇。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油))，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。
本公开的额外实施例在下文标题为“各种金刚烷胺ER胶囊1号调配物”的表A中示出。通过本文中所描述的方法和组合物，可制备实现本文中所描述的所需溶解特征和目标药代动力学概况的调配物。更确切地说，可使用本文中所描述的制造方法和组合物以不超过两个1号(或更小，例如2或3号)胶囊的形式每夜一次投予治疗有效剂量的金刚烷胺或其药学上可接受的盐以实现这些结果。特定来说，可使用本文中所描述的组合物和制造方法来实现较高载药量。在一些实施例中，可使用较小的涂布的核心种子尺寸和伴随增加的较小的核心种子上的药物涂层或多种药物涂层的厚度来实现具有所需溶解概况的更高载药量，但缓释涂层没有变化。在一些实施例中，使用本文中所描述的替代性制造方法，例如挤塑和滚圆，可实现甚至更高的载药量以获得所需溶解概况，使得较高金刚烷胺载药量能够具有合适的药代动力学概况，使得组合物治疗上更有效且至少良好的耐受，且可填充相对较小尺寸的胶囊(例如，1、2或3号)，使得易于投予给个体。
表A：各种金刚烷胺ER胶囊1号调配物
*“AMT”是指盐酸金刚烷胺
合适的增塑剂包含中链甘油三酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、蓖麻油等等。将涂布的核心种子填充到胶囊中以提供所需金刚烷胺浓度。这种组合物的优势是其提供所需释放特性，使得组合物适用于在就寝前的所述时段期间投药。另一个优势是缓释涂层足够耐用，使得胶囊可打开且将丸剂撒到食物上以用于向吞咽丸剂困难的个体投药，而不会不利地影响组合物的释放特性。当通过喷洒到食物上投予组合物时，优选地使用软的食物，例如苹果酱或巧克力布丁，其在30分钟内，且优选地在15分钟内食用。在一些实施例中，本文中所描述的组合物的又一个优势是其具有非常良好的批次间再现性和保存期稳定性。
在本公开的胶囊内丸剂组合物的一些实施例中，除具有本文中所描述的活体外溶解特性和本文中所提供的药代动力学特性中的任一个(例如，活体内释放概况、Tmax、Cmax/Cmin比率等)之外，所述特性使得组合物适用于在就寝前的所述时段投予。组合物的特征进一步在于在向处于禁食状态的人类个体口服投予单一剂量的胶囊后，提供1.3-2.4ng/ml/mg金刚烷胺的Cmax和42-75ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf。在一些实施例中，胶囊内丸剂组合物的特征进一步在于稳态血浆浓度，其中向人类个体每夜一次口服投予胶囊提供了2.4到4.2ng/ml/mg金刚烷胺的Cmax、1.1到2.6ng/ml/mg金刚烷胺的Cmin和43-73ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-24。
本文中提供的胶囊内丸剂组合物可以适用于金刚烷胺疗法的浓度提供。典型的浓度在至少约50mg到约250mg的范围内。在一特定实施例中，金刚烷胺的胶囊浓度是70mg、80mg、85mg、90mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、160mg、170mg、180mg、190mg、210mg或220mg，或等效量的其药学上可接受的盐，其提供了等效于100mg盐酸金刚烷胺的速释调配物片剂的每毫克单一剂量AUC0-inf(例如，
或其它FDA橘皮书参考列表药物)。在一些实施例中，胶囊浓度是68.5mg、70mg、80mg、85mg、90mg、110mg、120mg、125mg、130mg、137mg、140mg、150mg、160mg、160mg、170mg、180mg、190mg、205.5mg、210mg或220mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐，其提供了等效于100mg盐酸金刚烷胺l的速释调配物片剂的每毫克单一剂量AUC0-inf(例如，
或其它FDA橘皮书参考列表药物)。举例来说，在一些实施例中，胶囊浓度包括85mg的盐酸金刚烷胺或170mg的盐酸金刚烷胺。可在就寝前的时段内向个体投予一粒、两粒或三粒这种胶囊。在一些实施例中，使用2粒合适的ER调配物胶囊每夜一次投予220mg与650mg之间的盐酸金刚烷胺。在仍另外的实施例中，胶囊浓度是约60mg到约155mg、约60mg到约80mg或约120mg到约155mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。在某些实施例中，胶囊浓度是约75mg到约190mg、约75毫克到约95mg或约150mg到约190mg的金刚烷胺，或等效量其药学上可接受的盐。可在就寝前的时段内向个体投予一粒、两粒或三粒这种胶囊。
III.制备方法
本文还提供一种制备本文中所描述的药物组合物的方法。如本文所论述，在一些实施例中，方法的某些步骤不包含有机溶剂。在制备的某些步骤中避免使用有机溶剂可使得药物组合物具有更低的残余有机溶剂含量，且当向个体投予时，一种或多种胃肠作用发生率更低。在一些实施例中，胃肠作用选自由以下组成的组：腹胀、便秘、腹泻、消化不良、牙龈疼痛、唇口干燥、下腹痛、恶心、胃不适、牙痛、上腹痛和呕吐。
如本文中所描述，在一些实施例中，本文中所提供的药物组合物包括多个涂布的核心种子，其包括核心种子和一种或多种围绕核心种子的涂层，例如药物涂层、缓释涂层或密封涂层，或其混合物。可通过使一或多种涂层组分与溶剂合并以形成涂层混合物且通过例如将涂层混合物喷涂在核心种子上而将涂层混合物施用于核心种子来施用这些涂层。这可例如在流化床中进行。随后可任选地干燥喷涂的核心种子，且施用额外涂层(例如，药物涂层，随后是缓释涂层)。所属领域的技术人员将会理解用于将涂层施用多个核心种子的工艺参数，例如温度空气速度、进气温度、喷涂速率、干燥时间、喷嘴配置和其它。
在一些实施例中，涂布的核心种子包括围绕核心种子的药物涂层。可通过使一种或多种药物涂层组分(例如，金刚烷胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂)与溶剂合并以产生药物混合物且通过用药物混合物涂布多个核心种子来制备这种药物涂层。在一些实施例中，使用不是有机溶剂或包括例如小于1wt％有机溶剂的溶剂可产生具有较低含量的残余有机溶剂的药物组合物。类似地，如果存在，则可通过使一种或多种密封涂层组分(例如膜衣聚合物)与溶剂合并以产生密封涂层混合物且用密封涂层混合物涂布多个核心种子来制备密封涂层。在一些实施例中，使用不是有机溶剂或包括例如小于1wt％有机溶剂的溶剂可产生具有较低含量的残余有机溶剂的药物组合物。如本文所论述，与在药物涂布和/或密封涂布步骤中用有机溶剂制备的组合物相比，降低药物组合物中的有机溶剂的含量可以引起个体的胃肠作用减少。在某些实施例中，当与溶剂合并时，一种或多种组分中是悬浮液。举例来说，在某些实施例中，将释放调节赋形剂制备为含悬浮液的水，随后与其它组分和溶剂合并以产生缓释涂层混合物。
因此，在一些方面，本文提供一种制备包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服药物组合物的方法，其包括：
a)用药物混合物涂布多个核心种子以形成多个药物涂布的核心种子；其中药物混合物包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的赋形剂和溶剂；且其中药物混合物包括小于1wt％有机溶剂；
b)用缓释混合物涂布多个药物涂布的核心种子以形成缓释涂布的核心种子；其中缓释混合物包括一种或多种释放调节赋形剂和溶剂；
c)干燥多个缓释涂布的核心种子；和
d)将多个缓释涂布的核心种子囊封于胶囊外壳中以产生口服药物组合物；其中口服药物组合物包括核心种子、包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的药物涂层、缓释涂层；
且其中，多个缓释涂布的核心种子包括小于6000ppm有机溶剂。
在一些实施例中，方法进一步包括在形成缓释涂布的核心种子之前用密封涂层混合物涂布多个药物涂布的核心种子；其中密封涂层混合物包括一种或多种成膜聚合物和溶剂，且其中密封涂层混合物包括小于1wt％有机溶剂；且其中口服药物组合物包括核心种子；包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的药物涂层、密封涂层、缓释涂层；且其中多个缓释涂布的核心种子包括小于6000ppm有机溶剂。在一些实施例中，方法包含多个干燥步骤，例如每次涂覆之间的干燥步骤。在一些实施例中，药物组合物包括小于6000ppm有机溶剂。
例如涂布核心种子或药物核心种子的方法的涂布步骤可以涉及通过任何合适的方式施用如本文中所描述的混合物(例如，药物混合物、缓释混合物或密封涂层混合物)。涂布可包含喷涂或以其它方式将混合物施用于核心种子或涂布的核心种子，使得至少一部分种子由一部分混合物围绕。在一些实施例中，涂布核心种子(或包衣核心种子)包含由本文中所描述的混合物完全围绕核心种子。在其它实施例中，涂布种子包括围绕几乎所有的核心种子或大部分核心种子，例如其中至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或至少99.9％的核心种子表面积由涂层围绕。混合物可以均一厚度施用，或可以在厚度方面不同。
在一些实施例中，有机溶剂是直链或环酮(例如，丙酮、甲基乙基酮等)。在一些实施例中，有机溶剂是亚砜(例如，二甲亚砜等)。在一些实施例中，有机溶剂是酰胺(例如，二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷三酰胺(HMPT)等)。在一些实施例中，有机溶剂是直链或环醚(例如，四氢呋喃、乙醚、双(2-甲氧基乙基)醚(二乙二醇二甲醚)、二甲氧基乙烷(乙二醇二甲醚)、1,4-二恶烷等)。在一些实施例中，有机溶剂是磷酰胺(例如，六甲基磷酰胺(HPMA)等)。在一些实施例中，有机溶剂是氯化烃(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)。在一些实施例中，有机溶剂是二元醇(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇等)。在一些实施例中，有机溶剂是含氮溶剂(例如，吡啶、乙腈等)。在一些实施例中，有机溶剂是醇(例如，C1-C6醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、甘油)，例如异丙醇。在一些实施例中，可使用两种或更多种溶剂的混合物。在一些实施例中，减少或避免在药物涂层混合物和任选的密封涂层混合物中使用有机溶剂，同时仍在缓释涂层混合物中使用有机溶剂可产生如本文中所描述的药物组合物，所述药物组合物包括多个涂布的核心种子，例如本文中所描述的缓释涂布的核心种子，其具有小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在本文中所描述的有机溶剂的含量的一些实施例中，所提供的含量是指两种或更多种有机溶剂的总量。
每种涂层混合物的组分可以是本文中所描述的用于涂布药物组合物的任何组分。举例来说，在一些实施例中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种粘合剂和一种或多种防粘试剂；且缓释混合物进一步包括增塑剂和成孔剂。在其它实施例中，药物混合物包括羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、滑石和溶剂；且缓释混合物包括乙基纤维素、聚维酮、中链甘油三酯和溶剂。在仍另外的实施例中，密封涂层混合物包括羟丙基甲基纤维素、滑石和溶剂。在一些实施例中，密封涂层混合物中的溶剂是水。在其它实施例中，缓释混合物中的溶剂包括醇和水。在仍另外的实施例中，药物混合物中的溶剂是水。
本文中所提供的方法可产生包括多个涂布的核心种子的口服药物组合物，其中多个涂布的核心种子包括小于6000ppm、小于5500ppm、小于5000ppm、小于4500ppm、小于4000ppm、小于3500ppm、小于3000ppm、小于2500ppm、小于2000ppm、小于1500ppm或小于1200ppm有机溶剂。在一些实施例中，涂布的核心种子是缓释涂布的核心种子。
如本文中所描述，本文中所提供的方法可产生包括呈任何重量、比率或重量百分比的任何组分的药物组合物。举例来说，在本文中所提供的方法的一些实施例中，口服药物组合物包括：
30wt％到60wt％之间的金刚烷胺或其药学上可接受的盐；
1wt％到25wt％之间的羟丙基甲基纤维素；
1wt％与4wt％之间的共聚维酮；
10wt％到20wt％之间的乙基纤维素；
0.25wt％到4wt％之间的中等甘油三酯；
0.25wt％到4wt％之间的聚维酮；且
多个涂布的核心种子包括小于2000ppm的醇。
在一些实施例中，药物组合物包括小于2000ppm有机溶剂，例如醇。在某些实施例中，药物组合物包括多个涂布的核心种子，其中多个涂布的核心种子包括小于2000ppm有机溶剂，例如醇。在如本文所提供的方法的一些实施例中，口服药物组合物包括：核心种子，其包括组合物的5wt％到20wt％、或10wt％到15wt％或约12.44wt％的微晶纤维素；围绕每个核心种子的药物涂层，其中药物涂层包括组合物的20wt％到60wt％、或30wt％到50wt％、或40wt％到50wt％或约43.54wt％的金刚烷胺或其药学上可接受的盐；药学上可接受的赋形剂，组合物的5wt％到18wt％、或8wt％到15wt％或约11.61wt％的羟丙基甲基纤维素和组合物的1wt％到5wt％、或2wt％到4wt％或约2.9wt％的共聚维酮；和组合物的1wt％到3wt％、或1.5wt％到2.5wt％或约2.17wt％的防粘试剂滑石；围绕药物涂层的缓释涂层，其中缓释涂层包括组合物的5wt％到25wt％、或10wt％到20wt％或约15.91wt％的释放调节赋形剂乙基纤维素；组合物的1wt％到3wt％、或1.5wt％到2.5wt％或约2.15wt％的成孔剂聚维酮；和组合物的1wt％到3wt％、或1.5wt％到2.5wt％或约2.15wt％的增塑剂中链甘油三酯；和围绕药物涂层的密封涂层，其中缓释涂层围绕密封涂层，且密封涂层包括组合物的3wt％到10wt％、或5wt％到8wt％或约6.6wt％的成膜聚合物羟丙基甲基纤维素；和组合物的0.25wt％到1wt％、或0.5wt％到0.75wt％或约0.66wt％的防粘试剂滑石在一些实施例中金刚烷胺或其药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在某些实施例中，口服药物组合物进一步包括组合物的0.01wt％到0.2wt％、或0.08wt％到0.12wt％或约0.1wt％的硬脂酸镁。在一些实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在另一个实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是硫酸金刚烷胺。
在一些实施例中，由药物涂层和任选地密封涂层围绕的多个核心种子包括70wt％到90wt％之间、75wt％到85wt％之间或约80.57wt％的最终组合物，且施用缓释涂层以将总重量增加约24％。在其它实施例中由药物涂层和任选地密封涂层围绕的，多个核心种子包括70wt％到90wt％之间、75wt％到85wt％之间或约79.92wt％的最终组合物，且施用缓释涂层以将总重量增加约25％。在某些实施例中，与具有更低重量％的缓释涂层的组合物相比，具有增加的重量％的缓释涂层(例如增加约2wt％、约1.5wt％、约1wt％或约0.5wt％)的口服药物组合物使得胃肠作用发生率更低。
