JP2023009251A - アマンタジン組成物、その調製、および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月24日に出願の米国仮出願第62/549,921号の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
dyskinesias in parkinsonian monkeys.Mov
Disord,1998.13(5):p.798-802。Fox,S.H.,Lang,A.E.,Brotchie,J.M.,Translation of non-dopaminergic treatments for levodopa-induced dyskinesia from MPTP-lesioned nonhuman primates to phase IIa clinical studies:keys to success and roads to failure.Mov Disord,2006.21(10):p.1578-94。
Parkinsonism Relat Disord,2005.11(7):p.449-52、Snow,B.J.,Macdonald,L.,Mcauley,D.,et al.,The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease:a double-blind,placebo-controlled
study.Clin Neuropharmacol,2000.23(2):p.82-85)、300mg/日の用量では、LIDの減少が約40%であることが報告された(Luginger,E.,Wenning,G.K.,Bosch,S.,et al.,Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease.Mov Disord,2000.15(5):p.873-8、Paci,C.,Thomas,A.,Onofrj,M.,Amantadine for dyskinesia in patients affected by severe Parkinson’s disease.Neurol Sci,2001.22(1):p.75-6、Thomas,A.,Iacono,D.,Luciano,A.L.,et al.,Duration of amantadine benefit on dyskinesia of severe Parkinson’s
disease.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004.75(1):p.141-3)。300~400mg/日で実施された1つの研究では、減少は約60%であることが報告された(Metman,L.V.,Del Dotto,P.,Lepoole,K.,et al.,Amantadine for
levodopa-induced dyskinesias:a 1-year follow-up study.Arch Neurol,1999.56(11):p.1383-6)。一般に、LIDの減少は、アマンタジン用量の増加と共に増加するように見える。
近年、アマンタジンの徐放性製剤が、レボドパを服用しているパーキンソン病患者のLIDを低減することを示した(Pahwa et al. Amantadine Extended Release for Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson’s Disease(EASED Study),Mov Disord.2015.30(6):788-795)。これらの徐放性組成物は、睡眠に関連する有害作用を増加させることなく260~420mgで夜間に1回投与される(US20110189273、US20150087721、Pahwa et al.,(前掲))。アマンタジンの即放性形態は、多発性硬化症を有する患者の疲労を処置するために使用されている。近年、徐放性組成物は、多発性硬化症を有する患者の運動低下性運動障害の処置について調査されている(US2016/0228388)。上述のように、近年、塩酸アマンタジンの徐放性製剤であるGOCOVRI(商標)が、ドーパミン作動薬を併用するかまたは併用しないレボドパベースの治療を受けているパーキンソン病を有する人々のジスキネジアの処置のための、FDAに承認された最初かつ唯一の医薬品として、FDAにより承認された。GOCOVRI(商標)は、レボドパを受けているパーキンソン病患者においてジスキネジアおよびオフタイムの両方を低減することが対照試験において証明された最初のパーキンソン病薬である。
しかしながら、即放性および既知の徐放性アマンタジン製剤の投与に関連した胃腸副作用が、大きな課題として残っており、したがって、改善された組成物および方法が必要とされる。
E.プラセボおよび/またはより高いアマンタジン投与力価と比較して1日のオフタイムが減少する。したがって、いくつかの実施形態では、この薬物の夜間に1回の就寝時刻前の投与は、有効性(例えば、ジスキネジアを伴わないオンタイムの増加、オフタイムの減少、ジスキネジアの改善)および/または忍容性の翌日の測定について顕著な改善を提供する。当該技術分野において、胃腸副作用の低い発生率を有し、好ましくは睡眠に悪影響を及ぼすことなく、従来のアマンタジン治療と比較して朝に目覚めた際により高い血漿濃度のアマンタジンを有する対象をもたらす、アマンタジン(またはその薬学的に許容される塩)の改善された製剤およびかかる製剤を用いた処置の方法の必要性が存在する。特に、当該技術分野において、不眠および睡眠障害の副作用を低減し、胃腸副作用の低い発生率を提供し、目覚めた際にアマンタジンの有効な血漿濃度を提供する、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を午後遅くまたは夕方(例えば、午後4時以後)に投与する方法の必要性が存在する。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約68.5mg、約137mg、約205.5mg、または約274mgのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約60mg~約80mg、約120mg~約155mg、約185mg~約230mg、または約245mg~約305mgのアマンタジンまたは当量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、徐放性経口組成物は、約85mg、約170mg、約255mgまたは約340mgの塩酸アマンタジンを含む。ある種の実施形態では、徐放性経口組成物は、約75mg~約95mg、約150mg~約190mg、約230mg~約285mg、または約305~約375mgの塩酸アマンタジンを含む。
率を提供する、パーキンソン病、パーキンソン病におけるLID、および運動症状の変動を含むパーキンソン病の全般的症状の処置のためのアマンタジン治療の改善された方法の必要性が存在する。加えて、対象が眠る前に対象に施され得、次いで、一晩の睡眠後、例えば朝に対象が目覚めた際に適切なアマンタジン血漿濃度を提供する、アマンタジン治療の必要性が存在する。更に、当該技術分野において、例えば、歩行速度を改善する方法、全体的な可動性を改善する方法、および/または立ち上がる能力を改善する方法を含む、多発性硬化症を有する対象における歩行障害を処置する改善された方法の必要性が存在する。
to Assess Functional Status in Patients
with Parkinson’s Disease with Motor Fluctuations and Dyskinesia”,Clin.Neuropharmacol.,23(3),pp.75-81(2000)において記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書で使用する場合、用語「オンタイム」および「オフタイム」は、Hauserらによって記載された意味を有する。(同上)。要約すると、オンタイムは、パーキンソン病の薬物療法が可動性、緩慢さ、および硬直に関して利益を提供している期間であり、オフタイムは、パーキンソン病の薬物療法の効果が徐々に弱まり、可動性、緩慢さ、および硬直に関してもはや利益を提供していない期間である。(同上)。これらの時間の尺度は、主にジスキネジアの重症度または強度の変化を評価する、LIDの低減を測定するために使用される尺度とは異なる。したがって、これらの尺度は、全ての4つの運動状態に関する所与の処置の日中および夜間を通じた利益を捉える。いくつかの実施形態では、製品プロファイルは、この尺度全体の利益を含む。
本開示は、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む、公知のアマンタジン製剤と比較して胃腸有害事象の発生率が低減された組成物を1日1回経口投与する方法を提供する。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させる方法であって、260~420mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸アマンタジン)の当量および少なくとも1つの放出調節賦形剤を含む組成物を1日に1回、就寝時刻の0~4時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、を提供する。ある種の実施形態では、パーキンソン病を有する対象においてジスキネジアを伴わずにオンタイムを増加させる方法であって、約68.5mg、約137mg、約205.5mg、約274mg、約60mg~約80mg、約120mg~約155mg、約185mg~約230mg、もしくは約245mg~約305mgのアマンタジン、または当量のその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸アマンタジン)および少なくとも1つの放出調節賦形剤を含む組成物を1日に1回、就寝時刻の0~4時間前に当該対象に経口投与することを含む、方法、が提供される。いくつかの実施形態では、経口組成物は、夜に投与される。いくつかのかかる方法では、ジスキネジアを伴わないオンタイムの変化は、PD Home Diaryを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法では、アマンタジンは塩酸アマンタジンとして提供され、用量は300~360mg/日、特に330~350mg/日、および特に340mg/日である。いくつかの実施形態では、この1日1回用量は、(パーキンソン病を有する対象の無作為化プラセボ対照二重盲検試験により測定されるように)プラセボと比較して睡眠に関連した有害事象を低減するかまたは睡眠に関連した有害事象の増加もたらさない処置も提供する。
Home Diaryを使用したプラセボ対照二重盲検臨床試験で測定される。いくつかのかかる方法において、アマンタジンの薬学的に許容される塩の用量は、300~360mg/日、特に330~350mg/日、および特に340mg/日である。いくつかのかかる方法において、C-ave-日中は、C-ave-夜の1.2~1.7倍であり、当該方法のいくつかの実施形態では、C-ave-日中は午前8時~午後4時の間に測定され、C-ave-夜は午後8時~午前5時の間に測定される。いくつかのかかる方法において、絶食状態のヒト健常ボランティア対象のコホートへの単一用量の組成物の投与は、アマンタジン1mgにつき1.1~2.0ng/mlの平均最高血漿濃度(Cmax)もしくはアマンタジン1mgにつき42~70ng*h/mLのAUC0-inf(t=0からt=無限大までの濃度曲線曲線下の面積)または両方ともを提供する。いくつかのかかる方法において、ヒト対象のコホートへの1回用量の組成物の毎日の経口投与は、(i)アマンタジン1mgにつき2.2~3.0ng/mlの平均Cmax、(ii)アマンタジン1mgにつき1.4~1.7ng/mlの平均Cmin、および(iii)アマンタジン1mgにつき42~69ng*h/mLの平均AUC0-24のうちの少なくとも1つを特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供し、より具体的な方法では、(i)、(ii)および(iii)のうちの全ての3つの基準が満たされる。