此外，本文提供一种通过本文所描述的方法中的任一个形成的口服药物组合物。本文还提供一种能够通过本文中所提供的方法中的任一个形成的口服药物组合物。
IV.其它缓释剂型
所属领域中的技术人员将认识到，除本文中所描述的胶囊调配物之外，可设想缓释口服组合物的其它实施例。此类其它实施例包含缓释固体剂型，例如片剂、胶囊、凝胶盖、粉剂、丸剂、微粒等。此类缓释组合物中包含具有在本公开的方法中采用的释放特征和活体内药代动力学概况的那些组合物。在一些实施例中，在适当调整设计特征以实现本文中所描述的必要药代动力学概况的情况下，所属领域的技术人员可以采用描述在Guittard等人的美国专利第5,358,721号或Edgren等人的美国专利第6,217,905号中的缓释技术，所述专利中的每一个公开金刚烷胺的口服渗透剂型，且所述专利中的每一个以全文引用的方式并入本文中。在其它实施例中，再次在适当调整设计特征的情况下,所属领域的技术人员可以采用描述在Smith等人的美国专利第6,194,000号或Went等人的美国专利申请公开案第US2006/0252788号、第US 2006/0189694号、第US 2006/0142398号、第US 2008/0227743号、第US2011/0189273号和第US20150087721号中的技术，所述专利中的每一个公开任选地以控释形式投予NMDA受体拮抗剂，例如金刚烷胺，且所述专利中的每一个以全文引用的方式并入本文中。
本文中的一些实施例提供一种向有需要的个体每夜一次口服投予金刚烷胺(或其药学上可接受的盐，例如盐酸金刚烷胺)的方法，所述方法包括就寝前不到四小时(和/或在下午4点之后)口服投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释(ER)组合物。在一些实施例中，投药发生在就寝前不到四小时。在一些此类方法中，方法增加帕金森氏病个体所经历的无运动障碍的服药时间。在一些此类方法中，方法减少帕金森氏病个体所经历的伴随运动障碍的服药时间。在一些此类方法中，方法减少帕金森氏病个体所经历的伴随烦扰性运动障碍的服药时间。在一些实施例中，方法减少帕金森氏病个体所经历的停药时间。在一些实施例中，方法增加无烦扰性运动障碍的服药时间，且如此不会诱导或增加帕金森氏病个体的睡眠障碍。在一些实施例中，方法改善临床医生整体印象，且如此不会诱导或增加个体的睡眠障碍。在一些实施例中，在投药前将组合物添加到食物中。在一些实施例中，在投药后至少一小时，金刚烷胺的血浆浓度未增加。在一些实施例中，在投药后至少两小时，金刚烷胺的血浆浓度未增加。在一些实施例中，金刚烷胺的单一剂量Tmax是9到18小时，和/或稳态Tmax是7到13小时。在一些实施例中，金刚烷胺的投药后的单一剂量Tmax是12到18小时，和/或稳态Tmax是8到12小时。在一些实施例中，金刚烷胺的投药后的单一剂量Tmax是12到16小时，和/或稳态Tmax是9到12小时。在一些实施例中，向人类个体每夜一次口服投予组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于在投药后三小时金刚烷胺的浓度增加少于25％。在一些实施例中，PK曲线的Cmax/Cmin比率是1.4到1.9。在一些实施例中，处于稳态的C-ave-day/C-ave-night比率是1.2到1.7。在一些实施例中，处于稳态的白天期间的平均金刚烷胺血浆浓度(C-ave-day)是500-2000ng/ml。在一些实施例中，金刚烷胺是盐酸金刚烷胺或硫酸金刚烷胺。在一些实施例中，组合物包括260到420mg的盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，组合物作为各自包括85到175mg盐酸金刚烷胺的两种或三种或四种单位剂型投药。在一些实施例中，组合物作为各自包括130到210mg的缓释盐酸金刚烷胺的两种单位剂型投药。在一些实施例中，组合物在胶囊尺寸#1的胶囊内。在一些实施例中，组合物包括260mg到340mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐。在一些实施例中，组合物包括340mg的金刚烷胺的药学上可接受的盐，例如盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，组合物包括170mg盐酸金刚烷胺。在一些实施例中，向处于禁食状态的人类个体口服投予单一剂量的组合物提供了1.1到2.1ng/ml/mg金刚烷胺的最大血浆浓度(Cmax)，和42到72ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-inf。在一些实施例中，向人类个体每夜一次口服投予一定剂量的组合物提供了稳态血浆浓度概况，其特征在于：(a)2.0到3.1ng/ml/mg金刚烷胺的Cmax；(b)1.3到2.0ng/ml/mg金刚烷胺的Cmin，和(c)42到68ng*h/mL/mg金刚烷胺的AUC0-24。在一些实施例中，稳态血浆浓度概况的特征进一步在于：(d)在投药后至少一小时金刚烷胺血浆浓度未增加；和(e)Cmax/Cmin的比率是1.4到1.9。在一些实施例中，稳态血浆浓度概况的特征进一步在于：(f)在投药后至少两小时金刚烷胺浓度未增加；和(g)Cmax/Cmin的比率是1.4到1.9。
在一些实施例中，组合物具有在投予单一剂量的组合物后的AUC概况，其特征在于：0到4小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的25％；0到8小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的3.5％；0到12小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约5％到12％；0到18小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约25％到60％；和0到24小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约20％到27％。在一些实施例中，组合物具有在稳态条件下每夜给药一次组合物后的AUC概况，其特征在于：0到4小时的部分AUC，其是AUC0-24的约2％到25％；0到8小时的部分AUC，其是AUC0-24的约15％到50％；0到12小时的部分AUC，其是AUC0-24的约30％到70％；和0到18小时的部分AUC，其是AUC0-24的约60％到95％。在一些此类实施例中，方法增加无烦扰性运动障碍的服药时间。在一些此类实施例中，方法减少帕金森氏个体所经历的停药时间。
本文中的一些实施例提供一种减少用金刚烷胺进行治疗的人类个体的睡眠障碍的方法，所述方法包括在就寝前不到四小时(和/或在下午4点后)每夜一次口服投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的缓释(ER)组合物。在一些此类方法中，方法减少帕金森氏病个体经历运动障碍的服药时间。在一些此类方法中，方法减少帕金森氏病个体所经历的伴随烦扰性运动障碍的服药时间。在一些实施例中，方法减少帕金森氏病个体所经历的停药时间。在一些实施例中，方法增加无烦扰性运动障碍的服药时间，且如此不会诱导或增加帕金森氏病个体的睡眠障碍或胃肠不良事件。在一些实施例中，在投药前将组合物添加到食物中。在一些实施例中，在投药后至少一小时，金刚烷胺的血浆浓度未增加。在一些实施例中，在投药前将组合物添加到食物中。在一些实施例中，在投药后至少一小时，金刚烷胺的血浆浓度未增加。在一些实施例中，在投药后至少两小时，金刚烷胺的血浆浓度未增加。
在本文中所描述的方法的一些实施例中，所述方法例如投药方法或减少一种或多种副作用的方法或治疗一种或多种症状的方法，金刚烷胺的单位剂量是40mg到500mg、45mg到400mg、50mg到350mg、55mg到300mg、60mg到290mg、68.5mg到274mg、50mg到80mg、55mg到75mg、60mg到70mg、120mg到150mg、135mg到145mg、130mg到140mg、250mg到300mg、260mg到290mg、270mg到280mg、约68.5mg、约137mg或约274mg，或等效量的金刚烷胺的药学上可接受的盐。在一些实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是盐酸金刚烷胺。在另一个实施例中，金刚烷胺的药学上可接受的盐是硫酸金刚烷胺。考虑到盐具有增加的分子量，所属领域的技术人员应清楚如何计算化合物的盐的“等效量”。举例来说，在一些实施例中，方法包括投予约68.5mg的金刚烷胺，或等效量氢氯酸金刚烷胺。因此，在一些实施例中，方法包括投予约85mg的盐酸金刚烷胺。单位剂量可以在单一胶囊中，或其可在多个胶囊中。
本文中以“每毫克药物”为基础列举的药物动力学参数可使用组合物中的金刚烷胺形式的毫克来计算。因此，举例来说，如果组合物包括金刚烷胺，那么计算可使用所存在的金刚烷胺重量。如果组合物包括金刚烷胺的药学上可接受的盐，那么计算可使用药学上可接受的盐的重量。此外，所属领域的技术人员知晓如何将使用一种形式(例如，金刚烷胺或金刚烷胺的药学上可接受的盐)的重量计算的药代动力学参数的值转换成对应于使用另一种形式的值。因此，举例来说，叙述或基于金刚烷胺重量的参数可转换成叙述或基于金刚烷胺的药学上可接受的盐(例如盐酸金刚烷胺)的重量的参数。此类参数的实例可包含单位是ng*hr/ml/mg的AUCinf；单位是ng*hr/ml/mg的pAUC0-6；单位是ng*hr/ml/mg的pAUC0-8；单位是ng/ml/mg的平均Cmax；单位是ng/ml/mg的平均Cmin；或单位是ng*h/mL/mg的平均AUC0-24。
列举的实施例
实施例I-1.一种口服药物组合物，其包括：
137mg到500mg的金刚烷胺或其药学上可接受的盐，和
至少一种赋形剂，其修改所述药物的释放，
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述药物组合物时，所述药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，和(iii)1.0到2.0ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-8。
实施例I-2.一种口服药物组合物，其包括：
137mg到500mg的金刚烷胺或其药学上可接受的盐，和
至少一种赋形剂，其修改所述金刚烷胺或所述其药学上可接受的盐的释放；
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述药物组合物时，所述药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，和(iii)0.3到0.9ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-6。
实施例I-3.根据实施例I-1所述的口服药物组合物，其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药时，所述口服药物组合物具有0.3到0.9ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-6。
实施例I-4.一种口服药物组合物，其包括：
137mg到500mg的金刚烷胺或其药学上可接受的盐，和
至少一种赋形剂，其修改所述金刚烷胺或所述其药学上可接受的盐的释放；
其中所述口服药物组合物具有金刚烷胺的溶解概况，其示出以下中的至少3项：(i)2小时内0％到10％，(ii)4小时内3％到14％，(iii)6小时内23％到40％，(iv)8小时内50％到70％和(v)12小时内不低于80％，如在USP 2型装置(桨叶)中在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质所确定，且
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf。
实施例I-5.根据实施例I-4所述的口服药物组合物，其中所述溶解概况是(i)2小时内0％到9％，(ii)4小时内3％到14％，(iii)6小时内24％到40％，(iv)8小时内45％到70％，和(v)12小时内不低于82％。
实施例I-6.一种用于向有需要的个体投予口服药物组合物的方法，其包括：
在就寝前0到4小时每日一次向所述患者口服投予口服药物组合物，
其中所述口服药物组合物包括137mg到500mg的金刚烷胺或其药学上可接受的盐，和
至少一种赋形剂，其修改所述金刚烷胺或所述其药学上可接受的盐的释放，且
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述药物组合物时，所述口服药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，和(iii)1.0到2.0ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-8。
实施例I-7.一种用于向有需要的个体投予口服药物组合物的方法，其包括：
在就寝前0到4小时每日一次向个体口服投予药物组合物，
其中所述口服药物组合物包括137mg到500mg的金刚烷胺或其药学上可接受的盐，和
至少一种赋形剂，其修改所述金刚烷胺或所述其药学上可接受的盐的释放；且
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，和(iii)0.3到0.9ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-6。
实施例I-8.根据实施例I-6所述的方法，其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药时，所述口服药物组合物具有0.3到0.9ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-6。
实施例I-9.一种用于向有需要的个体投予口服药物组合物的方法，其包括：
在就寝前0到4小时每日一次向个体口服投予口服药物组合物，
其中所述口服药物组合物包括137mg到500mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐，和
至少一种赋形剂，其修改所述金刚烷胺或所述其药学上可接受的盐的释放；
其中所述口服药物组合物具有金刚烷胺的溶解概况，其示出以下中的至少3项：(i)2小时内0％到10％，(ii)4小时内3％到14％，(iii)6小时内23％到40％，(iv)8小时内50％到70％和(v)12小时内不低于80％，如在USP 2型装置(桨叶)中在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质所确定，且
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf。
实施例I-10.根据实施例I-9所述的方法，其中所述溶解概况是(i)2小时内0％到9％，(ii)4小时内3％到14％，(iii)6小时内24％到40％，(iv)8小时内45％到70％和(v)12小时内不低于82％。
实施例I-11.一种用于减少个体的胃肠不良事件的方法，所述个体口服投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述方法包括：
向个体口服投予包括137mg到500mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服药物组合物，和