Yahrの重症度分類(オリジナルまたは改訂版)、またはPD Home Diary:合計オンタイムまたは合計オフタイム。
本明細書に記載されるように、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む経口医薬組成物が、本明細書において提供される。例えば、本発明の医薬組成物は、経口投与されてもよく、経口送達に適しているか、経口送達のために製剤化されるか、もしくは経口送達を目的としていてもよく、または経口投与に適しているか、経口送達のために製剤化されるか、もしくは経口送達を目的とする。ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、徐放性製剤である。
コーティングされたコアシードは、コアシードおよび当該コアシードを囲む薬物コーティングを含み、ここで、当該薬物コーティングはアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む。薬物コーティングは、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、1つ以上の結合剤または1つ以上の粘着防止剤を更に含み得る。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される1つ以上の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、1つ以上の粘着防止剤を含む。例えば、薬物コーティングは、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびタルクからなる群から選択される1つ以上の粘着防止剤を含み得る。いくつかの実施形態では、薬物コーティングは、タルクおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される1つ以上の粘着防止剤を含む。ある種の実施形態では、薬物コーティングは、1つ以上の追加の賦形剤を含む。
コーティングされたコアシードは、徐放性コーティングを更に含み、ここで、徐放性コーティングは薬物コーティングを囲んでいる。徐放性コーティングは、使用環境への剤形の導入後の一定時間、コーティングされたコアシードからの薬物の放出を遅延させるように製剤化され得る。徐放性コーティングは、1つ以上の放出調節賦形剤を含む。例えば、徐放性コーティングは、1つ以上のpH依存的もしくはpH非依存的な放出調節賦形剤またはこれらの組み合わせを含み得る。pH非依存的な徐放性ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エチルのコポリマー、およびメタクリル酸メチル(例えば、Eudragit RS)が含まれる。pH依存的な放出調節賦形剤の例には、メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。徐放性コーティングは、1つ以上の細孔形成剤を更に含み得る。細孔形成剤の例としては、ポビドン;ポリエチレングリコール;ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;スクロース、マンニトール、およびラクトースなどの糖;ならびに塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムなどの塩が含まれる。徐放性コーティングは、1つ以上の可塑剤、例えば、アセチル化クエン酸エステル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、クエン酸エステル、ジブチルセバケート、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、グリセロール、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールを更に含み得る。また徐放性コーティングは、1つ以上の追加の賦形剤、例えば、1つ以上の滑沢剤、1つ以上の粘着防止剤も含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびタルクからなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングは、1つ以上の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクを含む。
いくつかの実施形態では、コーティングされたコアシードは、1つ以上の追加のコーティング(例えば封止コート)を含む。いくつかの実施形態では、徐放性コーティングの1つ以上の成分がコアシードの1つ以上の成分と相互作用することを防止するために、またはコアシードおよび/もしくは薬物コーティングの1つ以上の成分の移動が徐放性コーティングに拡散することを防止するために封止コートが製剤化される。封止コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはこれらの任意の組み合わせなどを含むが、しかしこれらに限定されない1つ以上のフィルム形成ポリマーを含み得る。
いくつかの実施形態、薬物コーティングもしくは、存在する場合、追加のコーティング、またはこれらの任意の組み合わせは、1つ以上の結合剤(例えば、フィルム形成ポリマー)を含む。例えば、本明細書に記載されるように、薬物コーティングは、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで、当該1つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、結合剤を含み得る。本明細書における使用に適切な結合剤としては、アルギン酸およびその塩;セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標))、エチルセルロース(例えば、Ethocel(登録商標))、および微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標));微結晶性デキストロース;アミロース;ケイ酸アルミウニムマグネシウム;多糖酸(polysaccharide acid);ベントナイト;ゼラチン;ポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー;クロスポビドン;ポビドン;デンプン;アルファ化デンプン;デキストリン;糖、例えば、スクロース(例えば、Dipac(登録商標))、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab(登録商標))、およびラクトース;天然または合成ガム、例えば、アカシア、トラガカンタ、ガッチゴム、イサポールハスク(isapol husk)の粘液、ポリビニルピロリドン(例えば、Polyvidone(登録商標)CL、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL-10)、カラマツアラビノガラクタン、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、蝋、アルギン酸ナトリウムなど、が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書における経口医薬組成物はカプセル殻を更に含み、ここで、複数のコーティングされたコアシードはカプセル殻内にカプセル化されている。コーティングされたコアシードは、ペレット注入チャンバーを備えたカプセル化装置を使用して適切なカプセル殻に導入され得る。カプセルサイズは、00、0、0EL、1、1EL、2、2EL、3、4、または5であり得る。いくつかの実施形態では、経口医薬組成物の単位用量が、1つのカプセル殻内にカプセル化される。他の変形形態では、本明細書に記載の経口医薬組成物の単位用量は、複数の別個のカプセル殻内にカプセル化される(例えば、2つのカプセル殻間での分割)。
表A:種々のアマンタジンERカプセルサイズ1製剤
本明細書に記載の医薬組成物を調製する方法も本明細書において提供される。本明細書において述べるように、いくつかの実施形態では、本発明の方法のある種のステップは、有機溶媒を含まない。調製のある種のステップにおける有機溶媒の使用を回避することにより、より低い残留有機溶媒濃度を有する医薬組成物および対象に投与された場合の1つ以上の胃腸影響のより低い発生率をもたらし得る。いくつかの実施形態では、胃腸影響は、腹部膨満、便秘、下痢、消化不良、歯肉痛、口唇乾燥、下腹部痛、悪心、胃不快感、歯痛、上腹部痛、および嘔吐からなる群から選択される。
a)複数のコアシードを薬物混合物でコーティングして複数の薬物コーティングされたコアシードを形成することであって、当該薬物混合物が、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および溶媒を含み、当該薬物混合物が、1重量%未満の有機溶媒を含む形成すること;
b)当該複数の薬物コーティングされたコアシードを徐放性混合物でコーティングして徐放性コーティングされたコアシードを形成することであって、当該徐放性混合物が、1つ以上の放出調節賦形剤および溶媒を含む形成すること;
c)当該複数の徐放性コーティングされたコアシードを乾燥させることと、
d)当該複数の徐放性コーティングされたコアシードをカプセル殻内にカプセル化して経口医薬組成物を生成することであって、当該経口医薬組成物が、コアシード、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング層、徐放性コーティング層を含み、
当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが、6000ppm未満の有機溶媒を含む生成すること、を含むプロセスが本明細書において提供される。
30重量%~60重量%のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
1重量%~25重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
1重量%~4重量%のコポビドンと、
10重量%~20重量%のエチルセルロースと、
0.25重量%~4重量%の中間トリグリセリドと、
0.25重量%~4重量%のポビドンと、を含み、
複数のコーティングされたコアシードは、2000ppm未満のアルコールを含む。
当業者は、本明細書に記載のカプセル製剤に加えて、徐放性経口組成物の他の実施形態が想定され得ることを理解するであろう。かかる他の実施形態は、徐放性固形剤形、例えば、錠剤、カプセル、ジェルカプセル、散剤、ペレット、ビーズレットなどを含む。このような徐放性組成物に含まれるのは、本開示の方法において使用される放出特性およびin vivoでの薬物動態プロファイルを有するものである。いくつかの実施形態では、当業者は、Guittardらに属する米国特許第5,358,721号またはEdgrenらに属する米国特許第6,217,905号(これらの各々はアマンタジンの経口用浸透圧剤形を開示しており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている徐放技術を本明細書中に記載の必要な薬物動態プロファイルを達成するための設計特性の適切な調整と共に使用し得る。他の実施形態では、当業者は、Smithらに属する米国特許第6,194,000号または全てWentらに属する米国特許出願公開第US2006/0252788号、同第US2006/0189694号、同第US2006/0142398号、同第US2008/0227743号、同第US2011/0189273号、および同第US20150087721号(これらの各々は、所望により制御放出形態のNMDA受容体アンタゴニスト、例えば、アマンタジンの投与を開示しており、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている技術を設計特性の適切な調整と共に使用し得る。