至少一种赋形剂，其修改所述金刚烷胺或所述其药学上可接受的盐的释放；
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，和(iii)1.0到2.0ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-8。
实施例I-12.一种用于减少个体的胃肠不良事件的方法，所述个体口服投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服药物组合物，所述方法包括：
向个体口服投予包括137mg到500mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服药物组合物，和
至少一种赋形剂，其修改所述金刚烷胺或所述其药学上可接受的盐的释放；
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，和(iii)0.3到0.9ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-6。
实施例I-13.根据实施例I-11所述的方法，其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药时，所述口服药物组合物具有0.3到0.9ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-6。
实施例I-14.一种用于减少个体的胃肠不良事件的方法，所述个体口服投予包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述方法包括：
向个体口服投予包括137mg到500mg金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服药物组合物，和
至少一种赋形剂，其修改所述金刚烷胺或所述其药学上可接受的盐的释放；
其中所述口服药物组合物具有金刚烷胺的溶解概况，其示出以下中的至少3项：(i)2小时内0％到10％，(ii)4小时内3％到14％，(iii)6小时内23％到40％，(iv)8小时内50％到70％和(v)12小时内不低于80％，如在USP 2型装置(桨叶)中在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质所确定，且
其中当向单一剂量、禁食人类药代动力学研究的健康个体给药所述药物组合物时，所述口服药物组合物具有(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax，和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf。
实施例I-15.根据实施例I-14所述的方法，其中所述溶解概况是(i)2小时内0％到9％，(ii)4小时内3％到14％，(iii)6小时内24％到40％，(iv)8小时内45％到70％和(v)12小时内不低于82％。
实施例I-16.一种制备包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服药物组合物的方法，其包括：
a)用药物混合物涂布多个核心种子以形成药物涂布的核心种子，
其中所述药物混合物包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的赋形剂和溶剂，且
其中所述药物混合物包括小于1wt％有机溶剂；
b)用缓释混合物涂布所述多个药物涂布的核心种子以形成缓释涂布的核心种子，
其中所述缓释混合物包括一种或多种释放调节赋形剂和溶剂；
c)干燥所述多个缓释涂布的核心种子；和
d)将所述多个缓释涂布的核心种子囊封于胶囊外壳中以产生所述口服药物组合物，
其中所述口服药物组合物包括核心种子、包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的药物涂层、缓释涂层，且
所述多个缓释涂布的核心种子包括小于6000ppm有机溶剂。
实施例I-17.根据实施例I-16所述的方法，其进一步包括：
在形成所述缓释涂布的核心种子之前，用密封涂层混合物涂布所述多个药物涂布的核心种子，
其中所述密封涂层混合物包括一种或多种成膜聚合物和溶剂，且
其中所述密封涂层混合物包括小于1wt％有机溶剂；且
其中所述口服药物组合物包括核心种子；包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的药物涂层；密封涂层；缓释涂层；
所述多个缓释涂布的核心种子包括小于6000ppm有机溶剂。
实施例I-18.根据实施例I-16或I-17所述的方法，其中所述有机溶剂是醇。
实施例I-19.根据实施例I-16到I-18中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是异丙醇。
实施例I-20.根据实施例I-16到I-19中任一项所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种粘合剂和一种或多种防粘试剂；且所述缓释混合物进一步包括增塑剂和成孔剂。
实施例I-21.根据实施例I-16到I-20中任一项所述的方法，其中所述药物混合物包括羟丙基甲基纤维素、共聚维酮、滑石和溶剂；且所述缓释混合物包括乙基纤维素、聚维酮、中链甘油三酯和溶剂。
实施例I-22.根据实施例I-17到I-21中任一项所述的方法，其中所述密封涂层混合物包括羟丙基甲基纤维素、滑石和溶剂。
实施例I-23.根据实施例I-16到I-22中任一项所述的方法，其中所述多个缓释涂布的核心种子包括小于2000ppm的有机溶剂。
实施例I-24.根据实施例I-16到I-23中任一项所述的方法，其中所述口服药物组合物包括：
30wt％到60wt％之间的金刚烷胺或其药学上可接受的盐；
1wt％到25wt％之间的羟丙基甲基纤维素；
1wt％与4wt％之间的共聚维酮；
10wt％到20wt％之间的乙基纤维素；
0.25wt％到4wt％之间的中等甘油三酯；
0.25wt％到4wt％之间的聚维酮；且
其中所述多个缓释涂布的核心种子包括小于2000ppm的醇。
实施例I-25.根据实施例I-16到I-24中任一项所述的方法，其中所述药物混合物中的所述溶剂包括水。
实施例I-26.根据实施例I-25所述的方法，其中所述药物混合物中的所述溶剂包括大于99wt％的水。
实施例I-27.根据实施例I-25或权利要求I-26所述的方法，其中所述药物混合物中的所述溶剂是水。
实施例I-28.根据实施例I-17到I-27中任一项所述的方法，其中所述密封涂层混合物中的所述溶剂包括水。
实施例I-29.根据实施例I-28所述的方法，其中所述密封混合物中的所述溶剂包括大于99wt％的水。
实施例I-30.根据实施例I-28或权利要求I-29所述的方法，其中所述密封混合物中的所述溶剂是水。
实施例I-31.根据实施例I-16到I-30中任一项所述的方法，其中所述缓释混合物中的所述溶剂包括水。
实施例I-32.根据实施例I-16到I-30中任一项所述的方法，其中所述缓释混合物中的所述溶剂包括有机溶剂。
实施例I-33.根据实施例I-16到I-32中任一项所述的方法，其中所述缓释混合物中的所述溶剂包括水和有机溶剂。
实施例I-34.根据实施例I-33所述的方法，其中所述缓释混合物中的所述溶剂包括水和至多50wt％的有机溶剂。
实施例I-35.一种口服药物组合物，其由根据实施例I-16到I-34中任一项所述的方法形成。
实施例I-36.一种口服药物组合物，其能够由根据实施例I-16到I-35中任一项所述的方法形成。
实施例I-37.一种包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐的口服药物组合物，其包括：
多个涂布的核心种子，其中每个涂布的核心种子包括：
核心种子，
围绕核心种子的药物涂层，其中所述药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂；和围绕药物涂层的缓释涂层，其中所述缓释涂层包括一种或多种释放调节赋形剂；和
胶囊外壳，其中所述多个涂布的核心种子囊封于所述胶囊外壳内；且
其中所述多个涂布的核心种子包括小于6000ppm有机溶剂。
实施例I-38.根据实施例I-37所述的口服药物组合物，其中所述有机溶剂是醇。
实施例I-39.根据实施例I-37或I-38所述的口服药物组合物，其中所述有机溶剂是异丙醇。
实施例I-40.根据实施例I-37到I-39中任一项所述的口服药物组合物，其进一步包括围绕所述药物涂层的密封涂层，其中所述密封涂层包括一种或多种成膜聚合物且由所述缓释涂层围绕。
实施例I-41.根据实施例I-37到I-40中任一项所述的口服药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种粘合剂和一种或多种防粘试剂，且所述缓释涂层进一步包括增塑剂和成孔剂。
实施例I-42.根据实施例I-37到I-41中任一项所述的口服药物组合物，其中：
所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种粘合剂和一种或多种防粘试剂，其中所述一种或多种粘合剂包括羟丙基甲基纤维素和共聚维酮，且所述一种或多种防粘试剂包括滑石；且
所述缓释涂层包括释放调节赋形剂、增塑剂、成孔剂，
其中所述释放调节赋形剂包括乙基纤维素，所述成孔剂包括聚维酮，且所述增塑剂包括中链甘油三酯。
实施例I-43.根据实施例I-40到I-42中任一项所述的口服药物组合物，其中所述成膜聚合物包括羟丙基甲基纤维素，且所述密封涂层进一步包括滑石。
实施例I-44.根据实施例I-37到I-43中任一项所述的口服药物组合物，其中所述多个涂布的核心种子包括小于2000ppm的有机溶剂。
实施例I-45.根据实施例I-37到I-44中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包括：
30wt％到60wt％之间的金刚烷胺或其药学上可接受的盐；
1wt％到25wt％之间的羟丙基甲基纤维素；
1wt％与4wt％之间的共聚维酮；
10wt％到20wt％之间的乙基纤维素；
0.25wt％到4wt％之间的中等甘油三酯；
0.25wt％到4wt％之间的聚维酮；且
所述多个涂布的核心种子包括小于2000ppm的醇。
实施例I-46.根据实施例I-37到I-45中任一项所述的口服药物组合物，其中：
所述药物涂层包括：
40wt％到50wt％之间的金刚烷胺或其药学上可接受的盐；
10wt％到15wt％之间的羟丙基甲基纤维素；
2wt％到3.5wt％之间的共聚维酮；和
1.8wt％到2.5wt％之间的滑石；且
所述缓释涂层包括：
10wt％到20wt％之间的乙基纤维素；
1.5wt％到2.5wt％之间的聚维酮；和
1.5wt％到2.5wt％之间的中链甘油三酯。
实施例I-47.根据实施例I-37到I-46中任一项所述的口服药物组合物，其中所述密封涂层包括5wt％到10wt％之间的羟丙基甲基纤维素和0.25wt％到1wt％之间的滑石。
实施例I-48.根据实施例I-37到I-47中任一项所述的口服药物组合物，其中所述金刚烷胺的单位剂量在40mg到500mg之间，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例I-49.根据实施例I-37到I-48中任一项所述的口服药物组合物，其中所述金刚烷胺的单位剂量在60mg到300mg之间，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例I-50.根据实施例I-37到I-49中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被调配成每日一次投药。
实施例II-1.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中所述口服药物组合物具有所述药物的溶解概况，其示出以下中的至少四个：
(i)2小时内0％到10％，
(ii)4小时内3％到14％，
(iii)6小时内23％到40％，
(iv)8小时内50％到70％，和
(v)12小时内不低于80％；
其中用USP 2型装置(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质来测定所述溶解概况；且
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物提供(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药。
实施例II-2.根据实施例II-1所述的口服药物组合物，其中所述溶解概况是(i)2小时内0％到9％，(ii)4小时内3％到14％，(iii)6小时内24％到40％，(iv)8小时内45％到70％，和(v)12小时内不低于82％。
实施例II-3.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中所述口服药物组合物具有所述药物的溶解概况，其示出以下中的至少四个：
(i)2小时不超过10％溶解度；
(ii)4小时5％到13％溶解度；
(iii)6小时20％到43％溶解度；
(iv)8小时50％到70％溶解度；和
(v)12小时至少80％溶解度；
其中用USP 2型装置(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质来测定所述溶解概况；且
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物提供(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药。
实施例II-4.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中所述口服药物组合物具有所述药物的溶解概况，其示出以下中的至少四个：
(i)2小时不超过9％溶解度，
(ii)4小时3％到14％溶解度，
(iii)6小时20％到43％溶解度，
(iv)8小时45％到70％溶解度；和
(v)12小时至少82％溶解度，使用USP装置II(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质；
其中用USP 2型装置(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质来测定所述溶解概况；且
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物提供(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药。
实施例II-5.根据实施例II-1到II-4中任一项所述的口服药物组合物，其中所述金刚烷胺的Tmax是12到18小时。
实施例II-6.根据实施例II-1到II-5中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物示出(i)到(v)中的每一个。
实施例II-7.根据实施例II-1到II-6中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物具有4小时9％的溶解度。
实施例II-8.根据实施例II-1到II-7中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物具有6小时31％的溶解度。