(b)アマンタジン1mgにつき1.3~2.0ng/mlのCmin、および
(c)アマンタジン1mgにつき42~68ng*h/mLのAUC0-24を特徴とする定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、(d)投与後の少なくとも1時間、アマンタジン血漿濃度の増加がないこと、および(e)1.4~1.9のCmax/Cmin比を更に特徴とする。いくつかの実施形態では、定常状態血漿濃度プロファイルは、(f)投与後の少なくとも2時間、アマンタジン濃度の増加がないこと、および(g)1.4~1.9のCmax/Cmin比を更に特徴とする。
実施形態I-1経口医薬組成物であって、
137mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該薬物の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmax、(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-inf、および(iii)当該薬物1mgにつき1.0~2.0ng*hr/mlのアマンタジンのpAUC0-8を有する、経口医薬組成物。
137mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmax、(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-inf、および(iii)当該薬物1mgにつき0.3~0.9ng*hr/mlのアマンタジンのpAUC0-6を有する、経口医薬組成物。
137mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、溶解溶媒としての500mlの水を用いてUSPタイプ2装置(パドル)で37.0±0.5℃にて50rpmで判定されるように、(i)2時間内に0%~10%、(ii)4時間内に3%~14%、(iii)6時間内に23%~40%、(iv)8時間内に50%~70%、および(v)12時間内に80%以上のうちの少なくとも3つを示すアマンタジンの溶解プロファイルを有し、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が(i)11~19時間のアマンタジンのTmax、および(ii)当該薬物1mg当たり44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを有する、経口医薬組成物。
経口医薬組成物を当該患者に1日1回、就寝時刻の0~4時間前に経口投与することを含み、
当該経口医薬組成物が、137mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が(i)11~19時間のアマンタジンのTmax、(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-inf、および(iii)当該薬物1mgにつき1.0~2.0ng*hr/mlのアマンタジンのpAUC0-8を有する、経口医薬組成物。
医薬組成物を対象に1日1回、就寝時刻の0~4時間前に経口投与することを含み、
当該経口医薬組成物が、137mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が(i)11~19時間のアマンタジンのTmax、(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-inf、および(iii)当該薬物1mgにつき0.3~0.9ng*hr/mlのアマンタジンのpAUC0-6を有する、経口医薬組成物。
経口医薬組成物を対象に1日1回、就寝時刻の0~4時間前に経口投与することを含み、
当該経口医薬組成物が、137mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、溶解溶媒としての500mlの水を用いてUSPタイプ2装置(パドル)で37.0±0.5℃にて50rpmで判定されるように、(i)2時間内に0%~10%、(ii)4時間内に3%~14%、(iii)6時間内に23%~40%、(iv)8時間内に50%~70%、および(v)12時間内に80%以上のうちの少なくとも3つを示すアマンタジンの溶解プロファイルを有し、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmaxおよび(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを有する、方法。
137Mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が(i)11~19時間のアマンタジンのTmax、(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-inf、および(iii)当該薬物1mgにつき1.0~2.0ng*hr/mlのアマンタジンのpAUC0-8を有する、方法。
137mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が(i)11~19時間のアマンタジンのTmax、(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-inf、および(iii)当該薬物1mgにつき0.3~0.9ng*hr/mlのアマンタジンのpAUC0-6を有する、方法。
137mg~500mgのアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
当該アマンタジンまたは当該その薬学的に許容される塩の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、溶解溶媒としての500mlの水を用いてUSPタイプ2装置(パドル)で37.0±0.5℃にて50rpmで判定されるように、(i)2時間内に0%~10%、(ii)4時間内に3%~14%、(iii)6時間内に23%~40%、(iv)8時間内に50%~70%、および(v)12時間内に80%以上のうちの少なくとも3つを示すアマンタジンの溶解プロファイルを有し、
当該医薬組成物が単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が(i)11~19時間のアマンタジンのTmax、および(ii)当該薬物1mg当たり44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを有する、方法。
a)複数のコアシードを薬物混合物でコーティングして薬物コーティングされたコアシードを形成することであって、
当該薬物混合物が、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および溶媒を含み、
当該薬物混合物が、1重量%未満の有機溶媒を含む形成することと、
b)当該複数の薬物コーティングされたコアシードを徐放性混合物でコーティングして徐放性コーティングされたコアシードを形成することであって、
当該徐放性混合物が、1つ以上の放出調節賦形剤および溶媒を含む形成することと、
c)当該複数の徐放性コーティングされたコアシードを乾燥させることと、
d)当該複数の徐放性コーティングされたコアシードをカプセル殻内にカプセル化して経口医薬組成物を生成することであって、
当該経口医薬組成物が、コアシード、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング、徐放性コーティングを含み、
当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが、6000ppm未満の有機溶媒を含む生成することと、を含むプロセス。
複数の薬物コーティングされたコアシードを封止コート混合物でコーティングすることであって、
当該封止コート混合物が、1つ以上のフィルム形成ポリマーおよび溶媒を含み、
当該封止コート混合物が、1重量%未満の有機溶媒を含み、
当該経口医薬組成物が、コアシード、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物コーティング、封止コーティング、徐放性コーティングを含む、コーティング売ることと、
当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが、6000ppm未満の有機溶媒を含む生成することと、を更に含む実施形態I-16に記載のプロセス。
30重量%~60重量%のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
1重量%~25重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
1重量%~4重量%のコポビドンと、
10重量%~20重量%のエチルセルロースと、
0.25重量%~4重量%の中間トリグリセリドと、
0.25重量%~4重量%のポビドンと、を含み、
当該複数の徐放性コーティングされたコアシードが2000ppm未満のアルコールを含む、実施形態I-16~I-23のいずれか一項に記載のプロセス。
複数のコーティングされたコアシードであって、各コーティングされたコアシードが、
コアシード、
当該コアシードを囲む薬物コーティングであって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬物コーティング、および当該薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、1つ以上の放出調節賦形剤を含む徐放性コーティングを含む複数のコーティングされたコアシード、
ならびにカプセル殻であって、当該複数のコーティングされたコアシードが当該カプセル殻内にカプセル化されている、カプセル殻、を含み、
当該複数のコーティングされたコアシードが、6000ppm未満の有機溶媒を含む、経口医薬組成物。
1つ以上の結合剤および1つ以上の粘着防止剤を含み、ここで、当該1つ以上の結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコポビドンを含み、当該1つ以上の粘着防止剤が、タルクを含み、
当該徐放性コーティングが、放出調節賦形剤、可塑剤、細孔形成剤を含み、
ここで、当該放出調節賦形剤が、エチルセルロースを含み、当該細孔形成剤が、ポビドンを含み、当該可塑剤が、中鎖トリグリセリドを含む、実施形態I-37~I-41のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
30重量%~60重量%のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩;
1重量%~25重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
1重量%~4重量%のコポビドンと、
10重量%~20重量%のエチルセルロースと、
0.25重量%~4重量%の中間トリグリセリドと、
0.25重量%~4重量%のポビドンと、を含み、
当該複数のコーティングされたコアシードが、2000ppm未満のアルコールを含む、実施形態I-37~I-44のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
薬物コーティングが、
40重量%~50重量%のアマンタジンまたはその薬学的に許容される塩と、