实施例II-9.根据实施例II-1到II-8中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物具有8小时61％的溶解度。
实施例II-10.根据实施例II-1到II-9中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物具有12小时94％的溶解度。
实施例II-11.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药时，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药，所述口服药物组合物提供：
11到19小时的金刚烷胺的Tmax；
44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf；和
1.0到2.0ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-8。
实施例II-12.根据实施例II-11所述的口服药物组合物，其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药时，所述口服药物组合物提供0.3到0.9ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-6，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药。
实施例II-13.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药时，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药，所述口服药物组合物提供：
(i)0到4小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的1％；
(ii)0到8小时的部分AUC，其不超过AUC0-inf的4.5％；
(iii)0到12小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约5％到15％；
(iv)0到18小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约20％到35％；
(v)和0到24小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约34％到48％。
实施例II-14.根据实施例II-13所述的口服药物组合物，其中所述0到4的部分AUC小于AUC0-inf的0.2％。
实施例II-15.根据实施例II-13或II-14所述的口服药物组合物，其中所述0到8小时的部分AUC是AUC0-inf的1.0％到4.0％。
实施例II-16.根据实施例II-13到II-15中任一项所述的口服药物组合物，其中所述0到8小时的部分AUC是AUC0-inf的1.5％到3.75％。
实施例II-17.根据实施例II-13到II-16中任一项所述的口服药物组合物，其中所述0到8小时的部分AUC是AUC0-inf的1.75％到3.5％。
实施例II-18.根据实施例II-13到II-17中任一项所述的口服药物组合物，其中所述0到12小时的部分AUC是AUC0-inf的约7.0％到12.0％。
实施例II-19.根据实施例II-13到II-18中任一项所述的口服药物组合物，其中所述0到18小时的部分AUC是AUC0-inf的约22.5％到27.5％。
实施例II-20.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药时，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药，所述口服药物组合物提供：
0到4小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的0.25％；
0到8小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的3.5％；
0到12小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约5％到12％；和
0到18小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约25％到60％。
实施例II-21.根据实施例II-1到II-20中任一项所述的口服药物组合物，其包括100mg到450mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-22.根据实施例II-1到II-21中任一项所述的口服药物组合物，其包括120mg到150mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-23.根据实施例II-1到II-22中任一项所述的口服药物组合物，其包括137mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-24.根据实施例II-1到II-21中任一项所述的口服药物组合物，其包括260mg到305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-25.根据实施例II-1到II-21或II-24中任一项所述的口服药物组合物，其包括274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-26.根据实施例II-1到II-25中任一项所述的口服药物组合物，其包括一种、两种、三种或四种单位剂型。
实施例II-27.根据实施例II-1到II-26中任一项所述的口服药物组合物，其包括一种或两种单位剂型。
实施例II-28.根据实施例II-1到II-27中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物是金刚烷胺的药学上可接受的盐。
实施例II-29.根据实施例II-1到II-28中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物是盐酸金刚烷胺。
实施例II-30.根据实施例II-1到II-29中任一项所述的口服药物组合物，其包括小于6000ppm的有机溶剂。
实施例II-31.根据实施例II-1到II-30中任一项所述的口服药物组合物，其包括小于2000ppm的有机溶剂。
实施例II-32.根据实施例II-1到II-31中任一项所述的口服药物组合物，其包括：
多个涂布的核心种子，其中每个涂布的核心种子包括：
核心种子；
围绕所述核心种子的药物涂层，其中所述药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂；
围绕所述药物涂层的缓释涂层，其中所述缓释涂层包括一种或多种释放调节赋形剂；和
胶囊外壳，其中所述多个涂布的核心种子囊封于所述胶囊外壳内。
实施例II-33.根据实施例II-32所述的口服药物组合物，其中所述多个涂布的核心种子包括小于6000ppm有机溶剂。
实施例II-34.根据实施例II-32所述的口服药物组合物，其中所述多个涂布的核心种子包括小于2000ppm有机溶剂。
实施例II-35.一种减少有需要的患有帕金森氏病的个体内的左旋多巴诱导的运动障碍(LID)的方法，其包括每日予一次向个体口服投根据实施例II-1到II-34中任一项所述的口服药物组合物，其中LID在所述个体内减少。
实施例II-36.根据实施例II-35所述的方法，其中减少LID包括减少运动障碍的严重程度。
实施例II-37.根据实施例II-35或II-36所述的方法，其中所述减少LID用通用运动障碍评定量表(UDysRS)评估。
实施例II-38.一种增加有需要的患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间的方法，其中所述个体患有左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予根据实施例II-1到II-34中任一项所述的口服药物组合物。
实施例II-39.根据实施例II-38所述的方法，其中在安慰剂对照的双盲临床研究中确定无烦扰性运动障碍的服药时间的增加。
实施例II-40.一种减少有需要的患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法，其中所述个体患有左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予根据实施例II-1到II-34中任一项所述的口服药物组合物，其中停药时间在所述个体内减少。
实施例II-41.根据实施例II-40所述的方法，其中在安慰剂对照的双盲临床研究中确定停药时间的增加。
实施例II-42.一种治疗有需要的患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症的方法，其包括每日一次向所述个体口服投予根据实施例II-1到II-34中任一项所述的口服药物组合物。
实施例II-43.根据实施例II-42所述的方法，其中所述运动功能减退症是行走障碍。
实施例II-44.根据实施例II-35到II-43中任一项所述的方法，其中每夜一次向所述个体投予所述口服药物组合物。
实施例II-45.根据实施例II-35到II-44中任一项所述的方法，其中在睡前0到4小时向所述个体投予所述口服药物组合物。
实施例II-46.根据实施例II-35到II-45中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的日剂量是100mg到450mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-47.根据实施例II-35到II-46中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的每日一次剂量是120mg到150mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-48.根据实施例II-35到II-47中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的每日一次剂量是137mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-49.根据实施例II-35到II-46中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的每日一次剂量是260mg到305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-50.根据实施例II-35到II-46或II-49中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的每日一次剂量是274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-51.根据实施例II-35到II-50中任一项所述的方法，其中以一种、两种、三种或四种单位剂型投予所述口服药物组合物。
实施例II-52.根据实施例II-35到II-51中任一项所述的方法，其中以一种或两种单位剂型投予所述口服药物组合物。
实施例II-53.根据实施例II-35到II-52中任一项所述的方法，其中以各自包括68.5到175mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐的两种或三种单位剂型投予所述口服药物组合物。
实施例I-54.根据实施例II-35到II-52中任一项所述的方法，其中所述药物是金刚烷胺的药学上可接受的盐。
实施例II-55.根据实施例II-35到II-53中任一项所述的方法，其中所述药物是盐酸金刚烷胺。
实施例II-56.一种根据实施例II-1到II-34中任一项所述的口服药物组合物，其用于减少有需要的患有帕金森氏病的个体内的左旋多巴诱导的运动障碍(LID)的方法中，其中所述方法包括每日一次向所述个体口服投予所述口服药物组合物。
实施例II-57.根据实施例II-56所述的供使用的口服药物组合物，其中减少LID包括减少运动障碍的严重程度。
实施例II-58.根据实施例II-56或II-57所述的供使用的口服药物组合物，其中所述减少LID用通用运动障碍评定量表(UDysRS)评估。
实施例II-59.一种根据实施例II-1到II-34中任一项所述的口服药物组合物，其用于增加有需要的患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间的方法中，其中所述个体患有左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予所述口服药物组合物。
实施例II-60.根据实施例II-59所述的供使用的口服药物组合物，其中在安慰剂对照的双盲临床研究中确定无烦扰性运动障碍的服药时间的增加。
实施例II-61.一种根据实施例II-1到II-34中任一项所述的口服药物组合物，其用于减少有需要的患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法中，其中所述个体患有左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予所述口服药物组合物。
实施例II-62.根据实施例II-61所述的供使用的口服药物组合物，其中在安慰剂对照的双盲临床研究中确定停药时间的增加。
实施例II-63.一种根据实施例II-1到II-34中任一项所述的口服药物组合物，其用于治疗有需要的患有多发性硬化症的个体内的运动功能减退症的方法中，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予所述口服药物组合物。
实施例II-64.根据实施例II-63所述的供使用的口服药物组合物，其中所述运动功能减退症是行走障碍。
实施例II-65.根据实施例II-56到II-64中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中每夜一次向所述个体投予所述口服药物组合物。
实施例II-66.根据实施例II-56到II-65中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中在睡前0到4小时向所述个体投予所述口服药物组合物。
实施例II-67.根据实施例II-56到II-66中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的日剂量是100mg到450mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-68.根据实施例II-56到II-67中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的每日一次剂量是120mg到150mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-69.根据实施例II-56到II-68中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的每日一次剂量是137mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-70.根据实施例II-56到II-67中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的每日一次剂量是260mg到305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-71.根据实施例II-56到II-67或II-70中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的每日一次剂量是274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
实施例II-72.根据实施例II-56到II-71中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中以一种、两种、三种或四种单位剂型投予所述口服药物组合物。
实施例II-73.根据实施例II-56到II-72中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中以一种或两种单位剂型投予所述口服药物组合物。
实施例II-74.根据实施例II-56到II-73中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中以各自包括68.5到175mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐的两种或三种单位剂型投予所述口服药物组合物。
实施例II-75.根据权利要求56到74中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中所述药物是金刚烷胺的药学上可接受的盐。
实施例II-76.根据实施例II-56到II-75中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中所述药物是盐酸金刚烷胺。
实例
通过参考以下实例可以更好理解本公开，所述实例是说明性且并不意欲以任何方式限制本公开的范围。
实例1：C型金刚烷胺缓释涂布的丸剂调配物
使用下表1中所示出的组分和相对量来制备被设计成口服投予的盐酸金刚烷胺缓释涂布的丸剂组合物。
通过在连续搅拌下将HPMC 5cps和共聚维酮添加到异丙醇中来制备药物涂层分散液。将净化水添加到这种分散液中且持续搅拌直到形成澄清溶液。随后将药物(盐酸金刚烷胺)添加到这种澄清溶液中且持续搅拌直到药物完全溶解。最后，添加滑石且通过搅拌来均匀地分散。
将种子丸剂，Celphere珠粒(筛号#35到#50，即300到500微米)装入Wurster涂层单元中。将药物涂层分散液喷涂到种子丸剂上达到涂层重量的所需增加，在种子丸剂上提供金刚烷胺和赋形剂的药物涂层，随后干燥一段时间以去除药物涂布的丸剂中的残余有机溶剂和水。将所得药物涂布的丸剂过筛以保留筛网#18和#24(直径约700μm到1mm)之间的部分。
通过在连续搅拌下将HPMC 5cps添加到异丙醇中来制备密封涂层分散液。将净化水添加到这种分散液中且持续搅拌直到形成澄清溶液。添加滑石且通过搅拌来均匀地分散。将过筛的药物涂布的丸剂装入Wurster涂层单元中。将密封涂层分散液喷涂在药物涂布的丸剂上方，随后干燥一段时间以去除丸剂中的残余有机溶剂和水。将所得密封涂布的丸剂过筛以保留筛网#18和#24之间的部分。
通过将乙基纤维素(粘度7cps)溶解于异丙醇和净化水中且搅拌直到形成澄清溶液来制备ER涂层溶液。接着将聚维酮K-90溶解于这种澄清溶液中，随后在连续搅拌下添加增塑剂Miglyol 812N以形成澄清溶液。将过筛的密封涂布的丸剂装入Wurster涂层单元中。将ER涂层溶液喷涂在密封涂布的丸剂上方，随后干燥一段时间以影响ER涂层且去除丸剂中的残余有机溶剂和水。在干燥后，将硬脂酸镁铺展在环形区域中的涂布的丸剂的顶部床上，随后在Wurster单元中再循环丸剂以将硬脂酸镁与涂布的丸剂掺混。将所得ER涂布的丸剂过筛以保留筛网#18和#24之间的部分。
使用配备有丸剂给药室的囊封器，将含有单位剂量的盐酸金刚烷胺的ER涂布的丸剂填充到空的硬明胶胶囊外壳中。对于48.4mg金刚烷胺(60mg盐酸金刚烷胺)和112.8mg金刚烷胺(140mg盐酸金刚烷胺)，使用1号胶囊外壳。48.4mg胶囊具有2.0％的卡尔费舍尔(Karl Fischerr)含水量和6464ppm的残余异丙醇含量；112.8mg胶囊具有1.8％的卡尔费舍尔含水量和6709ppm的残余异丙醇含量。
表1：C型盐酸金刚烷胺ER胶囊的组合物
备注：USP,美国药典，NF＝国家处方集，所有成分量是％w/w
1纯化水和异丙醇在加工期间去除。
实例2：D型金刚烷胺缓释涂布的丸剂调配物
使用下表2中所示出的组分和相对量来制备被设计成口服投予的盐酸金刚烷胺缓释涂布的丸剂组合物。
通过在不具有机溶剂的纯化水中将表2的涂层分散液组分合并来制备药物涂层分散液。
将种子丸剂，Celphere珠粒(筛号#35到#50，即300到500微米)装入Wurster涂层单元中。将药物涂层分散液喷涂到种子丸剂上达到涂层重量的所需增加，在种子丸剂上提供金刚烷胺和赋形剂的药物涂层，随后干燥一段时间以去除残余水。将所得药物涂布的丸剂过筛以保留筛网#18和#24(直径约700μm到1mm)之间的部分。
通过在不具有机溶剂的纯化水中将表2的密封涂层分散液的组分合并来制备密封涂层分散液。将过筛的药物涂布的丸剂装入Wurster涂层单元中。将密封涂层分散液喷涂在药物涂布的丸剂上方，随后干燥一段时间以去除丸剂中的残余水。将所得密封涂布的丸剂过筛以保留筛网#18和#24之间的部分。
通过将乙基纤维素(粘度7cps)溶解于异丙醇和净化水中且搅拌直到形成澄清溶液来制备ER涂层溶液。接着将聚维酮K-90溶解于这种澄清溶液中，随后在连续搅拌下添加增塑剂Miglyol 812N以形成澄清溶液。将过筛的密封涂布的丸剂装入Wurster涂层单元中。将ER涂层溶液喷涂在密封涂布的丸剂上方，随后干燥一段时间以影响ER涂层且去除丸剂中的残余有机溶剂和水。在干燥后，将硬脂酸镁铺展在环形区域中的涂布的丸剂的顶部床上，随后在Wurster单元中再循环丸剂以将硬脂酸镁与涂布的丸剂掺混。将所得ER涂布的丸剂过筛以保留筛网#18和#24之间的部分。
使用配备有丸剂给药室的囊封器，将含有单位剂量的盐酸金刚烷胺的ER涂布的丸剂填充到空的硬明胶胶囊外壳中。对于68.5mg金刚烷胺(85mg盐酸金刚烷胺)，使用2号胶囊外壳。对于137mg金刚烷胺(170mg盐酸金刚烷胺)，使用0号胶囊外壳。胶囊具有2％的卡尔费舍尔含水量和1051ppm的残余异丙醇含量。
表2：D型盐酸金刚烷胺ER胶囊的组合物
备注：USP,美国药典，NF＝国家处方集，所有成分量是％w/w
1纯化水和异丙醇在加工期间去除。
实例3：溶解金刚烷胺缓释涂布的丸剂调配物
使用USP装置II(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质来进行实例1和2的胶囊的溶解。平均结果在下表3和图1中示出。
活体外溶解示出在最初4、6和8小时内金刚烷胺从组合物的释放减少。
表3：溶解概况
实例4：两种金刚烷胺ER涂布的丸剂调配物的药代动力学研究
目标：研究的主要目标是评估实例1和2的ER盐酸金刚烷胺的两种调配物的药代动力学概况。次要目标是评估实例1和2的ER盐酸金刚烷胺的两种调配物的单一340mg剂量的安全性和耐受性。
研究设计：这是阶段1、随机分组、单一剂量、开放标记、两个周期、两个治疗交叉、禁食药代动力学研究，其中将单一340mg剂量的实例1(C型)和实例2(D型)金刚烷胺ER胶囊(即研究药物)的调配物相互进行比较。研究包含42名健康个体，其以1:1的比例随机分配到2个治疗序列中的1个(C型->D型或D->C型)对于C型，340mg盐酸金刚烷胺由两粒140mg胶囊和一粒60mg胶囊组成。对于D型，340mg盐酸金刚烷胺由两粒170mg胶囊组成。
方法：在研究筛选的21天内，针对纳入和排除标准筛选个体。在第一时段给药的前一天，容许个体进入单元且保持在此处直到采集48小时的血液样本后。在每个研究时段中，个体在入住单元后的第二天给药且在采集给药后48小时血液样本后出院。个体返回单元以进行后续抽血(72小时和96小时)。在第一次与第二次给药之间存在7到14天的洗脱期。在投予每种研究药物期间和之后进行安全性监测。
对于每个研究时段，在禁食过夜后，用240mL水将研究药物投予给保持坐姿的个体。需要个体在投药后保持坐姿持续至少2小时。不允许进食直到投予研究药物后4小时。在每次给药后0(给药前)、1、2、3、4、6、8、10、12、13、14、15、16、18、20、24、30、36、48、72和96小时采集血液样本。通过验证的液相色谱/串联质谱分析(LC/MS/MS)方法针对金刚烷胺分析血浆样品。使用非隔室分析用WinNonlin软件(版本6.2.1；Pharsight公司)来计算药物动力学参数。
在整个研究期间监测不良事件。在研究期间的不同时间收集生命体征(脉搏率、血压和体温)、临床实验室测量(生物化学、血液学和尿液分析)和ECG。
结果：总共筛选包括健康男性和女性成人的42名个体且随机分配到上文所描述的治疗组，且39名个体完成了研究。所有42名个体包含在安全群体中且39名个体包含在初步分析群体中
下表4中示出来自这项研究的药代动力学结果，且图2证实这些调配物提供相似的Cmax、Tmax、AUC0-inf、AUC0-24和t1/2。
表4：单一剂量PK研究的药代动力学数据(除非另有说明，否则平均值±SD)
| 参数 | C型(n＝39) | D型(n＝39) |
| AUC<sub>0-inf</sub>(ng*hr/ml) | 22687.6±7747.79 | 22442.2±8291.63 |
| AUC<sub>0-24</sub>(ng*hr/ml) | 9805.6±2361.02 | 9111.0±2236.41 |
| Cmax(ng/ml) | 670.9±180.76 | 660.2±183.05 |
| Tmax(小时)<sup>a</sup> | 15.0[12.0,24.02] | 16.0[12.0,30.13] |
| t<sub>1/2</sub>(小时) | 13.614±3.1252 | 13.752±3.6535 |
a：Tmax是中位值，方括号内的数据是最小值和最大值。
根据最先的4、6、8、10、12、14和16小时内的两种调配物的部分AUC，在投予D型组合物后的早期暴露小于C型组合物，参见下表5。这还在图3中示出。
表5：单一剂量PK研究的pAUC值(ng*hr/ml/mg盐酸金刚烷胺)
| 时间(小时) | C型 | D型 |
| 4 | 0.15 | 0.11 |
| 6 | 1.04 | 0.67 |
| 8 | 2.85 | 1.93 |
| 10 | 5.31 | 3.89 |
| 12 | 8.27 | 6.49 |
| 14 | 11.71 | 9.67 |
| 16 | 15.43 | 13.23 |
| 18 | 18.98 | 16.77 |
安全性结果：在随机分组到研究的42名个体内，使用MedDRA版本17.0记录且编码不良事件。在下表6中示出报道系统器官类别内的至少一个不良事件的群体数量和百分比。使用通用估计方程(GEE，可交换相关结构)将C型和D型组合物的胃肠病症频率与逻辑模型拟合进行比较。分析提供3.407的比值比和0.0685的p值，从而指示C型调配物的胃肠不良事件的比值比D型调配物的比值大3.4倍。
表6：观测到的不良事件
实例5：多项研究中GI不良事件的统计分析
目标：比较C型和D型调配物的单一剂量、禁食人类药代动力学研究的胃肠不良事件的发生率。
这种事后分析结合了5项单一剂量、禁食人类药代动力学研究中的胃肠不良事件(基于MedDRA编码)，以确定实例4中观测到的胃肠不良事件差异是否是统计学上显著的。对于除C型或D型调配物以外的治疗研究，仅包含C型和D型组。此外，仅包含单一剂量、禁食组。结合结果提供更多数量的个体和更多数量的不良事件。所包含的研究详见下表7。数据的统计分析使用逻辑模型拟合使用通用估计方程(GEE，可交换相关结构)来进行。
表7：用于分析的研究中的个体数量和GI不良事件数量
a：这项研究比较了一种D型调配物的三种浓度，观测到的GI AE处于最低强度
b：D型调配物的两种制剂
研究包含147名不同的个体且汇集数据中的胃肠副作用的统计结果示出C型与D型的比值比为16.247且p值<0.0001。与前述实例相比，更小的p值可部分地通过样本尺寸的增加来解释且部分地通过效应幅度的增加来解释(相比于对于D型128名中有2名，对于C型58名中有9名)。
实例6：用于治疗帕金森氏病中的左旋多巴诱导的运动障碍的金刚烷胺缓释口服胶囊的功效和安全性的随机分组、双盲、安慰剂对照研究
这项研究使用根据上述实例1的方法制备的C型盐酸金刚烷胺调配物进行。研究目标：这项研究被设计为评估在夜间每夜一次给药以用于治疗患有帕金森氏病(PD)的个体的左旋多巴诱导的运动障碍(LID)的三种剂量水平的金刚烷胺缓释(ER)口服胶囊的功效。另外，研究被设计为证实每夜一次给药以用于治疗患有PD的个体的LID的金刚烷胺ER口服胶囊的安全性和耐受性。研究设计：这是患有具有LID的PD的个体的金刚烷胺ER的多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照、4组并行分组研究。满足资格标准的同意个体以1:1:1:1随机分组以接受以下4个治疗组中的一个，各自每夜投药一次，于夜间给药：
·治疗组A：安慰剂，
·治疗组B：260mg金刚烷胺ER(ADS-5102)(对于C型，根据实例1的方法制备)，
·治疗组C：340mg金刚烷胺ER(ADS-5102)(对于C型，根据实例1的方法制备)
·治疗组D：420mg金刚烷胺ER(ADS-5102)(对于C型，根据实例1的方法制备)
随机分配到治疗组C的个体以双盲方式在第1周期间接受每夜一次260mg金刚烷胺ER，在第2周开始时增加到每夜一次340mg。随机分组到治疗组D的个体以双盲方式在第1周期间每夜一次260mg金刚烷胺ER，在第2周期间增加到每夜一次340mg金刚烷胺ER，在第3周开始时进一步增加到每夜一次420mg。以标称剂量对所有组给药，持续到第8周。
在完成初次访视和随机分组后，个体在给药1、2、4、6和8周后返回到诊所，且在最后一次给药研究药物后14天进行随访就诊。研究访视和评定安排在上午10点到下午4点之间。在随机分组前48小时和在选定研究访视前48小时，完成一组两个24小时的日志。日记用于在30分钟的时间间隔内对五个不同情况进行评分：睡眠、停药、无运动障碍的服药、伴随非烦扰性运动障碍的服药、伴随烦扰性运动障碍的服药。
在选定的研究访视时收集血液样本以用于测定金刚烷胺血浆浓度，且评估稳态人群药代动力学。个体在研究期间参与时间长达12周，包含2周(最长)筛选期、8周(最长)治疗期和2周随访期。不能够忍受其指定的研究药物分配的个体永久地停用研究药物，且在最后一次给药研究药物后的2周内继续进行安全性随访。
患者资格标准：如果个体满足纳入标准且不满足排除标准，那么个体有资格参与研究。选定的关键标准如下：
纳入标准：
·男性或女性成人
·30岁与85岁之间，包含端点
·服药时的步行或步行辅助(例如，步行器或扶杖)能力，使得个体能够完成研究评定
·博学且可信赖的护理人员/研究伙伴(在适当情况下)陪同个体进行研究访视，且在需要和允许时协助完成研究仪器
·签署一份当前IRB/IEC批准的知情同意书
·日记培训后，个体愿意且能够理解并完成24小时PD家庭日记(允许护理人员/研究伙伴协助)
·根据英国帕金森氏病学会(UK Parkinson's Disease Society；UKPDS)脑库临床诊断标准(Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria)并发的帕金森氏病
·在筛选前服用稳定的抗帕金森氏病药剂(包含左旋多巴)方案持续至少30天，其中每日不少于三次投予任何左旋多巴，且愿意在研究参与期间继续相同的剂量和方案