10重量%~15重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
2重量%~3.5重量%のコポビドンと、
1.8重量%~2.5重量%のタルクと、を含み、
当該徐放性コーティングが、
10重量%~20重量%のエチルセルロースと、
1.5重量%~2.5重量%のポビドンと、
1.5重量%~2.5重量%の中鎖トリグリセリドと、を含む、実施形態I-37~I-45のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、50mg~500mgの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、
(i)2時間内に0%~10%、
(ii)4時間内に3%~14%、
(iii)6時間内に23%~40%、
(iv)8時間内に50%~70%、および
(v)12時間内に80%以上のうちの少なくとも4つを示す当該薬物の溶解プロファイルを有し、
当該溶解プロファイルが、溶解溶媒としての500mlの水と共に、USPタイプ2装置(パドル)を用いて37.0±0.5℃にて50rpmで判定され、
当該経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmaxおよび(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを提供し、当該対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、50mg~500mgの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、
(i)2時間での10%以下の溶解、
(ii)4時間での5%~13%の溶解、
(iii)6時間での20%~43%の溶解、
(iv)8時間での50%~70%の溶解、および
(v)12時間での少なくとも80%の溶解のうちの少なくとも4つを示す当該薬物の溶解プロファイルを有し、
当該溶解プロファイルが、溶解溶媒としての500mlの水と共に、USPタイプ2装置(パドル)を用いて37.0±0.5℃にて50rpmで判定され、
当該経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmaxおよび(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを提供し、当該対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、50mg~500mgの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
当該経口医薬組成物が、溶解溶媒としての37.0±0.5℃の500mlの水と共にUSP装置II(パドル)を使用して50rpmでの
(i)2時間での9%以下の溶解、
(ii)4時間での3%~14%の溶解、
(iii)6時間での20%~43%の溶解、
(iv)8時間での45%~70%の溶解、および
(v)12時間での少なくとも82%の溶解、のうちの少なくとも4つを示す当該薬物の溶解プロファイルを有し、
当該溶解プロファイルが、溶解溶媒としての500mlの水と共に、USPタイプ2装置(パドル)を用いて37.0±0.5℃にて50rpmで判定され、
当該経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、当該経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmaxおよび(ii)当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを提供し、当該対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、50mg~500mgの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、当該対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に当該経口医薬組成物が、
11~19時間のアマンタジンのTmax、
当該薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-inf、および
当該薬物1mgにつき1.0~2.0ng*hr/mlのアマンタジンのpAUC0-8を提供する、経口医薬組成物。
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、50mg~500mgの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、当該対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に当該経口医薬組成物が、
(i)AUC0-infの1%未満である0~4時間の部分的AUC、
(ii)AUC0-infの4.5%以下である0~8時間の部分的AUC、
(iii)AUC0-infの約5%~15%である0~12時間の部分的AUC、
(iv)AUC0-infの約20%~35%である0~18時間の部分的AUC、
(v)およびAUC0-infの約34%~48%である0~24時間の部分的AUCを提供する、経口医薬組成物。
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、当該経口医薬組成物が、50mg~500mgの当該アマンタジンまたは当量の当該その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
当該薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、当該対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に当該経口医薬組成物が、
AUC0-infの0.25%未満である0~4時間の部分的AUC、
AUC0-infの3.5%未満である0~8時間の部分的AUC、
AUC0-infの約5~12%である0~12時間の部分的AUC、および
AUC0-infの約25~60%である0~18時間の部分的AUCを提供する、経口医薬組成物。
各コーティングされたコアシードが、
コアシード、
当該コアシードを囲む薬物コーティングであって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬物コーティング、
当該薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、1つ以上の放出調節賦形剤を含む徐放性コーティングを含む複数のコーティングされたコアシード、および
カプセル殻であって、当該複数のコーティングされたコアシードが当該カプセル殻内にカプセル化されているカプセル殻を含む、実施形態II-1~II-31のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
経口投与用に設計されたアマンタジンHCl徐放性コーティングされたペレット組成物を、下記の表1に示す成分および相対量を使用して調製した。
表1:タイプCアマンタジンHCl ERカプセルの組成物
経口投与用に設計されたアマンタジンHCl徐放性コーティングされたペレット組成物を、下記の表2に示す成分および相対量を使用して調製した。
実施例1および2のカプセルの溶解を、溶解溶媒としての37.0±0.5℃の500mlの水と共にUSP装置II(パドル)を使用して50rpmで実行した。平均の結果を、以下の表3および図1に示す。
目的:本研究の第1の目的は、実施例1および2のERアマンタジンHClの2つの製剤の薬物動態プロファイルを評価することであった。第2の目的は、実施例1および2のERアマンタジンHClの2つの製剤の単一用量340mgの安全性および忍容性を評価することであった。
表4:単一用量PK研究の薬理動態データ(注記のない限り、平均値±SD)
表5:単一用量PK研究でのpAUC値(アマンタジンHCl1mgあたりのng*hr/ml)
表6:観察された有害事象
目的:タイプCおよびタイプD製剤についての単一用量での絶食時のヒト薬物動態研究から胃腸有害事象の発生率を比較すること。
表7:解析のための研究における対象の数およびGI有害事象の数
この研究は、上記の実施例1のプロセスに従って調製されたタイプCの塩酸アマンタジン製剤を使用して実施された。研究の目的:この研究は、パーキンソン病(PD)を有する対象におけるレボドパ誘発ジスキネジア(LID)の処置のために夜間に1回投与された3つの用量濃度のアマンタジン徐放性(ER)経口カプセルの有効性を評価するために設計された。加えて、この研究は、PDを有する対象におけるLIDの処置のために夜間に1回投与されたアマンタジンER経口カプセルの安全性および忍容性を実証するために設計された。研究デザイン:これは、PDおよびLIDを有する対象におけるアマンタジンERの多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の並行4群間研究であった。適格規準を満たす同意した対象は、以下の4つの処置(それぞれ、夜間に1回、夜間に投与する)のうちの1つを受けるように1:1:1:1に割り付けられた。
●処置A:プラセボ、
●処置B:260mgのアマンタジンER(ADS-5102)(実施例1のタイプC用のプロセスに従って調製)、
●処置C:340mgのアマンタジンER(ADS-5102)(実施例1のタイプC用のプロセスに従って調製)
●処置D:420mgのアマンタジンER(ADS-5102)(実施例1のタイプC用のプロセスに従って調製)
●男性または女性の成人
●30歳と85歳との間(両端を含む)、
●対象が研究での検査を完了できるように、ONの間に歩行能力または補助器具(例えば、歩行器またはステッキ)の使用によって歩行能力があること
●適切な場合、研究訪問のために対象に付き添い、必要に応じ、かつ許可される場合、研究での評価法の完遂を支援するための知識があり信頼できる介護者/研究パートナーがいること
●現行のIRB/IEC承認されたインフォームドコンセント用紙に署名していること
●日誌訓練後、対象が協力的であり、24時間のPDホームダイアリーを理解し、完了することができること(介護者/研究パートナーが補助してよい)
●英国パーキンソン病協会(UKPDS)Brain Bankのパーキンソン病診断基準に従って、併発したパーキンソン病と診断されていること
●スクリーニング前の少なくとも30日間に抗パーキンソン病薬(レボドパが含まれる)のレジメンを安定に受けており、任意のレボドパが毎日少なくとも3回投与されており、研究参加中はこのレジメンの継続に協力的であること
●スクリーニング時および1日目(ベースライン)に統一パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)のパートIV、項目4.2(ジスキネジアの機能的影響)に関して少なくとも2のスコアを有すること
●1日目(ベースライン)の直前に完成した48時間のPDホームダイアリーを使用して、各24時間周期の午前10時と午後4時の間での少なくとも2回の30分間が「煩わしいジスキネジアを伴うON」として示されること
●脳深部シミュレーションの治療歴;ピークドーズジスキネジアを伴わない排他的に二相性の、オフ状態の、ミオクローヌス性ジスキネジアまたはアカシジアを伴うジスキネジアの病歴
●アルツハイマー型認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、脳卒中もしくは頭部外傷に続発する運動障害もしくは感覚障害、または多発ラクナ梗塞性認知症を含むが、これらに限定されない治験担当医師の判断で認知または運動機能に影響を及ぼす他の神経系疾患の病歴。
●スクリーニング中の24未満のミニメンタルステート試験(MMSE)スコアによって証明される認知障害の存在。