·在筛选时和在第1天(基线)时，通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)的第IV部分第4.2项(运动障碍的功能影响)的得分至少为2
·使用在第1天(基线)前刚完成的48小时的PD家庭日记，每个24小时时段的上午10点与下午4点之间的至少2个半小时的时间段被指示为“伴随烦扰性运动障碍的服药”
关键排除标准：
·深度大脑模拟的历史；无峰值剂量运动障碍的排他性双相、停药状态、肌阵挛或无感觉运动障碍病史。
·在研究者看来将影响认知或运动功能的其它神经系统疾病的病史，所述疾病包含(但不限于)阿尔茨海默氏痴呆、亨廷顿氏病、路易体性痴呆(Lewy body dementia)、额颞叶型痴呆、皮质基底核退化症、进行性核上麻痹、多发性系统萎缩症、继发于中风或脑外伤的运动或感官功能障碍或伴有陷窝的多发梗塞性痴呆。
·存在认知障碍，如在筛查期间细微精神状态检查(Mini-mental StateExamination；MMSE)得分小于24所证明。
·存在急性或慢性严重精神病症(例如，重度抑郁症)或症状(例如，幻觉、躁动、偏执)，在研究者看来，所述病症将影响个体完成研究评定的能力
·在研究者看来会削弱个体完成研究评定的能力的感觉障碍(例如，听力、视力)的病史
·筛选前2年内有酒精或药物依赖或滥用史
·筛选前2年内有癫痫发作史
·筛选前2年内有中风或TIA病史
·筛选前2年内有心肌梗塞史或NYHA心力衰竭功能分级3级或4级
·筛选前5年内有癌症史，但以下例外：恰当治疗的非黑色素瘤皮肤癌、局部膀胱癌、非转移性前列腺癌或原位宫颈癌
·筛选时的以下实验室测试结果中的任一个：血红蛋白<10g/dL，WBC<3.0×109/L，嗜中性白血球<1.5×109/L，淋巴细胞<0.5×109/L，血小板<100×109/L，血红蛋白A1C>9％，或天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙胺酸转氨酶(ALT)>正常值上限的2倍
·通过肾病饮食改良(Modification of Diet in Renal Disease；MDRD)方程所评估的GFR<50mL/min/1.73m2
·任何临床上显著的ECG异常，包含除孤立性PVC或一级AV阻滞以外的任何异常心室性心律传导的发现
·不能吞咽口服胶囊，或有妨碍口服药物的使用的胃肠吸收不良病史
研究终点：主要功效终点是通用运动障碍评定量表(UDysRS)总得分从基线到第8周的变化。关键次要终点包含从基线到第8周的变化：
·UDysRS的总目标分数(III、IV)
·基于PD家庭日记,无烦扰性运动障碍的服药时间(无运动障碍的服药加伴随非烦扰性运动障碍的服药)
·基于规范化PD家庭日记，伴随烦扰性运动障碍的服药时间
·伴随运动障碍(非烦扰性和烦扰性)的总服药时间
·总停药时间
·通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)，合并的得分(第I部分、第II部分和第III部分)
·通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)，第IV部分，第4.1项(运动障碍所消耗的时间)和第4.2项(运动障碍的功能影响)
·通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)，单个部分得分(I、II、III和IV)
·临床医师对总体PD症状变化的总体印象，通过由研究者完成的问题来确定
·健康相关的生活质量，如由PD特异性HRQoL仪器PDQ-39所测量
·由疲乏严重程度量表(FSS)测量的疲乏。这个量表包含9个问题，其由患者使用从1(强烈不同意)到7(强烈同意)的评定量表来完成。安全性，包含不良事件、安全性相关的研究药物停用、生命体征和实验室测试。
这项研究选择了以下传统量表和新量表的混合物：
·使用通用运动障碍评定量表(UDysRS)以用于主要结果测量。这个量表具有四个部分，且总的可能得分为104：
I：运动障碍影响的历史残疾(患者感知)
II：肌张力障碍影响的历史残疾(患者感知)
III：客观损伤(运动障碍严重程度、解剖分布和类型，基于4项观测到的活动)
IV：基于第III部分活动的客观残疾
·基于规范化帕金森氏病家庭日记，无烦扰性运动障碍的服药时间
·MDS-通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)，第IV部分，第4.1项(运动障碍的持续时间：0＝无，4＝76-100％的清醒时间)和第4.2项(运动障碍的残疾：0＝无残疾，4＝完全残疾)是次要的结果测量。
统计方法
功效分析：功效分析人群包含所有随机分组且给药的个体，所述个体提供至少一项基线后功效评定，且满足预定的准入标准。除非另外规定，否则所有功效终点使用协方差分析(ANCOVA)模型进行分析，其中从基线到第8周的变化作为因变量，治疗组作为因子，且对应终点的基线值作为协变量。这些模型将用于每个金刚烷胺ER剂量组与安慰剂之间的成对比较，且用于测试线性剂量-反应关系。剂量-反应测试将使用分数0、260、340和420进行，且另外使用治疗组的等间距分数。对于UDysRS评分的功效终点，初步分析使用5％显著性水平的双侧测试，将340mg金刚烷胺ER组与安慰剂组进行比较。
除作为CMH分析的CGIC以外，使用与针对主要终点所描述相同类型的ANCOVA模型分析次要终点。使用5％显著性水平的双侧测试来进行治疗组之间的所有次要比较。末次观测值结转法(last observation carried forward；LOCF)方法用于缺失数据。针对符合方案人群(提供第8周功效评定的功效分析人群的子集)重复主要功效分析。CGI是CMH分析。
·结果：选定的研究结果显示于下表中。
表8
*基线是治疗组的研究基线的平均值。LS平均变化是治疗组在第8周时间点的值的最小平方变化。(A-P)/基数等于(活动组的LS平均变化减去安慰剂组的LS平均变化)除以活动组的平均基线值乘以100％。
**临床医师对变化的总体印象(CGIC)是基于对以下问题的回答以7分制(+3“显著改善”到-3“显著恶化”)下进行评定：“考虑到您对与整体帕金森氏病(包含(但不限于)左旋多巴诱导的运动障碍)相关的个体临床状态的观测和印象，个体在基线与本次访视之间发生了多少变化？”
无运动障碍的服药时间从基线到8周在所有组中增加，然而，治疗组(包含340mg治疗组)的无运动障碍的服药时间的增加大于安慰剂组的增加。
临床医师对整体PD症状变化的总体印象概括于下表中。MITT人群的结果显示，340mg治疗组有统计学上显著的改善，但其它组没有。
表9.
1p值来自柯尔伦-曼特尔-汉塞尔(Cochran-Mantel-Haenszel)平均得分测试(使用等间距得分)。
CGI-C结果指示，相比于安慰剂患者的32％，340mg剂量组中的75％的患者的临床状态(与总体PD相关，包含但不限于LID)在第8周具有中度到显著的改善。图中提供了分析的额外概述。可在US20150087721中发现这种数据的额外论述。
虽然在本文中已示出且描述了本公开的某些实施例，但此类实施例仅作为实例提供。所属领域的技术人员现将在不脱离本公开的情况下意识到大量变型、变化和取代。应理解，在实践方法或制备如本文中所描述的组合物时，可采用本文中所描述的本公开的实施例的各种替代方案。本文中所引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入本文中。
实例7：用于治疗帕金森氏病中的左旋多巴诱导的运动障碍的两种金刚烷胺缓释口服胶囊调配物的功效和安全性的随机分组、双盲、安慰剂对照研究
研究目标：这项研究被设计为评估在夜间每夜一次给药以用于治疗患有帕金森氏病(PD)的个体的左旋多巴诱导的运动障碍(LID)的两种不同金刚烷胺缓释(ER)口服胶囊调配物的功效。另外，研究被设计为证实每夜一次给药以用于治疗患有PD的个体的LID的两种金刚烷胺ER口服胶囊调配物的安全性和耐受性。研究设计：这是患有具有LID的PD的患者的金刚烷胺ER调配物的多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照、3组并行分组研究。满足资格标准的同意个体以1:1:1随机分组以接受以下3个治疗组中的一个，各自每夜投药一次，于夜间给药：
·治疗组A：安慰剂，
·治疗组B：340mg盐酸金刚烷胺ER(C型)，
·治疗组C：340mg盐酸金刚烷胺ER(D型)
随机分组到治疗组B或C的个体以双盲方式分别在第1周期间接受每夜一次C型或D型的170mg盐酸金刚烷胺ER，在第2周开始分别增加到每夜一次340mg C型或D型盐酸金刚烷胺ER。以标称剂量对所有组给药，持续到第8周。
在完成初次访视和随机分组后，个体在给药1、2、4、6和8周后返回到诊所，且在最后一次给药研究药物后14天进行随访就诊。研究访视和评定安排在上午10点到下午4点之间。在随机分组前48小时和在选定研究访视前48小时，完成一组两个24小时的日记。日记用于在30分钟的时间间隔内对五种不同情况进行评分：睡眠、停药、无运动障碍的服药、伴随非烦扰性运动障碍的服药、伴随烦扰性运动障碍的服药。
在选定的研究访视时收集血液样本以用于测定金刚烷胺血浆浓度，且评估稳态人群药代动力学。个体在研究期间参与时间长达12周，包含2周(最长)筛选期、8周(最长)治疗期和2周随访期。不能够忍受其指定的研究药物分配的个体永久地停用研究药物，且在最后一次给药研究药物后的2周内进行安全性随访。
患者资格标准：如果个体满足纳入标准且不满足排除标准，那么个体有资格参与研究。选定的关键标准如下：
纳入标准：
·男性或女性成人
·30岁与85岁之间，包含端点
·服药时的步行或步行辅助(例如，步行器或扶杖)能力，使得个体能够完成研究评定
·博学且可信赖的护理人员/研究伙伴(在适当情况下)陪同个体进行研究访视，且在需要和允许时协助完成研究仪器
·签署一份当前IRB/IEC批准的知情同意书
·日记培训后，个体愿意且能够理解并完成24小时PD家庭日记(允许护理人员/研究伙伴协助)
·根据英国帕金森氏病学会(UKPDS)脑库临床诊断标准并发的帕金森氏病
·在筛选前服用稳定的抗帕金森氏病药剂(包含左旋多巴)方案持续至少30天，其中每日不少于三次投予任何左旋多巴，且愿意在研究参与期间继续相同的剂量和方案
·在筛选时和在第1天(基线)时，通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)的第IV部分第4.2项(运动障碍的功能影响)的得分至少为2
·使用在第1天(基线)前刚完成的48小时的PD家庭日记，每个24小时时段的上午10点与下午4点之间的至少2个半小时的时间段被指示为“伴随烦扰性运动障碍的服药”
关键排除标准：
·深度大脑模拟的历史；无峰值剂量运动障碍的排他性双相、停药状态、肌阵挛或无感觉运动障碍病史。
·在研究者看来将影响认知或运动功能的其它神经系统疾病的病史，所述疾病包含(但不限于)阿尔茨海默氏痴呆、亨廷顿氏病、路易体性痴呆、额颞叶型痴呆、皮质基底核退化症、进行性核上麻痹、多发性系统萎缩症、继发于中风或脑外伤的运动或感官功能障碍或伴有陷窝的多发梗塞性痴呆。
·存在认知障碍，如在筛查期间细微精神状态检查(MMSE)得分小于24所证明。
·存在急性或慢性严重精神病症(例如，重度抑郁症)或症状(例如，幻觉、躁动、偏执)，在研究者看来，所述病症将影响个体完成研究评定的能力
·在研究者看来会削弱个体完成研究评定的能力的感觉障碍(例如，听力、视力)的病史
·筛选前2年内有酒精或药物依赖或滥用史
·筛选前2年内有癫痫发作史
·筛选前2年内有中风或TIA病史
·筛选前2年内有心肌梗塞史或NYHA心力衰竭功能分级3级或4级
·筛选前5年内有癌症史，但以下例外：恰当治疗的非黑色素瘤皮肤癌、局部膀胱癌、非转移性前列腺癌或原位宫颈癌
·筛选时的以下实验室测试结果中的任一个：血红蛋白<10g/dL，WBC<3.0×109/L，嗜中性白血球<1.5×109/L，淋巴细胞<0.5×109/L，血小板<100×109/L，血红蛋白A1C>9％，或天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙胺酸转氨酶(ALT)>正常值上限的2倍
·通过肾病饮食改良(MDRD)方程所评估的GFR<50mL/min/1.73m2
·任何临床上显著的ECG异常，包含除孤立性PVC或一级AV阻滞以外的任何异常心室性心律传导的发现
·不能吞咽口服胶囊，或有妨碍口服药物的使用的胃肠吸收不良病史
研究终点：主要功效终点是通用运动障碍评定量表(UDysRS)总得分从基线到第8周的变化。关键次要终点包含从基线到第8周的变化：
·UDysRS的总目标分数(III、IV)
·基于PD家庭日记,无烦扰性运动障碍的服药时间(无运动障碍的服药加伴随非烦扰性运动障碍的服药)
·基于规范化PD家庭日记，伴随烦扰性运动障碍的服药时间
·伴随运动障碍(非烦扰性和烦扰性)的总服药时间
·总停药时间
·通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)，合并的得分(第I部分、第II部分和第III部分)
·通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)，第IV部分，第4.1项(运动障碍所消耗的时间)和第4.2项(运动障碍的功能影响)
·通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)，单个部分得分(I、II、III和IV)
·临床医师对总体PD症状变化的总体印象，通过由研究者完成的问题来确定
·健康相关的生活质量，如由PD特异性HRQoL仪器PDQ-39所测量
·由疲乏严重程度量表(FSS)测量的疲乏。这个量表包含9个问题，其由患者使用从1(强烈不同意)到7(强烈同意)的评定量表来完成。安全性，包含不良事件、安全性相关的研究药物停用、生命体征和实验室测试。
这项研究选择了以下传统量表和新量表的混合物：
·使用通用运动障碍评定量表(UDysRS)以用于主要结果测量。这个量表具有四个部分，且总的可能得分为104：
I：运动障碍影响的历史残疾(患者感知)
II：肌张力障碍影响的历史残疾(患者感知)
III：客观损伤(运动障碍严重程度、解剖分布和类型，基于4项观测到的活动)
IV：基于第III部分活动的客观残疾
·基于规范化帕金森氏病家庭日记，无烦扰性运动障碍的服药时间
·MDS-通用帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)，第IV部分，第4.1项(运动障碍的持续时间：0＝无，4＝76-100％的清醒时间)和第4.2项(运动障碍的残疾：0＝无残疾，4＝完全残疾)是次要的结果测量。
统计方法
功效分析：功效分析人群包含所有随机分组且给药的个体，所述个体提供至少一项基线后功效评定，且满足预定的准入标准。除非另外规定，否则所有功效终点使用协方差分析(ANCOVA)模型进行分析，其中从基线到第8周的变化作为因变量，治疗组作为因子，且对应终点的基线值作为协变量。这些模型用于每个金刚烷胺ER剂量组与安慰剂组之间的成对比较。对于UDysRS评分的功效终点，初步分析使用5％显著性水平的双侧测试，将每个金刚烷胺ER组(治疗组B和治疗组C)与安慰剂组进行比较。类似地，对于UDysRS评分的功效终点，初步分析使用5％显著性水平的双侧测试，将金刚烷胺ER治疗组B与治疗组C进行比较。
除作为CMH分析的CGIC以外，使用与针对主要终点所描述相同类型的ANCOVA模型分析次要终点。使用5％显著性水平的双侧测试来进行治疗组之间的所有次要比较。末次观测值结转法(LOCF)方法用于缺失数据。针对符合方案人群(提供第8周功效评定的功效分析人群的子集)重复主要功效分析。CGI是CMH分析。
·结果：选定的研究结果显示于下表中。
表10.
**临床医师对变化的总体印象(CGIC)是基于对以下问题的回答以7分制(+3“显著改善”到-3“显著恶化”)下进行评定：“考虑到您对与整体帕金森氏病(包含(但不限于)左旋多巴诱导的运动障碍)相关的个体临床状态的观测和印象，个体在基线与本次访视之间发生了多少变化？”
与治疗组A(安慰剂)的任何变化相比，预期无运动障碍的服药时间在治疗组B和治疗组C中从基线到8周增加更多。
预期临床医师对整体PD症状变化的总体印象在治疗时段结束时示出治疗组B和治疗组C的改善。预期治疗组B和治疗组C的结果预计。
安全性结果：在整个研究期间记录不良事件且对MedDRA进行编码分类。预期治疗组A(安慰剂)的胃肠病症最低。预期治疗组C的胃肠病症的频率低于治疗组B。对于以分次剂量每日投予300mg盐酸金刚烷胺，预期治疗组C的胃肠病症低于Hayden(1981)观测到的19.5％比率。预期各组间睡眠相关的不良事件的频率相似，且在各组间不是统计学上显著的。
实例8：减少残余溶剂的方法
对于以类似于上文所描述的实例1(类型C)中所描述的方式制造的金刚烷胺ER调配物，尝试了各种方法来减少残余溶剂的量。
在药物涂层、密封涂层和ER涂层分散液中，使用分别为40:60、60:40和95:5w/w的异丙醇(IPA)与纯化水的比率来制备批次的金刚烷胺缓释涂布的丸剂调配物。试图改变药物涂布工艺参数以减少残余溶剂的含量。这些变化包含在药物涂布期间的不同时间进行间歇干燥、在更高温度(80℃)下进行干燥、在更低湿度下进行干燥、增加干燥时间且在涂布期间增加产品(药物涂层)温度。在工艺中的这些变化没有使得残余IPA显著减少。
在药物涂布期间的中间干燥：一种试图减少残余溶剂的方法是在涂覆工艺期间的中间阶段干燥丸剂。图4呈现没有中间干燥的批次166的控制程序的示意图，而图5呈现在药物涂布工艺期间在四个点干燥丸剂的批次167的中间干燥程序的示意图。在这些示意图中，与未涂布的丸剂的初始重量相比，添加的药物涂层的量以％w/w表示。在这两个程序期间的不同时间点，抽取样本且评估所存在的IPA的量(ppm)。图4和图5的示意图、图6的曲线图和下表11中呈现了在中间干燥工艺期间的不同时间存在的残余IPA。
药物涂布的丸剂的最终干燥：尝试的另一种方法是改变在干燥完全涂布的丸剂时使用的时间、温度和/或湿度。参看图4(未经过中间干燥的批次)，将完全涂布的丸剂划分为两个部分且在环境或高湿度下在50℃下进行干燥。参看图5(中间干燥)，将完全涂布的丸剂划分为两个部分且在环境或高湿度下在50℃下进行干燥。在30或90分钟采取样本且评估残余IPA(ppm)。这些不同的最终干燥程序对残余IPA含量的影响呈现于图7和下表11中。
涂布期间药物涂层产品的温度升高：表11还包含来自批次168的数据，其中药物涂层材料的温度在涂布工艺期间增加到48-51℃。
表11.在药物涂布期间和之后的IPA含量
除在如上文所描述的药物涂布工艺期间和之后的不同点评估IPA含量之外，还在施加和干燥密封涂层和缓释涂层之后的不同点分批地评估所存在的IPA的量。表12概述这些数据。
表12.在每个涂布阶段的IPA含量(在每个阶段，使用筛分前的汇集样本)
实例9：评定盐酸金刚烷胺ER在患有行走障碍的MS患者中的功效和安全性的研究
3组、多中心、双盲、安慰剂对照、随机分组研究将用于评定金刚烷胺缓释胶囊在患有行走障碍的多发性硬化症患者中的功效和安全性。约570名个体将纳入单盲的安慰剂导入期中，以确保540名个体完成单盲的安慰剂导入期且有资格随机分组到双盲治疗期中。这项研究将使用具有较低残余有机溶剂的缓释盐酸金刚烷胺调配物进行，类似于描述于实例2(D型)中的一种调配物。
主要目标：
·评估274mg金刚烷胺(如340mg盐酸金刚烷胺ER)在患有行走障碍的多发性硬化症(MS)个体中的功效，如在第16周通过定时25英尺行走(T25FW，英尺/秒)所测量。
次要目标：
·关键：评估274mg金刚烷胺(如340毫克盐酸金刚烷胺ER)和137mg金刚烷胺(如170mg盐酸金刚烷胺ER)在患有MS和行走障碍的个体中的功效，如在第16周通过T25FW、定时起立行走(TUG)测试和2分钟行走测试(2MWT)所测量。
·支持性：评估两种剂量在患有MS和行走障碍的个体中的功效，如在所有研究访视中通过T25FW、TUG和2MWT所测量。评估在患有MS和行走障碍的个体中的功效，如通过多发性硬化症行走量表-12(MSWS-12)所测量。
·安全性：评估两种剂量在患有MS和行走障碍的个体中的安全性和耐受性。
研究设计：这将是金刚烷胺缓释[ER]胶囊在患有行走障碍的MS患者中的多中心、3组、随机分组、安慰剂对照、双盲、并行组研究，其在随机分组前并入单盲安慰剂导入期，且针对高剂量组强制增加滴定。包含于这项研究中的资格将要求所有个体在筛选前使用稳定的药物方案持续至少30天，且在其研究参与期间继续相同的给药方案。个体在筛选前30天内可能没有用达法普丁(dalfampridine)进行治疗。完成长达3周筛选期的同意个体将经历4周的单盲安慰剂导入期，在此期间，个体将在就寝时每日一次接受呈2粒胶囊形式的安慰剂。完成单盲安慰剂导入期且继续满足研究资格标准的个体将以相等机率随机分组到3个治疗组中的1个：安慰剂或每剂量137mg或274mg的金刚烷胺(分别如170mg或340mg盐酸金刚烷胺)。研究药物将在就寝时每日一次以2粒胶囊形式投药。
·随机分组到安慰剂组的个体将在12周的双盲治疗期间接受安慰剂胶囊。
·随机分组到137mg金刚烷胺的个体将在双盲治疗期间接受137mg的金刚烷胺(如170mg盐酸金刚烷胺)。
·随机分组到274mg金刚烷胺的个体将在12周的双盲治疗期的第一周接受137毫克，在第二周接受205.5mg，且在其余时间接受274mg(如等效量的盐酸金刚烷胺)。
·在双盲治疗期间，个体将在第6、8、12和16周返回到诊所进行安全性和功效评定。另外，安全性评定的电话访视将在第5周和第7周进行。
在第16周访视期间完成研究的个体将有资格参加任选的开放标记扩展(open-label extension；OLE)研究。在第16周访视完成前退出研究的个体将进行包含安全性随访和功效评定的提前中止访视。完成12周的双盲治疗且选择不参与OLE研究的个体将在其第16周访视后2周进行最终的治疗后安全性和功效评定。研究结束(end of study；EOS)定义为个体何时完成第16周访视(如果选择进入OLE研究)或安全性访视(如果选择不进入OLE研究)。
对于每个单独的个体，所有研究访视和功效评定应安排在每日大致相同的时间进行。在可实行的情况下，当个体不大可能因合并用药而经历急性副作用时(例如，注射干扰素-β后的流感样副作用)，应安排进行研究访视和功效评定。功效评定应按以下序列进行：MSWS-12；T25FW；TUG；2MWT。在筛查时的行走评定期间使用辅助装置的个体应使用用于所有后续行走测试的相同辅助装置。如果可能，每个个体功效评定应由同一个临床评分者进行。
将从单盲安慰剂导入期期间的第一剂量的研究药物开始且继续到最后一次研究访视来记录不良事件(AE)和合并用药。
纳入标准：
1.签署一份当前IRB批准的知情同意书
2.在筛选时18岁与70岁之间(包含端点)的男性或女性个体
3.根据2017麦当劳标准确诊为MS(Thompson等人，2017)
4.目前的药物方案必须在筛选前保持稳定至少30天，且个体必须愿意在研究参与期间继续使用相同的给药方案
5.筛选期间最大扩展残疾状况量表(Expanded Disability Status Scale；EDSS)得分为6.5
6.足够的步行能力(如果持续地使用，可接受步行辅助物)以在筛选访视时完成两次定时25英尺行走(T25FW)试验，其中两次试验均根据由国家MS学会功能组合手册(National MS Society Functional Composite Manual)提供的具体说明在5分钟内完成
7.筛选前保持稳定身体活动水平(包含开处的物理疗法)持续至少30天且愿意在研究参与期间继续不变化
两次完成的筛选T25FW测试中的每一个的得分在8与45秒之间，包含端点
标准：
1.证明无法对金刚烷胺耐受
2.对金刚烷胺、金刚乙胺或美金刚或研究药物胶囊中使用的任一种赋形剂的超敏或过敏反应的病史
3.筛选前发病少于30天的临床上显著MS复发
4.存在神经功能障碍或医学病况，根据研究者的判断，所述病况的严重程度会妨碍安全地进行行走测试的能力
5.筛选前30天内接受全身皮质类固醇(静脉内注射[IV]或口服)或ACTHAR凝胶
6.筛选前30天内接受达法普丁(或任何4-氨基吡啶或2,4-二氨基吡啶制剂)或金刚烷胺
7.在研究者看来会影响研究结果评定的其它神经学或医学病史
8.筛选前3年内有癫痫发作史
9.筛选前3年内有幻觉病史(视觉、听觉或任何其它类型)
10.躁郁症(bipolar disorder)、精神分裂症或精神病史，不考虑治疗
11.对于有重度抑郁症病史的个体，存在活动性抑郁症状，在研究者看来其会影响个体完成研究评定的能力，或不符合个体参与研究的最佳利益
12.企图自杀的历史
13.筛选后3年内有自杀意念史，或筛选时存在自杀意念，如哥伦比亚自杀倾向量表(Columbia Suicidality Scale；C-SSRS)所检测
14.认知障碍病史，根据研究者的临床判断，其足以影响个体同意或完成研究评定的能力，或使其不符合个体参与研究的最佳利益
15.筛选前2年内有酒精或物质依赖或滥用史
16.筛选前2年内有中风、短暂性缺血发作(transient ischemic attack；TIA)或心肌梗死(myocardial infarction；MI)病史
17.筛选前5年内有癌症病史，但以下例外：恰当治疗的非黑色素瘤皮肤癌、局限性膀胱癌、非转移性前列腺癌、原位宫颈癌或视为已治愈的其它确诊癌症
18.筛选时存在直立性低血压：与坐着时获得的压力相比，个体站立的3分钟内收缩血压(至少20mm Hg)或舒张血压(至少10mm Hg)降低
19.研究者评定为具有临床意义的任何超出中心试验筛查正常范围的实验室测试结果。筛选时，研究者提供的具有临床意义或无意义的文件必须随附超出实验室筛选测试结果的范围。
20.天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙胺酸转氨酶(ALT)筛选实验室结果>正常值上限的2倍
21.所估计肾小球滤过率(eGFR)<60mL/min/1.73m2(根据肾病饮食改良[MDRD]计算)
22.不能吞咽口服胶囊，或有妨碍口服药物的使用的胃肠吸收不良病史
23.如果是女性，处于妊娠或哺乳期
24.如果是性活跃的女性，没有手术绝育或绝经后至少2年，或不同意从筛选到完成研究治疗后至少4周使用高效的激素避孕方法(IUD，或输精管切除的男性伴侣也是可接受的)，以及阻障方法。如果是性活跃的男性，不同意从筛选到完成研究治疗后至少4周使用避孕套。
25.在随机分组或计划在研究期间接受减毒活流感疫苗前的2周内接受减毒活流感疫苗(金刚烷胺可干扰减毒活疫苗的功效)
26.目前用可影响尿pH的药物进行治疗：碳酸酐酶抑制剂、碳酸氢钠、尿酸化试剂、奎宁、奎尼丁、氨苯喋啶或甲氧苄啶
27.在筛选前30天内用研究性药物或装置进行治疗
28.在筛选前6个月或5个半衰期内(无论哪个更长)用研究性生物制剂进行治疗
29.目前参与另一项临床试验
30.先前或当前参与阿达玛(Adamas)临床试验
31.在研究参与期间，除小的皮肤手术之外的有计划的择期手术
研究产品、剂量和投药模式：所有个体在其研究参与期间，在与良好的神经学护理相适应的范围内，继续其当前(筛选访视前)MS药物和方案，不需要改变。完成筛选和单盲安慰剂导入期且满足研究资格标准的个体将以相等机率随机分组到3个治疗组中的1个：安慰剂、137mg金刚烷胺(如170mg盐酸金刚烷胺)或274mg金刚烷胺(如340盐酸金刚烷胺)。盐酸金刚烷胺ER胶囊将在为期12周的双盲治疗期间在就寝时每日一次口服投予2粒胶囊。2个积极治疗组的给药方案是：
·对于137mg金刚烷胺组(如对应量的盐酸金刚烷胺)，137mg/d(1×137mg胶囊+1安慰剂胶囊)，持续12周
·对于274mg金刚烷胺组(如对应量的盐酸金刚烷胺)，137mg/d(1×137mg胶囊+1安慰剂胶囊)，持续1周；随后205.5mg/d(1×137mg胶囊+1×68.5mg胶囊)，持续1周；随后274mg/d(2×137mg胶囊)，持续10周
参考疗法、剂量和投药模式：安慰剂胶囊(与金刚烷胺胶囊不可区分)将在所有个体的4周单盲安慰剂导入期和随机分组到安慰剂组的个体的12周双盲治疗期间，在就寝时每日一次口服投予2粒胶囊。
治疗持续时间：个体参与的最长持续时间长达约21周且将包含3周(最长)筛选期、4周单盲安慰剂导入期、所有个体的12周双盲治疗期和选择不参与OLE研究的个体的2周治疗后安全性随访期。
评估标准：
·主要功效测量：T25FW(以秒为单位测量，但以英尺/秒为单位计算)
·次要功效测量：TUG(秒)、2MWT(米)和MSWS-12
·安全性测量：不良事件(AE)、临床实验室评估(血液学、临床化学、尿液分析、育龄女性的血清验孕测试)、生命体征和哥伦比亚-自杀严重程度评定量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale；C-SSRS)
虽然在本文中已示出且描述了本公开的某些实施例，但此类实施例仅作为实例提供。所属领域的技术人员现将在不脱离本公开的情况下意识到大量变型、变化和取代。应理解，在实践方法或制备如本文中所描述的组合物时，可采用本文中所描述的本公开的实施例的各种替代方案。本文中所引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入本文中。授予Went的US20110189273和US20150087721内所含有的实例全文并入本文中。
Claims (76)
1.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中所述口服药物组合物具有所述药物的溶解概况，其示出以下中的至少四个：
(i)2小时内0％到10％，
(ii)4小时内3％到14％，
(iii)6小时内23％到40％，
(iv)8小时内50％到70％，和
(v)12小时内不低于80％；
其中用USP 2型装置(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质来测定所述溶解概况；且
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物提供(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药。
2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述溶解概况是(i)2小时内0％到9％，(ii)4小时内3％到14％，(iii)6小时内24％到40％，(iv)8小时内45％到70％，和(v)12小时内不低于82％。
3.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中所述口服药物组合物具有所述药物的溶解概况，其示出以下中的至少四个：
(i)2小时不超过10％溶解度；
(ii)4小时5％到13％溶解度；
(iii)6小时20％到43％溶解度；
(iv)8小时50％到70％溶解度；和
(v)12小时至少80％溶解度；
其中用USP 2型装置(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质来测定所述溶解概况；且
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物提供(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药。
4.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中所述口服药物组合物具有所述药物的溶解概况，其示出以下中的至少四个：
(i)2小时不超过9％溶解度，
(ii)4小时3％到14％溶解度，
(iii)6小时20％到43％溶解度，
(iv)8小时45％到70％溶解度；和
(v)12小时至少82％溶解度，使用USP装置II(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质；
其中用USP 2型装置(桨叶)在50rpm下在37.0±0.5℃下用500ml水作为溶解介质来测定所述溶解概况；且