●治験担当医師の判断で対象の研究での検査を完遂する能力に影響を及ぼす急性もしくは慢性の主要な精神障害(例えば、大鬱病性障害)または症状(例えば、幻覚、興奮、偏執症)の存在
●治験担当医師の判断で対象の研究での検査を完遂する能力に影響を及ぼす感覚障害(例えば、聴覚、視覚)の病歴
●スクリーニング前の2年以内のアルコールもしくは薬物の依存症または乱用歴
●スクリーニング前の2年以内の発作歴
●スクリーニング前の2年以内の脳卒中またはTIAの病歴
●スクリーニング前の2年以内の心筋梗塞、NYHA心機能分類でIII度またはIV度の心不全の病歴
●スクリーニング前の5年以内の癌の病歴(以下を例外とする:適切に処置された非黒色腫性皮膚癌、限局性膀胱癌、非転移性前立腺癌、または上皮子宮頸癌)
●スクリーニング時の以下の臨床検査結果のいずれか:ヘモグロビン10g/dL未満、WBC数3.0×109/L未満、好中球数1.5×109/L未満、リンパ球数0.5×109/L未満、血小板数100×109/L未満、ヘモグロビンA1Cが9%超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が正常値上限の2倍超
●腎臓病食の修正(MDRD)式によってGFRが50mL/分/1.73m2未満と評価されたこと
●任意の臨床的に有意なECG異常(孤立性PVCまたは第1度AVブロック以外のリズムの異常な心室伝導の任意の所見を含む)
●経口カプセルを嚥下できないか、経口投薬の使用を妨げる胃腸管吸収不良の病歴
●UDysRSの客観的総スコア(III、IV)
●PDホームダイアリーに基づいた、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイム(ジスキネジアを伴わないオン+煩わしくないジスキネジアを伴うオン)
●標準化されたPDホームダイアリーに基づいた、煩わしいジスキネジアを伴うオンタイム
●ジスキネジアを伴う総オンタイム(煩わしくないジスキネジアおよび煩わしいジスキネジア)
●総オフタイム
●統一パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)、総合スコア(パートI、II、およびIII)
●統一パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)のパートIV、項目4.1(ジスキネジアに費やされる時間)および項目4.2(ジスキネジアの機能的影響)
●統一パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)の個々のパートのスコア(I、II、III、およびIV)
●治験担当医師により回答される質問によって判定される全体的なPD症状の臨床医による変化の全般印象度
●PDに特異的なHRQoL評価法であるPDQ-39によって測定される健康に関連する生活の質
●疲労重症度尺度(FSS)によって測定された疲労。この尺度は、評点尺度1(全く異なる)から7(非常にそう思う)を使用して患者によって回答される9つの質問を含む。安全性(有害事象、安全性に関連する治験薬の中断、生命兆候、および臨床検査が含まれる)。
●統一ジスキネジア評価尺度(UDysRS)を、主要結果項目のために使用した。この尺度は以下の4つのパートを有し、可能な総スコアは104である:
I:オン時のジスキネジアの影響である歴史的能力障害(患者の認識)
II:オン時のジストニアの影響である歴史的能力障害(患者の認識)
III:客観的機能障害(4つの観察された活動性に基づくジスキネジア重症度、解剖学的分布、および型)
IV:パートIIIの活動性に基づく客観的能力障害
●標準化されたパーキンソン病ホームダイアリーに基づいた煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイム。
●統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)のパートIV、項目4.1(ジスキネジアの持続時間: 0=なし、4=起きている間の76~100%)および4.2(ジスキネジアの能力障害:0=障害なし、4=完全な障害)は副次的結果項目であった。
有効性解析:有効性解析集団は、少なくとも1回のベースライン後の有効性評価を提供し、事前に決定された参加基準を満たした、全ての無作為化され、投与された対象を含んだ。特に明記しない限り、全ての有効性エンドポイントは、従属変数としてのベースラインから8週目までの変化、要因としての処置群、および共変量としての対応するエンドポイントのベースライン値を用いた共分散分析(ANCOVA)モデルを使用して解析された。これらのモデルは、プラセボに対する各アマンタジンER投与群の間の対比較および直線的な用量作用相関を調べることの両方のために使用される。用量反応試験は、スコア0、260、340、および420を使用し、等間隔の処置群のスコアを付加的に使用して実施される。UDysRSスコアの有効性エンドポイントについて、主要解析では、5%有意水準での両側検定を使用して340mgのアマンタジンER群をプラセボ群と比較した。
●結果:選択された研究結果を下表に示す。
表8
研究の目的:この研究は、パーキンソン病(PD)を有する対象におけるレボドパ誘発ジスキネジア(LID)の処置のために夜間に1回投与されたアマンタジン徐放性(ER)経口カプセルの2つの製剤の有効性を評価するために設計される。加えて、この研究は、PDを有する対象におけるLIDの処置のために夜間に1回投与されたアマンタジンER経口カプセルの2つの製剤の安全性および忍容性を実証するために設計される。研究デザイン:これは、PDおよびLIDを有する対象におけるアマンタジンER製剤の多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の並行3群間研究である。適格規準を満たす同意した対象は、以下の3つの処置(それぞれ、夜間に1回、夜間に投与する)のうちの1つを受けるように1:1:1に割り付けられる。
●処置A:プラセボ、
●処置B:340mgの塩酸アマンタジンER(タイプC)、
●処置C:340mgの塩酸アマンタジンER(タイプD)
●男性または女性の成人
●30歳と85歳との間(両端を含む)
●対象が研究での検査を完了できるように、ONの間に歩行能力または補助器具(例えば、歩行器またはステッキ)の使用によって歩行能力があること
●適切な場合、研究訪問のために対象に付き添い、必要に応じ、かつ許可される場合、研究での評価法の完遂を支援するための知識があり信頼できる介護者/研究パートナーがいること
●現行のIRB/IEC承認されたインフォームドコンセント用紙に署名していること
●日誌訓練後、対象が協力的であり、24時間のPDホームダイアリーを理解し、完了することができること(介護者/研究パートナーが補助してよい)
●英国パーキンソン病協会(UKPDS)Brain Bankのパーキンソン病診断基準に従って、併発したパーキンソン病と診断されていること
●スクリーニング前の少なくとも30日間に抗パーキンソン病薬(レボドパが含まれる)のレジメンを安定に受けており、任意のレボドパが毎日少なくとも3回投与されており、研究参加中はこのレジメンの継続に協力的であること
●スクリーニング時および1日目(ベースライン)に統一パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)のパートIV、項目4.2(ジスキネジアの機能的影響)に関して少なくとも2のスコアを有すること
●1日目(ベースライン)の直前に完成した48時間のPDホームダイアリーを使用して、各24時間周期の午前10時と午後4時の間での少なくとも2回の30分間が「煩わしいジスキネジアを伴うON」として示されること
●脳深部シミュレーションの治療歴;ピークドーズジスキネジアを伴わない排他的に二相性の、オフ状態の、ミオクローヌス性ジスキネジアまたはアカシジアを伴うジスキネジアの病歴
●アルツハイマー型認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、脳卒中もしくは頭部外傷に続発する運動障害もしくは感覚障害、または多発ラクナ梗塞性認知症を含むが、これらに限定されない治験担当医師の判断で認知または運動機能に影響を及ぼす他の神経系疾患の病歴。
●スクリーニング中の24未満のミニメンタルステート試験(MMSE)スコアによって証明される認知障害の存在。
●治験担当医師の判断で対象の研究での検査を完遂する能力に影響を及ぼす急性もしくは慢性の主要な精神障害(例えば、大鬱病性障害)または症状(例えば、幻覚、興奮、偏執症)の存在
●治験担当医師の判断で対象の研究での検査を完遂する能力に影響を及ぼす感覚障害(例えば、聴覚、視覚)の病歴
●スクリーニング前の2年以内のアルコールもしくは薬物の依存症または乱用歴
●スクリーニング前の2年以内の発作歴
●スクリーニング前の2年以内の脳卒中またはTIAの病歴
●スクリーニング前の2年以内の心筋梗塞、NYHA心機能分類でIII度またはIV度の心不全の病歴
●スクリーニング前の5年以内の癌の病歴(以下を例外とする:適切に処置された非黒色腫性皮膚癌、限局性膀胱癌、非転移性前立腺癌、または上皮子宮頸癌)
●スクリーニング時の以下の臨床検査結果のいずれか:ヘモグロビン10g/dL未満、WBC数3.0×109/L未満、好中球数1.5×109/L未満、リンパ球数0.5×109/L未満、血小板数100×109/L未満、ヘモグロビンA1Cが9%超、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が正常値上限の2倍超
●腎臓病食の修正(MDRD)式によってGFRが50mL/分/1.73m2未満と評価されたこと
●任意の臨床的に有意なECG異常(孤立性PVCまたは第1度AVブロック以外のリズムの異常な心室伝導の任意の所見を含む)
●経口カプセルを嚥下できないか、経口投薬の使用を妨げる胃腸管吸収不良の病歴
●UDysRSの客観的総スコア(III、IV)
●PDホームダイアリーに基づいた、煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイム(ジスキネジアを伴わないオン+煩わしくないジスキネジアを伴うオン)
●標準化されたPDホームダイアリーに基づいた、煩わしいジスキネジアを伴うオンタイム
●ジスキネジアを伴う総オンタイム(煩わしくないジスキネジアおよび煩わしいジスキネジア)
●総オフタイム
●統一パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)、総合スコア(パートI、II、およびIII)
●統一パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)のパートIV、項目4.1(ジスキネジアに費やされる時間)および項目4.2(ジスキネジアの機能的影響)
●統一パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)の個々のパートのスコア(I、II、III、およびIV)
●治験担当医師により回答される質問によって判定される全体的なPD症状の臨床医による変化の全般印象度
●PDに特異的なHRQoL評価法であるPDQ-39によって測定される健康に関連する生活の質
●疲労重症度尺度(FSS)によって測定された疲労。この尺度は、評点尺度1(全く異なる)から7(非常にそう思う)を使用して患者によって回答される9つの質問を含む。安全性(有害事象、安全性に関連する治験薬の中断、生命兆候、および臨床検査が含まれる)。
●統一ジスキネジア評価尺度(UDysRS)を、主要結果項目のために使用した。この尺度は以下の4つのパートを有し、可能な総スコアは104である:
I:オン時のジスキネジアの影響である歴史的能力障害(患者の認識)
II:オン時のジストニアの影響である歴史的能力障害(患者の認識)
III:客観的機能障害(4つの観察された活動性に基づくジスキネジア重症度、解剖学的分布、および型)
IV:パートIIIの活動性に基づく客観的能力障害