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药所述口服药物组合物时，所述口服药物组合物提供(i)11到19小时的金刚烷胺的Tmax和(ii)44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的口服药物组合物，其中所述金刚烷胺的Tmax是12到18小时。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物示出(i)到(v)中的每一个。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物具有4小时9％的溶解度。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物具有6小时31％的溶解度。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物具有8小时61％的溶解度。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物具有12小时94％的溶解度。
11.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药时，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药，所述口服药物组合物提供：
11到19小时的金刚烷胺的Tmax；
44到72ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的AUC0-inf；和
1.0到2.0ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-8。
12.根据权利要求11所述的口服药物组合物，其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药时，所述口服药物组合物提供0.3到0.9ng*hr/ml/mg所述药物的金刚烷胺的pAUC0-6，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药。
13.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药时，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药，所述口服药物组合物提供：
(i)0到4小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的1％；
(ii)0到8小时的部分AUC，其不超过AUC0-inf的4.5％；
(iii)0到12小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约5％到15％；
(iv)0到18小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约20％到35％；
(v)和0到24小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约34％到48％。
14.根据权利要求13所述的口服药物组合物，其中所述0到4的部分AUC小于AUC0-inf的0.2％。
15.根据权利要求13或14所述的口服药物组合物，其中所述0到8小时的部分AUC是AUC0-inf的1.0％到4.0％。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的口服药物组合物，其中所述0到8小时的部分AUC是AUC0-inf的1.5％到3.75％。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的口服药物组合物，其中所述0到8小时的部分AUC是AUC0-inf的1.75％到3.5％。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的口服药物组合物，其中所述0到12小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约7.0％到12.0％。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的口服药物组合物，其中所述0到18小时的部分AUC是AUC0-inf的约22.5％到27.5％。
20.一种口服药物组合物，其包括：
药物，其中所述药物是金刚烷胺或其药学上可接受的盐，且其中所述口服药物组合物包括50mg到500mg的所述金刚烷胺或等效量的所述其药学上可接受的盐；和
至少一种赋形剂赋形剂，其修改至少一部分所述药物的释放；
其中当向单一剂量、人类药代动力学研究的健康个体给药时，其中所述个体在禁食过夜后于早晨给药，所述口服药物组合物提供：
0到4小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的0.25％；
0到8小时的部分AUC，其小于AUC0-inf的3.5％；
0到12小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约5％到12％；和
0到18小时的部分AUC，其是AUC0-inf的约25％到60％。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的口服药物组合物，其包括100mg到450mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的口服药物组合物，其包括120mg到150mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的口服药物组合物，其包括137mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的口服药物组合物，其包括260mg到305mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至21或24中任一项所述的口服药物组合物，其包括274mg的金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的口服药物组合物，其包括一种、两种、三种或四种单位剂型。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的口服药物组合物，其包括一种或两种单位剂型。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物是金刚烷胺的药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物是盐酸金刚烷胺。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的口服药物组合物，其包括小于6000ppm的有机溶剂。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的口服药物组合物，其包括小于2000ppm的有机溶剂。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的口服药物组合物，其包括：
多个涂布的核心种子，其中每个涂布的核心种子包括：
核心种子；
围绕所述核心种子的药物涂层，其中所述药物涂层包括金刚烷胺或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂；
围绕所述药物涂层的缓释涂层，其中所述缓释涂层包括一种或多种释放调节赋形剂；和
胶囊外壳，其中所述多个涂布的核心种子囊封于所述胶囊外壳内。
33.根据权利要求32所述的口服药物组合物，其中所述多个涂布的核心种子包括小于6000ppm有机溶剂。
34.根据权利要求32所述的口服药物组合物，其中所述多个涂布的核心种子包括小于2000ppm有机溶剂。
35.一种减少有需要的患有帕金森氏病(Parkinson's disease)的个体内的左旋多巴诱导的运动障碍(levodopa-induced dyskinesia；LID)的方法，其包括每日一次向所述个体口服投予根据权利要求1至34中任一项所述的口服药物组合物，其中LID在所述个体内减少。
36.根据权利要求35所述的方法，其中减少LID包括减少运动障碍的严重程度。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述减少LID用通用运动障碍评定量表(Unified Dyskinesia Rating Scale；UDysRS)评估。
38.一种增加有需要的患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间的方法，其中所述个体患有左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予根据权利要求1至34中任一项所述的口服药物组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中在安慰剂对照的双盲临床研究中确定无烦扰性运动障碍的服药时间的增加。
40.一种减少有需要的患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法，其中所述个体患有左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予根据权利要求1至34中任一项所述的口服药物组合物，其中停药时间在所述个体内减少。
41.根据权利要求40所述的方法，其中在安慰剂对照的双盲临床研究中确定停药时间的增加。
42.一种治疗有需要的患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症的方法，其包括每日一次向所述个体口服投予根据权利要求1至34中任一项所述的口服药物组合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述运动功能减退症是行走障碍。
44.根据权利要求35至43中任一项所述的方法，其中每夜一次向所述个体投予所述口服药物组合物。
45.根据权利要求35至44中任一项所述的方法，其中在睡前0到4小时向所述个体投予所述口服药物组合物。
46.根据权利要求35至45中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的日剂量是100mg到450mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求35至46中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的每日一次剂量是120mg到150mg的金刚烷胺，或等效量的药学上可接受的盐。
48.根据权利要求35至47中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的每日一次剂量是137mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求35至46中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的每日一次剂量是260mg到305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求35至46或49中任一项所述的方法，其中向所述个体投予的每日一次剂量是274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求35至50中任一项所述的方法，其中以一种、两种、三种或四种单位剂型投予所述口服药物组合物。
52.根据权利要求35至51中任一项所述的方法，其中以一种或两种单位剂型投予所述口服药物组合物。
53.根据权利要求35至52中任一项所述的方法，其中以各自包括68.5到175mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐的两种或三种单位剂型投予所述口服药物组合物。
54.根据权利要求35至52中任一项所述的方法，其中所述药物是金刚烷胺的药学上可接受的盐。
55.根据权利要求35至53中任一项所述的方法，其中所述药物是盐酸金刚烷胺。
56.一种根据权利要求1至34中任一项所述的口服药物组合物，其用于减少有需要的患有帕金森氏病的个体内的左旋多巴诱导的运动障碍(LID)的方法中，其中所述方法包括每日一次向所述个体口服投予所述口服药物组合物。
57.根据权利要求56所述的供使用的口服药物组合物，其中减少LID包括减少运动障碍的严重程度。
58.根据权利要求56或57所述的供使用的口服药物组合物，其中所述减少LID用通用运动障碍评定量表(UDysRS)评估。
59.一种根据权利要求1到34中任一项所述的口服药物组合物，其用于增加有需要的患有帕金森氏病的个体的无烦扰性运动障碍的服药时间的方法中，其中所述个体患有左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予所述口服药物组合物。
60.根据权利要求59所述的供使用的口服药物组合物，其中在安慰剂对照的双盲临床研究中确定无烦扰性运动障碍的服药时间的增加。
61.一种根据权利要求1到34中任一项所述的口服药物组合物，其用于减少有需要的患有帕金森氏病的个体的停药时间的方法中，其中所述个体患有左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予所述口服药物组合物。
62.根据权利要求61所述的供使用的口服药物组合物，其中在安慰剂对照的双盲临床研究中确定停药时间的增加。
63.一种根据权利要求1至34中任一项所述的口服药物组合物，其用于治疗有需要的患有多发性硬化症的个体的运动功能减退症的方法中，所述方法包括每日一次向所述个体口服投予所述口服药物组合物。
64.根据权利要求63所述的供使用的口服药物组合物，其中所述运动功能减退症是行走障碍。
65.根据权利要求56至64中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中每夜一次向所述个体投予所述口服药物组合物。
66.根据权利要求56至65中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中在睡前0到4小时向所述个体投予所述口服药物组合物。
67.根据权利要求56至66中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的日剂量是100mg到450mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求56至67中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的每日一次剂量是120mg到150mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求56至68中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的每日一次剂量是137mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求56至67中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的每日一次剂量是260mg到305mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
71.根据权利要求56至67或70中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中向所述个体投予的每日一次剂量是274mg的金刚烷胺，或等效量的其药学上可接受的盐。
72.根据权利要求56至71中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中以一种、两种、三种或四种单位剂型投予所述口服药物组合物。
73.根据权利要求56至72中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中以一种或两种单位剂型投予所述口服药物组合物。
74.根据权利要求56至73中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中以各自包括68.5到175mg金刚烷胺或等效量的其药学上可接受的盐的两种或三种单位剂型投予所述口服药物组合物。
75.根据权利要求56至74中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中所述药物是金刚烷胺的药学上可接受的盐。
76.根据权利要求56至75中任一项所述的供使用的口服药物组合物，其中所述药物是盐酸金刚烷胺。
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