●標準化されたパーキンソン病ホームダイアリーに基づいた煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイム。
●統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)のパートIV、項目4.1(ジスキネジアの持続時間:0=なし、4=起きている間の76~100%)および4.2(ジスキネジアの能力障害:0=障害なし、4=完全な障害)は副次的結果項目であった。
有効性解析:有効性解析集団は、少なくとも1回のベースライン後の有効性評価を提供し、事前に決定された参加基準を満たす、全ての無作為化され、投与された対象を含む。特に明記しない限り、全ての有効性エンドポイントは、従属変数としてのベースラインから8週目までの変化、要因としての処置群、および共変量としての対応するエンドポイントのベースライン値を用いた共分散分析(ANCOVA)モデルを使用して解析される。これらのモデルは、プラセボに対する各アマンタジンER投与群の間の対比較のために使用される。UDysRSスコアの有効性エンドポイントについて、主要解析では、5%有意水準での両側検定を使用して各アマンタジンER群(処置Bおよび処置C)をプラセボ群と比較する。同様に、UDysRSスコアの有効性エンドポイントについて、主要解析では、5%有意水準での両側検定を使用してアマンタジンER処置Bを処置Cと比較した。
●結果:選択された研究結果を下表に示す。
表10
上記の実施例1(タイプC)に記載されているものと同様の方法で製造されたアマンタジンER製剤について、残留溶媒の量の低減への様々なアプローチが試みられた。
表11薬物コーティングの間と後のIPA含量
表12各コーティング段階でのIPA含量(各段階での篩分けの前にプールされた試料が使用された)
多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の3群間研究が、歩行障害を有する多発性硬化症患者におけるアマンタジン徐放性カプセルの有効性および安全性を評価するために使用されるであろう。540人の対象が一重盲検プラセボ導入期間を完了し、二重盲検処置期間への割付けが適格となることを確実にするため、約570人の対象が一重盲検プラセボ導入期間に登録される。この研究は、実施例2(タイプD)に記載のものと同様の残留有機溶媒が少ない徐放性塩酸アマンタジン製剤を使用して実施されるであろう。
第1の目的:
●16週目での25フィート時間制限性歩行試験(T25FW、フィート/秒)によって測定されるように、歩行障害を有する多発性硬化症(MS)を有する対象における、274mgのアマンタジン(340mgのアマンタジンHCl ERとして)の有効性を評価すること。
第2の目的:
●主要目的:16週目でのT25FW、タイムドアップアンドゴー(TUG)テストおよび2分間歩行テスト(2MWT)によって測定されるように、MSおよび歩行障害を有する対象における274mgのアマンタジン(340mgのアマンタジンHCl ERとして)および137mgのアマンタジン(170mgのアマンタジンHCl ERとして)の有効性を評価すること。
●補助的目的:全ての研究訪問の間のT25FW、TUGおよび2MWTによって測定されるように、MSおよび歩行障害を有する対象における2つの用量の有効性を評価すること。12項目多発性硬化症歩行尺度(MSWS-12)によって測定されるように、MSおよび歩行障害を有する対象における有効性を評価すること。
●安全性:MSおよび歩行障害を有する対象における2つの用量の安全性および忍容性を評価すること。
●プラセボに割り付けられる対象は、12週間の二重盲検処置期間を通してプラセボカプセルを投与されるであろう。
●137mgのアマンタジンに割り付けられる対象は、二重盲検処置期間を通して137mgのアマンタジンを(170mgのアマンタジンHClとして)投与されるであろう。
●274mgのアマンタジンに割り付けられる対象は、1週目に137mg、2週目に205.5mg、および12週間の二重盲検処置期間のうちの残りに274mgを(当量のアマンタジンHClとして)投与されるであろう。
●二重盲検処置期間の間、対象は、6、8、12および16週目に安全性および有効性評価のために再度来院するであろう。加えて、安全評価のための電話訪問が、5および7週目に実施されるであろう。
組み入れ基準:
1.現行のIRB承認されたインフォームドコンセント用紙に署名していること
2.スクリーニング時に18~70歳(両端を含む)の男性または女性の対象
3.2017年のMcDonald基準(Thompson et al.,2017)に従ったMSの確定診断
4.現在の投薬レジメンが、スクリーニング前の少なくとも30日間変更されてはならず、対象が研究への参加の間、同じ投与レジメンの継続に協力的でなければならない
5.スクリーニングにおける最大6.5の総合障害度評価尺度(EDSS)スコア
6.スクリーニング訪問時に25フィート時間制限性歩行試験(T25FW)の2回の試験を完了するのに十分な歩行能力(一貫して使用される場合に歩行補助器具が容認される)を有し、各々2回の試験が全米多発性硬化症協会の機能評価マニュアルによって提供される具体的な指示に従って5分以内に完了される
7.スクリーニング前の少なくとも30日間、安定した身体活動レベル(処方された理学療法を含む)を有し、研究への参加の間に変化させずに持続させることに協力的である
2回の完了されたスクリーニングT25FW試験のスコアの各々が8~45秒(両端を含む)
基準:
1.アマンタジンに耐容性を示すことができないことを示す文書
2.アマンタジン、リマンタジン、もしくはメマンチンまたは治験薬カプセルにおいて使用される賦形剤のいずれかに対する過敏症またはアレルギー反応の病歴
3.スクリーニングの30日未満前の発症を有する臨床的に有意なMSの再発
4.治験担当医師の判断で、歩行テストを問題なく実行する能力を妨げる重症度の神経機能障害または医学的状態の存在
5.スクリーニング前30日以内の全身性コルチコステロイド(静脈[IV]または経口)またはACTHARゲルの投与
6.スクリーニング前30日以内のダルファムプリジン(または任意の4-アミノピリジンもしくは2,4-ジアミノピリジン調製物)またはアマンタジンの投与
7.治験担当医師の判断で、研究結果の評価に影響を及ぼす他の神経学的状態または医学的状態の病歴
8.スクリーニング前の3年以内の発作歴
9.スクリーニング前の3年以内の幻覚(視覚、聴覚、または任意の他の種類)の病歴
10.処置を問わない双極性障害、統合失調症、または精神病の病歴
11.大鬱病性障害の病歴を有する対象での、治験担当医師の判断で、研究での検査を完了する対象の能力に影響を及ぼすか、または研究に参加することが対象の最善の利益とならない活動性の抑鬱症状の存在
12.自殺企図歴
13.スクリーニングの3年以内の自殺念慮歴、または自殺重症度評価尺度(C-SSRS)によって検出されるスクリーニング時の自殺念慮の存在
14.治験担当医師の臨床判断で、研究での検査に同意するかもしくはこれを完了する対象の能力に影響を及ぼすか、または研究に参加することが対象の最善の利益とならなくなるのに十分な認知障害の病歴
15.スクリーニング前の2年以内のアルコールもしくは物質の依存症または乱用歴
16.スクリーニング前の2年以内の脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)、または心筋梗塞(MI)の病歴
17.スクリーニング前の5年以内の癌の病歴(以下を例外とする:適切に処置された非黒色腫性皮膚癌、限局性膀胱癌、非転移性前立腺癌、上皮子宮頸癌、または治癒したとみなされる他の根治的に治療された癌)
18.スクリーニング時の起立性低血圧の存在:座位で得られた血圧と比較した対象の起立後 3 分以内の収縮期血圧(少なくとも20mmHg)または拡張期血圧(少なくとも10mmHg)の減少
19.治験担当医師によって臨床的に有意である評価される、スクリーニング時の中央検査機関の正常範囲外の任意の臨床検査結果。スクリーニング時の範囲外の臨床検査結果に付随して治験担当医師による臨床的有意性または非有意性の文書化が行われなければならない
20.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)および/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)スクリーニング時検査結果が正常値上限の2倍超である21.推算糸球体濾過率(eGFR)が(腎臓病食の修正[MDRD]計算式に従って)60mL/分/1.73m2未満である
22.経口カプセルを嚥下できないか、経口投薬の使用を妨げる胃腸管吸収不良の病歴
23.女性である場合、妊娠または授乳中である
24.性的に活動的な女性である場合、外科的不妊状態もしくは閉経後少なくとも2年経過でないか、またはスクリーニングから研究治療の完了後の少なくとも4週間まで障壁法と組み合わせて非常に効果的なホルモン避妊法(IUD、または精管切除された男性パートナーでもよい)を利用することに同意しない。性的に活動的な男性である場合、スクリーニングから研究治療の完了後の少なくとも4週間までコンドームを利用することに同意しない。
25.無作為化の2週間前以内に弱毒生インフルエンザワクチンを接種したか、研究期間中に弱毒生インフルエンザワクチンを接種する予定である(アマンタジンは弱毒生ワクチンの有効性に干渉し得る)
26.尿pHに影響を及ぼし得る以下の薬物による現行の処置:
炭酸アンヒドラーゼ阻害剤、炭酸水素ナトリウム、尿酸性化剤、キニーネ、キニジン、トリアムテレン、またはトリメトプリム
27.スクリーニング前30日以内の治験薬または治験医療機器による処置
28.スクリーニング前の6ヵ月または5半減期のうちのより長い期間以内の治験用生物学的製剤による処置
29.別の治験に現在参加している
30.Adamas社の臨床試験に以前または現在参加している
31.研究への参加の間に皮膚科小手術を除く選択的手術を計画している
●137mgアマンタジン群について(対応する量のアマンタジンHClとして)、137mg/d(1×137mgのカプセル+1つのプラシーボカプセル)を12週間
●274mgアマンタジン群について(対応する量のアマンタジンHClとして)、1週間の137mg/d(1×137mgのカプセル+1つのプラシーボカプセル)、続いて1週間の205.5mg/d(1×137mgのカプセル+1×68.5mgのカプセル)、続いて10週間の274mg/d(2×137mgのカプセル)
評価基準:
●主要な有効性評価法:T25FW(秒単位で測定されるが、フィート/秒の測定値に計算される)
●副次的な有効性評価法:TUG(秒)、2MWT(メートル)、およびMSWS-12
●安全性評価法:有害事象(AE)、臨床検査値評価(血液学、臨床化学、尿分析、妊娠可能な女性の血清妊娠検査)、生命徴候、およびコロンビア自殺重症度評価尺度(C-SSRS)
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、50mg~500mgの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
前記経口医薬組成物が、
(i)2時間内に0%~10%、
(ii)4時間内に3%~14%、
(iii)6時間内に23%~40%、
(iv)8時間内に50%~70%、および
(v)12時間内に80%以上のうちの少なくとも4つを示す前記薬物の溶解プロファイルを有し、
前記溶解プロファイルが、溶解溶媒としての500mlの水と共に、USPタイプ2装置(パドル)を用いて37.0±0.5℃にて50rpmで判定され、
前記経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmaxおよび(ii)前記薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを提供し、前記対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
(項目2)
前記溶解プロファイルが、(i)2時間内に0%~9%、(ii)4時間内に3%~14%、(iii)6時間内に24%~40%、(iv)8時間内に45%~70%、および(v)12時間内に82%以上である、項目1に記載の経口医薬組成物。
(項目3)
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、50mg~500mgの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
前記経口医薬組成物が、
(i)2時間での10%以下の溶解、
(ii)4時間での5%~13%の溶解、
(iii)6時間での20%~43%の溶解、
(iv)8時間での50%~70%の溶解、および
(v)12時間での少なくとも80%の溶解のうちの少なくとも4つを示す前記薬物の溶解プロファイルを有し、
前記溶解プロファイルが、溶解溶媒としての500mlの水と共に、USPタイプ2装置(パドル)を用いて37.0±0.5℃にて50rpmで判定され、
前記経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmaxおよび(ii)前記薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを提供し、前記対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
(項目4)
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、50mg~500mgの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
前記経口医薬組成物が、溶解溶媒としての37.0±0.5℃の500mlの水と共にUSP装置II(パドル)を使用して50rpmでの
(i)2時間での9%以下の溶解、
(ii)4時間での3%~14%の溶解、
(iii)6時間での20%~43%の溶解、
(iv)8時間での45%~70%の溶解、および
(v)12時間での少なくとも82%の溶解のうちの少なくとも4つを示す前記薬物の溶解プロファイルを有し、
前記溶解プロファイルが、溶解溶媒としての500mlの水と共に、USPタイプ2装置(パドル)を用いて37.0±0.5℃にて50rpmで判定され、
前記経口医薬組成物が単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、(i)11~19時間のアマンタジンのTmaxおよび(ii)前記薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-infを提供し、前記対象が、一晩の絶食後の朝に投薬される、経口医薬組成物。
(項目5)
アマンタジンの前記Tmaxが、12~18時間である、項目1~4のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目6)
前記経口医薬組成物が、(i)~(v)のそれぞれを示す、項目1~5のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目7)
前記経口医薬組成物が、4時間での9%の溶解を有する、項目1~6のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目8)
前記経口医薬組成物が、6時間での31%の溶解を有する、項目1~7のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目9)
前記経口医薬組成物が、8時間での61%の溶解を有する、項目1~8のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目10)
前記経口医薬組成物が、12時間での94%の溶解を有する、項目1~9のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目11)
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、50mg~500mgの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、前記対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、
11~19時間のアマンタジンのTmax、
前記薬物1mgにつき44~72ng*hr/mlのアマンタジンのAUC0-inf、および
前記薬物1mgにつき1.0~2.0ng*hr/mlのアマンタジンのpAUC0-8を提供する、経口医薬組成物。
(項目12)
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、前記対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、前記薬物1mgにつき0.3~0.9ng*hr/mlであるアマンタジンのpAUC0-6を提供する、項目11に記載の経口医薬組成物。
(項目13)
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、50mg~500mgの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、前記対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、
(i)AUC0-infの1%未満である0~4時間の部分的AUC、
(ii)AUC0-infの4.5%以下である0~8時間の部分的AUC、
(iii)AUC0-infの約5%~15%である0~12時間の部分的AUC、
(iv)AUC0-infの約20%~35%である0~18時間の部分的AUC、
(v)およびAUC0-infの約34%~48%である0~24時間の部分的AUCを提供する、経口医薬組成物。
(項目14)
前記0~4の部分的AUCが、AUC0-infの0.2%未満である、項目13に記載の経口医薬組成物。
(項目15)
前記0~8時間の部分的AUCが、AUC0-infの1.0%~4.0%である、項目13または14に記載の経口医薬組成物。
(項目16)
前記0~8時間の部分的AUCが、AUC0-infの1.5%~3.75%である、項目13~15のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目17)
前記0~8時間の部分的AUCが、AUC0-infの1.75%~3.5%である、項目13~16のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目18)
前記0~12時間の部分的AUCが、AUC0-infの約7.0%~12.0%である、項目13~17のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目19)
前記0~18時間の部分的AUCが、AUC0-infの約22.5%~27.5%である、項目13~18のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目20)
経口医薬組成物であって、
アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩である薬物であって、前記経口医薬組成物が、50mg~500mgの前記アマンタジンまたは等量の前記その薬学的に許容される塩を含む、薬物と、
前記薬物の少なくとも一部の放出を調節する少なくとも1つの賦形剤と、を含み、
単一用量のヒト薬物動態研究の健常な対象に投薬される場合であって、前記対象が一晩の絶食後の朝に投薬される場合に、前記経口医薬組成物が、
AUC0-infの0.25%未満である0~4時間の部分的AUC、
AUC0-infの3.5%未満である0~8時間の部分的AUC、
AUC0-infの約5~12%である0~12時間の部分的AUC、および
AUC0-infの約25~60%である0~18時間の部分的AUCを提供する、経口医薬組成物。
(項目21)
100mg~450mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、項目1~20のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目22)
120mg~150mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、項目1~21のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目23)
137mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、項目1~22のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目24)
260mg~305mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、項目1~21のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目25)
274mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、項目1~21または24のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目26)
1、2、3、または4単位剤形を含む、項目1~25のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目27)
1または2単位剤形を含む、項目1~26のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目28)
前記薬物がアマンタジンの薬学的に許容される塩である、項目1~27のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目29)
前記薬物が塩酸アマンタジンである、項目1~28のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目30)
6000ppm未満の有機溶媒を含む、項目1~29のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目31)
2000ppm未満の有機溶媒を含む、項目1~30のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目32)
項目1~31のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、
複数のコーティングされたコアシードであって、各コーティングされたコアシードが、
コアシード、
前記コアシードを囲む薬物コーティングであって、アマンタジンまたはその薬学的に許容される塩および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬物コーティング、
前記薬物コーティングを囲む徐放性コーティングであって、1つ以上の放出調節賦形剤を含む、徐放性コーティング、を含む、複数のコーティングされたコアシード、および
カプセル殻であって、前記複数のコーティングされたコアシードが前記カプセル殻内にカプセル化されている、カプセル殻、を含む、経口医薬組成物。
(項目33)
前記複数のコーティングされたコアシードが6000ppm未満の有機溶媒を含む、項目32に記載の経口医薬組成物。
(項目34)
前記複数のコーティングされたコアシードが、2000ppm未満の有機溶媒を含む、項目32に記載の経口医薬組成物。
(項目35)
レボドパ誘発ジスキネジア(LID)を低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてレボドパ誘発ジスキネジア(LID)を低減する方法であって、項目1~34のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記対象においてLIDが低減される、経口医薬組成物を前記対象に1日1回経口投与することを含む、方法。
(項目36)
LIDを低減することが、ジスキネジアの重症度を低減することを含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
LIDの低減が、統一ジスキネジア評価尺度(UDysRS)によって評価される、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる必要があるパーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる方法であって、前記対象が、レボドパ誘発ジスキネジア(LID)を有し、前記方法が、項目1~34のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を前記対象に1日1回経口投与することを含む、方法。
(項目39)
煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、項目38に記載の方法。
(項目40)
オフタイムを低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法であって、前記対象が、レボドパ誘発ジスキネジア(LID)を有し、前記方法が、項目1~34のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記対象においてオフタイムが低減される、経口医薬組成物を前記対象に1日1回経口投与することを含む、方法。
(項目41)
オフタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、項目40に記載の方法。
(項目42)
運動減少障害を治療する必要がある多発性硬化症を有する対象において運動減少障害を治療する方法であって、項目1~34のいずれか一項に記載の経口医薬組成物を前記対象に1日1回経口投与することを含む、方法。
(項目43)
前記運動減少障害が、歩行障害である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記経口医薬組成物が、夜間に1回前記対象に投与される、項目35~43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記経口医薬組成物が、就寝時刻の0~4時間前に前記対象に投与される、項目35~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記対象に投与される1日量が、100mg~450mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目35~45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記対象に投与される1日1回用量が、120mg~150mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目35~46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記対象に投与される1日1回用量が、137mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目35~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記対象に投与される1日1回用量が、260mg~305mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目35~46のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記対象に投与される1日1回用量が、274mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目35~46または49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記経口医薬組成物が、1、2、3、または4単位剤形として投与される、項目35~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記経口医薬組成物が、1または2単位剤形として投与される、項目35~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記経口医薬組成物が、各々が68.5~175mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、2または3単位剤形として投与される、項目35~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記薬物が、アマンタジンの薬学的に許容される塩である、項目35~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記薬物が、塩酸アマンタジンである、項目35~53のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
レボドパ誘発ジスキネジア(LID)を低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてレボドパ誘発ジスキネジア(LID)を低減する方法に使用するための項目1~34のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記方法が、前記経口医薬組成物を前記対象に1日1回経口投与することを含む、経口医薬組成物。
(項目57)
LIDを低減することが、ジスキネジアの重症度を低減することを含む、項目56に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目58)
LIDの低減が、統一ジスキネジア評価尺度(UDysRS)によって評価される、項目56または57に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目59)
煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる必要があるパーキンソン病を有する対象において煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムを増加させる方法に使用するための項目1~34のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記対象が、レボドパ誘発ジスキネジア(LID)を有し、前記方法が、前記経口医薬組成物を前記対象に1日1回経口投与することを含む、経口医薬組成物。
(項目60)
煩わしいジスキネジアを伴わないオンタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、項目59に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目61)
オフタイムを低減する必要があるパーキンソン病を有する対象においてオフタイムを低減する方法に使用するための項目1~34のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記対象が、レボドパ誘発ジスキネジア(LID)を有し、前記方法が、前記経口医薬組成物を前記対象に1日1回経口投与することを含む、経口医薬組成物。
(項目62)
オフタイムの増加が、プラセボ対照二重盲検臨床試験で判定される、項目61に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目63)
運動減少障害を治療する必要がある多発性硬化症を有する対象におけて運動減少障害を治療する方法に使用するための項目1~34のいずれか一項に記載の経口医薬組成物であって、前記方法が、前記経口医薬組成物を前記対象に1日1回経口投与することを含む、経口医薬組成物。
(項目64)
前記運動減少障害が、歩行障害である、項目63に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目65)
前記経口医薬組成物が、夜間に1回前記対象に投与される、項目56~64のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目66)
前記経口医薬組成物が、就寝時刻の0~4時間前に前記対象に投与される、項目56~65のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目67)
前記対象に投与される1日量が、100mg~450mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目56~66のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目68)
前記対象に投与される1日1回用量が、120mg~150mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目56~67のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目69)
前記対象に投与される1日1回用量が、137mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目56~68のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目70)
前記対象に投与される1日1回用量が、260mg~305mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目56~67のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目71)
前記対象に投与される1日1回用量が、274mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩である、項目56~67または70のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目72)
前記経口医薬組成物が、1、2、3、または4単位剤形として投与される、項目56~71のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目73)
前記経口医薬組成物が、1または2単位剤形として投与される、項目56~72のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目74)
前記経口医薬組成物が、各々が68.5~175mgのアマンタジンまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、2または3単位剤形として投与される、項目56~73のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目75)
前記薬物が、アマンタジンの薬学的に許容される塩である、項目56~74のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
(項目76)
前記薬物が、塩酸アマンタジンである、項目56~75のいずれか一項に記載の使用のための経口医薬組成物。
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- 明細書に記載の発明。
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